ES2267144T3 - Uso de topiramato o de su derivados para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de transtornos bipolares. - Google Patents

Uso de topiramato o de su derivados para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de transtornos bipolares. Download PDF

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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS ANTICONVULSIVOS USADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES.

Description

Uso de topiramato o de sus derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos bipolares.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de fórmula:
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1 
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son compuestos antiepilépticos estructuralmente nuevos que son altamente efectivos como anticonvulsivos en ensayos de animales (Maryanoff, B. E. Nortey, S.O., Gardocki, J.F. Shank, R.P. y Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryaoff, B.E. Costanzo, M.J. Shank, R.P., Schupsky, J.J. Ortegon, M.E. y Vaught J.L Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey, D.F. y Maryanoff, B.E. J. Org. Chem., 1995). Estos compuestos están cubiertos por tres patentes EE.UU.: Nº 4.513.006; 5.384.327; y 5.498.629. Se ha demostrado en pruebas clínicas de epilepsia humana que uno de estos compuestos, 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-B-D-fructopiranosa sulfamato, conocido como topiramato, es efectivo como terapia adjuntiva o como monoterapia en el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y ataques generalizados secundariamente (E. FAUGHT, BJ. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM y cols. Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P, LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995), y se distribuye en el mercado actualmente para el tratamiento de epilepsia de ataque parcial simple o complejo con o sin ataques generalizados secundariamente, en Gran Bretaña, Finlandia, Estados Unidos y Suecia y las solicitudes para su aprobación reguladora siguen pendientes actualmente en numerosos países en todo el mundo.
Inicialmente, se observó que los compuestos de fórmula I poseían actividad anticonvulsiva en la prueba de ataque por electroshock máximo tradicional (MES) en ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F. VAUGHT, J.L. DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J. RAFFA, R.B., DODGSON, S.J. NORTEY, S.O. y MARYANOFF, B.E., Epilepsia, 35 450-460, 1994). Los estudios posteriores han revelado que los compuestos de fórmula I también eran altamente efectivos en la prueba MES en ratas. Más recientemente, se ha observado que topiramato bloquea eficazmente ataques en varios modelos de roedores de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, a. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA y M. SASA, Eur., J. Pharmacol., 254 83-89, 1994) y en un modelo animal de epilepsia de riñón (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsia Res. 24, 73-77, 1996, en prensa).
Los últimos estudios preclínicos sobre topiramina han revelado propiedades farmacológicas que no se habían reconocido anteriormente, lo que sugiere que topiramato debería ser efectivo en el tratamiento trastorno bipolar maniaco-depresivo (MDBD).
Descripción de la invención
Por consiguiente, se ha observado que los compuestos que presentan la siguiente fórmula I:
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en la que X es O ó CH_{2}, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se definen más adelante, son útiles en el tratamiento de trastorno bipolar maniaco-depresivo (MDBD).
Descripción detallada de los modos de realización preferibles
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I:
3
en la que:
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3} y cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula general (II):
4
en la que:
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{3} o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno bipolar maniaco-depresivo en un mamífero.
R_{1} en particular es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos, como metilo, etilo e isopropilo. Alquilo, a lo largo de toda esta memoria descriptiva, incluye alquilo de cadena lineal y ramificada. Los grupos alquilo para R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo.
Un grupo en particular de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que X es oxígeno y ambos R_{2} y R_{3}, y R_{4} y R_{5}, juntos son grupos metilendioxi de fórmula (II), en la que R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno, ambos son alquilo de C_{1}-C_{3}, o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular, en la que R_{6} y R_{7} son ambos alquilo de C_{1}-C_{3} como metilo. Un segundo grupo de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que tanto R_{2} como R_{3} son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse a través de los siguientes métodos:
(a) reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con un clorosulfamato de fórmula ClSO_{2}NH_{2} ó ClSO_{2}NHR_{1} en presencia de una base como a-butóxido potásico o hidruro sódico a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 25ºC y en un disolvente como, por ejemplo, tolueno, THF o dimetilformamida, siendo R una fracción representada por la siguiente fórmula (III):
5 
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(b) reacción de un alcohol de fórmula RCH_{2}OH con cloruro de sulfurilo de fórmula SO_{2}Cl_{2} en presencia de una base como trietilamina o piridina, a una temperatura de aproximadamente -40ºC a 25ºC en un disolvente como éter dietílico o cloruro de metileno para producir clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl. Se puede hacer reaccionar el clorosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}Cl con una amina de fórmula R_{1}NH_{2} a una temperatura de aproximadamente 40º a 45ºC en un disolvente, como cloruro de metilono o acetonitrilo, para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) han sido descritas también por T. Tsuchiya y cols., en Tet. Letters, Nº 36, p. 3365 a 3368 (1978).
(c) La reacción del clorosulfato RCH_{2}OSOCl con una azida metálica, como azida sódica, en un disolvente, como cloruro de metileno o acetonitrilo, produce un azidosulfato de fórmula RCH_{2}OSO_{2}N_{3,} tal como describe M. Hedayatullah en Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975). A continuación, se reduce el azidosulfato a un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno por hidrogenación catalítica, v.g., con un metal noble y H_{2} o por calentamiento con metal cobre en un disolvente como metanol.
Los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}OH se pueden obtener en el comercio o tal como se conoce dentro de la especialidad. Por ejemplo, se pueden obtener los materiales de partida de la fórmula RCH_{2}OH siendo R_{3}, y R_{4} y R_{5} idénticos y de fórmula (II) a través del método de R.F. Brady en Carbohydrate Research, vol. 14. p. 35 a 40 (1970) o por reacción del éter trimetilsililenol de un aldehído o una cetona R_{6}COR_{7} con fructosa, a una temperatura de aproximadamente 25ºC, en un disolvente como halocarbono, v.g., cloruro de metileno, en presencia de un ácido prótico como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis como cloruro de zinc. La reacción de éter trimetilsililenol ha sido descrita por G. L. Larson y cols., en J. Org. Chem. vol. 38, Nº 22, p. 3935 (1973).
Asimismo, se pueden reducir los ácidos carboxílicos y aldehídos de las formulas RCOOH y RCHO en compuestos de fórmula RCH_{2}OH a través de técnicas de reducción normales, v.g. por reacción con hidruro de aluminio y litio, borohidruro sódico o complejo borano-THF en un disolvente inerte como diglima, THF o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0º a 100ºC, v.g., tal como describe H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2ª ed. páginas 45 a 144 (1972).
Los compuestos de fórmula I también pueden obtenerse a través del proceso descrito en la patente EE.UU. Nº 4.513.006.
Los compuestos de fórmula I incluyen los diversos isómeros individuales, así como los racematos de los mismos, v.g., las distintas uniones alfa y beta, es decir, por debajo y por encima del plano del dibujo, de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} sobre el anillo de 6 eslabones. Preferiblemente, los oxígenos del grupo metilendioxi (II) se unen en el mismo lado del anillo de 6 eslabones.
El trastorno bipolar maniaco-depresivo es un trastorno psiquiátrico progresivo de etiología desconocida (F.
GOODWIN y K.R. JAMISON, Manic-Depressive Illnes, Oxford University Press, Nueva York, 1990); sin embargo, la recurrencia de la enfermedad maniaco-depresiva ha impulsado a lanzar la hipótesis de que sea causada por una sensibilización electrofisiológica (F. GOODWIN, y K.R. JAMISON, Manic-Depressive Illness, Oxford University Press, Nueva York, pp. 405-407, 1990). Se ha demostrado que topiramato es efectivo en el bloqueo de ataques sensibilizados en ratas; A: WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsia Res. 24 73-77, 1996 en prensa).
Para el tratamiento de trastorno bipolar maniaco-depresivo, se puede emplear un compuesto de fórmula (I) a una dosis diaria en el intervalo de 50 a 200 mg, normalmente en dos dosis divididas, para un ser humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de 25 a 100 mg del ingrediente activo.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezclan a fondo uno o más compuestos sulfamato de fórmula (I) con un vehículo farmacéutico con arreglo a las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales, pudiendo adoptar dicho vehículo una amplia gama de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, v.g., oral, por supositorio, o parenteral. En la preparación de composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos normales. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, como por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Dada su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, se puede recubrir las tabletas con azúcar o entéricamente a través de las técnicas normales. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso, se podría utilizar mantequilla de cacao como vehículo. Para parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua esterilizada, si bien se pueden incluir otros ingredientes, como por ejemplo para favorecer la solubilidad o para conservar. Se pueden preparar asimismo suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden preparar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Actualmente topirameto es asequible para administración oral en tabletas redondas que contienen de 25 a 10 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetil celulosa, dióxido de titanio, polietilen glicol, óxido de hierro sintético, y polisorbato 80.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contendrán por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, inyección de polvo, cucharada, supositorio y similares de 25 a 100 mg del ingrediente activo.

Claims (4)

1. Uso de un compuesto de fórmula I:
6
en la que:
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3} y cuando X es oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula general (II):
7
en la que:
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{3} o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno bipolar maniaco-depresivo en un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1 siendo el compuesto de fórmula I topiramato.
3. Uso según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que el medicamento consiste en una dosis diaria que contiene de 50 a 200 mg del compuesto de fórmula I.
4. Uso según la reivindicación 3, consistiendo el medicamento en una dosis diaria dividida en dos dosis unitarias que contienen de 25 a 100 mg del compuesto de fórmula I.
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