ES2299892T3

ES2299892T3 - Nuevas 8-(piperazin-1-il)- y 8-((1,4) diazepan-1-il)-xantinas, su obtencion y su empleo como medicamento.

Info

Publication number: ES2299892T3
Application number: ES04803185T
Authority: ES
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Matthias Eckhardt; Mohammad Tadayyon; Leo Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2003-11-27
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2008-06-01
Anticipated expiration: 2024-11-19
Also published as: US7550455B2; WO2005051950A1; EP1689748B1; JP2007512280A; CA2544480A1; DE10355304A1; EP1689748A1; US20050130985A1; DE502004006219D1; ATE386038T1

Abstract

Compuestos de fórmula general (Ver fórmula) en la cual R 1 significa un grupo heteroarilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde, bajo el concepto heteroarilo se entiende un grupo fenilpirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo o fenantridinilo, y los grupos heteroarilo antes citados están substituidos con R 10 , R 11 y R 12 , en donde R 10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo metilo, difluormetilo, trifluormetilo, fenilo, ciano, metoxilo, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1- ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo, R 11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxilo o ciano, y R 12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o un grupo naftilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el cual la parte naftilo está substituida con R 13 y R 14 , en donde R 13 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de fluor, cloro o bromo o un grupo metilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciano, metoxilo, difluormetoxilo o trifluormetoxilo, y R 14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxilo o ciano, R 2 representa un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, R 3 representa un grupo 2-butin-1-ilo ó un grupo 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo ó 3-metil-2-buten-1-ilo, y n representa el número 1 ó 2, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, y sus sales.

Description

Nuevas 8-(piperazin-1-il), y 8-((1,4)diazepan-1-il)-xantinas, su obtención y su empleo como medicamento.

Objeto de la presente invención son nuevas xantinas substituidas de fórmula general

1

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos u orgánicos, los cuales presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular, una acción inhibidora sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su obtención, su empleo para la prevención o tratamiento de enfermedades o estadios de las mismas, que están relacionados con una actividad elevada de la DPP-IV, los cuales pueden impedir o suavizar mediante la reducción de la actividad de la DPP-IV, en particular la diabetes mellitus tipo I ó tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula general (I) ó una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como procedimientos para su obtención.

A partir de las patentes WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, EP 1 338 595 y WO 02/68420 ya se conocen xantinas con una acción inhibidora sobre la DPP-IV. Estas se diferencian estructuralmente con claridad del compuesto según la invención, en particular teniendo en cuenta los substituyentes en la posición 7 y/o 8, ó respectivamente teniendo en cuenta el radical en la posición 1 y la combinación de radicales en la posición 1 y 8.

En la fórmula I anterior,

R^{1} significa un grupo heteroarilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,

en donde, bajo el concepto heteroarilo se entiende un grupo fenilpirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo o fenantridinilo, y los grupos heteroarilo antes citados están substituidos con R^{10}, R^{11} y R^{12},

en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo metilo, difluormetilo, trifluormetilo, fenilo, ciano, metoxilo, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo,

R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxilo o ciano, y

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

ó un grupo naftilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el cual la parte naftilo está substituida con R^{13} y R^{14},

en donde R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de fluor, cloro o bromo o un grupo metilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciano, metoxilo, difluormetoxilo o trifluormetoxilo, y

R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxilo o ciano,

R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo,

R^{3} representa un grupo 2-butin-1-ilo ó un grupo 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo ó 3-metil-2-buten-1-ilo,

y n representa el número 1 ó 2,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

Con el nombre de profármacos se entienden los derivados que in vivo se transforman en el compuesto activo propiamente dicho. En los compuestos según la invención puede substituirse en particular el grupo -NH del grupo piperazino o respectivamente -[1,4]diazepan-1-ilo, con un radical escindible in vivo. Grupos de esta clase están descritos por ejemplo en la patente WO 98/46576 y por N.M. Nielsen et al. en International Journal of Pharmaceutics ("Revista internacional de productos farmacéuticos"), 39, 75-85 (1987).

Como radical de un grupo imino o amino, escindible in vivo, se entiende por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo acilo como un grupo fenilcarbonilo eventualmente mono o disubstituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ó alquiloxilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde los substituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo piridinoilo o un grupo alcanoilo de 1 a 16 átomos de carbono como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, un grupo 3,3,3-tricloropropionilo o aliloxicarbonilo, un grupo alquiloxicarbonilo de 1 a 16 átomos de carbono o alquilcarboniloxilo de 1 a 16 átomos de carbono, en los cuales los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente substituidos con átomos de flúor o cloro, como el grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, undeciloxicarbonilo, dodeciloxicarbonilo, hexadeciloxicarbonilo, metilcarboniloxilo, etilcarboniloxilo, 2,2,2-tricloretilcarboniloxilo, propilcarboniloxilo, isopropilcarboniloxilo, butilcarboniloxilo, terc.butilcarboniloxilo, pentilcarboniloxilo, hexilcarboniloxilo, octilcarboniloxilo, nonilcarboniloxilo, decilcarboniloxilo, undecilcarboniloxilo, dodecilcarboniloxilo o hexadecilcarboniloxilo, un grupo fenilalquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como el grupo benciloxicarbonilo, feniletoxicarbonilo o fenilpropoxicarbonilo, un grupo 3-amino-propionilo, en el cual el grupo amino puede estar mono o disubstituido con grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y los substituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono-alquiloxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 3 átomos de carbono-alquiloxilo de 2 a 4 átomos de carbono-alquiloxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, R_{p}-CO-O-(R_{q}CR_{r})-O-CO-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO-NH-(R_{s}CR_{t})-O-CO- ó alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-CO-O-(R_{s}CR_{t})-(R_{s}CR_{t})-O-CO-,
en los cuales

R_{p} representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenilo o fenilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,

R_{q} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono o fenilo,

R_{r} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y

R_{s} y R_{t} que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno o grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

\vskip1.000000\baselineskip

Son de preferencia, aquellos compuestos de fórmula general I, en los cuales

R^{1} representa un grupo heteroarilmetilo,

en donde bajo el concepto heteroarilo se entiende un grupo fenilpirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo o fenantridinilo, y los grupos heteroarilo anteriormente citados están substituidos con R^{10}, R^{11} y R^{12},

en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, difluormetilo, trifluormetilo, fenilo, ciano, metoxilo, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo ó morfolin-4-ilo,

R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano y

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

o un grupo naftilmetilo, en el cual la parte naftilo está substituida con R^{13} y R^{14,}

en donde R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo metilo, difluormetilo, trifluormetilo, ciano, metoxilo, difluormetoxilo o trifluormetoxilo, y

R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano,

R^{2} representa un metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo,

R^{3} representa un grupo 2-butin-1-ilo o un 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo ó 3-metil-2-buten-1-ilo,

y n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros, sus mezclas y sus sales.

\newpage

Particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula general I, en los cuales

R^{1} representa un grupo heteroarilmetilo,

en donde con el concepto heteroarilo debe entenderse un grupo fenilpirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo o fenantridinilo y los grupos heteroarilo anteriormente citados están substituidos con R^{10}, R^{11} y R^{12},

en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, fenilo, ciano, metoxilo, amino, metilamino, dimetil-amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo,

R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano, y

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

o un grupo naftilmetilo, en el cual la parte naftilo está substituida con R^{13} y R^{14},

en donde R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo, ciano o metoxilo, y

R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano,

R^{2} representa un grupo metilo,

R^{3} representa un grupo 2-butin-1-ilo

y n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros, sus mezclas y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

Muy particularmente preferidos son aquellos compuestos en los cuales

R^{1} significa un grupo metilo el cual está substituido con el grupo fluornaftilo, metoxinaftilo, cianonaftilo, dicianonaftilo, fenilpirimidinilo, quinolinilo, fluorquinolinilo, metilquinolinilo, cianoquinolinilo, isoquinolinilo, metilisoquinolinilo, cianoisoquinolinilo, quinazolinilo, metilquinazolinilo, fenilquinazolinilo, (dimetilamino)-quinazolinilo, (morfolin-4-il)-quinazolinilo, quinoxalinilo, metilquinoxalinilo, dimetilquinoxalinilo, trimetilquinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo,

R^{2} significa un grupo metilo,

R^{3} significa un grupo 2-butin-1-ilo,

y n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros, sus mezclas y sus sales;

en particular, se prefieren aquellos compuestos en los cuales

R^{1} representa un grupo metilo, que está substituido con un grupo cianoquinolinilo, metilisoquinolinilo, cianoisoquinolinilo, quinazolinilo, metilquinazolinilo, fenilquinazolinilo, dimetilquinoxalinilo o naftiridinilo.

R^{2} representa un grupo metilo,

R^{3} representa un grupo 2-butin-1-ilo, y

n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

Un subgrupo preferido lo forman aquellos compuestos de fórmula general I, en los cuales

R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha citado anteriormente,

y n significa el número 1,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

Un segundo subgrupo preferido lo forman aquellos compuestos de fórmula general I, en los cuales

R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha citado anteriormente

y n significa el número 2,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

En particular deben citarse los siguientes compuestos:

(a) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

(b) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

(c) 1-[([1,5]-naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

así como sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

Según la invención, los compuestos de fórmula general I se obtienen mediante procedimientos de por sí ya conocidos, por ejemplo según los siguientes procedimientos:

a) Reacción de un compuesto de fórmula general:

2

en la cual

R^{1} a R^{3} están definidos como se ha citado anteriormente, y

Z^{1} representa un grupo de pérdida como un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo substituido, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxilo, como un átomo de cloro o bromo, un grupo metansulfonilo o metansulfoniloxilo, con piperazina ó [1,4]diazepan ó sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

La reacción tiene lugar preferentemente en un disolvente como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter o sulfolan eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica terciaria, p. ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio, una base orgánica terciaria p. ej., trietilamina o en presencia de N-etil-diisopropilamina (base Hünig), en donde esta base orgánica puede servir simultáneamente como disolvente, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción como un haluro alcalino o un catalizador a base de paladio a temperaturas entre -20 y 180ºC, de preferencia a temperaturas entre -10 y 120ºC. La reacción puede también efectuarse sin disolvente o en un exceso de piperazina o [1,4]diazepan.

b) Protección de un compuesto de fórmula general

3

en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como al principio.

La escisión del radical terc.-butiloxicarbonilo tiene lugar de preferencia mediante tratamiento con un ácido como el ácido trifluoracético o ácido clorhídrico o mediante tratamiento con bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano eventualmente con el empleo de un disolvente como el cloruro de metileno, acetato de etilo, dioxano, metanol, isopropanol o dietiléter a temperaturas entre 0 y 80ºC.

En las reacciones descritas anteriormente pueden eventualmente protegerse los grupos reactivos presentes, como los grupos amino, alquilamino o imino durante la reacción mediante grupos habituales de protección, los cuales después de la reacción se escinden de nuevo.

Por ejemplo, como radicales de protección para el grupo amino, alquilamino o imino, entran en consideración el grupo formilo, acetilo, trifluoracetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino además, el grupo ftalilo.

La escisión eventualmente subsiguiente de un radical de protección empleado tiene lugar por ejemplo hidrolíticamente en un disolvente acuoso, p. ej., en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido como el ácido trifluoracético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio, o apróticamente p. ej., en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, de preferencia a temperaturas entre 10 y 100ºC.

La escisión de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo tiene lugar por ejemplo hidrogenolíticamente, p. ej., con hidrógeno en presencia de un catalizador como el paladio/carbón en un disolvente apropiado como el metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético eventualmente con adición de un ácido como el ácido clorhídrico a temperaturas entre 0 y 100ºC, de preferencia a temperatura ambiente entre 20 y 60ºC, y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bars, de preferencia de 3 a 5 bars. La escisión de un radical 2,4-dimetoxibencilo tiene lugar de preferencia en ácido trifluoracético en presencia de anisol.

La escisión de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo tiene lugar de preferencia mediante el tratamiento con un ácido como el ácido trifluoracético o ácido clorhídrico o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano eventualmente mediante el empleo de un disolvente como el cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.

La escisión de un radical trifluoracetilo tiene lugar de preferencia mediante el tratamiento con un ácido como el ácido clorhídrico eventualmente en presencia de un disolvente como el ácido acético a temperaturas entre 50 y 120ºC ó mediante el tratamiento con sosa cáustica eventualmente en presencia de un disolvente como el tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 y 50ºC.

La escisión de un radical ftalilo tiene lugar de preferencia en presencia de hidrazina o de una amina primaria como la metilamina, etilamina ó n-butilamina en un disolvente como metanol, etanol, isopropanol, toluol/agua o dioxano a temperaturas entre 20 y 50ºC.

Además, los compuestos de fórmula general I obtenidos pueden, como ya se ha mencionado al principio, separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros. Así, pueden separarse por ejemplo, mezclas cis/trans en sus isómeros cis y trans, y compuestos con por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo, en sus enantiómeros.

Así, pueden separarse por ejemplo las mezclas cis/trans obtenidas mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de fórmula general I, los cuales están en racematos, según métodos de por sí ya conocidos (ver Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry" ("Generalidades en estereoquímica"), vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos y separar compuestos de fórmula general I con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos a base de sus diferencias físico-químicas, según métodos de por sí ya conocidos, p. ej., mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereómeros, los cuales en caso de encontrarse en forma racémica, pueden separarse a continuación, como se ha indicado más arriba, en los enantiómeros.

La separación en enantiómeros tiene lugar de preferencia mediante la separación en columna de las fases quirales o mediante recristalización con un disolvente ópticamente activo o mediante reacción con unas sales o derivados del compuesto racémico como p. ej., substancias ópticamente activas formadoras de ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereómeras obtenidas de esta forma, p. ej., a base de diferentes solubilidades, en donde a partir de las sales y derivados diastereómeros puros, pueden liberarse los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Acidos ópticamente activos particularmente habituales son p. ej., las formaS D y L del ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, di-O-p-toluiltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutamínico, ácido asparraguínico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por ejemplo el (+) ó (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas por ejemplo el (+) ó (-)-mentiloxicarbonilo.

Además, los compuestos de fórmula I obtenidos pueden convertirse en sus sales, en particular en sus sales inorgánicas y orgánicas fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos u orgánicos, para su aplicación farmacéutica. Como ácidos entran en consideración para ello por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Los compuestos empleados como substancias de partida de fórmula general II y III, ó bien son ya conocidas en la literatura, o pueden obtenerse según procedimientos ya conocidos en la literatura (ver ejemplos I a IV).

Como ya se ha citado al principio, los compuestos según la invención de fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles, tienen valiosas propiedades fármacológicas, en particular una acción inhibidora sobre la enzima DPP-IV.

Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos se comprobaron como sigue:

La capacidad de las substancias y de sus correspondientes sales, de inhibir la actividad de la DPP-IV, puede mostrarse en un conjunto de ensayos, en los cuales se emplea un extracto de la línea celular del carcinoma de colon humano Caco-2 como fuente de DPP-IV. La diferenciación de las células para inducir la expresión de DPP-IV, se efectuó según la descripción de Reiher et al. en un artículo con el título "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" ("Aumento de la expresión de la línea celular intestinal Caco-2") aparecido en Proc. Natl. Acad. Sci Vol. 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto celular se obtuvo a partir de células solubilizadas en un tampón (10 mM de Tris HCl, 0,15 M de NaCl, 0,04 t.i.u. de aprotinina, 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0), mediante centrifugación a 35000 g durante 30 minutos a 4ºC (para eliminar los residuos de células).

El ensayo de la DPP-IV se efectuó como sigue:

50 \mul de solución de substrato (AFC; AFC es el amido-4-trifluormetilcumarina), concentración final 100 \muM, se pasaron a placas de microtitulación de color negro. Se añadieron con pipeta, 20 \mul de tampón de ensayo (concentraciones finales 50 mM de Tris HCl pH 7,8, 58 mM de NaCl, 1% de DMSO). La reacción se puso en marcha mediante la adición de 30 \mul de proteína Caco-2 solubilizada (concentración final 0,14 \mug de proteína por cada pocillo). Las substancias del ensayo se añadieron para ser ensayadas, diluidas típicamente en 20 \mul, de manera que el volumen del tampón de ensayo fue reducido a continuación correspondientemente. La reacción se efectuó a temperatura ambiente, el tiempo de incubación fue de 60 minutos. A continuación se midió la fluorescencia en un contador Victor 1420 Multilabel, en donde la longitud de onda de excitación fue de 405 nm y la longitud de onda de emisión fué de 535 nm. Los valores en vacío (o sea, correspondientes a la actividad 0%) se obtuvieron en mezclas sin proteína Caco-2 (el volumen de la misma fue substituido por tampón de ensayo), los valores de control (o sea, correspondientes a una actividad del 100%) se obtuvieron en mezclas sin adición de substancia. La fuerza de la actividad de las correspondientes substancias de ensayo, expresada como valores IC_{50}, se calculó a partir de curvas dosis/efecto, obtenidas cada vez a partir de 11 puntos de medición. A este respecto, se obtuvieron los siguientes resultados:

4

Los compuestos obtenidos según la invención son bien tolerados, por ejemplo, después de una toma oral de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 1 en ratas, no pudo observarse ningún cambio en el comportamiento de los animales.

Con respecto a la capacidad de inhibir la actividad de la DPP-IV, los compuestos según la invención de fórmula general I y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables son apropiados para influir sobre aquellos estadios o enfermedades que pueden ser influidos mediante la inhibición de la actividad DPP-IV. Hay que esperar por lo tanto que los compuestos según la invención sean adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades o estadios como la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, prediabetes, disminución de la tolerancia a la glucosa o variaciones del azúcar de la sangre en ayunas, complicaciones diabéticas (como p. ej., la retinopatía, nefropatía o neuropatía), acidosis metabólica o cetosa, hipoglicemia reactiva, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemia génesis diferencial, artritis, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, adiposidad, transplante halográfico y osteoporosis causada por la calcitonina. Además, estas substancias son adecuadas para inhibir la degeneración de las células B como p. ej., la apoptosis o necrosis de las células B pancreáticas. Las substancias son además apropiadas para mejorar o restablecer la funcionalidad de las células pancreáticas, a la vez que aumentan el número y tamaño de las celulas pancreáticas B. Además y a causa del papel de los péptidos similares al glucagón, como p. ej., GLP-1 y GLP-2 y su conexión con la inhibición de DPP-IV, hay que esperar que los compuestos según la invención sean apropiados, para lograr entre otros, un efecto sedante o desangustiador, además de influir favorablemente sobre estados catabólicos después de operaciones o respuestas hormonales estresantes, o poder reducir la mortalidad y morbilidad después de un infarto de miocardio. Además, son apropiados para el tratamiento de todos los estadios que están en conexión con los efectos citados más arriba y que están inducidos por la GLP-1 ó la GLP-2. Los compuestos según la invención se emplean igualmente como diuréticos o antihipertensivos y para la prevención y tratamiento de fallos renales agudos. Además, los compuestos según la invención pueden ser apropiados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Pueden emplearse igualmente para la prevención y terapia de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas como p. ej., síndrome del intestino inflamado (IBS), enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa así como la pancreatitis. Además, se espera que pueda emplearse en cualquier clase de herida o daño en el tracto gastrointestinal, así como también p. ej., en colitis y enteritis. Se espera además, que los inhibidores de la DPP-IV y con ello también los compuestos según la invención, puedan emplearse para el tratamiento de la esterilidad o para mejorar la fecundidad de los seres humanos o en el organismo de los animales mamíferos, especialmente cuando la esterilidad está relacionada con una resistencia a la insulina o con el síndrome ovárico policístico. Por otra parte, estas substancias son apropiadas para influir sobre la motilidad de los espermatozoos y por ello pueden emplearse como contraceptivos para ser utilizados por el hombre. Además, estas substancias son apropiadas para influir en estados de carencia de hormona del crecimiento que van acompañados de un déficit de crecimiento, así como pueden emplearse lógicamente en todas las indicaciones en las que pueda emplearse la hormona del crecimiento. Los compuestos según la invención son también apropiados a causa de su acción inhibidora frente a la DPP IV, para el tratamiento de diferentes enfermedades autoinmunológicas como p. ej., artritis reumatoide, esclerosis múltiple, tiroiditis, y enfermedad de Basedow, etc. Además, pueden emplearse en enfermedades víricas como también p. ej., en infecciones HIV, para la estimulación de la formación de sangre, en la hiperplasia prostática benigna, en la gingivitis, así como para el tratamiento de defectos neuronales y enfermedades neurodegenerativas como p. ej., la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos pueden también emplearse para la terapia de tumores, en particular para modificar la invasión tumoral como también la metástasis. Ejemplos de esto son el empleo en los linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinoma de tiroides basado en las células, carcinoma de células basales, o carcinoma de mama. Otras indicaciones son apoplejía, isquemias de distintas génesis, enfermedad de Parkinson y migraña. Además, otros campos de indicaciones son las hiperqueratosis foliculares y epidermales, proliferación elevada de queratinocitos, psoriasis, encéfalomielitis, glomérulonefritis, lipodistrofias así como enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas de la más diferente génesis.

Los compuestos según la invención pueden emplearse también en combinación con otras substancias activas. A las substancias terapéuticas apropiadas para tales combinaciones pertenecen p. ej., los antidiabéticos como por ejemplo la Metformina, sulfonilurea (p. ej., Glibenclamida, Tolbutamida, Glimepirida), Nateglinida, Repaglinida, tiazolidindiona (p. ej., Rosiglitazona, Pioglitazona), gamma agonistas de PPAR (p. ej., GI 262570) y antagonistas, gamma/alfa moduladores de PPAR (p. ej., KRP 297), moduladores gamma/alfa/delta de PPAR, activadores AMPK, inhibidores ACC1 y ACC2, inhibidores DGAT, agonistas receptores de SMT3, inhibidores 11\beta-HSD, agonistas FGF19 ó miméticos, inhibidores de la alfa-glucosidasa (p. ej., Acarbosa, Voglibosa), otros inhibidores de la DPPIV, alfa2-antagonistas, insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (p. ej., Exendin-4) ó Amilina. Además, inhibidores de SGLT2 como T-1095 ó KGT-1251 (869682), inhibidores de la proteintirosinfosfatasa 1, substancias que influyen sobre una producción sin control de glucosa en el hígado, como p. ej., inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, la glicogenfosforilasa, receptor de glucagón, antagonistas e inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, la glicogensintasaquinasa o la piruvatodeshidroquinasa, disminuidores de lípidos como p. ej., inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (p. ej., Simvastatina, Atorvastatina), Fibratos (p. ej., Bezafibrato, Fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, alfa agonistas de PPAR, delta agonistas de PPAR, inhibidores de ACAT (p. ej., Avasimibe) o inhibidores de la resorción del colesterol como por ejemplo Ezetimibe, substancias formadoras del ácido biliar como por ejemplo la colestiramina, substancias inhibidoras del transporte ilíaco del ácido biliar, compuestos para aumentar los HDL como por ejemplo inhibidores del CETP ó reguladores de ABC1 ó alfa antagonistas de LXR, beta agonistas de LXR ó alfa/beta reguladores de LXR ó substancias para el tratamiento de la obesidad como por ejemplo, Sibutramina o tetrahidrolipstatina, Dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del receptor del Cannabinoide 1, antagonistas del receptor MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 ó NPY2 ó agonistas \beta_{3} como el SB-418790 ó el AD-9677, así como agonistas del receptor 5HT2c.

Igualmente es activa una combinación con medicamentos contra la hipertensión como p. ej., todos los antagonistas o inhibidores del ACE, diuréticos, bloqueadores \beta, antagonistas del Ca y otros, o combinaciones apropiadas de los mismos.

La dosificación necesaria para lograr el efecto correspondiente es, de preferencia, en el caso de la administración intravenosa, de 1 a 100 mg, de preferencia de 1 a 30 mg, y para una dosis oral, de 1 a 1000 mg, de preferencia de 1 a 100 mg, en cada caso de 1 a 4 veces diariamente. Para ello se pueden incorporar a los compuestos de fórmula I obtenidos según la invención, eventualmente en combinación con otras substancias activas, junto con una o varias substancias de carga inertes habituales y/o substancias diluyentes p. ej., con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, cetilestearilalcohol, carboximetilcelulosa o substancias que contienen grasa como la grasa dura o sus mezclas adecuadas, en preparaciones galénicas apropiadas como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Los siguientes ejemplos pueden aclarar la invención, con más exactitud.

Obtención de los compuestos de partida:

Ejemplo I 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

Una mezcla de 28,91 g de 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina, 20,00 g de 2-clorometil-4-metil-quinazolina y 27,74 g de carbonato de potasio en 235 ml de N-metilpirrolidona, se calienta a 75ºC y se agita durante seis horas a esta temperatura. A continuación se mezcla lentamente la mezcla de reacción con 235 ml de agua, con lo cual se forma un precipitado claro. La suspensión se enfría en un baño de hielo. El precipitado se separa filtrando por succión, se lava con agua y poco éter de petróleo y se seca a 50ºC en estufa con circulación de aire.

Rendimiento: 40,8 g (93% de la teoría)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 453,455 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente al ejemplo I se obtienen los siguientes compuestos:

\vskip1.000000\baselineskip

(1) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

Valor R_{f}: 0,40 (silicagel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 452, 454 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(2) 1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

Valor R_{f}: 0,50 (silicagel, ciclohexano/acetato de etilo = 3:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 488, 490 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(3) 1-[(4-fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

(obtención en N,N-dimetilformamida a 80ºC)

Valor R_{f}: 0,83 (silicagel, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 515, 517 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(4) 1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

(obtención en N,N-dimetilformamida a 80ºC)

Valor R_{f}: 0,50 (silicagel, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467, 469 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(5) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

(obtención en N,N-dimetilformamida a 80ºC)

Valor R_{f }: 0,80 (silicagel, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 463, 465 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(6) 1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

(obtención en N,N-dimetilformamida a 80ºC)

Valor R_{f }: 0,75 (silicagel, acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 463, 465 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(7) 1-[([1,5]-naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

(obtención en N,N-dimetilformamida a 80ºC)

Valor R_{f }: 0,39 (silicagel, acetato de etilo)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 439, 441 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo II 3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

Una mezcla de 40,00 g de 3-metil-8-bromo-xantina, 36 ml de diisopropiletilamina y 23,00 g de 1-bromo-2-butino en 500 ml de N,N-dimetilformamida se agita durante tres horas a temperatura ambiente. A continuación se añade todavía 1 ml de 1-bromo-2-butino y se agita una hora más a temperatura ambiente hasta que la reacción es completa. A continuación se diluye la mezcla de reacción con 400 ml de agua. El precipitado que se forma se separa filtrando por succión, se lava con agua, metanol frío y dietiléter y se seca.

Rendimiento: 41,60 g (86% de la teoría)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 297, 299 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo III 2-clorometil-4-metil-quinazolina

Obtenido por tratamiento de 2,95 g de 2-clorometil-4-metil-quinazolin-3-óxido, con 6 ml de tricloruro de fósforo en 150 ml de cloroformo, a reflujo.

Rendimiento: 1,75 g (57% de la teoría)

Valor R_{f}: 0,81 (silicagel, cloruro de metileno/metanol = 95:5)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 193, 195 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo IV 1-(bromometil)-4-ciano-isoquinona

Se obtiene mediante tratamiento de 2,40 g de 1-metil-4-ciano-isoquinolina con 2,60 g de N-bromosuccinimida en presencia de 100 mg de azobisisobutironitrilo en tetracloruro de carbono, a reflujo.

Rendimiento: 704 mg (20% de la teoría)

Valor R_{f}: 0,58 (silicagel, cloruro de metileno)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente al ejemplo IV, se obtienen los siguientes compuestos:

\vskip1.000000\baselineskip

(1) 3-(bromometil)-1-ciano-isoquinolina

Valor R_{f}: 0,62 (silicagel, cloruro de metileno)

\vskip1.000000\baselineskip

(2) 2-(bromometil)-[1,5]-naftiridina

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}

Valor R_{f}: 0,65 (silicagel, cloruro de metileno)

Obtención de los compuestos finales:

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 1 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

Una mezcla de 300 mg de 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina, y 290 mg de piperazina en 5 ml de N,N-dimetilformamida se calienta 5 minutos en un horno de microondas a 200ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente se mezcla la mezcla de reacción con agua y se mezcla con solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. El residuo sólido del matraz se quita frotando con dietiléter, se separa filtrando por succión y se seca a 45ºC en una estufa con circulación de aire.

Rendimiento: 200 mg (66% de la teoría)

Punto de fusión: 213-215ºC

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente al ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:

\vskip1.000000\baselineskip

(1) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,50 (placa preparada para DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético = 50:50:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(2) 1-[(3-metil-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-([1,4]diazepan-1-il)-xantina

Punto de fusión: 129-131ºC

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 472 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(3) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-([1,4]diazepan-1-il)-xantina

Punto de fusión: 188-190ºC

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(4) 1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 494 [M+H]+

\vskip1.000000\baselineskip

(5) 1-[(fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-([1,4]diazepan-1-il)-xantina

Punto de fusión: 223-225ºC

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 508 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(6) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,49 (silicagel, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 521 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(7) 1-[(2,3-Dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,38 (silicagel, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473 [M+H]^{+}

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(8) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,39 (silicagel, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 469 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(9) 1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,34 (silicagel, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 469 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(10) 1-[([1,5]-naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,46 (silicagel, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90:10:1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 445 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

Análogamente a los ejemplos precedentes y otros procedimientos conocidos en la literatura pueden obtenerse también los siguientes compuestos:

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-l-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(4-ciano-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(4-metoxi-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

1-[(4-fluor-naftalin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(4-dimetilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-{[4-(morfolin-4-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-l-il)-xantina

1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-([1,4]diazepan-l-il)-xantina

1-[(2-metil-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantin

1-[(7-fluor-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(4-fenil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-([1,4]diazepan-1-il)-xantina

1-[(quinazolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(4-ciano-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

1-[(1,4-diciano-naftalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(piperazin-1-il)-xantina

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Grageas con 75 mg de substancia activa

5

Preparación

La substancia activa se mezcla con el fosfato de calcio, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la hidroxipro-pilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad citada de estearato de magnesio. En una máquina de comprimir se obtienen piezas prensadas de un diámetro aproximado de 13 mm, éstas se frotan en una máquina adecuada a través de un tamiz de 1,5 mm de malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina de prensar comprimidos para dar comprimidos con la forma deseada.

Peso del núcleo: 230 mg

Punzón: 9 mm, abombado

Los núcleos de las grageas así obtenidos se recubren con una película que está compuesta principalmente de hidroxi-propilmetilcelulosa. Las grageas acabadas recubiertas con la película se abrillantan con cera de abejas.

Peso de la gragea: 245 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 Comprimidos con 100 mg de substancia activa Composición

6

Procedimiento de obtención

Se mezclan la substancia activa, la lactosa y el almidón y se humedece uniformemente la mezcla con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después del tamizado de la masa húmeda (ancho de malla 2,0 mm) y secado en una estufa de secado de estantes a 50ºC, se tamiza de nuevo (ancho de malla: 1,5 mm) y se le añade mezclando, la substancia lubricante. La mezcla preparada para prensar se prensa en comprimidos.

Peso de los comprimidos: 220 mg

Diámetro: 10 mm, biplanos con biseles en ambos lados y una ranura de partición en un lado.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 Comprimidos con 150 mg de substancia activa Composición

7

Preparación

La substancia activa mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y la sílice se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se pasa a través de un tamiz con 1,5 mm de ancho de malla.

El granulado secado a 45ºC se vuelve a pasar frotando por el mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan los comprimidos.

Peso de los comprimidos:: 300 mg

Punzón:: 10 mm, plano

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina dura con 150 mg de substancia activa

8

Preparación

Se mezcla la substancia activa con los excipientes, se pasa a través de un tamiz de 0,75 mm de ancho de malla, y en un aparato adecuado se mezcla homogéneamente. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1.

Contenido de la cápsula:: aprox. 320 mg

Cubierta de la cápsula:: cápsula de gelatina dura de tamaño 1

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Supositorios con 150 mg de substancia activa

9

Preparación

Después de fundir la masa de supositorios, se mezcla homogéneamente en la misma, la substancia activa, y la masa fundida se vierte en moldes previamente enfriados.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Suspensión con 50 mg de substancia activa

10

Preparación

El agua destilada se calienta a 70ºC. Se disuelven en la misma, agitando, el éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico y el éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico, así como la glicerina y la sal sódica de la carboximetilcelulosa. Se enfría a temperatura ambiente, se añade agitando, la substancia activa y se dispersa homogéneamente. Después de añadir y disolver el azúcar, la solución de sorbita y el perfume, se evacúa la suspensión para el desgasificado con agitación.

5 ml de suspensión contienen 50 mg de substancia activa.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Ampollas con 10 mg de substancia activa Composición

12

Preparación

Se disuelve la substancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,1 N, se ajusta isotónicamente con sal común, se filtra estéril y se envasa en ampollas de 2 ml.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 Ampollas con 50 mg de substancia activa Composición

13

Preparación

Se disuelve la substancia activa en la cantidad necesaria de HCl 0,01 N, se ajusta isotónicamente con sal común, se filtra estéril y se envasa en ampollas de 10 ml.

Claims

1. Compuestos de fórmula general

14

en la cual

R^{1} significa un grupo heteroarilo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

o un grupo naftilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en el cual la parte naftilo está substituida con R^{13} y R^{14},

R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxilo o ciano,

y n representa el número 1 ó 2,

sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereómeros, y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

2. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales

R^{1} representa un grupo heteroarilmetilo,

R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano y

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

\global\parskip0.930000\baselineskip

R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano,

R^{2} representa un grupo metilo, etilo, propilo, iso-propilo, ciclopropilo o fenilo,

R^{3} representa un grupo 2-butin-1-ilo ó un 1-buten-1-ilo, 2-buten-1-ilo ó 3-metil-2-buten-1-ilo,

y n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales

R^{1} representa un grupo heteroarilmetilo,

R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano, y

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o ciano,

R^{2} representa un grupo metilo,

R^{3} representa un grupo 2-butin-1-ilo

y n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuestos de fórmula genera I según la reivindicación 1, en los cuales

R^{1} significa un grupo metilo el cual está substituido con el grupo fluornaftilo, metoxinaftilo, cianonaftilo, dicianonaftilo, fenilpirimidinilo, quinolinilo, fluorquinolinilo, metilquinolinilo, cianoquinolinilo, isoquinolinilo, metilisoquinolinilo, cianoisoquinolinilo, quinazolinilo, metilquinazolinilo, fenilquinazolinilo, (dimetilamino)-quinazolinilo, (morfolin-4-il)-quinazolinilo, quinoxalinilo, metilquinoxalinilo, dimetilquinoxalinilo, trimetilquinoxalini-lo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo,

R^{2} significa un grupo metilo,

R^{3} significa un grupo 2-butin-1-ilo,

y n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

5. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, en los cuales

R^{1} es un grupo metilo, el cual está substituido con un grupo cianoquinolinilo, metilisoquinolinilo, cianoisoquinolinilo, quinazolinilo, metilquinazolinilo, fenilquinazolinilo, dimetilquinoxalinilo o naftiridinilo,

R^{2} es un grupo metilo,

R^{3} es un grupo 2-butin-1-ilo, y

n significa el número 1 ó 2,

sus tautómeros y sus sales.

\global\parskip1.000000\baselineskip

6. Compuestos de fórmula general I según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde

R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se indica en una de las reivindicaciones 1 a 5,

y n significa el número 1,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Compuestos de fórmula general I según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales

y n significa el número 2,

sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Los siguientes compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1:

así como sus tautómeros y sus sales.

\vskip1.000000\baselineskip

9. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

10. Medicamentos que contienen un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, ó una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 9, junto a eventualmente una o varias de las substancias de carga inertes y/o agentes diluyentes.

11. Empleo de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9, para la elaboración de un medicamento adecuado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I y tipo II, artritis, adiposidad, trasplante alográfico y osteoporosis causada por la calcitonina.

12. Procedimiento para la elaboración de un medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque mediante una ruta no química se incorpora un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 9, a una o varias substancias de carga inertes y/o agentes diluyentes.

13. Procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque

a) Se hace reaccionar un compuesto de fórmula general:

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

en la cual

R^{1} a R^{3} están definidos como se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 8, y

\newpage

Z^{1} representa un grupo lábil como un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo substituido, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxilo,

con piperazina ó [1,4]diazepan o sus sales, ó

\vskip1.000000\baselineskip

b) Se protege un compuesto de fórmula general

16

en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como se ha indicado en las reivindicaciones 1 a 8, y/o

a continuación se escinden eventualmente los grupos de protección empleados durante la reacción y/o

los compuestos de fórmula general I así obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o

los compuestos de fórmula I obtenidos se transforman en sus sales, en particular en sus sales fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos y orgánicos, para su aplicación farmacéutica.