ES2244634T3 - Purina-2,6-dionas como inhibidoras de la enzima dipeptidil peptidasa iv (ddp-iv). - Google Patents

Purina-2,6-dionas como inhibidoras de la enzima dipeptidil peptidasa iv (ddp-iv).

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ES2244634T3 ES01947211T ES01947211T ES2244634T3 ES 2244634 T3 ES2244634 T3 ES 2244634T3 ES 01947211 T ES01947211 T ES 01947211T ES 01947211 T ES01947211 T ES 01947211T ES 2244634 T3 ES2244634 T3 ES 2244634T3
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Lise Brown Christiansen
Jane Marie Lundbeck
Christian K. Sams
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Abstract

Un compuesto de fórmula I donde n y m es uno o dos independientemente; R1 es C=O; C=S; C2 alquinilo; C3-C7 cicloalquilo; C3-C7 cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C1-C3 alquilo; bifenil-C1-C3 alquilo; indenil-C1-C3 alquilo; naftil-C1-C3 alquilo; antracenil-C1-C3 alquilo; fluorenil-C1-C3 alquilo; heteroarilo; heteroaril-C1-C3 alquilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C1-C3 alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C1-C3 alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R4 independientemente, y donde el heteroarilo es un grupo seleccionado de N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, tiofenilo(2-tienilo, 3-tienilo), furilo(2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo), pirazolilo(3-pirazolilo), imidazolilo(1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo(1, 2, 3-triazol-1ilo, 1, 2, 3-triazol-2-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo), oxazolilo(2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo(2-tiazolilo, 4tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo(2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo(3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo(2-quinolilo, 3quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo(1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo, 3benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2, 3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b] tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2, 3dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2, 3-dihidro-benzo [b]tiofenilo), 6-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2, 3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo(1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol(1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo(1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzothiazolilo(1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolil)o, carbazolilo(1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b, f]azepina(5H-dibenz[b, f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-3ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b, f]azepina-5-ilo), 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina(10, 11-dihidro5H-dibenz[b, f]azepina-1-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-2-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-3-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-4-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina-5-ilo).

Description

Purina-2,6-dionas como inhibidoras de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores terapéuticamente activos y selectivos de la enzima DPP-IV, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de tales compuestos para y la producción de medicamentos para tratar enfermedades que están relacionadas con proteínas que están sujetas a inactivación por DPP-IV, como la diabetes tipo 2 y la obesidad, al igual que los métodos para tratar enfermedades que están relacionadas con las proteínas que están sujetas a inactivación por DPP-IV, como la diabetes tipo 2 y la obesidad.
Antecedentes de la invención
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), una serina proteasa perteneciente al grupo de post-prolina/alanina que secciona las amino-dipeptidasas, elimina específicamente los dos aminoácidos N-terminales de las proteínas que tienen prolina o alanina en la posición 2.
Aunque el papel fisiológico de la DPP-IV no ha sido completamente establecido, se cree que tiene un papel importante en el metabolismo de neuropéptidos, activación de células T, ulceración gástrica, dispepsia funcional, obesidad, regulación del apetito, glucemia basal alterada (IFG) y diabetes.
La DPP-IV ha sido relacionada con el control del metabolismo de glucosa porque sus sustratos incluyen las hormonas insulinotrópicas: péptido semejante al Glucagón-1 (GLP-1) y péptido inhibitorio gástrico (GIP). El GLP-1 y GIP están activos sólo en sus formas intactas; la eliminación de sus dos aminoácidos N-terminales los inactivan.
La administración in vivo de inhibidores sintéticos de la DPP-IV impide degradación N-terminal del GLP-1 y el GIP, dando como resultado concentraciones de plasma más grandes de estas hormonas, aumento de la secreción de insulina y, en consecuencia, tolerancia mejorada a la glucosa. En consecuencia, estos inhibidores han sido propuestos para el tratamiento de pacientes con Diabetes tipo 2, una enfermedad caracterizada por una menor tolerancia a la glucosa. (Holst, J. J.; Deacon, C. F. Diabetes 47 (1998) 1663-70).
La dislipidemia diabética está caracterizada por múltiples carencias de lipoproteínas, que incluyen moderadamente altos niveles de suero de colesterol y triglicéridos, partículas pequeñas de LDL, y niveles bajos de colesterol HDL. Los resultados de los últimos ensayos clínicos revelan efectos beneficiosos de la terapia de la reducción del colesterol en pacientes diabéticos y no diabéticos, dando así más énfasis sobre el tratamiento de la dislipidemia diabética. El National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel II defendió la necesidad de un tratamiento intensivo de la dislipidemia diabética.
La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy comunes como la aterosclerosis, hipertensión y diabetes. La incidencia de gente obesa, así como también de estas enfermedades está aumentando en todo el mundo industrializado. Salvo hacer ejercicio, dieta y restricción de alimentos no hay un tratamiento farmacológico convincente para reducir la masa corporal eficazmente y que exista de forma aceptable actualmente. No obstante, debido a su efecto indirecto aunque importante como factor de riesgo en enfermedades mortales y comúnes será importante el hecho de encontrar un tratamiento para regular la obesidad o el apetito. Incluso un poco de obesidad aumenta el riesgo de muerte prematura, diabetes, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad de vejiga y tipos determinados de cáncer. En el mundo occidental industrializado el predominio de la obesidad ha aumentado significativamente desde hace unas cuantas décadas. Dado el elevado predominio de la obesidad y sus consecuencias para la salud, su prevención y tratamiento debería de tener una gran prioridad para la salud.
Actualmente una variedad de técnicas están disponibles para conseguir una pérdida de peso inicial. Desafortunadamente, la pérdida de peso inicial no es un objetivo terapeutico óptimo. Más bien, el problema es que los pacientes más obesos con el tiempo recuperan su peso. Unos medios eficaces para establecer y/o mantener la pérdida de peso es el desafío más importante en el tratamiento de la obesidad actualmente.
Diferentes compuestos han sido mostrados para inhibir la DPP-IV, pero todos tienen limitaciones con respecto a su potencia, estabilidad, y propiedades farmacodinámicas.
Estos compuestos han sido descritos p. ej. en WO 98/19998, WO 00/34241, US 6124305 (Novartis AG) y WO 99/38501 (Trustees of Tufts University). Los compuestos de la presente invención constituyen una clase completamente nueva de Inhibidores de la DPP-IV, estructuralmente no relacionados con los inhibidores de la DPP-IV conocidos hasta ahora. Además son potentes y estables y por lo tanto ofrecen una solución a los problemas relacionados con los inhibidores de DPP-IV conocidos actualmente.
Descripción detallada de la invención Definiciones
El término "DPP-IV" según se utiliza en este caso se refiere a la Dipeptidil peptidasa IV (EC 3.4.14.5; DPP-IV), también conocida como CD26. La DPP-IV secciona un dipéptido del N terminal de una cadena polipeptidíca que contiene un residuo de prolina o de alanina en la penúltima posición.
El término "tratamiento" está definido como la administración y cuidado de un paciente con el objetivo de combatir la enfermedad, condición, o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, o aliviar los síntomas o complicaciones, o vencer la enfermedad, condición, o trastorno.
El término "degeneración de células beta" se refiere a la pérdida de la función de las células beta, disfunción de células beta, y muerte de células beta, como la necrosis o la apoptosis de células beta.
El término "C_{1}-C_{10} alquilo" según se utiliza en la presente, sólo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarbono recta o ramificada, saturada con 1-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec. Butilo, isobutilo, tert. Butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, neopentilo, 2,2-dimetilpropilo y similares.
El término "C_{2}-C_{10}-alquenilo" usado en la presente, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarbono recta o ramificada, insaturada con 2-10 átomos de carbono y al menos un enlace doble como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, n-butenilo, n-pentenilo y n-hexenilo y similares.
El término "C_{2}-C_{10} alquinilo" según se utiliza en este caso, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarbono insaturada con 2-10 átomos de carbono y al menos un enlace triple como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, C\equivCH, -C\equivCCH_{3}, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3}) C\equivCH y similares.
El término "C_{1-10}-alcoxi" según se utiliza en este caso, sólo o en combinación se destina a incluir estos grupos C_{1-10} alquilo con la longitud señalada sea en una configuración cíclica lineal o ramificada enlazada a través de un éter oxígeno que tiene su enlace de valencia libre del éter oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi lineales son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. Ejemplos de alcoxi ramificados son isopropoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, isopentoxi y isohexoxi. Ejemplos de alcoxi cíclicos son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El término "C_{3}-C_{10} cicloalquilo" según se utiliza en este caso se refiere a un radical de uno o más hidrocarbono(s)
cíclico(s) saturado(s) con 3-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y similares.
El término "C_{5}-C_{10} cicloalquenilo" según se utiliza en este caso se refiere a un radical de uno o más hidrocarbono(s)
cíclico(s) con al menos un enlace doble con 5-10 átomos de carbono como por ejemplo, pero sin limitarse a éstos, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares
El término "C_{2}-C_{6} cicloheteroalquilo" según se utiliza en este caso se refiere a un radical de un heterociclo totalmente saturado como un hidrocarbono cíclico con uno o más heteroátomos seleccionados de nitrogeno, oxigeno y azufre independientemente en el ciclo como por ejemplo pirrolidina(1-pirrolidina; 2-pirrolidina; 3-pirrolidina; 4-pirrolidina; 5-pirrolidina); pirazolidina(1-pirazolidina; 2-pirazolidina; 3-pirazolidina; 4-pirazolidina; 5-pirazolidina); imidazolidina(1-imidazolidina; 2-imidazolidina; 3-imidazolidina; 4-imidazolidina; 5-imidazolidina); tiazolidina(2-tiazolidina; 3-tiazolidina; 4-tiazolidina; 5-tiazolidina); piperidina(1-piperidina; 2-piperidina; 3-piperidina; 4-piperidina; 5-piperidina; 6-piperidina); piperazina(1-piperazina; 2-piperazina; 3-piperazina; 4-piperazina; 5-piperazina; 6-piperazina); morfolina(2-morfolina; 3-morfolina; 4-morfolina; 5-morfolina; 6-morfolina); tiomorfolina(2-tiomorfolina; 3-tiomorfolina; 4-tiomorfolina; 5-tiomorfolina; 6-tiomorfolina); 1,2-oxatiolano(3-(1,2-oxatiolano); 4-(1,2-oxatiolano); 5-(1,2-oxatiolano); 1,3-dioxolano(2-(1,3-dioxolano); 4-(1,3-dioxolano); 5-(1,3-dioxolano); tetrahidropirano; (2-tetrahidropirano; 3-tetrahidropirano; 4-tetrahidropirano; 5-tetrahidropirano; 6-tetrahidropirano); hexahidropiridazina(1-(hexahidropiridazina); 2-(hexahidropiridazina); 3-(hexahidropiridazina); 4-(hexahidropiridazina); 5-(hexahidropiridazina); 6-(hexahidropiridazina)).
El término "arilo" según se utiliza en este caso incluye sistemas carbocíclicos de anillo aromático. El arilo también incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbociclicos. El término "heteroarilo" según se utiliza en este caso incluye sistemas heterocíclicos de anillo insaturado con uno o más heteroátomo(s) seleccionado(s) de nitrógeno, oxígeno y azufre como por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, heteroarilo también incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocíclicos enumerados abajo.
Los términos "arilo" y "heteroarilo" según se utilizan en este caso se refieren a un arilo que puede estar opcionalmente sustituido o a un heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido e incluyen fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo(1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo(1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofenilo(2-tienilo, 3-tienilo), furilo(2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo), pirazolilo(3-pirazolilo), imidazolilo(1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo(1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo(2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo(2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolil)o, piridilo(2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo(3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo(2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo(1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo(2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo(1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol(1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo(1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo(1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo(1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo).
El término halógeno según se utiliza en este caso se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Grupo A
En los compuestos del grupo A, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I
1
donde
n y m es uno o dos independientemente;
R^{1} es C=O; C=S; C_{2} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo;fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{3} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo; indenil-C_{1}-C_{3} alquilo; naftil-C_{1}-C_{3} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroarilo; heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente, y donde el heteroarilo es un grupo seleccionado de N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, tiofenilo(2-tienilo, 3-tienilo), furilo(2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo), pirazolilo(3-pirazolilo), imidazolilo(1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo(1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo(2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo(2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo(2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), piraziilo, piridazinilo(3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo(2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo,7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo),3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo(2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo(1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol(1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo(1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzothiazolilo(1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolil) o, carbazolilo(1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo);
R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{2}-C_{7} alquenilo; C_{2}-C_{7} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{3} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo; indenil-C_{1}-C_{3} alquilo; naftil-C_{1}-C_{3} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroaril; ciano; halogeno; hidroxi, nitro; -SH; -SR^{5}; -SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; carboxi; -CO_{2}R^{4}; -CON(R^{5})_{2}; C_{1}-C_{10} alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi; C_{2}-C_{10} alquiniloxi, ariloxi; heteroariloxi, wherein cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo,alquiloxi; alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba;
R_{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{3} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo; indenil-C_{1}-C_{3} alquilo; naftil-C_{1}-C_{3} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroarilo; C_{1}-C_{10} alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; carboxi; ciano; nitro; halogeno; hidroxi; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroarilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro;
R^{4}, R^{11}, R^{12}, y R^{17} son independientemente C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; trifluormetilo; N(R^{13})_{2}; =O; =S; C_{1}-C_{10} alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi; C_{2}-C_{10} alquiniloxi; ariloxi; heteroariloxi, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi; alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; dos R^{4} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiroheterociclico, preferiblemente hidantoina; tiohidantoina; oxazolidina-2,5-diona;
R^{5} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{5} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{5} alquilo; indenil-C_{1}-C_{5} alquilo; naftil-C_{1}-C_{5} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{5} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{5} alquilo; heteroarilo; heteroaril-C_{1}-C_{5} alquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril alquilo, heteroarilo, o heteroaril alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba;
R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba;
R^{7} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba;
R^{8}, R^{14}, R^{15}, y R^{16} son independientemente H; nitro; -OCH_{3}; ciano; halógeno; -OH; SH; -SCH_{3}; R^{9} es H; halógeno; C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo, donde el alquilo o arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R^{17} independientemente
R^{10} es H; halógeno;
o, R^{9} y R^{10} pueden ser conectados para formar un anillo de ciclopropilo;
R^{13} es H; C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; o una sal derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente; con la excepción de los compuestos siguientes:
1,3-dimetil-7-(2-oxo-propil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
1,3,1',3',7'-pentametil-8-piperazin-1-il-3,7,3',7'-tetrahidro-7,8'-metanodiol-bis-purina-2,6-diona,
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(4-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(2-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(1-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(3-metil-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{1} es C=O; C_{1}-C_{2} alquilo; C_{2} alquenilo; C_{2} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; o heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{1} es C=O; C_{1}-C_{2} alquilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; o heteroarilo, donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{1} es C=O o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{1} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{1} es arilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{1} es fenilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{2}-C_{7} alquenilo; C_{2}-C_{7} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; SH; -SR^{5}; -SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4}; C_{1}-C_{10} alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi; C_{2}-C_{10} aiquiniloxi, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, o alquiniloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; ciano; halógeno; nitro; -SR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4}; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; arilo; ciano; halógeno; -CO_{2}R^{4}; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; ciano; halógeno; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo o alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{2} es H; ciano o halógeno.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A, B y C R^{2} es H.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A y B, R^{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; C_{1}-C_{10}-alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; ciano; nitro; halógeno; hidroxi; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A y B, R^{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{1}-C_{10} alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; hidroxi; donde alquilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A y B, R^{3} es H o C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A y B, R^{3} es H o C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A y B, R^{3} es metilo, etilo, o isopropilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A y B, R^{3} es H.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; C_{1}-C_{10} alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; ciano; nitro; halógeno; hidroxi; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{1}-C_{10} alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; hidroxi; donde alquilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo C, R^{3} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo C, R^{3} es metilo, etilo, o isopropilo
En otra forma de realización de los compuestos de grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; heteroarilo;ciano; halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; o C_{2}-C_{10} alquinilo; donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{4} es metilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{5} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; arilo; heteroarilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{5} es C_{1}-C_{10} alquilo o arilo; donde cada alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; o arilo; donde cada cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; o C_{2}-C_{10} alquenilo; donde cada alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es H o C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es H.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{6} es metilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{7} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; o C_{2}-C_{10} alquinilo, donde cada cada alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{8} es -OCH_{3}.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{9} es arilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{11} es C_{1}-C_{10} alquilo; arilo; ciano; halógeno; donde cada alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{11} es halógeno.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{12} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; arilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{12} es arilo; heteroarilo; o hidroxi; donde cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{12} es fenilo, piridilo, o pirrolidinilo.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{12} es hidroxi.
En otra forma de realización de los compuestos del grupo A R^{14} es halógeno.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la invención o una sal o profármaco o un hidrato derivado aceptables farmacéuticamente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para tratar enfermedades que están relacionadas con proteínas que están sujetas a inactivación por DPP-IV.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para la reducción de glucosa en sangre.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de Diabetes tipo 2.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT).
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de glucemia basal alterada (IFG).
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para la prevención de la hiperglicemia.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para retrardar la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) a Diabetes tipo 2.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para retardar la progresión de Diabetes tipo 2 no insulinodependiente a Diabetes tipo 2 insulinodependiente
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para aumentar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto mamífero.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de la degeneración de células beta, en particular apoptosis de células beta.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos alimentarios.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para la regulación del apetito o la inducción a la saciedad.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de la dispepsia funcional, en particular del síndrome de intestino irritable.
Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con proteínas que están sujetas a la inactivación por DPP-IV, el método comprendiendo la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, el método comprendiendo la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de la inven-
ción.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en forma de sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición de ácidos, que incluyen sales de ácidos orgánicos y ácidos minerales. Ejemplos de estas sales incluyen sales de ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico y similares. Unas sales de adición de ácidos inorgánicos adecuadas incluyen sales de ácidos clorhídricos, hidrobrómicos, sulfúricos y fosfóricos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables farmacéuticamente incluyen las sales farmacéuticamente aceptables catalogadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) que son conocidas por el experto en la materia.
También son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables los hidratos que estos compuestos son capaces de formar.
Las sales de adición de ácidos pueden ser obtenidas como los productos directos de la síntesis del compuesto. De forma alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y la sal puede ser aislada por evaporación del solvente o, por el contrario, separando la sal y el solvente.
Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándar usando métodos conocidos por los expertos en la materia.
Debe entenderse que la invención se extiende a todas las formas estereoisoméricas de los compuestos reivindicados, así como a los racematos.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención incluye dentro de su objetivo composiciones farmacéuticas que comprenden, como una sustancia activa, al menos un compuesto de la invención que inhiba la actividad enzimática de la DPP-IV o una sal o profármaco o un hidrato derivado aceptables farmacéuticamente junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención de la presente invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practise of Phamiacy, 19^{th} Ed., 1995. Las composiciones pueden presentarse en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención que inhibe la actividad enzimática de DPP-IV o una sal de adición básica aceptable farmacéuticamente o profármaco o hidrato derivado, en relación con un excipiente aceptable farmacéuticamente que puede ser un portador o un diluyente o ser diluido por un portador, o incluido dentro de un portador que puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Para la producción de las composiciones, se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo usualmente estará mezclado con un portador, o diluido por un portador, o incluido dentro de un portador que puede estar en la forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel, u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, este puede ser sólido, semi-sólido, o material líquido que actue como vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un contenedor sólido granuloso por ejemplo en un sobre. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, glicoles de politileno, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, dextrina, carbonato magnésico, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos de ácidos grasos y diglicéridos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier materia de liberación sostenida conocida en la técnica, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sola o mezclada con una cera. Las formulaciones pueden también incluir agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden ser formuladas de modo que proporcione una liberación rápida, sostenida, o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente utilzando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos.
La forma de administración puede ser cualquier vía, que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención que inhibe la actividad enzimática de la DPP-IV al lugar de acción apropiado o deseado, como por vía oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral p. ej. rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o una pomada, la vía oral siendo preferida.
Si se usa un portador sólido para la administración la oral, la preparación puede ser dispuesta en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulada o puede estar en la forma de una pastilla o gragea. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención que inhiba la actividad enzimática de la DPP-IV, disuelta o suspendida en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos como agentes de solubilización, p. ej. propilenglicol, agentes
surfactivos, intensificadores de la absorción como lecitina (fosfatidicolina) o ciclodextrina, o conservantes como parabenos.
Para la aplicación por vía parenteral, son particularmente adecuadas soluciones o suspensiones inyectables, soluciones preferiblemente acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Comprimidos, píldoras, o cápsulas que tengan talco y/o un portador de carbohidrato o aglutinante o similar son particularmente adecuados para la administración oral. Los portadores preferibles para comprimidos, píldoras, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de patata. Se puede usar un jarabe o elixir en los casos en los que se puede emplear un vehículo edulcorado.
Una tableta típica que puede ser preparada por técnicas convencionales de disposición en tabletas puede conte-
ner:
\vskip1.000000\baselineskip
Núcleo:
Compuesto activo (como compuesto libre o sal derivada) 250 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)® 1.5 mg
Celulosa, microcrist. (Avicel)® 70 mg
Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol)® 7.5 mg
Estearato de magnesio Ad. 
\vskip1.000000\baselineskip
Revestimiento:
HPMC aprox. 9 mg
*Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg
*Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento pelicular.
Los compuestos de la fórmula I y fórmula II pueden ser administrados a un mamífero, especialmente un humano que requiera este tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de las distintas enfermedades que se han mencionado anteriormente, p. ej. trastornos metabólicos, diabetes tipo 2, hiperglicemia, tolerancia alterada a la glucosa OCT), glucemia basal alterada (IFG), degeneración de células beta, apoptosis de células beta, trastornos alimentarios, obesidad, dislipidemia, y dispepsia funcional, en particular síndrome del intestino irritable. En particular, los compuestos de la fórmula I o fórmula II podrían ser útiles para la prevención o tratamiento de la Diabetes tipo 2. Además, los compuestos de la fórmula I o fórmula II pueden ser útiles para la reduccción de la glucosa en sangre, prevención de la hiperglicemia, retraso de la progresión de la tolerancia alterada a la glucosa a Diabetes tipo 2, retraso de la progresión de la Diabetes tipo 2 no insulinodependiente a Diabetes tipo 2 insulinodependiente, aumento del número y/o tamaño de células beta en un sujeto mamífero, o regulación del apetito o inducción a la saciedad. El mamífero que debe ser tratado con un compuesto de la fórmula I o fórmula II es preferiblemente un humano, pero puede también tratarse de un animal, ya sea un animal domesticado, p. ej. animal doméstico, y animal no domesticado como la fauna.
Los compuestos de la invención son eficaces en una gama de dosificación amplia. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, dosificaciones de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, al día pueden ser usadas. Una dosificación más preferible es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 250 mg al día. El hecho de elegir un régimen para pacientes puede ser frecuentemente necesario para empezar con una dosificación más alta y cuando la condición está bajo control para reducir la dosificación. La dosificación exacta dependerá del modo de administración, de la terapia deseada, la forma en la que se administra, el sujeto que debe ser tratado y la masa corporal del sujeto que debe ser tratado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado.
Generalmente, los compuestos de la presente invención están dispensados en forma de dosificación unitaria que comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria.
Normalmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 250 mg de los compuestos mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende profármacos de un compuesto de la invención que en la administración sufren conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la invención que son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de la invención. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados están descritos, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención también comprende metabolitos activos de un compuesto de la invención.
La preparación de los compuestos de la fórmula I puede hacerse de muchas maneras. Los precursores son compuestos bien conocidos o compuestos que pueden ser preparados en analogía con la preparación de compuestos conocidos similares. Una síntesis particularmente útil se describe a continuación.
Tratamientos combinatorios
La invención además se refiere al uso de un compuesto según la presente invención para la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la diabetes en un régimen que adicionalmente comprende el tratamiento con otro agente contra la diabetes.
En este contexto la expresión "agente antidiabético" incluye compuestos para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina y enfermedades en las que la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico.
En una forma de realización de esta invención, el agente contra la diabetes es insulina o GLP-1 o cualquier análogo o derivado.
En otra forma de realización el agente contra la diabetes es un agente hipoglucémico, preferiblemente un agente hipoglucémico oral.
Los agentes hipoglucémicos orales son preferiblemente seleccionados del grupo compuesto por sulfonilureas, secretagogos de insulina no sulfonilurea, biguanidas, tiazolidinadionas, inhibidores de alfa glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio, sensibilizantes de insulina, inhibidores de la enzima hepática, moduladores de comprensión de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo Iipídico, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, y agentes que actúan en el canal de potasio ATP-dependiente de las células \beta.
Entre las sulfonilureas, se prefieren la tolbutamida, glibendamida, glipizida y glidazida.
Entre los secretagogos de insulina sin sulfonilurea, se prefieren la repaglinida y nateglinida.
Entre las biguanidas, se prefiere la metformina.
Entre las tiazolidinadionas, se prefieren la troglitazona, rosiglitazona y ciglitazona. Entre los inhibidores de glucosidasa, se prefiere la acarbosa.
Entre los agentes que actúan en el canal de potasio ATP-dependiente de las células \beta se prefieren los siguientes: glibenclamida, glipizida, gliclazida, repaglinida.
Métodos para medir la actividad de compuestos que inhiben la actividad enzimática de CD26/DPP-IV Resumen
Se evalúan los compuestos químicos por su capacidad para inhibir la actividad enzimática de la CD26/DPP-IV purificada. En resumen, la actividad de la CD26/DPP-IV se mide in vitro por su capacidad para seccionar el sustrato sintético Gly-Pro-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA). El seccionamiento de Gly-Pro-pNA mediante la DPP-IV libera el producto p-nitroanilida (pNA), cuyo nivel de apariencia es directamente proporcional a la actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática por inhibidores enzimáticos específicos reduce la generación de pNA. Una mayor interacción entre un inhibidor y la enzima ocasiona una menor generación de pNA. Así, el grado de inhibición del nivel de acumulación de pNA es una medida directa de la resistencia a la inhibición enzimática. La acumulación de pNA es medida espectrofotométricamente. La inhibición constante, Ki, para cada compuesto está determinada por incubación de cantidades fijas de la enzima con diferentes concentraciones de inhibidor y sustrato.
Materiales
Los reactivos y células siguientes están comercialmente disponibles:
CD26/DPP-IV Porcina (Sigma D-7052), Gly-Pro-pNA (Sigma G0513).
Tampón de ensayo: 50 mM Tris pH7.4, 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100.
Ensayo de seccionamiento de Gly-Pro-pNA para CD26
La actividad de la CD26/DPP-IV purificada está evaluada en reacciones que contienen:
70 \mul de tampón de ensayo
10 \mul de inhibidor o tampón
10 \mul de sustrato (Gly-Pro-pNA de una solución madre 0.1M en agua) o tampón
10 \mul de enzima o tampón
Las reacciones que contienen cantidades idénticas de enzima, pero concentraciones variables de inhibidor y sustrato, o tampón como control, son dispuestas en paralelo en pozuelos individuales de una placa ELISA de 96 pozuelos. La placa es incubada a 25ºC y se lee la absorbencia a 405 nm después de 60 minutos de incubación. Las constantes del inhibidor son calculadas por ajuste hiperbólico de regresión no lineal y el resultado se expresa como constante de inhibición (Ki) en nM.
Modelo de diabetes
El modelo de rata Zucker Diabetic Fatty (ZDF) puede utilizarse para investigar los efectos de los compuestos de la invención en el tratamiento y en la prevención de la diabetes ya que las ratas de esta subcepa son inicialmente prediabéticas aunque desarrollan la diabetes tipo 2 severa caracterizada por niveles HbAl c aumentados durante un periodo de 6 semanas. La misma cepa puede utilizarse para predecir la eficacia clínica de otros tipos de medicamentos antidiabéticos. Por ejemplo, el modelo predice la fuerza y eficacia clínica limitada de los compuestos sensibilizadores de insulina de tiazolidinadiona.
Ejemplos
Se proporciona otra descripción detallada de la invención con referencia a los ejemplos siguientes.
HPLC preparatoria (Método A1)
Columna: columna de compresión Waters Radial Prep NovaPak c18 25x100, más una precolumna Waters Prep NovaPak HR c18 25x10, en un alojamiento de módulo de compresión Waters PrepLC 25x100. Tampón: gradiente lineal 5-95% en 15 min, MeCN, 0.1% TFA, nivel de flujo de 15 ml/min. Las fracciones agrupadas son evaporadas a sequedad al vacío, o evaporadas al vacío hasta que el MeCN es eliminado, y luego son congeladas y liofilizadas.
HPLC preparatoria (Método A2)
Columna: 1.9 X 15 cm Waters XTerra RP-18. Tampón: gradiente lineal 5-95% en 15 min, MeCN, 0.1% TFA, caudal de 15 ml/min. Las fracciones agrupadas son evaporadas a sequedad al vacío, o evaporadas al vacío hasta que el MeCN es eliminado, y luego congeladas y liofilizadas.
HPLC preparatoria (Método A3)
Columna: Supelcosil ABZ+Plus, 25 cm X 10 mm, 5 \mum. Solvente A: 0.1% TFA/Agua, solvente B: MeCN. Composición del eluyente: 5 min. 100% de A, gradiente lineal 0-100% de B en 7 min, 100% B en 2 min. Nivel de flujo 5 ml/min. Se permite el equilibrio de la columna durante 4 minutos en 100% de A antes de la siguiente prepara-
ción.
HPLC-MS (Método B)
Columna: Waters XTerra MS C-18 X 3 mm id. Tampón: Gradiente lineal 10%-100% en 7.5 min, MeCN, 0.01% TFA, nivel de flujo 1.0 ml/min. Detección 210 nm (salida análoga del detector diode Array), modo API-ES de ionización de detección de MS, exploración 100-1000 amu fase 0.1 amu.
\newpage
HPLC-MS (Método C)
Se usó la siguiente instrumentación:
\bullet
espectrómetro de masas simple cuadrupolo Sciex API 100
\bullet
bomba Perkin Elmer Serie 200 Quard
\bullet
autosampler Perkin Elmer Serie 200
\bullet
detector de UV Applied Biosystems 785A
\bullet
detector de dispersión de la luz evaporable Sedex 55
\bullet
Una columna Valco accionada con un accionador Valco controlado por eventos de duración limitada de la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en un ordenador Macintosh PowerPC 7200 fue usado para el control de los instrumentos y adquisición de datos. La bomba de HPLC fue conectada para cuatro depósitos de eluyente que contenían:
A Acetonitrilo
B Agua
C 0.5% TFA en agua
D 0.02 M de Acetato amónico
Los requisitos para las muestras son que éstas contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que se va a analizar en un solvente aceptable como metanol, etanol, acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Concentraciones elevadas de solventes de fuerte elución interferirán con la cromatografía a concentraciones bajas de acetonitrilo).
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 20 \mul de la solución de muestra en la columna, la cual fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en 0.05% de TFA o en 0.002 M de Acetato amónico. Dependiendo del método de análisis se utilizaron condiciones de elución variables.
El eluato de la columna fue pasado a través de un T conector separador de flujo, que pasó aproximadamente 20 \muL/min (1/50) a través de aprox. 1 m. 75 \mu de sílice fundido capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 100.
Los restantes 1.48 ml/min (49/50) fueron pasados a través del detector de UV y al detector ELS.
Durante el análisis de LC los datos de detección fueron adquiridos al mismo tiempo que el espectrómetro de masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados para los diferentes métodos se proporcionan en las tablas siguientes.
Columna Waters Symmetry C_{18} 3 mm x 150 mm
Gradiente 5%-90% de acetonitrilo en 0.005% de TFA linealmente durante 15 min a 1 ml/min
Detección UV: 214 nm ELS: 40ºC
MS Esperimento: \hskip0.2cm Comienzo: 100 amu Final: 800 amu Fase: 0.2 amu
Dwell: \hskip1.2cm 0.571 msec
Método: \hskip1cm Barrido 284 veces = 9.5 min
HPLC analítica (Método D)
Columna 2.4 X 20 cm RP18. Tampón pH = 3.0 (H_{3}PO_{4}), acetonitrilo. Nivel de flujo 1.0 ml/min. Detección UV. sistema Merck Hitachi.
Procedimiento I general de síntesis de piperazina
El procedimiento está descrito en Synthesis; 3; 1984; 271-274; Synthesis; 12; 1981; 969-971. Synthesis; 10; 1982; 861-864. Synthesis; 4; 1991; 318-319
2
Fase A
Preparación de derivados de oxazolidina-2,5-diona
El aminoácido (25.6 mol) fue mezclado en THF (100 ml) se añadió fosgeno (20% en tolueno) (3.05 g; 30.8 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío. El compuesto del título fue precipitado como cristales blancos. El producto fue usado sin ninguna purificación adicional.
Fase B
Preparación de derivados de éster metílico del ácido (2-Amino-propionilamino) acético
El anterior derivado de oxazolidina-2,5-diona (27.1 mmol) disuelto en THF (50 ml) se añadió una pasta de hidrocloruro de éster metílico de glicina (3.75 g; 29.9 mmol) y TEA (7.4 g; 73.3 mmol) en DCM (50 ml) a 0ºC. La mezcla reactiva fue dejada calentar hasta temperatura ambiente y fue agitada durante 15 horas. La mezcla fue filtrada (TEA,HCl) y
los restos fueron evaporados al vacío dando un aceite. El producto fue usado sin cualquier purificación adicional.
Fase C
Preparación de derivados de piperazina-2,5-diona
El anterior éster metílico del ácido (2-Amino-propionilamino) acético (28.6 mmol) fue mezclado en xileno (200 ml) y sometido a reflujo (140ºC) durante 96 horas. Un material cristalino negruzco crudo fue filtrado de éste. Los cristales fueron recristalizados a partir de metanol y carbón dando el compuesto del título como cristales blancos.
Fase D
Preparación de derivados de piperazina
El anterior derivado de piperazina-2,5-diona (1.1 mmol) fue disuelto en THF (100 ml). LiAlH_{4} fue añadido en pequeñas partes bajo N_{2}. La mezcla reactiva fue agitada durante 15 horas a 70ºC. Se añadió agua gota a gota hasta que la mezcla fue blanca. Se añadió K_{2}CO_{3} hasta que la mezcla tuvo una consistencia filtrable. La mezcla fue filtrada evaporada al vacío dando el compuesto del título como un aceite.
Procedimiento general II de síntesis de piperazina
La Fase E y F están descritas en J. Org. Chem. 50 (24); 1985; 4796-4799 mientras que la fase D es según el modo descrito anteriormente.
3
Fase E
Preparación de ésteres t-Boc-dipeptídicos
El t-Boc-amino ácido (9.4 mmol) fue disuelto en DCM seco (25 ml) y 1-hidroxibenzotriazol (9.6 mmol) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (9.9 mmol) fueron añadidos a 0-5ºC. La agitación fue continua durante 1/2 hora tras lo cual el éster metílico de hidrocloruro del aminoácido (10.3 mmol) y TEA (10.7 mmol) fueron añadidos a 0-5ºC. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue vertida en 0.5 M de hidrogenosulfato de potasio (50 ml) y filtrada. La fase orgánica fue aislada y lavada con 10% de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (2 x 20 ml) y solución salina (1 x 20 ml), secada por sulfato magnésico y evaporada al vacío. El producto fue usado sin purificación adicional.
Fase F
Preparación de 2,5-diquetopiperazinas
El éster metílico de t-Boc-dipéptido (11.6 mmol) fue disuelto en ácido fórmico (60 ml) y agitado a temperatura ambiente durante 2^{1/2} horas. El solvente fue extraido a 35ºC bajo un vacío elevado y el formato del éster dipeptídico crudo fue disuelto en una mezcla de alcohol de sec-butílico seco (24 ml) y tolueno seco (12 ml). La solución fue sometida a reflujo durante 2 horas. Después de aprox. una hora la diquetopiperazina empezó a cristalizarse fuera de la reacción caliente. La mezcla reactiva fue enfriada a 0-5ºC y los cristales blancos de diquetopiperazina fueron aislados por filtración.
Abreviaturas
DCM Diclorometano
DIEA Diisopropiletilamina
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
HOAc Acido acético
MeCN Acetonitrilo
TFA Acido trifluoroacético
THE Tetrahidrofurano
TMG Tetrametilguanidina
Procedimiento general (A)
4
R^{1}, R^{3}, X y N se definen como en la fórmula I.
Fase A
Se mezcla 8-Cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (Avocado, Reino Unido) (0.2 g; 0.93 mmol) y el arilmetilhalogenuro (0.93 mmol) K_{2}CO_{3} (0.257 g; 18,6 mmol) y DMF (5 ml) en un vaso de centelleo (20 ml). Los vasos son cuidadosamente cerrados herméticamente y las mezclas de reacción son agitadas durante 121 horas a 100ºC. Tras el enfriamiento, se añade solución salina (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las mezclas de reacción son agitadas durante 10 horas. La fase de acetato de etilo es decantada a un nuevo vaso de centelleo. La fase de agua/DMF es luego extraída con DCM (5 ml). El DCM y la fase de acetato de etilo son combinados y evaporados en una speedvac. El residuo se usa sin ninguna purificación en la siguiente fase.
Fase B
El derivado de 8-Cloro-7-(arilmetil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (50 mg, \sim0.15 mmol) es disuelto en metoxietanol (1 ml) en un vaso de centelleo de 4 ml. Se añade el derivado de piperazina (0.235 mmol), y TEA (32 mg; 43 \muL; 0.31 mmol). Los vasos son cerrados herméticamente con cuidado y agitados durante 7 días a 100ºC. Las mezclas de reacción son evaporadas en una speedvac. A cada vaso se añade metanol (1 ml), y 1N de HCl (0.5 ml), se agita durante 10 horas y se evapora en una speedvac. Las muestras son purificadas preparando HPLC (Método A1).
Los compuestos purificados son analizados por LC-MS.
Procedimiento general (B)
6
R^{1}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, X y N se definen como en la fórmula I.
Fase A
El material de partdida 3-bencil-8-bromo-3,7-dihidro-purina-2,6-diona o 3-metil-8-bromo-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (16 umol) es disuelto en una mezcla de DMF y DIEA (3% DIEA, 250 \mul). Bromuro de bencilo sustituido u otros agentes alquilantes (16.8 umol, 1.05 equiv) son disueltos en DMF (100 \mul) y añadidos. La mezcla se calienta a 65ºC durante 2h.
Fase B
El reactivo de alquilación R^{6}-X (32 \mumol) es disuelto en DMF (100 \mul) y añadido a la mezcla reactiva anterior, seguida de una solución de TMG en DMF (1.16 ml de TMG diluidos en 5.8 ml, 48 \mul). La mezcla es mantenida a 65ºC durante 4h.
Fase C
Se disuelve diamina (200 umol) en una mezcla de DMF y DIEA (3% DIEA, 200 \mul) y se añade a la mezcla reactiva anteior. La reacción es mantenida a 65ºC durante 1-4d.
Se neutralizan muestras usando HOAc (20 \mul). El solvente es evaporado y el residuo es disuelto en DMSO/H_{2}O (4:1, 500 \mul) y purificado por HPLC (Método A3).
Procedimiento general (C)
Fase A
La primera fase de reacción es idéntica a la Fase A en el procedimiento general (A).
Fase B
Se calienta el derivado de 8-Cloro-7-(arilmetil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (1 eq.), piperazina (3 eq.) y TEA (5 eq) en un solvente apropiado en un vaso cerrado en un microondas (instrumento de microondas CEM MARSX. Frecuencia de magnetrón: 2455 MHz. Salida de poder: 1200 Vatios.) a 150ºC durante 4 horas. La mezcla reactiva es enfriada y evaporada al vacío. El aceite restante es purificado en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (3:1) como eluyente, dando el compuesto del título como un aceite. El aceite puede ser disuelto en DCM para proporcionar la sal de hidrocloruro tras la adición de hidrocloruro en éter. De forma alternativa, las muestras pueden ser purificadas preparando HPLC (Método A2). Los compuestos purificados son analizados por LC-MS.
Todas las reacciones se realizan en vasos cerrados: XP 1500 Plus Vessel a una temperatura dada en un solvente apropiado. Normalmente se usan solventes como MeOH; EtOH, iPrOH; H_{2}O; DMF y DMSO.
Procedimiento general (D)
Fase A
La primera fase de reacción es idéntica a la Fase A en el procedimiento general (A).
Fase B
El derivado de 8-Cloro-7-(arilmetil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (1.64 mmol), amina (2.39 mmol) y carbonato potásico (2.4 mmol) fueron calentados en DMF (30 ml) a 100ºC durante 5 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El filtrado fue evaporado a sequedad al vacío y el residuo fue purificado en una columna de gel de sílice (Eluyente: acetato de etilo/Metanol/trietilamina (90:10:2)) dando la base pura. La sal de hidrocloruro puede ser preparada disolviendo la base en isopropanol y añadiendo cloruro de hidrógeno en éter dietílico a la solución.
Procedimiento general (E)
Preparación de 6-sustituido-[1,4]-diazepanos
8
1,4-Dibencil-[1,4]diazepano-5,7-diona es convertida en la sal de Na en THF con NaH como base, y es reaccionada con el reactivo alquilante de R^{3}-X p. ej. bromuro de bencilo, a temperatura ambiente. El producto p. ej. 1,4, 6-Tribencil-[1,4]diazepano-5,7-diona es reducido al 1,4,6-Tribencil-[1,4]diazepano por tratamiento con LiAlH_{4} en THE a temperatura elevada. Los grupos N-bencilo son eliminados por hidrogenización catalítica en EtOH:AcOH (1:1), usando Pd/C como catalizador.
Ejemplo 1
7-Bencil-8-(6-hidroximetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
10 
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Fase A
Preparación de ácido 1,4-dibencil-[1,4]diazepano-6-carboxílico. Sal de Na (1A)
N,N'-dibenciletilenodiamina (4.9 ml, 20.8 mmol) fue disuelta en tolueno (200 ml), se añadió trietilamina (8.94 ml, 64.5 mmol), y metanol (20 ml) y ácido 3-bromo-2-bromometilpropionico (5.12 g, 20.8 mmol). La mezcla reactiva fue calentada hasta reflujo durante 24 horas. Los disolventes fueron evaporados y los restos fueron disueltos en agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa acuosa fue acidificada con 6N de ácido clorhídrico hasta pH=2, y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con acetato de etilo y luego se añadió hidróxido sódico acuoso al 10% hasta pH=12. La capa acuosa fue lavada con 4 x 150 ml de acetato de etilo, y luego evaporado a sequedad. Los restos fueron suspendidos en acetato de etilo (200 ml) y metanol seco (20 ml) y las sales fueron filtradas. El líquido madre fue evaporado y purificado por cromatografía en sílice, usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto fueron evaporadas, para dar 5.09 g de 1A como una espuma amarilla con un rendimiento del 70%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.31 (10H, m); 3.78 (4H, m); 3.18 (4H, m); 2.81 (3H, m); 2.58 (2H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 325 (M+1); R_{t} = 1.55 minutos.
Fase B
Preparación de (1,4-dibencil-[1,4]diazepan-6-il)metanol (1B)
La sal sódica del ácido 1,4-dibencil-[1,4]diazepano-6-carboxílico (1A) (2.36 g, 6.81 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano seco (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió hidruro de aluminio y litio (0.50 g, 13.6 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió con agua hasta que cesó la efervescencia. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y carbonato potásico sólido hasta que apareció una suspensión blanca, y la mezcla permitió su agitación durante media hora. La suspensión fue filtrada por celita, la cual fue lavada con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Se añadió agua (200 ml) y la capa acuosa fue extraída con 3 x 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina y secadas por sulfato de sodio. El solvente fue evaporado para dar 2.06 g de 1B como un aceite amarillo con un rendimiento del 97%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.28 (10H, m); 3.61 (4H, S); 3.55 (2H, d); 2.99 (2H, dd); 2.73 (2H, dd); 2.57 (4H, m); 1.93 (1H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 311 (M+1); R_{t} = 1.24 minutos.
Fase C
Preparación de ([1,4]diazepan-6-il)metanol (1C)
(1,4-Dibencil-[1,4]diazepan-6-il)metanol (1B) (1.02 g, 3.28 mmol) fue disuelto en etanol (50 ml) y se añadió ácido acético (8 ml) y paladio, 10% en peso en carbón activado (0.2 g). La mezcla fue hidrogenada en un aparato Parr a 45 psi. durante 6 días, y filtrada dos veces. Los solventes fueron evaporados y el producto bruto fue disuelto en agua (2 ml) y se añadió carbonato potásico saturado hasta pH=13. La capa acuosa fue lavada con 4 x 10 ml de acetato de etilo, y se evaporó el agua. El producto bruto fue purificado por HPLC preparatoria (método A1; R_{t} = 2.27 min.) para dar 5.3 g de 1C incluyendo sal de carbonato potásico.
HPLC-MS (Método B): m/z = 131 (M+1); R_{t} = 0.33 minutos.
Fase D
Preparación de 7-bencil-8-(6-hidroximetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA (1)
([1,4]Diazepan-6-il)metanol (1C) que incluía sales de carbonato potásico (aprox. 1 mmol) fue suspendido en DMF seca (200 ml) y 7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (199.9 mg, 0.656 mmol) y carbonato potásico (453 mg, 3.28 mmol) fueron añadidos. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, calentada a 60ºC durante 3 horas, calentada a 95ºC durante 5 horas y calentada a 120ºC durante 2 horas. La suspensión fue dejada enfriar a temperatura ambiente y las sales blancas fueron filtradas de ésta. El filtrado fue evaporado y purificado por cromatografía en sílice, usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente. Fracciones que contenían el producto fueron evaporadas y purificadas por HPLC preparatoria (método A2; R_{t} = 2.52 min.) para dar 8 mg del compuesto del título como un aceite amarillo con un rendimiento del 1%.
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): \delta 7.30 (3H, m); 7.14 (2H, d); 5.53 (2H, s); 3.80-3.05 (16H, m); 2.09 (1H, m), HPLC-MS (Método B): m/z = 399 (M+1); R_{t} = 1.75 min.
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Ejemplo 2
7-Bencil-8-(6-hidroxi-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
11
Fase A
Preparación de 1,4-dibencil-[1,41diazepan-6-ol (2A)
N,N'-dibenciletilenodiamina (4.9 ml, 20.8 mmol) fue disuelta en tolueno (200 ml), trietilamina (8.94 ml, 64.5 mmol), y se añadió 1,3-dibromo-2-propanol (4.53 g, 20.8 mmol). La mezcla reactiva fue calentada hasta reflujo durante 4 días. Los solventes fueron evaporados y los restos fueron disueltos en agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa acuosa fue acidificada con 6N de ácido clorhídrico hasta pH=2, y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue lavada con 3 x 100 ml de acetato de etilo y el material orgánico combinado fue secado con sulfato de sodio, filtrado y el solvente fue evaporado. El producto bruto fue purificado por cromatografía en sílice, usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto fueron evaporadas, para dar 3.59 g de 2A como un aceite amarillo con un rendimiento del 59%.
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}):\delta 7.30 (10H, m); 3.81 (1H, m); 3.67 (4H, s); 2.90 (2H,dd); 2.74-2.60 (6H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 297 (M+1); R_{t} = 1.49 min.
Fase B
Preparación de [1,4]diazepan-6-ol. HOAc (2B)
1,4-Dibencil-[1,4]diazepan-6-ol (2A) (873 mg, 2.95 mmol) fue hidrogenado durante 21 días como se describe en el ejemplo 1, fase C. La mezcla reactiva fue filtrada dos veces, y los solventes fueron evaporados para dar 420 mg de 2B, como cristales amarillos con un rendimiento del 60%.
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): \delta 4.07 (1H, m); 3.61 (1H, m); 3.27-2.98 (8H, m); 1.92 (6H, s). HPLC-MS (Método B): m/z = 117 (M+1); R_{t} = 0.36 min.
Fase C
Preparación de 7-Bencil-8-(6-hidroxi-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA (2)
Se disolvió acetato de [1,4]Diazepan-6-ol (2B) (116 mg, 0.49 mmol) y 7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona (100 mg, 0.33 mmol) en 2-propanol (20 ml) y trietilamina (0.68 ml, 4.9 mmol) y la mezcla fue sometida a microondas (150ºC, 6 bar, 300 W, 8 horas). Los solventes fueron evaporados y los restos fueron disueltos en diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa fue acidificada con sulfato de hidrógeno de potasio hasta pH=2. La capa acuosa fue separada y se añadió hidróxido sódico acuoso hasta pH=12. La capa acuosa fue extraída con 3 x 50 ml de diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético en exceso al material orgánico combinado, y se evaporó, para dar 123 mg del compuesto del título como un aceite marrón con un rendimiento del 75%.
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): \delta 7.31 (3H, m); 7.14 (2H, m); 5.59 (2H, s); 4.23 (1H, m); 3.27-4.02 (14H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 385 (M+1); R_{t} = 1.52 min.
Ejemplo 3
7-Bencil-8-(3-hidroximetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
12 
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Fase A
Preparación de éster metílico del ácido 1,4-dibencil-[1,4]diazepano-2-carboxílico (3A)
N,N'-Dibencilpropano-1,3-diamina (Sandstroem, J. et al, Tetrahedron; EN; 34; 1978; 371-378) (2.0 g, 7.86 mmol), 2,3-dibromopropionato de metilo (1.28 ml, 7.86 mmol), y carbonato potásico (2.17 g, 15.72 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida seca (125 ml) y metanol (20 ml) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 6 días. La mezcla reactiva se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa acuosa fue extraída con 2 x 200 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas y el solvente fue evaporado. El producto bruto fue purificado por cromatografía en sílice, usando una mezcla de acetato de etilo y heptanol:6 como eluyente. Las fracciones que contenían el producto fueron evaporadas, para dar 180 mg de 3A como un aceite claro con un rendimiento del 7%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 8 7.29 (10H, m); 3.71 (3H, s); 3.62 (4H, s); 3.33-2.51 (7H, m); 1.74 (2H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 339 (M+1); R_{t} = 2.76 min.
Fase B
Preparación de (1,4-dibencil-[1,4]diazepan-2-il)-metanol (3B)
Éster metílico del ácido 1,4-Dibencil-[1,4]diazepano-2-carboxílico (3A) (180 mg, 0.53 mmol) fue reducido y purificado por el método descrito en el ejemplo 1, fase B, para dar 169 mg de 3B como un aceite amarillo con un rendimiento del 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.31 (10H, m); 3.87 (2H, dd); 3.62 (2H, s); 3.43 (2H, d); 3.03-2.43 (7H, m); 1.74 (2H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 311 (M+1); R_{t} = 1.54 min.
Fase C
Preparación de ([1,4]diazepan-2-il)metanol. HOAc (3C)
(1,4-Dibencil-[1,4]diazepan-2-i)metanol fue hidrogenado durante 20 días como se describe en el ejemplo 1, fase C. La mezcla reactiva fue filtrada dos veces, y los solventes fueron evaporados. El producto bruto fue cristalizado de diclorometano seco y éter dietílico para dar 62 mg de 3C, como cristales blancos con un rendimiento del 46%.
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): \delta 3.65-2.80 (9H, m); 1.93 (9H, s); 1.27 (2H, m). HPLC-MS (Método B): m/z = 131 (M+1); R_{t} = 0.29 min.
Fase D
Preparación de 7-bencil-8-(3-hidroximetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA (3)
Acetato de ([1,4]Diazepan-2-il)metanol (3C) (62 mg, 0.25 mmol) y 7-bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona (50.3 mg, 0.17 mmol) fue sometido a microondas (150ºC, 11 bar, 300 W, 12 horas) como se describe en el ejemplo 2, fase C. Los solventes fueron evaporados y el producto bruto fue purificado por HPLC preparatoria (método A2; R_{t}= 6.90 min.) para dar 8 mg del compuesto del título como un aceite amarillo con un rendimiento del 12%.
HPLC-MS (Método B): m/z = 399 (M+1); R_{t} = 1.78 min.
Ejemplo 4
(Procedimiento general (A))
7-Bencil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
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Fase A
Preparación de 7-benci-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (4A)
8-Cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (2.0 g, 9.3 mmol) fue disuelto en DMF (50 ml) K_{2}CO_{3} (2.57 g, 18.6 mmol) y bromuro de bencilo (1.75 g, 10.3 mmol) fueron añadidos y la mezcla reactiva fue agitada durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío el residuo fue disuelto en DCM:H_{2}O (1:1) (100 ml) la fase acuosa fue extraída con DCM (50 ml) la fase orgánica combinada fue secada con MgSO_{4} filtrada y su evaporación dio 4A como un compuesto blanco cristalino. Rendimiento: 2.92 g. Mp 145.7-147.1ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.2-7.4 (m, 5H); 5,15 (s, 2H); 3.55 (s,3H); 3.4 (s, 3H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 154.8. 151.6; 147.7; 139.1; 135.3; 129.3; 128.9; 128.4; 108.1; 49.6; 30.2; 28.5. HPLC-MS (Método B): M+1= 305; R_{t} = 1,9 min.
HPLC (Método D; MeCN: Tampón 1:1) R_{t} = 7,19 min; pureza> 99%.
Fase B
Preparación de tert-butilato del ácido 4-(7-Bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-purina-8-il)-piperazina-1-carboxílico (4B)
7-Bencil-8-cloro-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona (4A) (1.0 g, 3.3 mmol) fue disuelta en etanol (30 ml) tert-butilato del ácido piperazina-1-carboxílico (0.73 g, 3.9 mmol) y TEA (0.66 g, 0.1 ml, 6.6 mmol) fueron añadidos y la mezcla reactiva fue calentada durante 72 horas a 120ºC en un vaso cerrado herméticamente. La mezcla reactiva fue evaporada y el aceite restante fue purificado en una columna de gel de sílice usando (DCM, MeOH) (39:1) como eluyente dando 0.93 g de 4B como un aceite amarillo. Rendimiento: 62%.
HPLC (Método D; MecN: tampón 1:1) R_{t} = 13.15 min; pureza>96%.
R_{t} = 13.15 min. > 96% pureza (Método D: MecN: tampón (1:1) pH = 3 H_{3}PO_{4})
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.2-7.3 (m, 5H); 5.4 (s, 2H); 3.5 (s, 3H); 3.45 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 3.1 (m, 4H); 1.5 (s, 9H).
^{13}C-NMR(CDCl_{3}): \delta 155.0; 156.4; 151.9; 154.8; 147.8; 136.9; 129.1; 128.8; 128.2; 127.1; 105.3; 80.4; 50.6; 48.9; 43.3 (ancho); 30.0; 28.7; 28.1.
Fase C
Preparación de 4-(7-Bencil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA (4)
Se disolvió tert-butilato del ácido 4-(7-Bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-purina-8-il)-piperazina-1-carboxílico (4B) (188 mg, 0.41 mmol) en TFA (10 ml). La mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue evaporada al vacío. El aceite restante fue cristalizado a partir de acetona/éter. El compuesto del titulo fue aislado como la sal de TFA blanca 170 mg. Rendimiento: 89%. Mp: 217-19ºC descompone.
HPLC (Método D; MeCN: tampón 1:1) R_{t} = 2.98 min; pureza > 99%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.15-7.4 (m, 5H); 5.4 (s, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.4 (ancho d, 2H); 3.15 (ancho d, 2H); 3.05 (s, 3H). HPLC-MS (Método B): m/z = 355 (M+1); R_{t} = 1.699 min; area= TIC 100%
Ejemplo 5
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-7-(4-metilbencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. HCl
14
HPLC-MS (Método C) m/z = 369 (M+1); R_{t} = 1.319 min.
\newpage
Ejemplo 6
(Procedimiento general (A))
3-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo. TFA
15
HPLC-MS (Método C) m/z = 380 (M+1); R_{t} = 1.22 min.
Ejemplo 7
(Procedimiento general (A))
2-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo. TFA
16
HPLC-MS (Método C) m/z = 380 (M+1); R_{t} = 1.18 min.
Ejemplo 8
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-7-(1-feniletil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
17
HPLC-MS (Método C) m/z = 369 (M+1); R_{t} = 2.47 min
Ejemplo 9
(Procedimiento general (A))
Yodobencil (2 7)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
18
HPLC-MS (Método C) m/z = 481 (M+1); R_{t} = 1.43 minutos.
Ejemplo 10
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
19
HPLC-MS (Método C) m/z = 423 (M+1); R_{t} = 1.44 min.
Ejemplo 11
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-7-naftalen-1-ilmetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
20
HPLC-MS (Método C) m/z = 405 (M+1); R_{t} = 1.55 min.
Ejemplo 12
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-7-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
21
HPLC-MS (Método C) m/z = 405 (M+1); R_{t} = 1.51 min.
Ejemplo 13
(Procedimiento general (A))
7-(3-Bromobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
22
HPLC-MS (Método C) m/z = 434 (M+1); R_{t} = 1.33 min.
Ejemplo 14
(Procedimiento general (A))
7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. HCl
23
La mitad de piperazina fue preparada según el procedimiento general para la preparación de derivados de piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.1-7.4 (m; 5H); 5.4 (s; 2H); 3.55 (s; 3H); 3.35 (s; 3H); 3.3 (s br; 1H); 2.9-3.05 (m; 3H); 2.65 (t; 1H); 2.45 (dt, 1H); 2.1 (s br; 1H); 1.5 (p; 1H); 0.9 (d; 3H); 0.75 (d; 3H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 157.17; 154.98; 152.12; 148.16; 137.12; 129.15; 128.07; 126.94; 105.33; 60.88; 54.64; 51.04; 49.06; 45.90; 31.42; 30.12; 28.17; 19.21; 19.03.
Ejemplo 15
(Procedimiento general (C))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
24
HPLC-MS (Método B): m/z = 369; R_{t} = 1.75 min. área TIC = 100%
Ejemplo 16
(Procedimiento general (C))
1,3-Dimetil-7-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. HCl
25
HPLC-MS (Método B): m/z = 376; R_{t} = 2.86 min. + 0.47 min; área: 47+53%
Ejemplo 17
(Procedimiento general (C))
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo. HCl 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
Fase A
2-(8-Cloro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo (0.5 g, 1.5 mmol) y homopiperazina (0.45 g, 4.5 mmol) y TEA (0.77 ml; 7.5 mmol) fue calentado en 2-propanol en un recipiente cerrado en un microondas a 150ºC durante 4 horas. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío. El aceite restante fue purificado en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (3:1) como eluyente, dando el compuesto del título como un aceite. El aceite fue disuelto en DCM (3 ml) y se añadió hidrocloruro en éter.
Rendimiento 632 mg cristales blancos. Mp: 160.8-162.3ºC.
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): \delta 7.75 (dd; 1H); 7.65 (dt; 1H); 7.4 (t; 1H); 7.1 (d; 1H); 5.65 (s; 2H); 3.55-3.65 (s; 2H); 3.5 (s; 3H); 3.2 (s; 3H); 3.1 (t; 2H); 2.9 (t; 2H); 1.9 (t,t; 2H).
Ejemplo 18
(Procedimiento general (C))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. HCl
27
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.85 (d; 1H); 7.25 (t; 1H); 6.95 (t; 1H); 5.45 (s; 2H); 3.55 (s; 3H); 3.35-3.5 (m; 2H); 3.35 (s; 3H); 2.7-3.1 (m; 6H); 1.75 (m; 2H).
Ejemplo 19
(Procedimiento general (A))
7-(2-Difluorometoxi-bencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
28
HPLC-MS (Método B): m/z = 421; R_{t} = 3.72 min. área: 100%
Ejemplo 20
(Procedimiento general (A))
7-(2,3-Dimetoxi-bencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
29
HPLC-MS (Método B): m/z = 415; R_{t} = 3.65 min. área: 100%.
\newpage
Ejemplo 21
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
30
HPLC-MS (Método B): m/z = 439; R_{t} = 2.75 min. área 99%
Ejemplo 22
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometilsulfanil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
31
HPLC-MS (Método B): m/z = 455; R_{t} = 4.17 min. área 99%
Ejemplo 23
(Procedimiento general (A))
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-il)butironitrilo. TFA
32
HPLC-MS (Método B): m/z = 332; R_{t} = 2.45 min. área 99,7%
Ejemplo 24
(Procedimiento general (A))
(R)-7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
33
La mitad de piperazina fue preparada según el procedimiento general para preparación de derivados de piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.2-7.35 (m; 3H) 7.15 (dd; 2H); 5.4 (s; 2H); 3.6 (s; 3H); 3.35(s; 3H); 3.3 (m; 5H); 3.1 (m; 2H); 1.8 (p; 1H); 0.9 (d; 3H); 0.75 (d; 3H). HPLC-MS (Método B): m/z = 397 (M+1); R_{t} = 2.06 min.
Ejemplo 25
(Procedimiento general (A))
(S)-7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
34
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 11.4 (ancho s; 2.5H); 7.25-7.4 (m; 3H); 7.15 (dd; 2H); 5.4 (s; 2H); 3.6 (s; 3H); 3.25-3.5 (m; 7H); 3.0-3.2 (m; 2H); 1.8 (p; 1H); 0.85 (d; 3H); 0.7 (d; 3H). HPLC-MS (Método B): m/z = 397 (M+1); R_{t} = 2.09 min.
Ejemplo 26
(Procedimiento general (A))
7-Bencil-8-(6,9-diazaespiro[4.5]dec-9-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
35
La mitad de piperazina fue preparada según el procedimiento general para preparación de derivados piperazina
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10.0 (ancho s; 2H); 8.9 (ancho s, 2H); 7.25-7.4 (m, 3H); 7.1 (d, 2H); 5.4 (s; 2H); 3.55 (s; 3H); 3.35-3.4 (m; 5H); 3.1-3.3 (m; 4H); 1.6-1.85 (m; 6H); 1.3 (m; 2H). HPLC-MS (Método B): m/z = 409 (M+1); R_{t} = 2.11 min.
Ejemplo 27
(Procedimiento general (A))
7-Bencil-8-(piperazin-3-espiro-3'-biciclo[2,2,1]heptano-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
36
La mitad de piperazina fue preparada según el procedimiento general para preparación de derivados de piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 11.1 (ancho s; 1H); 8.9 (ancho s; 1H); 7.25-7.4 (m; 3H); 7.1 (dd; 2H); 5.45 (s; 2H); 3.5 (s; 3H); 3.15-3.4 (m; 9H); 2.2-2.3 (d; 2H); 1.1-1.6 (m; 7H); 0.9 (d; 1H). HPLC-MS (Método B): m/z = 435 (M+1); R_{t} = 2.34 min.
\newpage
Ejemplo 28
(Procedimiento general (A))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-metoxi-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
37
HPLC-MS (Método B): m/z = 399; R_{t} = 1.93 min. UV área= 98.63%
Ejemplo 29
(Procedimiento general (A))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-naftalen-1-ilmetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
38
HPLC-MS (Método B): m/z = 419; R_{t} = 2.26 min. UV área= 99.7%.
Ejemplo 30
(Procedimiento general (A))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-fluoro-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
39
HPLC-MS (Método B): m/z = 387; R_{t} = 1.86 min. UV área= 94.4%.
Ejemplo 31
(Procedimiento general (A))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-metil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
40
HPLC-MS (Método B): m/z = 383 (M+1); R_{t} = 1.99 min. UV área= 97.68%.
Ejemplo 32
(Procedimiento general (A))
7-(2-Cloro-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
41
HPLC-MS (Método B): m/z = 403; 405; 406; (M+1); R_{t} = 1.97 min. UV área= 98.93.
Ejemplo 33
(Procedimiento general (A))
7-(2-Bromo-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
42
HPLC-MS (Método B): m/z = 447; 450; (M+1); R_{t} = 2.09 min. UV área= 98.51.
Ejemplo 34
(Procedimiento general (A))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
43
HPLC-MS (Método B): m/z = 437 (M+1); R_{t} = 2.20 min. UV área= 99.50%.
Ejemplo 35
(Procedimiento general (A))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-nitro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. HCl
44
HPLC-MS (Método B): m/z = 437 (M+23); R_{t} = 2.23 min. área= UV 100%.
Ejemplo 36
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
45
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11,12 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 7,86-7,71 (d, 2H); 7,71-7,45 (m, 2H); 7,45-7,23 (m, 5 H); 7,08-6,98 (d, 1 H); 5,48 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 3,34-3,01 (m, 4H)
Ejemplo 37
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-1-(2-hidroxi-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
46
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 8.86 (s br, 2H); 7.40-7.18 (m, 10H); 5.41 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 3.93 (t,2H); 3.45 (t,2H); 3.31 (s br, 4H); 3.19 (s br,4H).
Ejemplo 38
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-7-fenetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
47
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 11.11 (s, 1H); 8.79 (s br, 2H); 7.40-7.05 (m, 10H); 5.02 (s, 2H); 4.30 (t, 2H); 3.09 (s br, 8H); 3.03 (t, 2H).
Ejemplo 39
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
48
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.67-6.92 (m, 10H); 5.42 (s.2H); 5.04 (s, 2H); 3.89-3.35 (m, 5H); 2.96-2.35 (m, 5H); 1.68 (s, 2H). HPLC-MS m/z = 431
Ejemplo 40
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihldro-purina-2,6-diona. TFA
49
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.89 (s, 1H); 9.19 (s, 2H); 7.46-7.00 (m, 5H) 5.42 (s, 2H) 3.67 (s br,2H); 3.53-3.40 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 3.23 (s br,2H); 3.14 (s, 2H); 2.00 (m, 2H) HPLC-MS m/z = 355
Ejemplo 41
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
50
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.67 (s br,2H); 7.45-7.06 (m, 10H); 5.46 (s, 2H) 5.12 (s, 2H) 3.79 (t,2H); 3.67 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.27 (s br,2H) 3.16 (s br, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 0.81 (t,3H).
Ejemplo 42
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-hidroxi-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
51
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.79 (s, 2H); 7.41-7,22 (m, 8H); 7.20-7.07 (m, 2H); 5.47 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 4.00-3.86 (t, 2H); 3.73-3.61 (m, 2 H); 3.54-3.40 (m, 4H) 3.27 (s, 2H); 3,15 (s, 2H) 1.98 (s, 2H)
Ejemplo 43
(Procedimiento general (B))
2-(3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-il)-N,N-dietilacetamida
52
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.67 (s br,2H); 7.41-7.20 (m, 8H); 7.16-7.03 (m, 2H); 5.47 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 4.64 (s, 2H); 3.69 (s br, 2H); 3.51 (t.2H) 3.44-3.10 (m, 7H); 2.67 (s, 1H); 1.98 (s br, 2H); 1.16 (t, 3H) 0.99 (t, 3H)
Ejemplo 44
(Procedimiento general (B))
1,3,7-Tribencil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
53
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.83 (s br, 2H); 7.48-7.16 (m, 15H); 5.40 (s, 2H); 5.14 (s,2H); 5.02 (s, 2H); 3.20 (s br, 4H).
Ejemplo 45
(Procedimiento general (B))
1,3,7-Tribencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
54
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.76 (s br, 2H); 7.58-7.04 (m, 15H); 5.48 (s, 2H) 5.13 (s,2H); 5.03 (s, 2H); 3.70 (s br,2H); 3.52 (t,2H); 3.29 (s br, 2H); 3.17 (s br,2H); 1.99 (s br, 2H)
Ejemplo 46
(Procedimiento general (A))
(S)-7-Bencil-8-(3-benciloximetilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
55
La mitad de piperazina fue preparada según el procedimiento general para la preparación de derivados de piperazina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.1-7.45 (m; 5H); 5.35 (s br; 2H); 4.5 (s; 2H); 3.5 (s; 3H); 3.35 (s; 3H); 3.2-3.0 (m; 3H); 2.7-3.1 (m; 5H); 2.25 (s br; 1H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 156.92; 155.07; 152.11; 148.12; 138.22; 137.08; 129.16; 128.85; 128.22; 128.19; 128.15; 127.21; 105.35; 73.89; 72.07; 54.65; 53.89; 53.30; 51.41; 49.11; 45.14; 30.14; 28.22.
\newpage
Ejemplo 47
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
56
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.95 (s br, 2H); 7.40-7.20 m, 10 H); 5.40 (s, 2H); 5.13 (s,2H); 3.79 (t, 2H); 3.32 (m, 4H); 3.20 (m, 4H); 1.50 (sexteto, 2H); 0.81 (t, 3H). HPLC-MS (Método C): m/z = 459 (M+1); R_{t} = 4.62 min
Ejemplo 48
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
57
HPLC-MS (Método C): m/z = 473 (M+1); R_{t} = 4.72 min
Ejemplo 49
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
58
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11.05 (s, 1H); 8.72 (s, br 2H); 7.40-7.20 (m, 10H); 5.37 (s, 2H); 5.07 (s, 2H). HPLC-MS (Método C): m/z = 417 (M+1); R_{t} = 3.69 min
Ejemplo 50
(Procedimiento general (B))
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
59
DMSO d_{6} d=10.90 (s, 1H); 8.65 (s br, 2H); 7.40-7.20 (m, 8H); 7.14 (d, 2H); 5.43 (s, 2H); 5.06 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.16 (s br, 2H); 1.97 (m, 2H) HPLC-MS (Método C): m/z = 431 (M+1); R_{t} = 3.83 min
Ejemplo 51
(Procedimiento general (B))
2-(3-Bencil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
60
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.73 (s br, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.42-7.25 (m, 5H); 7.15 (d, 1H); 5.56 (s, 2H); 3.73 (t, 2H); 1.46 (Q, 2H); 0.77 (t,3H). HPlC-MS (Método C): m/z = 484 (M+1); R_{t} = 4.56 min
Ejemplo 52
(Procedimiento general (B))
2-(3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
61
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.42-7.10 (m, 5H); 7.12 (d, 1H); 5.59 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 3.78-3.65 (m, 4H); 3.48 (t, 2H); 3.31 (s br, 2H); 3.19 (s br, 2H); 2.00 (m 2H); 1.45 (Q, 2H); 0.77 (t,3H).
Ejemplo 53
(Procedimiento general (B))
2-(3-Bencil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
62
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11.02 (s, 1H); 8.73 (s br 2H); 7.88 (d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.50 (t, H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.16 (d, 1H); 5.53 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 3.38 (s br, 4H); 3.20 (s br, 4H)
\newpage
Ejemplo 54
(Procedimiento general (B))
2-(3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
63
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.90 (s, 1H); 8.67 (s br, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.67 (t,1H); 7.51 (t, 1H); 7.44-7.25 (m, 5H); 7.12 (d, 1H); 5.56 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 3.68 (m,2H); 3.46 (m, 2H); 3.36 (s br, 2H); 3.19 (s br, 2H); 1.89 (m, 2H).
Ejemplo 55
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-7-(2-yodo-bencil)-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
64
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.71 (s br, 2H); 7.93 (d 1H); 7.42-7.25 (m, 6H); 7.09 (d,1H); 6.8 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.16 (s br 4H); 1.48 (q,2H); 0.79 (t, 3H).
Ejemplo 56
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
65
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.64 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.44-7.25 (m, 6H); 7.09 (t, 1H); 6.76 (d, 1H); 5.29 (s, 2H); 5.16 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.41 (m,2H); 3.16 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.49 (q, 2H); 0.80 (t, 3H). HPLC-MS (Método C): m/z = 599 (M+1); R_{t} = 4.96 min
Ejemplo 57
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-7-(2-yodo-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
66
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 11.03 (s, 1H); 8.71 (s br, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.42-7.28 (m, 6H); 7.08 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 5.26 (s, 2H); 5.10 (s, 2H); 3.15 (s br 4H).
Ejemplo 58
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
67
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.91 (s, 1H); 8.64 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.44-2.25 (m,6H); 7.09 (d, 1H); 6.75 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.39 (m,1H); 3.30-3.22 (m, 3H); 3.15 (s br 2H); 1.94 (m, 2H).
Ejemplo 59
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
68
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.77 (s br 2H); 7.37-7.25 (m, 3H); 7.21 (d, 2H); 5.40 (s,2H); 3.80 (t, 2H); 3.21 (s br 4H); 1 53 (q, 2H); 0.83 (t, 3H).
Ejemplo 60
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
69
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.40-7.25 (m, 3H); 7.12 (d, 2H); 5.46 (s, 2H); 3.80 (t, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.17 (s br, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.53 (q, 2H); 0.83 (t, 3H).
Ejemplo 61
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
70
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.97 (s, 1H); 8.66 (s br) 7.40-7.25 (m, 3H); 7.21 (d, 2H); 5.37 (s, 2H).
Ejemplo 62
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
71
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.84 (s, 1H); 8.61 (s br 2H); 7.40-7.25 (m, 3H); 7.13 (d, 2H); 5.43 (s, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.98 (m, 2H).
Ejemplo 63
(Procedimiento general (B))
2-(3-Metil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
72
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.78 (s br 2H); 7.88 (d, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.08 (d, 1H); 5.55 (s, 2H); 3.73 (t,2H); 3.22 (s br, 4H); 1.47 (q, 2H); 0.78 (t, 3H).
Ejemplo 64
(Procedimiento general (B))
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
73
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.06 (d, 1H); 5.58 (s, 2H); 3.73 (t, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 3.42 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 1.48 (sexteto, 2H); 0.78 (t, 3H).
Ejemplo 65
(Procedimiento general (B))
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
74
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.84 (s, 1H); 8.94 (s br, 1H); 8.69 (s br, 1H); 7.89 (d,1H); 7.66 (t, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.06 (d, 1H), 5.56 (s, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.46 (m,2H); 3.42 (s, 3H).
Ejemplo 66
(Procedimiento general (B))
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
75
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.73 (s br, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.17 (s br, 4H); 1.49 (sexteto, 2H); 0.80 (t, 3H).
Ejemplo 67
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
76
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.50 (sexteto, 2H); 0.81 (t, 3H).
Ejemplo 68
(Procedimiento general (B))
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
77
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.96 (s, 1H); 8.72 (s br); 7.72 (d, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.07(t,1H); 6.73 (d, 1H); 5.26 (s, 2H); 3.15 (m, 4H).
Ejemplo 69
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
78
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.84 (s, 1H); 8.62 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.36 (t,1H); 7.08 (t, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.65 (dm, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.16 (m, 2H); 1.94 (m, 2H).
Ejemplo 70
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2, 6-diona. TFA
79
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (puntos máximos seleccionados) 8.62 (s br, 2H); 7.88 (d,1H); 7.40-7.20 (m, 7H); 7.04 (t, 1H); 6.71 (d, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.10 (s, 2H);
Ejemplo 71
(Procedimiento general (B))
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2, 6-diona. TFA
80
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (puntos máximos seleccionados) 8.62 (s br, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.40-7.20 (m, 7H); 7.04 (t, 1H); 6.71 (d, 1H); 5.24 (s, 2H); 5.101 (s, 2H); 0.93 (t, 3H).
Ejemplo 72
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-fenil-allil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
81
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.50-7.20 (m) 7.14 (d, 2H); 6.46 (d, 1H); 6.27 (dt, 1H); 5.47 (s, 2H); 4.61 (d, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.43 (s,3H); 3.17 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
Ejemplo 73
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-fenilallil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
82 
\newpage
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.50-7.20 (m) 7.14 (d, 2H); 6.46 (d, 1H); 6.27 (dt, 1H); 5.47 (s, 2H); 4.61 (d, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.17 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
Ejemplo 74
(Procedimiento general (B))
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
83
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.62 (s br, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.71 (t, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.40-7.25 (m, 3H); 7.13 (d, 3H) 5.46 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 3.71 (m, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 3-20 (m, 2H); 2.01 (m, 2H).
Ejemplo 75
(Procedimiento general (B))
2-(7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-ilmetil)-benzonitrilo
84
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.81 (d, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.40-7.25 (m, 3H); 7.18 (d, 1H); 7.14 (d, 2H); 5.46 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.52 (m, 2H): 3.42 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 2.00 (m, 2H).
Ejemplo 76
(Procedimiento general (B))
(7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-il)-acetonitrilo
85
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.66 (s br, 2H); 7.40-7.25 (m, 3H); 5.46 (s, 2H); 4.84 (s, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.52 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.17 (m, 2H); 1.99 (m, 2H).
Ejemplo 77
(Procedimiento general (B))
3-Metil-7-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
86
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.99 (s, 1H); 8.88 (s br,2H); 7.31 (s, 1H); 5.36 (s, 2H); 3.42 (m, 4H); 3.32 (s, 3H); 3.22 (s br,4H); 2.60 (s, 3H)
Ejemplo 78
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.87 (s, 1H); 8.88 (s br,2H); 7.21 (s, 1H); 5.41 (s, 2H); 3.73 (m, 2H); 3.57 (t,2H); 3.31 (s br,4H); 3.23 (s br,2H); 2.61 (s.3H); 2,51 (m,1H), 2.04 (m,2H); HPLC-MS m/z = 376
Ejemplo 79
(Procedimiento general (B))
3-Metil-7-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11.00 (s, 1H); 9.89 (s br, 2H); 8.07 (d, 2H); 7.74 (t,1H); 7.64 (t,2H); 5.75 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.29 (m, 4H); 3.24 (m, 4H). HPLC-MS m/z=369
Ejemplo 80
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.88 (s, 1H); 8.87 (s br, 2H); 8.09-7.60 (m, 5H); 5.80 (s, 2H); 3.67 (t,2H); 3.46 (t,2H); 3.34 (s, 3H); 3.21 (t,2H); 2.01 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 383
\newpage
Ejemplo 81
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-fenetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
90
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.89 (s, 1H); 8.87 (s br,2H); 7.29-7.12 (m, 5H); 4.29 (t,2H); 3.54 (m, 2H); 3.42 (t,2H); 3.28 (s, 3H); 3,21 (s br, 2H); 3.00 (t,2H) 2.03 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 369
Ejemplo 82
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-ona. TFA
91
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.72 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.84 (t, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.42-3.33 (m,4H) 3.27 (m,2H); 3.15 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.62 (q, 2H); HPLC-MS (Método C): m/z = 539 (M+1); Rt = 3.69 min
Ejemplo 83
(Procedimiento general (B))
1-(3-Hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
92
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.80 (s br 2H); 7.92 (d, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.71 (d, 1H); 5.27 (s, 2H); 3.83 (t, 2H); 3.44 (s, 3H); 3.37 (t, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 1.62 (q, 2H); HPLC-MS (Método C): m/z = 525 (M+1); R_{t} = 3.53 min
Ejemplo 84
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2, 6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
93
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 8 8.64 (s br 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.69 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 1.01 (t, 3H). HPLC-MS (Método C): m/z = 553 (M+1); R_{t} = 4.09 min
Ejemplo 85
(Procedimiento general (B))
1-(2-Etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
94
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.80 (s br, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5. 27 (s, 2H); 3.96 (t, 1H); 3.48-3.40 (m, 5H); 3.38 (q, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.16 (m, 4H); 1.00 (t, 3H). HPLC-MS (Método C): m/z = 539 (M+1); R_{t} = 4.03 min
Ejemplo 86
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(2-fenoxi-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
95
HPLC-MS (Método C): m/z = 601 (M+1); R_{t} = 4.73 min
Ejemplo 87
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
96
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.70 (d, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.66 (m, 2H); (3.52-3.44 (m, 4H); 3.43 (s,3H); 3.42-3.37 (m, 2H); 3.36-3.31 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.20 (m, 5H); 1.94 (m,2H). HPLC-MS (Método C): m/z = 583 (M+1); R_{t} = 3.96 min
Ejemplo 88
(Procedimiento general (B))
7-(2-Yodo-bencil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
97
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.78 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.70 (t, 1H); 5.27 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.52-3.42 (m, 4); 3.44 (s, 3H); 3.38-3.27 (m, 6H); 3.20-3.12 (m, 4H) 3.18 (s, 3H). HPLC-MS (Método C): m/z = 569 (M+1); R_{t} = 3.86 min
Ejemplo 89
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3,5-dimetoxi-bencil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
98
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s br, 2H); 7.91 (d, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.07 (t, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.34 (m, 1H); 6.32 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 4.91 (s, 2H); 3.69 (m,2H); 3.66 (s, 6H); 3.44 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.95 (m, 2H). HPLC-MS (Método C): m/z = 631 (M+1); R_{t} = 4.72 min
Ejemplo 90
(Procedimiento general (B))
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
99
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s br, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.18 (t, 1H); 7.08 (t, 1H); 6.80-6.70 (m, 4H); 5.30 (s, 2H); 4.95 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.44 (s,3H); 3.42 (m, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 1.95 (m, 2H). HPLC-MS (Método C): m/z = 601 (M+1); R_{t} = 4.62 min
Ejemplo 91
(Procedimiento general (B))
7-Bifenil-2-ilmetil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
100
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}):\delta 10.81 (s, 1H); 8.74 (s br, 2H); 7,5-7.22 (m, 9H); 5.35 (s, 2H); 5.53 (t,2H); 3.29 (s, 3H); 3.26 (m, 2H); 3.15 (s br,2H); 3.06 (s br,2H); 1.82 (m, 2H) HPLC-MSm/z = 431
\newpage
Ejemplo 92
(Procedimiento general (B))
7-(2-Bromo-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
101
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.89 (s ,1H); 8.8 (s br,2H); 7.74-6.74 (m, 4H); 5.37 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.40 (t,2H); 3.35 (s, 3H); 3.26 (s br,2H); 3.16 (s br, 2H); HPLC-MS m/z = 435
Ejemplo 93
(Procedimiento general (B))
7-(2-Cloro-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
102
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.88 (s, 1H); 8.83 (s br, 2H); 7.55-7.47 (m, 1H) 7.42-7.25 (m, 2H) 6.87-6.78 (m 1H); 5.43 (s, 2H); 3.66 (t,2H); 3.41 (t,2H); 3.35 (s,3H); 3.27 (s br, 2H); 3.16 (s br,2H); 1.95 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 389
Ejemplo 94
(Procedimiento general (C))
7-Bencil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.2HCI
103
HPLC-MS (Método B): m/z = 383 (m+1); R_{t} = 1.91 min
Ejemplo 95
(Procedimiento general (A))
7-(4-Metoxibencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
104
HPLC-MS (Método C) m/z = 384 (M+1); R_{t} = 1.24 min.
\newpage
Ejemplo 96
(Procedimiento general (A))
Éster metílico del ácido (1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-il)-fenilacético. TFA
105
HPLC-MS (Método C): m/z = 413 (M+1); R_{t} = 1.31 min.
Ejemplo 97
(Procedimiento general (A))
7-(5-Cloro-2-nitrobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
106
HPLC-MS (Método C): m/z = 434 (M+1); R_{t} = 2.53 min. Pureza = 100% (ELS)
Ejemplo 98
(Procedimiento general (A))
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo. TFA
107
HPLC-MS (Método C) m/z = 380 (M+1); R_{t} = 1.21 min.
Ejemplo 99
(Procedimiento general (A))
7-(4-Metanosulfonilbencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
108
HPLC-MS (Método C) m/z = 433 (M+1); R_{t} = 1.05 min.
Ejemplo 100
(Procedimiento general (A))
7-(2-Fluoro-6-nitrobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
109
HPLC-MS (Método C) m/z = 418 (M+1); 1.22 min.
Ejemplo 101
(Procedimiento general (A))
7-(4-Benciloxibencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
110
HPLC-MS (Método C) m/z = 461 (M+1); R_{t} = 1.82 min.
Ejemplo 102
(Procedimiento general (A))
7-(2,4-Diclorobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
111
HPLC-MS (Método C) m/z = 425 (M+2); R_{t} = 1.57 min. (señal de isótopo de clorina)
Ejemplo 103
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-trifluorometilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
112
HPLC-MS (Método C) m/z = 423 (M+1); R_{t} = 1.58 min.
Ejemplo 104
(Procedimiento general (A))
7-Bifenil-4-ilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
113
HPLC-MS (Método C) m/z = 431 (M+1); R_{t} = 1.76 min
Ejemplo 105
(Procedimiento general (A))
Éster metílico del ácido 3-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil) benzoico. TFA
114
HPLC-MS (Método C) m/z = 413 (M+1); R_{t} = 1.33 min.
Ejemplo 106
(Procedimiento general (A))
Éster metílico del ácido 4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzoico. TFA
115
HPLC-MS (Método C) m/z = 413 (M+1); R_{t} = 1.31 min.
Ejemplo 107
(Procedimiento general (A))
7-Bifenil-2-ilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
116
HPLC-MS (Método C) m/z = 431 (M+1); R_{t} = 1.55 min.
Ejemplo 108
(Procedimiento general (A))
7-(4-tert-Butilbencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
117
HPLC-MS (Método C) m/z = 411 (M+1); R_{t} = 1.78 min.
Ejemplo 109
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-trifluorometoxibencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
118
HPLC-MS (Método C) m/z = 439 (M+1); R_{t} = 1.65 min.
Ejemplo 110
(Procedimiento general (A))
7-(3,4-Diclorobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
119
HPLC-MS (Método C) m/z = 424 (M+1); R_{t} = 2.87 min. 98% de Pureza (ELS)
Ejemplo 111
(Procedimiento general (A))
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona. TFA
120
HPLC-MS (Método C) m/z = 439 (M+1); R_{t} = 2.47 min. 80% de Pureza (ELS)
Ejemplo 112
(Procedimiento general (A))
Éster metilico del ácido 4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)-3-metoxibenzoico. TFA
121
HPLC-MS (Método C) m/z = 443 (M+1); R_{t} = 2.50 min. Pureza >99% (ELS).
Ejemplo 113
(Procedimiento general (A))
7-Ciclohesilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6. TFA
122
HPLC-MS (Método b): m/z = 361 (M+1); R_{t} = 2.15 minutos.
Ejemplo 114
(Procedimiento general (C))
7-Bencil-8-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
123
HPLC-MS (Método B): m/z = 367; R_{t} = 1.76 min. área TIC 100%
Ejemplo 115
(Procedimiento general (A))
8-(6-Bencil-[1,4]diazepan-1-il)-7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA
124
HPLC-MS (Método B): m/z = 585 (M+1); R_{t} = 2.87 minutos; pureza-50%
\newpage
Ejemplo 116
(Procedimiento general (A))
(S) 7-Bencil-8-(3-hidroximetilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
125
La mitad de piperazina fue preparada según el procedimiento general para la preparación de derivados de piperazina.
MeOH-d4; d= 7.1-7.4 (m; 5H); 5.4 (d; 2H); 3.5 (s; 3H); 3.45 (m; 2H); 3.25 (s; 3H); 2.9-3.2 (m; 3H); 2.0 (m; 1H); 1.2 (s br; 3H). HPLC-MS (Método B): m/z = 385 (M+1); R_{t} = 1.65 min.
Ejemplo 117
(Procedimiento general (C))
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
126
HPLC-MS (Método B): m/z = 390; R_{t} = 2.93 min + 0.43 min; 43 + 56%
Ejemplo 118
(Procedimiento general (C))
7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-8-(6-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona. TFA 
\vskip1.000000\baselineskip
127
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8.9 (s br, 2H); 8.65 (d, 1H); 8.2 (t, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.15 (t,1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.0 (t, 1H); 6.75 (d, 1H); 5.45 (s, 2H); 3.05-3.8 (m, 3H); 3.5 (s, 3H); 3.3 (s, 4H); 2.8-3.25 (m, 7H). HPLC-MS (Método B): m/z = 586 (M+1); R_{t} = 2.25 min; Pureza (UV) = 97%.
\newpage
Ejemplo 119
(Procedimiento general (A))
7-(2-Bromo-bencil)-1,3-dimetil-8-(6-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
128
HPLC-MS (Método B): m/z = 538 & 541 (M+1; M+2); R_{t} = 1.94 min
Ejemplo 120
(Procedimiento general (D))
(S) 7-Bencil-8-(3-bencil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
129
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.24(m, 10H); 5.32(m, 2H); 3.52(s, 3H); 3.11 (m, 11H); 2.68(m, 2H). HPLC-MS (Método B): m/z = 445 (M+1), 354, 263; R_{t} = 4.13
Ejemplo 121
(Procedimiento general (D))
7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-fenetil-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
130
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.25(m, 10H); 5.41(s, 2H); 3.30(m, 15H); 1.88(m, 2H). HPLC-MS (Método B): m/z = 481 (M+Na), 459/460(M+1); R_{t} = 2.52 min.
Ejemplo 122
(Procedimiento general (D))
(R)-7-Bencil-8-(3-bencilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
131
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.24(m, 10H); 5.34(m, 2H); 3.55(s, 3H); 3.34(m, 5H); 2.78(m, 7H); 1.70(s, 1H). HPLC-MS (Método B): m/z = 4451446(M+1),468(M+Na); R_{t} = 2,56 min.
\newpage
Ejemplo 123
(Procedimiento general (D))
7-Bencil-8-(3-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
132
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): \delta 7.28(m, 3H); 7.11(m, 4H); 6.81(m, 2H); 5.43(m, 2H); 3.70(m, 1H); 3.31 (m, 14H); 2.88(s, 2H). HPLC-MS (Método B): m/z = 461/462(m+1); 483(M+Na); R_{t} = 2,409
Ejemplo 124
(Procedimiento general (D))
7-Bencil-8-(3-(2-metoxi-bencil)-piperazin-1-il)1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
133
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.22(m, 7H); 6.87(m, 2H); 5.32(m, 2H); 3.83(s, 3H); 3.54(s,3H); 3.33(m, 5H); 2.79(m, 7H); 1.87(s, 1H) HPLC-MS (Método B): m/z = 475,476,477 (M+1); R_{t} = 2.57
Ejemplo 125
(Procedimiento general (D))
(R) 7-Bencil-8-(3-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il)1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
134
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.25(m, 5H); 7.08(m, 2H); 6.84(m, 2H); 5.34(m, 2H); 3.80(s, 3H); 3.55(s, 3H); 3.38(s, 3H); 3.29(m, 2H); 2.88(m, 5H); 2.52(m, 2H); 1.64(s, 1H) HPLC-MS (Método B): m/z =497(M+1), 475/4761477(M+1); R_{t} =2,368 min
Ejemplo 126
(Procedimiento general (D))
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
135
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.38(s, 1H); 8.86(s, 2H); 7.29(m, 3H); 7.13(m, 2H);6.98(m, 2H); 6.72(m, 2H); 5.36(m, 2H); 3.09(m, 15H) HPLC-MS (Método b): m/z = 943(2M+Na), 461/462(M+1); R_{t} = 2.017
Ejemplo 127
(Procedimiento general (D))
(R)-7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-(4-nitro-bencil)-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
136
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8.17(m, 2H); 7.30(m, 7H); 5.34(s, 2H); 3.55(s, 3H); 3.00(m,12H) HPLC-MS (Método B): m/z = 490/491 (M+1); R_{t} = 2.522
Ejemplo 128
(Procedimiento general (D))
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
137
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.32(m, 2H); 7.08(m, 7H); 5.34(m, 2H); 3.55(m, 3H); 2.93(m, 12H) HPLC-MS (Método B): m/z = 947(2M+Na), 485(M+Na),463/464(M+1) R_{t} = 2,35 min
Ejemplo 129
(Procedimiento general (D))
((R)-4-(4-(7-Bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-piperazin-2-ilmetil)-benzonitrilo
138
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.61(m, 2H); 7.26(m, 7H); 5.34(s, 2H); 3.53(s, 3H); 3.28(m, 5H); 2.83(m, 7H) HPLC-MS (Método B): m/z = 492(M+Na), 470/471 (M+1); R_{t}=2.334
Ejemplo 130
(Procedimiento general (D))
(R)-6-(8-(3-Bencil-piperazin-14)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-nicotinonitrilo
139
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8.67(m, 1H); 7.88(m, 1H); 7.22(m, 6H); 5.40(s, 2H); 3.55(m, 3H); 3.33(m, 5H); 2.85(m, 7H) HPLC-MS (Método B): m/z = 963(2M+Na),471/472(M+1); R_{t} = 1.791 min.
Ejemplo 131
(Procedimiento general (D))
(R)-7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
140
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8.77(m, 1H); 7.26(m, 5H); 7.02(m, 1H); 5.35(m, 2H); 3.54(s, 3H); 2.74(m, 12H) HPLC-MS (Método B): M/z = 452/453(M+1) Rt = 2.220 min.
Ejemplo 132
(Procedimiento general (D))
(R)-2-[1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-(3-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il)-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil]-benzonitrilo
141
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7.70(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.13(s, 2H); 6.88(s, 3H); 5.56(s, 2H); 3.58(s, 3H); 2.96(m, 12H) HPLC-MS (Método B): Ret.tid=2.40 min. m/z = 489(M+Na), 4761477(M+1)
Usando los métodos generales anteriormente descritos, también se pueden hacer los compuestos siguientes:
Ejemplo 133
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(tetrahidro-furan-2-i lmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
142 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
7-Bencil-1-(2-cicloheil-etil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
143 
\newpage
Ejemplo 135
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(8-metil-hexil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-metil-butil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-11-(2-etoxi-etil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)3,7-dihidro-purina-2,6-diona
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
148 
\newpage
Ejemplo 140
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(2-fenoxi-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
7-(2-Yodo-bencil)-1-(2-metoxi-etil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
153 
\newpage
Ejemplo 145
1-(2-Benciloxi-etil)-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2, 6-diona
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
1-(2-Benciloxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-i1-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
1-(3,5-Dimetoxi-bencil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
7-(2-yodo-bencil)-1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-i1-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
8-[1,4]-Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)3,7-dihidro-purina-2,6-diona
158 
\newpage
Ejemplo 150
7-(2-yodo-bencil)3-metil-8-piperazin-1-il-1-(3-triflurometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
159 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2 ,2-dietoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2,2-dimetoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
162 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-[1,3]dioxolan-2-ii-etil)7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
163 
\newpage
Ejemplo 155
1-(2-[1,3]Dioxolan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
164 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
165 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-[1,3]dioxan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
166 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
1-(2-[1,3]Dioxan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2, 6-diona
167 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2,3-dihídroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
168 
\newpage
Ejemplo 160
1-(2,3-Dihidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
169 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
1-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
171 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propill-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
172 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
8-[1,4]Diazepan-1-il-1(2-fluoro-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
173 
\newpage
Ejemplo 165
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
174 
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Ejemplo 166
7-Bifenil-2-ilmetil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
175

Claims (48)

1. Un compuesto de fórmula I
176
donde
n y m es uno o dos independientemente;
R^{1} es C=O; C=S; C_{2} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{3} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo; indenil-C_{1}-C_{3} alquilo; naftil-C_{1}-C_{3} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroarilo; heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente, y donde el heteroarilo es un grupo seleccionado de N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, tiofenilo(2-tienilo, 3-tienilo), furilo(2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo(2-pirrolilo), pirazolilo(3-pirazolilo), imidazolilo(1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo(1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo(2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo(2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo(2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo(2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo(3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo(2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo(1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo(2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo(2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo(2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), indolilo(1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol(1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), benzimidazolilo(1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo), benzoxazolilo(1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzothiazolilo(1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolil)o, carbazolilo(1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina(5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina(10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo);
R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{2}-C_{7} alquenilo; C_{2}-C_{7} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{3} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo; indenil-C_{1}-C_{3} alquilo; naftil-C_{1}-C_{3} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroaril; ciano; halogeno; hidroxi, nitro; -SH; -SR^{5}; -SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; carboxi; -CO_{2}R^{4}; -CON(R^{5})_{2} ; C_{1}-C_{10} alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi; C_{2}-C_{10} alquiniloxi, ariloxi; heteroariloxi, wherein cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo, alquiloxi; alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba;
R^{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7}cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{3} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{3} alquilo; indenil-C_{1}-C_{3} alquilo; naftil-C_{1}-C_{3} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{3} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo; heteroarilo; C_{1}-C_{10} alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; carboxi; ciano; nitro; halogeno; hidroxi; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroaril-C_{1}-C_{3} alquilo, heteroarilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; dos R^{3} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro;
R^{4} R^{11}, R^{12}, y R^{17} son independientemente C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; trifluormetilo; N(R^{13})_{2}; =O; =S; C_{1}-C_{10} alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi; C_{2}-C_{10} alquiniloxi; ariloxi; heteroariloxi, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi; alqueniloxi; alquiniloxi, ariloxi, o heteroariloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; dos R^{4} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiroheterocíclico, preferiblemente hidantoina; tiohidantoina; oxazolidina-2,5-diona;
R^{5} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; fenil-C_{1}-C_{5} alquilo; bifenil-C_{1}-C_{5} alquilo; indenil-C_{1}-C_{5} alquilo; naftil-C_{1}-C_{5} alquilo; antracenil-C_{1}-C_{5} alquilo; fluorenil-C_{1}-C_{5} alquilo; heteroarilo; heteroaril-C_{1}-C_{5} alquilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, aril alquilo, heteroarilo, o heteroaril alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba;
R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; R^{7} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la definición de R^{1} arriba; R^{8}, R^{14}, R^{15}, y R^{16} son independientemente H; nitro; -OCH_{3}; ciano; halógeno; -OH; SH;
-SCH_{3};
R^{9} es H; halógeno; C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo, donde el alquilo o arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más R^{17} independientemente
R^{10} es H; halógeno;
o, R^{9} y R^{10} pueden ser conectados para formar un anillo de ciclopropilo;
R^{13} es H; C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; o una sal derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente; con la excepción de los compuestos siguientes:
1,3-dimetil-7-(2-oxo-propil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
1,3,1',3',7'-pentametil-8-piperazin-1-il-3,7,3',7'-tetrahidro-7,8'-metanodiol-bis-purina-2,6-diona,
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(4-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
7-(2-Cloro-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(1-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona,
3-Metil-7-(3-metil-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde R^{1} es C=O; C_{2} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; o heteroarilo, donde cada cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 donde R^{1} es C=O; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; o heteroarilo, donde cada cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 donde R^{1} es C=O o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenil sustituido de forma opcional con uno o más R^{4} independientemente.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 donde R^{1} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{4} independientemente.
6. Un compuesto según la reivindicación 5 donde R^{1} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 donde R^{1} es fenilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{2}-C_{7} alquenilo; C_{2}-C_{7} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; -SH; -SR^{5}; -SOR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4}; C_{1}-C_{10} alquiloxi; C_{2}-C_{10} alqueniloxi; C_{2}-C_{10} alquiniloxi, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, alquiloxi, alqueniloxi, o alquiniloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 donde R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; ciano; halógeno; nitro; -SR^{5}; -SO_{2}R^{5}; -CO_{2}R^{4}; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
10. Un compuesto según la reivindicación 9 donde R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; C_{3}-C_{7} cicloheteroalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; ciano; halógeno; -CO_{2}R^{4}; o C_{1}-C_{10} aiquiloxi; donde cada alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, o alquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 donde R^{2} es H; C_{1}-C_{7} alquilo; ciano; halógeno; o C_{1}-C_{10} alquiloxi; donde cada alquilo o aiquiloxi es opcionalmente sustituido con uno o más R^{11} independientemente.
12. Un compuesto según la reivindicación 11 donde R^{2} es H; ciano o halógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 12 donde R^{2} es H.
14. un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde R^{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; C_{1}-C_{10}-alquil-O- C_{1}-C_{5} alquilo; ciano; nitro; halógeno; hidroxi; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} fijados al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
15. Un compuesto según la reivindicación 14 donde R^{3} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{1}-C_{10} alquil-O-C_{1}-C_{5} alquilo; hidroxi; donde alquilo, o alquil-O-alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} fijados al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
16. Un compuesto según la reivindicación 15 donde R^{3} es H o C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{12} independientemente; dos R^{3} fijados al mismo átomo de carbono pueden formar un sistema espiro.
17. Un compuesto según la reivindicación 16 donde R^{3} es H o C_{1}-C_{10} alquilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 17 donde R^{3} es metilo, etilo, o isopropilo.
19. Un compuesto según la reivindicación 17 donde R^{3} es H.
20. Un compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 19 donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde heteroarilo es tal y como se define en reivindicación 1.
21. Un compuesto según la reivindicación 20 donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; o C_{2}-C_{10} alquinilo; donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
22. Un compuesto según la reivindicación 21 donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
23. Un compuesto según la reivindicación 22 donde R^{4} es C_{1}-C_{10} alquilo.
24. Un compuesto según la reivindicación 23 donde R^{4} es metilo.
25. Un compuesto según cualquiera las reivindicaciones 1 a 24 donde R^{5} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14} independientemente, y donde el heteroarilo es tal y como se define en la reivindicación 1.
26. Un compuesto según la reivindicación 25 donde R^{5} es C_{1}-C_{10} alquilo o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; donde cada alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{14} independientemente.
27. Un compuesto según cualquier las reivindicaciones 1 a 26 donde R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; C_{3}-C_{7} cicloalquilo; o fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; donde cada cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
28. Un compuesto según la reivindicación 27 donde R^{6} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; o C_{2}-C_{10} alquenilo; donde cada cada alquilo o alquenilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
29. Un compuesto según la reivindicación 28 donde R^{6} es H o C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
30. Un compuesto según la reivindicación 29 donde R^{6} es H.
31. Un compuesto según la reivindicación 29 donde R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{15} independientemente.
32. Un compuesto según la reivindicación 31 donde R^{6} es C_{1}-C_{10} alquilo.
33. Un compuesto según la reivindicación 32 donde R^{6} es metilo.
34. Un compuesto según cualquier las reivindicaciones 1 a 33 donde R^{7} es H; C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; o C_{2}-C_{10} alquinilo, donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente.
35. Un compuesto según la reivindicación 34 donde R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R^{16} independientemente.
36. Un compuesto según la reivindicación 35 donde R^{7} es C_{1}-C_{10} alquilo.
37. Un compuesto según cualquier las reivindicaciones 1 a 36 donde R^{8} es -OCH_{3}.
38. Un compuesto según cualquier las reivindicaciones 1 a 37 donde R^{9} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo.
39. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 donde R^{11} es C_{1}-C_{10} alquilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; ciano; halógeno; donde cada alquilo o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente.
40. Un compuesto según la reivindicación 39 donde R^{11} es halógeno.
41. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 donde R^{12} es C_{1}-C_{10} alquilo; C_{2}-C_{10} alquenilo; C_{2}-C_{10} alquinilo; fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; ciano; halógeno; hidroxi, nitro; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde heteroarilo es tal y como se define en reivindicación 1.
42. Un compuesto según la reivindicación 41 donde R^{12} es fenilo; bifenilo; indenilo; naftilo; antracenilo; o fluorenilo; heteroarilo; o hidroxi; donde cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más R^{8} independientemente, y donde heteroarilo es tal y como se define en la reivindicación 1.
43. Un compuesto según la reivindicación 42 donde R^{12} es fenilo, piridilo, o pirrolidinilo.
44. Un compuesto según la reivindicación 42 donde R^{12} es hidroxi.
45. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 donde R^{14} es halógeno.
46. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado entre los siguientes:
7-Bencil-8-(6-hidroximetil-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona.
7-Bencil-8-(6-hidroxi-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-hidroximetil)-[1,4]diazepan-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-(4-metilbencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
3-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
2-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
1,3-Dimetil-7-(1-feniletil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(2-yodobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-naftalen-1-ilmetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-naftalen-2-ilmetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(3-Bromobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3-Dimetil-7-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Difluorometoxi-bencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2,3-Dimetoxi-bencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometilsulfanil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-il)butironitrilo
(R)-7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(6,9-diazaespiro[4.5]dec-9-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(piperazin-3-espiro-3'-biciclo[2,2,1]heptano-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-metoxi-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-naftalen-1-ilmetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-fluoro-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-metil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Cloro-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Bromo-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-nitro-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-piperazin-1-il-7-(2-trifluorometil-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-1-(2-hidroxi-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-7-fenetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-hidroxi-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-il)-N,N-dietilacetamida
1,3,7-Tribencil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1,3,7-Tribencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-benciloximetilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3,7-Dibencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(3-Bencil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(3-Bencil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
3-Bencil-7-(2-yodo-bencil)-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-7-(2-yodo-bencil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[I,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(3-Metil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
2-(8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-benzonitrilo
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-benril)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-fenil-aIIil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
2-(7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-ilmetil)-benzonitrilo
(7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-purin-1-il)-acetonitrilo
3-Metil-7-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-metil-7-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
3-Metil-7-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-3-metil-7-fenetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(3-Hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-Etoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(2-fenoxi-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-yodo-bencil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-I-(3,5-dimetoxi-bencil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bifenil-2-ilmetil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Bromo-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Cloro-bencil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(4-Metoxibencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
Éster metílico del ácido (1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-i1-1,2,3,6-tetrahid ropurin-7-il)-fenilacético
7-(5-cloro-2-nitrobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzonitrilo
7-(4-Metanosulfonilbencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(2-Fluoro-6-nitrobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(4-Benciloxibencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(2,4-Dichlorobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-trifluorometilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bifenil-4-ilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
Éster metílico del ácido 3-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzoico
Éster metilico del ácido 4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)benzoico
7-Bifenil-2-ilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(4-tert-Butilbencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-trifluorometoxibencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-(3,4-Diclorobencil)-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidropurina-2,6-diona
1,3-Dimetil-8-piperazin-1-il-7-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilbencil)-3,7-dihidropurina-2,6-diona
Éster metilico del ácido 4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-piperazin-1-il-1,2,3,6-tetrahidropurin-7-ilmetil)-3-metoxibenzoico
7-Ciclohexilmetil-1,3-dimetil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-(6-Bencil-[1,4]diazepan-1-il)-7-(2-yodo-bencil)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-hidroximetilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1,3-dimetil-7-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-1,3-dimetil-8-(6-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Bromo-bencil)-1,3-dimetil-8-(6-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-dihidro-purina-2,6-diona
(S)-7-Bencil-8-(3-bencil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-fenetil-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-bencilpiperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidropurina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-(2-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-(3-(2-metoxi-bencil)-piperazin-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-il)1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-hidroxi-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-(4-nitro-bencil)-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-7-Bencil-8-(3-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-4-(4-(7-Bencil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-piperazin-2-ilmetil)-benzonitrilo
(R)-6-(8-(3-Bencil-piperazin-1-il)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil)-nicotinonitrilo
(R)-7-Bencil-1,3-dimetil-8-(3-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(R)-2-[1,3-Dimetil-2,6-dioxo-8-(3-tiofen-2-ilmetil-piperazin-14)-1,2,3,6-tetrahidro-purin-7-ilmetil]-benzonitrilo
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-1-(2-ciclohexil-etil)-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(5-metil-hexil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-1-(3-metil-butil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(2-etoxi-etil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(tetrah id ro-furan-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-1-(2-fenoxi-etil)-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-1-(2-metoxi-etil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-1-(2-metoxi-etil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-Benciloxi-etil)-8-[1,4]diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-Benciloxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(3,5-Dimetoxi-bencil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-1-(3-metoxi-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-(2-Yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-hidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-11-1-(2,2-dietoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2,2-dimetoxi-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-[1,3]Dioxolan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-[1,3]Dioxolan-2-ilmetil-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-[1,3]dioxan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2-[1,3]Dioxan-2-il-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2,3-dihidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(2,3-Dihidroxi-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
1-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-8-piperazin-1-il-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-1-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
8-[1,4]Diazepan-1-il-1-(2-fluoro-etil)-7-(2-yodo-bencil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bencil-8-[1,4]diazepan-1-il-1-(3-hidroxi-propil)-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
7-Bifenil-2-ilmetil-8-[1,4]diazepan-1-il-3-metil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona.
47. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 para la producción de un medicamento para reducir la glucosa en sangre.
48. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 para la producción de un medicamento para tratar la diabetes de tipo II.
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