ES2344899T3 - Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa ii. - Google Patents
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Abstract
Un agente antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente activo, excepto amrubicina y una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus estereoisómeros **(Ver fórmula)** o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
Description
Agente antitumoral que comprende un inhibidor de
histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa II.
La presente invención se refiere a un agente
antitumoral que consiste esencialmente en una combinación de un
inhibidor de la histona desacetilasa de fórmula (I) definido en la
reivindicación 1ª y un inhibidor de la topoisomerasa II excepto
amrubicina, un potenciador del efecto antitumoral, el uso de un
inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la
topoisomerasa II, para la producción de un agente antitumoral, una
composición farmacéutica y un envase comercial que contiene la
composición.
Generalmente, en la quimioterapia de tumores, en
particular de tumores malignos, la administración exclusiva de un
agente antitumoral raramente produce el efecto antitumoral deseado.
Para potenciar el efecto, en situaciones clínicas se ha empleado
una terapia de múltiples fármacos que utiliza, en combinación, 2, 3
o más fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción. En esta
terapia combinada o terapia de combinación, agentes antitumorales
que tienen mecanismos de acción diferentes se combinan para 1)
reducir las población de células insensibles, 2) prevenir o
retardar la aparición de resistencia al fármaco, 3) dispersar la
toxicidad mediante la combinación de agentes farmacéuticos que
tienen distintas toxicidades, y similares, reduciendo así los
efectos secundarios y potenciando la acción antitumoral. Sin
embargo, una combinación sin sentido de agentes antitumorales que
tienen diferentes mecanismos de acción para una terapia de
combinación no conduce necesariamente a una potenciación del efecto
antitumoral, y por tanto se ha estudiado el efecto de combinación
que proporciona la combinación de agentes antitumorales que muestra
una mayor actividad antitumoral.
Se ha publicado que un compuesto representado
por la fórmula (I)
y una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente (en adelante denominado también compuesto A; SEC
ID No: 1), y en particular un estereoisómero de fórmula
(II)
(en adelante denominado también
como FK228), y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, inhibe
de una forma intensa y selectiva la histona desacetilasa para
derivar una potente actividad antitumoral, y que las sustancias
causan alta acetilación de la histona en las células tratadas,
induciendo de esta forma la actividad reguladora de la
transcripción de varios genes, la actividad inhibidora del ciclo
celular y la apoptosis (p. ej. documento
JP-B-7-64872,
"Experimental Cell Research", US (1998), vol. 214, pp.
126-133).
Sin embargo, no hay hasta ahora ninguna
publicación sobre el uso combinado de un inhibidor de la histona
desacetilasa tal como el Compuesto A y similares, y un inhibidor de
la topoisomerasa II, ni sobre el efecto proporcionado por el uso
combinado.
La histona desacetilasa es una enzima
metalo-desacetilante que coordina Zn en un sitio
activo (M. S. Finnin et al., Nature, 401,
188-193 (1999)). Se considera que esta enzima cambia
la afinidad por el DNA de varias histonas acetiladas. El fenómeno
biológico directo que esto supone es un cambio en la estructura de
la cromatina. La unidad mínima de la estructura de la cromatina es
un nucleosoma en el que un DNA de 146 bp está enrollado 1,8 veces
en sentido opuesto a las agujas del reloj alrededor de un octámero
de la histona (H2A, H2B, H3 y H4, 2 moléculas de cada, histona
core o nuclear). La histona nuclear estabiliza la estructura
del nucleosoma mediante la interacción de la carga positiva del
término N de cada proteína histona con el DNA. La acetilación de la
histona está controlada por el equilibrio entre una reacción de
acetilación en la que interviene la histona acetiltransferasa y una
reacción de desacetilación que implica a la histona desacetilasa.
Se considera que la acetilación de la histona ocurre en un resto de
lisina en el que el terminal N de la proteína de histona está
evolutivamente bien preservado, debido a la cual una proteína de
histona nuclear pierde cargas en el terminal N, se atenúa la
interacción con el DNA, y la estructura del nucleosoma se hace
inestable. En consecuencia, se considera que la desacetilación de
la histona es la inversa de la misma, es decir un desplazamiento
hacia la estabilización de la estructura del nucleosoma. Sin
embargo, sigue sin aclararse en muchos aspectos hasta qué grado la
acetilación cambia la estructura de la cromatina y cómo se relaciona
con la regulación de la transcripción etc. inducida secundariamente
de esa forma.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un agente antitumoral que produzca efectos secundarios
reducidos y una actividad antitumoral superior basándose en el uso
combinado de un inhibidor de la topoisomerasa II como agente
antitumoral, y un agente farmacéutico que potencie notablemente el
efecto antitumoral del inhibidor.
Los autores de la presente invención han
realizado estudios extensos y, como resultado de ellos, han
encontrado que los inhibidores de la histona desacetilasa, en
particular el Compuesto A y el FK228, potencian de una manera
notable el efecto antitumoral de los inhibidores de la topoisomerasa
II, y realizaron la presente invención. En consecuencia, la
presente invención incluye lo siguiente:
1. Un agente antitumoral que consiste
esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente
activo, excepto amrubicina, y una sal aceptable farmacéuticamente
de la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un
compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus
estereoisómeros
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
\newpage
2. El agente antitumoral según la reivindicación
1ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno
de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina,
tenipósido, y una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente.
3. El agente antitumoral según la reivindicación
2ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente.
4. El agente antitumoral según la reivindicación
3ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los
fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
5. El agente antitumoral según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 4ª, que se usa para el cáncer de pulmón,
linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer
de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga,
leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
6. Un potenciador del efecto antitumoral de un
inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, que consiste esencialmente en
un inhibidor de la histona desacetilasa como se define en la
reivindicación 1ª como ingrediente activo.
7. El potenciador según la reivindicación 6ª, en
el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos un fármaco
elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona,
sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente.
8. El potenciador según la reivindicación 7ª, en
el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente.
9. El potenciador según la reivindicación 8ª, en
el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos
aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
10. El potenciador según cualquiera de las
reivindicaciones 6ª a 9ª, que se usa para el cáncer de pulmón,
linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer
de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga,
leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
11. El uso de un inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, excepto amrubicina y
una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para producir un
agente antitumoral.
12. El uso según la reivindicación 11ª, en el
que el agente antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma
maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama,
cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer
de riñón o cáncer de próstata.
13. El uso de un inhibidor de la histona
desacetilasa para producir un potenciador del efecto antitumoral de
un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, en el que el inhibidor de
histona desacetilasa se define como en la reivindicación 1ª.
14. El uso según la reivindicación 13ª, en el
que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los
fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y
una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido,
mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los
mismos aceptables farmacéuticamente.
15. El uso según la reivindicación 13ª, en el
que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso
de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el
que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos
aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 13ª a 16ª, en el que el agente antitumoral se usa
para el cáncer de pulmón, linfoma maligno, cáncer de un órgano del
aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma,
cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de riñón o cáncer de
próstata.
\newpage
18. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingredientes activos, esencialmente solo un inhibidor de la
histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto
amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como
se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª.
19. Un envase comercial que comprende un fármaco
de combinación que contiene, como ingredientes activos esencialmente
únicos, un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de
la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 5ª, y un material escrito asociado con
el fármaco de combinación, estableciéndose en el material escrito
que el fármaco de combinación puede o debe usarse para un agente
antitumoral.
20. Un envase comercial que comprende un
preparado que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como
se define en la reivindicación 1ª, y un material escrito asociado
con el mismo, estableciéndose en el material escrito que el
preparado puede o debe usarse para potenciar el efecto antitumoral
de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una
sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
21. El envase comercial según la reivindicación
20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno
de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina,
tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
22. El envase comercial según la reivindicación
20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente.
23. El envase comercial según la reivindicación
20ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los
fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
El "inhibidor de la histona desacetilasa"
(o inhibidores HDAC) de la presente invención es un compuesto que
se une a un sitio activo de la histona desacetilasa competitivamente
con sustratos, o un compuesto que se une a un sitio diferente del
sitio activo de la histona desacetilasa para cambiar la actividad
enzimática de la histona desacetilasa y/o reducir la actividad
enzimática de la histona desacetilasa, o que inhibe de alguna otra
forma la actividad enzimática. Concretamente, el Compuesto A
anteriormente mencionado, FK228, las sales del mismo y los
derivados del mismo (p. ej. Compuesto A acetilado, forma tiol con
enlace S-S reducido descrita en el documento WO
02/06307, y profármacos de los mismos) es el inhibidor de la histona
desacetilasa de la invención.
El "Compuesto A" o "compuesto A",
usados indistintamente en el presente texto, incluye sus
estereoisómeros (p. ej. FK 228) basados en un átomo de carbono
asimétrico o un doble enlace, tales como una forma ópticamente
activa, un isómero geométrico, mezclas racémicas, y similares.
Además, las formas polimórficas, solvatos (p.
ej. compuestos de inclusión como los hidratos, etc.) y las formas
anhidras de los compuestos descritos en el presente texto, tales
como el compuesto A, FK 228 y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente, están también comprendidos en el alcance de la
presente invención.
En la presente memoria descriptiva, y a menos
que se indique expresamente otra cosa, una referencia simple al
compuesto A incluye cualquier miembro del grupo de compuestos, al
margen de estereoisómeros, e incluye FK 228 o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente.
El compuesto A o una sal del mismo son
sustancias conocidas y disponibles. Por ejemplo, el FK 228, que es
uno de los estereoisómeros del compuesto A, puede obtenerse
cultivando una cepa perteneciente al género Chromobacterium, que es
capaz de producir FK 228, bajo condiciones aerobias, y recolectar la
sustancia de su caldo de cultivo. Como cepa perteneciente al género
Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, por ejemplo, cabe
mencionar el Chromobacterium violaceum WB968 (FERM
BP-1968). Más específicamente, el FK 228 puede
obtenerse a partir de una cepa productora de FK 228 como se
describe en el documento
JP-B-7-64872
(correspondiente a la patente de EE.UU. nº 4977138, que se
incorpora al presente texto como referencia). El FK 228 se recolecta
preferentemente de una cepa perteneciente al género
Chromobacterium, que es capaz de producir FK 228, porque puede
obtenerse con mayor facilidad. El FK 228 sintético o semisintético
es también ventajoso por cuanto no se precisa ninguna etapa de
purificación posterior, o puede reducirse el número de tales etapas.
Del mismo modo, compuestos A distintos del FK 228 pueden obtenerse
también por semisíntesis o síntesis total por métodos
convencionalmente conocidos. Para ser más concretos, pueden
producirse de acuerdo con el método publicado por Khan W. Li et
al. (J. Am. Chem. Soc., vol. 118, 7237-7238
(1996)).
La forma de una sal aceptable farmacéuticamente
del compuesto A, o cualquier otro inhibidor de HDAC, incluye sales
con una base o una sal de adición de ácido tales como las sales con
una base inorgánica (p. ej. sales de metal alcalino tales como sal
sódica, sal potásica, etc., sales de metal alcalinotérreo tales como
sal de calcio, sal de magnesio, etc., sal de amonio), sales con una
base orgánica (p. ej. sales orgánicas de amina tales como sal de
trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de
picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de
diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), sales de adición
de ácido inorgánico (p. ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
sulfato, fosfato, etc.), sales de adición de ácido orgánico
carboxílico o ácido sulfónico (p. ej. formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sales con un aminoácido
de carácter básico o ácido (p. ej. arginina, ácido aspártico, ácido
glutámico, etc.), y sales similares.
El "inhibidor de la topoisomerasa II" de la
presente invención es un compuesto que se une a un sitio activo de
la topoisomerasa II competitivamente con los sustratos, o un
compuesto que se une a un sitio diferente del sitio activo de la
topoisomerasa II para cambiar la actividad enzimática de la
topoisomerasa II, y/o un compuesto que reduce la actividad
enzimática de la topoisomerasa II o que inhibe de alguna otra forma
la actividad enzimática. Más concretamente, cabe mencionar fármacos
anticancerosos de antraciclina, etopósido, mitoxantrona,
sobuzoxano, amsacrina, tenipósido y similares, y sales de los mismos
aceptables farmacéuticamente y combinaciones de los mismos.
El fármaco anticanceroso de antraciclina o una
sal aceptable farmacéuticamente del mismo, que se usa como
inhibidor de la topoisomerasa II en la presente invención, no está
particularmente limitado. Generalmente, la amrubicina, o una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, no está incluida en el alcance
de la presente invención, cuya realización se describe y se
reivindica en la solicitud pendiente en común con la presente nº
334344/2003 presentada en Japón en la misma fecha que la solicitud
de patente nº 334340/2003 presentada en Japón formando la base de
esta solicitud. La solicitud pendiente en común se incorpora al
presente texto como referencia en su totalidad. Por ejemplo, cabe
mencionar la aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina,
daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), pirarrubicina y
similares, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente,
dándose preferencia a la doxorrubicina, la daunorrubicina y sales de
las mismas aceptables farmacéuticamente. El fármaco anticanceroso
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente puede
usarse solo o formando una mezcla de dos o más tipos de los
mismos.
En la presente memoria descriptiva, se entiende
que el fármaco anticanceroso antraciclina o la sal del mismo
aceptable farmacéuticamente excluye la amrubicina y la sal del mismo
aceptable farmacéuticamente, a menos que se indique otra cosa.
Como sales aceptables farmacéuticamente del
fármaco anticanceroso antraciclina, cabe mencionar etopósido,
mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, sales con una base
o una sal de adición de ácido tales como las sales con una base
inorgánica (p. ej. sales de metal alcalino tales como sal sódica,
sal potásica, etc., sales de metal alcalinotérreo tales como sal de
calcio, sal de magnesio, etc., sal de amonio), sales con una base
orgánica (p. ej. sales orgánicas de amina tales como sal de
trietilamina, sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de
picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de
diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), sales de adición
de ácido inorgánico (p. ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
sulfato, fosfato, etc.), sales de adición de ácido orgánico
carboxílico o ácido sulfónico (p. ej. formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sales con un aminoácido
de carácter básico o ácido (p. ej. arginina, ácido aspártico, ácido
glutámico, etc.), y sales similares.
En la presente invención, el inhibidor de la
histona desacetilasa, o sea el compuesto A, potencia de forma
acusada la actividad antitumoral del inhibidor de la topoisomerasa
II tal como un fármaco anticanceroso de antraciclina, una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente, y similares. Así, el agente
antitumoral y el potenciador del efecto antitumoral de la presente
invención son útiles como fármacos terapéuticos para enfermedades
cancerosas, incluyendo cáncer de la sangre o cáncer sólido, que son
más específicamente cáncer de pulmón, linfoma maligno (p. ej.
reticulosarcoma, linfosarcoma, enfermedad de Hodgkin, y similares),
cáncer de órganos del aparato digestivo (p. ej. cáncer de estómago,
cáncer del colédoco, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer
de colon, cáncer de recto y similares), cáncer de mama, cáncer de
ovario, condrosarcoma (p. ej. osteosarcoma y similares), cáncer de
vejiga, leucemia (leucemia aguda tal como inversión aguda de
leucemia mieloide crónica, y similares), cáncer de riñón, cáncer de
próstata, y similares.
El agente antitumoral de la presente invención
es una combinación del inhibidor de la histona desacetilasa
definido anteriormente y un inhibidor de la topoisomerasa II (es
decir, un fármaco de combinación) y puede ser cualquiera siempre y
cuando el inhibidor de la histona desacetilasa y el inhibidor de la
topoisomerasa II puedan combinarse cuando se usan para la
administración. Por consiguiente, el agente antitumoral de la
presente invención puede ser un preparado simple obtenido preparando
al mismo tiempo el inhibidor de la histona desacetilasa y un
inhibidor de la topoisomerasa II, o puede combinarse un preparado
combinado que comprende dos o más preparados obtenidos procesando
por separado el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor
de la topoisomerasa II cuando se usa para la administración.
La forma de administración no está limitada de
un modo particular, y, por ejemplo, pueden mencionarse (1) la
administración de una composición que comprende el inhibidor de la
histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, es
decir, un preparado simple, (2) la administración simultánea de dos
tipos de preparados obtenidos procesando por separado el inhibidor
de la histona desacetilasa y el inhibidor de la topoisomerasa II
por la misma vía de administración, (3) la administración escalonada
en el tiempo de dos tipos de preparados obtenidos procesando por
separado el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de
la topoisomerasa II por la misma vía de administración (p. ej.
administración por el orden de un inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, o
administración por orden inverso), (4) la administración simultánea
de dos tipos de preparados obtenidos procesando por separado el
inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la
topoisomerasa II por diferentes vías de administración, y (5) la
administración escalonada en el tiempo de dos tipos de preparados
obtenidos preparando por separado el inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II por diferentes
vías de administración (p. ej. administración por el orden de un
inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de la
topoisomerasa II, o administración por orden inverso), y
similares.
En el caso de la administración escalonada en el
tiempo, además, se prefiere que el inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II estén presentes
juntos en el organismo durante el periodo de tiempo necesario para
que el inhibidor de la histona desacetilasa refuerce el efecto
antitumoral del inhibidor de la topoisomerasa II. Como tal, se
prefiere que el segundo inhibidor sea administrado antes de que el
primer inhibidor haya sido eliminado por aclaramiento del organismo
del paciente.
El potenciador de la presente invención
comprende el inhibidor de la histona desacetilasa, y puede ser
cualquiera siempre y cuando el inhibidor de la histona desacetilasa
y un inhibidor de la topoisomerasa II puedan combinarse cuando se
usan para la administración. Por consiguiente, siempre y cuando esté
contenido el inhibidor de la histona desacetilasa, el potenciador
de la presente invención puede contener un inhibidor de la
topoisomerasa II en un preparado único. Cuando no contiene un
inhibidor de la topoisomerasa II, el inhibidor de la topoisomerasa
II puede ser administrado por separado como un fármaco de
combinación.
La forma de administración no está
particularmente limitada y, por ejemplo, pueden mencionarse (1) la
administración de un potenciador de la presente invención que
comprende el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de
la topoisomerasa II en un preparado simple, (2) la administración
simultánea del potenciador de la presente invención y un inhibidor
de la topoisomerasa II por la misma vía de administración, (3) la
administración escalonada en el tiempo del potenciador de la
presente invención y un inhibidor de la topoisomerasa II por la
misma vía de administración (p. ej. administración por el orden de
un inhibidor de la topoisomerasa II y el potenciador de la presente
invención, o administración por orden inverso), (4) la
administración simultánea del potenciador de la presente invención
y un inhibidor de la topoisomerasa II por vías de administración
diferentes, y (5) la administración escalonada en el tiempo del
potenciador de la presente invención y un inhibidor de la
topoisomerasa II por diferentes vías de administración (p. ej.
administración por el orden de un inhibidor de la topoisomerasa II
y el potenciador de la presente invención, o administración por
orden inverso), y similares.
Además, en el caso de la administración
escalonada en el tiempo, ambos ingredientes necesitan estar
presentes juntos en el organismo, como en el caso del agente
antitumoral antes mencionado.
En la presente invención, la relación de
combinación del inhibidor de la histona desacetilasa y el inhibidor
de la topoisomerasa II está generalmente en el intervalo de 1:100 a
100:1, preferentemente en el intervalo de 1:10 a 10:1, en una
relación en peso, tanto si se prepara en un preparado simple como en
preparados distintos.
Para potenciar el efecto antitumoral de la
presente invención, también es posible la administración junto con
ATRA (all trans retinoic acid: acido
todo trans-retinoico) y otros agentes antitumorales
(p. ej. administración como preparado único o administración
simultánea o secuencial como preparados distintos). Además, la
invención incluye administrar agentes activos adicionales que
puedan tratar o prevenir efectos secundarios de uno o más de los
agentes antitumorales que se administran.
El agente antitumoral de la presente invención
puede usarse en forma de un preparado farmacéutico tal como un
preparado sólido, semisólido o líquido (comprimido, pella, trocisto,
cápsula, supositorio, crema, pomada, aerosol, polvo, líquido,
emulsión, suspensión, jarabe, inyección, etc.) que contiene un
inhibidor de la histona desacetilasa y/o un inhibidor de la
topoisomerasa II como ingrediente activo, que es adecuado para
administración transrectal, intranasal, pulmonar, vaginal, externa
(tópica), oral o parenteral (incluyendo subcutánea, implante,
intravenosa e intra-
muscular).
muscular).
El potenciador del efecto antitumoral de la
presente invención puede ser usado en forma de preparado
farmacéutico tal como un preparado sólido, semisólido o líquido
(comprimido, pella, trocisto, cápsula, supositorio, crema, pomada,
aerosol, polvo, líquido, emulsión, suspensión, jarabe, inyección,
etc.) que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como
ingrediente activo, que es adecuado para administración transrectal,
intranasal, pulmonar, vaginal, externa (tópica), oral o parenteral
(incluyendo subcutánea, implante, intravenosa e intramuscular).
El agente antitumoral y el potenciador del
efecto antitumoral de la presente invención pueden producirse
también por métodos convencionales usando varios vehículos
orgánicos o inorgánicos usados convencionalmente para formar
preparados farmacéuticos, tales como excipientes (p. ej. sacarosa,
almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco,
fosfato cálcico, carbonato cálcico, etc.), agentes de condensación
(p. ej. celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol,
sacarosa, almidón, etc.), agentes desintegrantes (p. ej. almidón,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica,
hidroxipropilalmidón, glicolato de almidón sódico, hidrógeno
carbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico, etc.),
lubricantes (p. ej. estearato de magnesio, aerosil, talco, lauril
sulfato sódico, etc.), correctores (p. ej. ácido cítrico, mentol,
glicina, polvo de naranja, etc.), conservantes (p. ej. benzoato
sódico, hidrógeno sulfito sódico, metilparabén, propilparabén,
etc.), estabilizantes (ácido cítrico, citrato sódico, ácido acético,
etc.), suspensiones (p. ej. metilcelulosa, polivinilpirrolidona,
estearato de aluminio, etc.), dispersantes (p. ej.
hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), diluyentes (p. ej. agua, etc.),
materiales de base cérea (p. ej. manteca de cacao, polietilenglicol,
vaselina blanca, etc.) y similares.
El agente antitumoral y el potenciador del
efecto antitumoral de la presente invención pueden ser
administrados, sin ninguna limitación en particular, en forma de
los preparados farmacéuticos convencionales antes mencionados, a
mamíferos, incluyendo las personas. En particular, preferentemente
se administran por vía intravenosa, intramuscular u oral.
La dosis de la presente invención puede
ajustarse en un nivel más bajo en comparación con la administración
exclusiva de un inhibidor de la histona desacetilasa o un inhibidor
de la topoisomerasa II.
Por ejemplo, la dosis se elige apropiadamente
dependiendo de varios factores tales como el peso corporal y/o la
edad de los pacientes, y/o el grado de los síntomas y la vía de
administración. Por ejemplo, cuando se añade Compuesto A como
inhibidor de la histona desacetilasa y se añade un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal aceptable farmacéuticamente
del mismo como inhibidor de la topoisomerasa II, la dosis de la
combinación de Compuesto A y un fármaco anticanceroso de
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para
administración intravenosa, está generalmente en el intervalo de 5 a
100 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano, y más
preferentemente en el intervalo de 10 a 60 mg/día/m^{2} de
superficie del cuerpo humano, mediante administración continua por
infusión en gotas. En este caso, la dosis de Compuesto A es de 0,1
a 100 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo humano,
preferentemente de 1 a 50 mg/día/m^{2} de superficie del cuerpo
humano, y más preferentemente de 5 a 30 mg/día/m^{2} de superficie
del cuerpo humano, en donde la dosis del fármaco anticanceroso de
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente que se
ha de administrar es una cantidad que se obtiene restando la dosis
de Compuesto A de la dosis combinada del Compuesto A antes
mencionado y el fármaco anticanceroso de antraciclina o la sal del
mismo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención proporciona también un
envase comercial que comprende un fármaco de combinación que
contiene el inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de
la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, y un material escrito asociado
con el fármaco de combinación, estableciendo el material escrito
que el fármaco de combinación puede o debe ser usado para un agente
antitumoral; y un envase comercial que comprende un preparado que
contiene el inhibidor de la histona desacetilasa y un material
escrito asociado con el fármaco de combinación, estableciendo el
material escrito que el preparado puede o debe ser usado para
potenciar el efecto antitumoral de un inhibidor de la topoisomerasa
II, excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para demostrar la utilidad de la presente
invención, se muestran a continuación los resultados de un ensayo
farmacológico.
Método experimental
1
En cuanto a los animales, se usaron ratones
CDF_{1} hembras de 6 a 12 semanas de edad (peso corporal: de 17,2
a 24,7 g) a razón de 5 a 12 ratones por grupo. Además, se usaron
ratones DBA/2 hembras para el subcultivo de células tumorales. En
cuanto al tumor, se usaron células de leucemia murina
L-1210 (que en adelante se denominarán
L-1210). Las células L-1210
subcultivadas intraperitonealmente en ratones DBA/2 fueron
recolectadas y lavadas dos veces con solución de Hanks. Las células
muertas fueron teñidas con azul de tripano, se contaron las células
viables y luego las células fueron suspendidas en una solución de
Hanks, ajustándose las células a un número predeterminado de ellas.
Para el experimento, se implantaron intraperitonealmente las células
L-1210 (1 x 10^{5} células) en los ratones
CDF_{1}.
El compuesto de ensayo se administró
intraperitonealmente a los ratones una vez al día durante 4 días,
partiendo del día después de la implantación de las células
tumorales (dosis: el compuesto de ensayo diluido es administrado a
razón de 10 ml/kg). En un experimento de uso combinado del compuesto
de ensayo, el FK228 y el compuesto de ensayo fueron administrados
secuencialmente.
Todos los efectos antitumorales fueron evaluados
usando como índice la prolongación de la vida de los ratones.
En cuanto al periodo de supervivencia de los
ratones, la supervivencia fue observada a lo largo de 30 días o 60
días después de la implantación del tumor, se determinó el valor de
la Mediana del Tiempo de Supervivencia (denominado en adelante MST:
Median Survival Time), y la tasa de prolongación de vida se calculó
a partir de la fórmula siguiente:
Tasa de
prolongación de vida [T/C %] = [(MST del grupo de administración de
compuesto de ensayo)/(MST del grupo testigo)] x
100.
El efecto de combinación se determinó calculando
un Indice de Combinación (C.I.: Combination Index) a partir de la
fórmula siguiente, en la que se evaluó que C.I. > 1 era efecto
sinérgico; C.I. = 1 se evaluó como efecto de adición y C.I. < 1
se evaluó como ausencia de efecto de combinación.
C.I. = [T/C (%)
del grupo de uso combinado de FK228 y el compuesto de
ensayo-100]/{[T/C (%) del grupo de FK228
solo-100] + [T/C (%) del grupo de compuesto de
ensayo
solo-100]}
Compuesto de ensayo
1
Se disolvió adriamicina en agua destilada y se
diluyó con solución salina fisiológica. Otros compuestos de ensayo
se disolvieron en solución salina y luego se diluyeron con solución
salina fisiológica.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
El uso combinado de FK228 y adriamicina reveló
un C.I. de 2,36, que se evaluó como sugerente de un efecto
sinérgico. Además, 2 de los 6 ratones sobrevivieron durante 30
días.
De los resultados se desprende claramente que el
uso combinado de 0,14 mg/kg de FK228, ineficaz por el uso
exclusivo, y 1 mg/kg de adriamicina, potenció sinérgicamente el
efecto antitumoral del mismo. Así pues, el FK228 es
extraordinariamente útil como potenciador del efecto
antitumoral.
Ejemplo de Formulación
1
El FK228 se disuelve en, y se diluye con, 4 ml
de solución salina fisiológica para obtener un preparado para
inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
El FK228 (20 mg) y el hidrocloruro de
doxorrubicina (10 mg) se disuelven en, y se diluyen con, 4 ml de
solución salina fisiológica para obtener un preparado para
inyección.
El Compuesto A inhibidor de la histona
desacetilasa potencia de un modo notable el efecto antitumoral de un
inhibidor de la topoisomerasa II.
Por consiguiente, el agente antitumoral de la
presente invención que comprende el inhibidor de la histona
desacetilasa definido en la reivindicación 1ª y un inhibidor de la
topoisomerasa II en combinación, proporciona un mayor efecto de
tratamiento del cáncer con una dosis más baja, en comparación con la
administración exclusiva del inhibidor de la histona desacetilasa o
un inhibidor de la topoisomerasa II y, además, puede reducir los
efectos secundarios a un nivel más bajo.
Esta solicitud se basa en las solicitudes de
patente nº 334340/2003 y nº 334315/2003 presentadas en Japón, cuyo
contenido se incorpora al presente texto como referencia.
Aunque esta invención ha sido expuesta y
descrita con referencia a realizaciones preferidas de la misma, los
expertos en la técnica han de entender que pueden hacerse en la
misma varios cambios en la forma y en los detalles sin apartarse
del alcance de la invención, comprendido en las reivindicaciones
anexas.
Todas las patentes, publicaciones de patente y
otras publicaciones identificadas o citadas en el presente texto se
incorporan como referencia en su totalidad.
<110> Fujisawa Pharmaceutical Co.,
Ltd.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Agente antitumoral
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09678
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-334340
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-09-25
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-344315
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-10-2
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Chromobacterium sp.
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC_FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es un aminoácido representado
por la fórmula NH_{2}C(CHCH_{3})COOH.
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1), (2), (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> En la fórmula
COOHCH_{2}CH(CHCHC_{2}H_{4}SH)OH, el grupo
carboxílico está unido con el grupo amino del primer aminoácido Val,
el grupo hidroxilo está unido con el grupo carboxílico del cuarto
aminoácido Val, y el grupo SH está unido con el grupo SH del segundo
aminoácido Cys por medio de un enlace disulfuro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
Claims (23)
1. Un agente antitumoral que consiste
esencialmente en una combinación de un inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como ingrediente
activo, excepto amrubicina y una sal aceptable farmacéuticamente de
la misma, en el que el inhibidor de la histona desacetilasa es un
compuesto representado por la fórmula (I) incluyendo sus
estereoisómeros
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
2. El agente antitumoral según la reivindicación
1ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno
de los fármacos elegidos entre un fármaco anticanceroso de
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina,
tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
3. El agente antitumoral según la reivindicación
2ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente.
4. El agente antitumoral según la reivindicación
3ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los
fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente.
5. El agente antitumoral según una cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 4ª, que se usa para el cáncer de pulmón,
linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer
de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga,
leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
6. Un potenciador del efecto antitumoral para
ser usado para potenciar un inhibidor de la topoisomerasa II,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, que consiste esencialmente en un inhibidor de la
histona desacetilasa como se define en la reivindicación 1ª como
ingrediente activo.
7. El potenciador según la reivindicación 6ª, en
el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos un fármaco
elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del
mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona,
sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente.
8. El potenciador según la reivindicación 7ª, en
el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente.
9. El potenciador según la reivindicación 8ª, en
el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos
aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
10. El potenciador según cualquiera de las
reivindicaciones 6ª a 9ª, que se usa para el cáncer de pulmón,
linfoma maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer
de mama, cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga,
leucemia, cáncer de riñón o cáncer de próstata.
11. El uso de un inhibidor de la histona
desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, excepto amrubicina y
una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, para producir un
agente antitumoral.
12. El uso según la reivindicación 11ª, en el
que el agente antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma
maligno, cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama,
cáncer de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer
de riñón o cáncer de próstata.
13. El uso de un inhibidor de la histona
desacetilasa para producir un potenciador del efecto antitumoral de
un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, en el que el inhibidor de
histona desacetilasa se define como en la reivindicación 1ª.
14. El uso según la reivindicación 13ª, en el
que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno de los
fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de antraciclina o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, excepto amrubicina y
una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, etopósido,
mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina, tenipósido, y sales de los
mismos aceptables farmacéuticamente.
15. El uso según la reivindicación 13ª, en el
que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco anticanceroso
de antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente.
16. El uso según la reivindicación 15ª, en el
que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo
aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los fármacos
aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente.
17. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13ª a 16ª, en el que el potenciador del efecto
antitumoral se usa para el cáncer de pulmón, linfoma maligno,
cáncer de un órgano del aparato digestivo, cáncer de mama, cáncer
de ovario, condrosarcoma, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer de
riñón o cáncer de próstata.
18. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingredientes activos, esencialmente solo un inhibidor de la
histona desacetilasa y un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto
amrubicina y una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, como
se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª.
19. Un envase comercial que comprende un fármaco
de combinación que contiene, como ingredientes activos esencialmente
únicos, un inhibidor de la histona desacetilasa y un inhibidor de
la topoisomerasa II en combinación, excepto amrubicina y una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente, como se define en cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 5ª, y un material escrito asociado con
el fármaco de combinación, estableciéndose en el material escrito
que el fármaco de combinación puede o debe usarse para un agente
antitumoral.
20. Un envase comercial que comprende un
preparado que contiene un inhibidor de la histona desacetilasa como
se define en la reivindicación 1ª, y un material escrito asociado
con el mismo, estableciéndose en el material escrito que el
preparado puede o debe usarse para potenciar el efecto antitumoral
de un inhibidor de la topoisomerasa II, excepto amrubicina y una
sal de la misma aceptable farmacéuticamente.
21. El envase comercial según la reivindicación
20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es al menos uno
de los fármacos elegido entre un fármaco anticanceroso de
antraciclina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente,
excepto amrubicina y una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente, etopósido, mitoxantrona, sobuzoxano, amsacrina,
tenipósido, y sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
22. El envase comercial según la reivindicación
20ª, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es un fármaco
anticanceroso de antraciclina o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, excepto amrubicina y una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente.
23. El envase comercial según la reivindicación
20ª, en el que el fármaco anticanceroso de antraciclina o una sal
del mismo aceptable farmacéuticamente es al menos uno de los
fármacos aclarrubicina, idarrubicina, epirrubicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, pirarrubicina y una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
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