ES2317193T3

ES2317193T3 - 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas, su produccion, y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2317193T3
Application number: ES05707445T
Authority: ES
Inventors: Frank Himmelsbach; Elke Langkopf; Matthias Eckhardt; Mohammad Dr. Tadayyon; Leo Thomas
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-02-23
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2025-02-17
Also published as: WO2005082906A1; JP2007523114A; EP1720875A1; US20050187227A1; DE502005006204D1; EP1720875B1; ATE417046T1; DE102004009039A1; US7645763B2; CA2556064A1

Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) ** ver fórmula** en la cual R 1 , un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-(trifluorometil)-bencilo, 3-(trifluorometil)-bencilo ó 4-(trifluorometil)-bencilo, un grupo 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-(difluorometoxi)-bencilo, 3-(difluoro-metoxi)bencilo, 4-(difluorometoxi)-bencilo, 2-(trifluoro-metoxi)-bencilo, 3-(trifluorometoxi)-bencilo, ó 4-(trifluoro-metoxi) bencilo, un grupo 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, ó 4-ciano-bencilo, un grupo 2-ciano-3-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-metoxi-bencilo, 2-ciano-5-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, ó 2-ciano-6-fluoro-bencilo, un grupo 2-oxo-2-fenil-etilo ó 2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etilo, un grupo 2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etilo, un grupo (piridin-2-il)metilo, (3-cianopiridin-2-il)metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (5-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-3-il)metilo, (3-ciano-piridin-4-il)metilo, (2-ciano-piridin-3-il)metilo, (2ciano-piridin-4-il)metilo, (5-ciano-piridin-3-il)metilo, ó (6-ciano-piridin-3-il)metilo, un grupo (3-ciano-quinilin-2-il)metilo, un grupo (1-ciano-quinolin-3-il)metilo, ó (4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo, un grupo (4-metil-quinazolin-2-il)metilo, un grupo (quinoxalin-6-il)metilo ó (2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo, ó un grupo ([1,5]natilpiridin-2-il)metilo, y R 2 , un grupo ciclopropilo ó fenilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.

Description

8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, su producción, y su uso como medicamentos.

Es un objeto de la presente invención, nuevas xantinas sustituidas de la fórmula general

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sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus salsas, de una forma particular, su salsas fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, las cuales presenten unas propiedades farmacológicamente valiosas, de una forma particular, una acción inhibidora, sobre la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su fabricación, su uso, para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos, las cuales, en su conjunto, están relacionadas con una actividad DPP-IV aumentada, o las cuales pueden prevenirse o aliviarse, de una forma particular, de la diabetes mellitus tipo I ó tipo II, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general (I), o una sal fisiológicamente compatible de éste, así como procedimientos para su fabricación.

Compuestos de una estructura similar, se describen, por ejemplo, en la patente internacional WO 02/0 684 420.

En la fórmula general I, significan

R^{1}, un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-cloro-bencilo, 2-(trifluorometil)-bencilo, 3-(trifluorometil)-bencilo ó 4-(trifluorometil)-bencilo,

un grupo 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-(difluorometoxi)-bencilo, 3-(difluoro-metoxi)-bencilo, 4-(difluorometoxi)-bencilo, 2-(trifluoro-metoxi)-bencilo, 3-(trifluorometoxi)-bencilo, ó 4-(trifluoro-metoxi)-bencilo,

un grupo 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, ó 4-ciano-bencilo,

un grupo 2-ciano-3-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-metoxi-bencilo, 2-ciano-5-metoxi-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, 2-ciano-4-fluoro-bencilo, ó 2-ciano-6-fluoro-bencilo,

un grupo 2-oxo-2-fenil-etilo ó 2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etilo,

un grupo 2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etilo,

un grupo (piridin-2-il)metilo, (3-cianopiridin-2-il)metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (5-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-ciano-piridin-3-il)metilo, (3-ciano-piridin-4-il)metilo, (2-ciano-piridin-3-il)metilo, (2-ciano-piridin-4-il)metilo, (5-ciano-piridin-3-il)metilo, ó (6-ciano-piridin-3-il)metilo,

un grupo (3-ciano-quinilin-2-il)metilo,

un grupo (1-ciano-quinolin-3-il)metilo, ó (4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo,

un grupo (4-metil-quinazolin-2-il)metilo,

un grupo (quinoxalin-6-il)metilo ó (2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo, ó

un grupo ([1,5]natilpiridin-2-il)metilo, y

R^{2}, un grupo ciclopropilo ó fenilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.

\newpage

Un segundo objeto de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en los cuales, R^{1}, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba y, R^{2}, representa un grupo fenilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.

En concordancia con la presente invención, el compuesto de la fórmula general I, se obtiene según procedimientos en sí mismo conocidos, como por ejemplo, según los siguientes procedimientos:

a) Reacción de un compuesto de la fórmula

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en la cual,

R^{1} y R^{2}, se definen de la forma que se ha definido al principio, y

Z^{1}, representa un grupo saliente, como un átomo de halógeno, un grupo sustituido por hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ó sulfoniloxi, como un átomo de cloro ó de bromo, un grupo metonosulfonilo ó metanonosulfoniloxi, con aminopiperidida, sus enantiómeros, o sus sales.

La reacción de conversión, se realiza, de una forma conveniente, con un disolvente, como el isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, éter monometílico de etilenglicol, éter dietílico de etilenglicol ó sulfolano, eventualmente, en presencia de una base inorgánica ó una base orgánica terciaria, como por ejemplo, trietilamina, o en presencia de N-etil-diisopropilamina (Base de Hünig), en donde, las bases orgánicas, pueden servir, simultáneamente, como disolventes, y eventualmente, en presencia un acelerante de la reacción, como un halogenuro alcalino, o un catalizador a base de paladio, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre -20 y 180ºC, de una forma preferible, no obstante, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situadas entre -10 y 120ºC. La reacción de conversión, puede no obstante realizarse sin disolvente, o en un exceso de 3-aminopiperidina.

b) Desprotección de un compuesto de la fórmula general

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en donde R^{1} y R^{2}, se definen de la forma que se ha definido anteriormente, al principio.

El desdoblamiento del resto tert.-butiloxicarbonilo, acontece, de una forma preferible, mediante el tratamiento con un ácido, como el ácido trifluoroacético, o una sal de ácido, o mediante el tratamiento con bromotrimetilsiloxano, o yodotrimetilsiloxano, eventualmente, mediante la utilización de un disolvente, como el cloruro de metileno, éster etílico, dioxano, metanol, isopropanol, ó éter dietílico, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situadas entre 0 y 80ºC.

En las reacciones de conversión anteriormente descritas, arriba, puede procederse, eventualmente, a proteger grupos reactivos que se encuentren presentes, a disposición, como los grupos amino, alquilamino ó imino, durante la reacción, mediante grupos protectores usuales, los cuales, después de la reacción, se vuelven a desdoblar.

A dicho efecto, entran en consideración, por ejemplo, como restos o residuos de protección, para un grupo amino, alquilamino ó imino, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, tert.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo, ó 2,4-dimetoxibencilo y, para el grupo amino, adicionalmente, el grupo ftalilo.

El eventual desdoblamiento subsiguiente de un resto de protección que se utilice, acontece, por ejemplo, de forma hidrolítica, en un disolvente acuoso, como por ejemplo, agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua ó dioxano/agua, en presencia de un ácido, como el ácido trifluoroacético, el ácido clorhídrico, o el ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina, como el hidróxido sódico o el hidróxido cálcico, o de forma aprótica, como por ejemplo, en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0 y 120ºC, de una forma preferible, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 10 y 100ºC.

El desdoblamiento de un resto bencilo, metoxibencilo, ó benciloxibencilo, acontece, no obstante, por ejemplo, de una forma hidrogenolítica, como por ejemplo, con hidrógeno, en presencia de un catalizador, como el paladio/carbón, en un disolvente apropiado, como el metanol, etanol, éster de ácido acético, ó ácido acético glacial, eventualmente, mediante la adición de un ácido, como el ácido acético, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0 y 100ºC, de una forma preferible, no obstante, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 20 y 60ºC, y bajo una presión de hidrógeno, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van de 1 a 7 bar, de una forma preferible, no obstante, a una presión comprendida dentro de unos márgenes que van de 3 a 5 bar. El desdoblamiento de un resto 2,4-dimetoxibencilo, acontece, no obstante, de una forma preferible, en ácido trifluoroacético, en presencia de anisol.

El desdoblamiento de un resto tert.-butiloxicarbonilo, acontece, de una forma preferible, mediante el tratamiento con un ácido, como el ácido trifluoroacético, o el ácido clorhídrico, o mediante el tratamiento con yodo-trimetilsilano, eventualmente, mediante la utilización de un disolvente, como el cloruro de metileno, metanol ó éter dietílico.

El desdoblamiento de un resto trifluoroacetilo, acontece, de una forma preferible, mediante el tratamiento con un ácido, como el ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente, como el ácido acético, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 50 y 120ºC, ó mediante el tratamiento con hidróxido sódico, eventualmente, en presencia de un disolvente, como el tetrahidrofurano, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 0 y 50ºC.

El desdoblamiento de un resto ftalilo, acontece, de una forma preferible, en presencia de hidrazina, o una amina primaria, como la metilamina, etilamina, ó n-butilamina, en un disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua, ó dioxano, a temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados entre 20 y 50ºC.

Adicionalmente, además, los compuestos obtenidos de la fórmula I, pueden separarse, de la forma que se ha mencionado anteriormente, al principio, en sus enantiómeros y/diastómeros. Así, de este modo, las mezclas cis/trans, por ejemplo, pueden convertirse en sus isómeros cis y trans, y compuestos con por lo menos un átomo de carbono ópticamente activo, pueden convertirse en sus enantiómeros.

Así, de este modo, las mezclas cis/trans obtenidas, por ejemplo, pueden separarse en sus isómeros cis y trans, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, los cuales aparecen en racematos, pueden separarse en su antípodos ópticos, mediante procedimientos que son en sí mismo conocidos (véase, Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", -Tópicos en estereoquímica-, volumen 6, Wiley Interscience, 1971), y compuestos de la fórmula general I, con por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos, debido a sus diferencias físico-químicas, pueden separarse en sus diastómeros, mediante procedimientos en sí mismo conocidos, como por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada, los cuales, en caso que de que se encuentren en forma racémica, pueden separarse, subsiguientemente, en los enantiómeros.

La separación de los enantiómeros, acontece, de una forma preferible, mediante separación por columna, en fases quirales, o mediante la cristalización a partir de un disolvente óptimamente activo, o mediante la reacción con una substancia ópticamente activa, la cual, con el compuesto activo, forme sales o derivados, como por ejemplo, ésteres o amidas, de una forma particular, con ácidos y derivados activados o alcoholes, y separando las mezclas de sales de diastómeros o derivados de diastómeros, por ejemplo, debido a distintas solubilidades, a cuyo efecto, a partir de las sales de diastómeros o derivados de diastómeros, pueden liberarse los antípodos libres, mediante la acción de medios apropiados. Lo ácidos óptimamente activos apropiados, de uso corriente son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico ó ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluenoiltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforicosulfónico, ácido glutamínico, ácido aspártico, ó ácido quínico. Como alcoholes ópticamente activos, entran en consideración, por ejemplo, (+)- ó (-)-mentol, y como restos acilo óptimamente activos en amidas, entran en consideración, por ejemplo, (+)- ó (-)-mentiloxicarbonilo.

Adicionalmente, además, los compuestos obtenidos de la fórmula I, pueden transformarse en sus sales, de una forma particular, para las aplicaciones farmacéuticas, en sus sales fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Para ello, como ácidos, entran en consideración, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido metanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido metanosulfónico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido tartárico o el ácido mandélico.

Los compuestos de la fórmula general II y de la fórmula general II, los cuales se utilizan como materiales de partida, o bien son ya conocidos a raíz de la literatura o bibliografía especializada, o éstos se obtienen según procedimientos en sí mismo conocidos por la literatura o bibliografía especializada (véanse los ejemplos I a VII).

Tal y como se ha mencionado ya anteriormente, al principio, los procedimientos de la fórmula general I en concordancia con la presente invención, y sus sales fisiológicamente compatibles, presentan unas valiosas propiedades farmacológicas, de una forma particular, en cuanto a lo referente a una acción inhibidora sobres la enzima DPP-IV.

Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos, se comprobaron de la forma siguiente:

La capacidad de las sustancias y sus correspondientes sales para inhibir la actividad DPP-IB, puede mostrarse según una disposición o configuración de ensayo, procediendo a utilizar un extracto de línea celular del carcinoma de colon Caco-2, como fuente de DPP IC. La diferenciación de las células, con objeto de inducir la expresión de la DPP-IV, se realizó según la descripción realizada por Reiher et al., en un artículo que llevaba el título de "Incressed expression of intestinal cell line Caco-2", -Expresión incrementada de la célula intestinal Caco-2-, aparecida en Proc. Natl. Acad. Sci., volumen 90, páginas 5757-5761 (1993). El extracto de células, se obtuvo a partir de células solubilizadas en un tampón (10 mM Tris HCl, 0,15 M NaCl, 0,04 t.i.u. aproptina, 0,5% Nonidet-P40, pH 8,0), mediante la centrifugación a 35.000 g, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 4ºC (para la separación de los residuos de las células).

El ensayo de DPP-IV, se realizó del siguiente modo:

Se procedió a colocar 50 \mul de solución del substrato (AFC; AFC es amido-4-trifluorometilcumarina), concentración final 100 \muM, en placas negras de microtítulo. Se procedió a aplicar, mediante pipeta, 20 \mul de tampón de ensayo (concentración final, 50 mM Tris HCl pH 7,8, 50 mM NaCl, 1% DMSO). La reacción, se inició mediante la adición de 30 \mul de proteína Caco-2 solubilizada (concentración final, 0,14 \mug de proteína por hoyo). Las substancias de ensayo a ensayar, se diluyeron, de una forma típica, en 20 \mul, a cuyo efecto, el volumen del tampón, se reduje correspondientemente en concordancia. La reacción, se realizó a la temperatura ambiente y, la duración de incubación, fue la correspondiente a un transcurso de tiempo de 60 minutos. Después de ello, se procedió a medir la fluorescencia, en un contador multimarcador del tipo "Victor 1420 Multilabel Counter", en donde, la longitud de onda de excitación, ascendía a un valor de 405 nm y, la longitud de la onda de emisión, ascendía a un valor de 535 nm. Se procedió a obtener los valores en vacío (correspondientes a un 0% de actividad), en pociones sin proteína Caco-2 (volumen sustituido por tampón de ensayo), y también los valores de control (correspondientes a un 100% de actividad), en porciones sin la substancia de ensayo. Se calculó el grado de eficacia de las respectivas substancias de ensayo, expresados como valores de IC_{50}, a bases de curvas del tipo dosis-eficacia, las cuales consistían en 11 puntos de medida respectivos. Mediante esto, se obtuvieron los siguientes resultados:

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Los compuestos fabricados en concordancia con la presente invención, se toleran bien, ya que, por ejemplo, mediante la administración oral de 10 mg/kg de la substancia del ejemplo 1(8), a ratas, no se pudo observar ningún cambio en el comportamiento de los animales.

En cuanto a lo referente a la capacidad para inhibir la actividad DPP-IV, los compuestos de la general fórmula general I de la presente invención, así como sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables, éstos son aceptables, para influir sobre aquéllos trastornos o enfermedades, que puedan influenciarse mediante la inhibición de la actividad DPP-IV. Es por lo tanto de esperar, el hecho de que, los compuestos en concordancia con la presente invención, sean apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos, como la diabetes tipo 1 y tipo 2, prediabetes, disminución de la tolerancia a la glucosa, o variaciones de azúcar en la sangre en ayunas, complicaciones de las diabetes (como por ejemplo, retinopatía, nefropatía, o neuropatías), acidosis o cetosis metabólica, hipoglicemia reactiva, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipemias de distintas génesis, artritis, ateroesclerosis y enfermedades emparentadas, obesidad, trasplantes de aloinjertos, y osteoporosis producida por calcitonina. Adicionalmente, además, estas substancias, son apropiadas para inhibir la degeneración de las células B, como por ejemplo, la apoptosis o necrosis de células B pancreáticas. Las substancias, son adicionalmente apropiadas para mejorar la funcionalidad de las células B pancreáticas, o para volverlas a fabricar, y además, aumentar el número y el tamaño de las células B pancreáticas. Adicionalmente, además, y debido al rol interpretativo de los péptidos semejantes al glucagon, como por ejemplo, los GPL-1 y GPL-2, y su vinculación con la inhibición de DPP-IV, se espera que, las composiciones en concordancia con la presente invención, sean apropiadas para conseguir, entre otros, un efecto sedante y de pérdida del miedo, y adicionalmente, además, influir de una forma satisfactoria sobre trastornos catabólicos después de operaciones o respuestas hormonales de estrés, o reducir la mortalidad y la morbilidad, después de un infarto de miocardio. Adicionalmente, además, éstos son apropiados para el tratamiento de todos los trastornos, los cuales acontecen conjuntamente con los efectos anteriormente mencionados, arriba, y que pueden trasmitirse con los GPL-1 ó GPL-2. Los compuestos en concordancia con la presente invención, son también aplicables como diuréticos ó antihipertensivos, y para la prevención y tratamiento de la insuficiencia o fallo renal. Adicionalmente, además, los compuestos en concordancia con la presente invención, son aplicables para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Asimismo, éstos son apropiados para la prevención y terapia de enfermedades inflamatorias del intestino, como por ejemplo, el síndrome del intestino irritado (IBS), enfermedad de Crohn o colitis infecciosa, así como también de la pancreatitis. Por lo demás, se espera que, éstos, puedan aplicarse en cualquier clase de herida o de afección en el tracto gastrointestinal, como también, por ejemplo, en colitis y enteritis. Adicionalmente, además, se espera que, los inhibidores de DPP-IV y, también, con ello, los compuestos de la presente invención, sean aplicables para el tratamiento de la infecundidad o para la mejora de la fecundidad, en humanos o organismos de animales mamíferos, de una forma particular, si la infecundidad, se encuentra conjuntamente con una resistencia a la insulina o con el síndrome de los ovarios poliquísticos. Por otro lado, estas substancias, son adecuadas para influir en la motilidad del esperma, y son por los tanto aplicables como contraceptivos para la aplicación en humanos. Por lo demás, las substancias, son apropiadas, de una forma conveniente, para influenciar en estados de carencia de la hormona del crecimiento, los cuales vienen acompañados con un crecimiento menor o retardado, así como en todas las indicaciones, en las cales pueden utilizarse hormonas del crecimiento. Debido a su acción inhibidora contra la DPP IV, los compuestos de la presente invención, son también apropiados para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple, la tiroiditis y la enfermedad de Basedow, etc.. Adicionalmente, además, éstos pueden aplicarse en enfermedades víricas, como también, por ejemplo, en infecciones del HIV, para estimulación de la hematopoyesis, en la hiperplasia benigna de próstata, en la gingivitis, así como también para el tratamiento de defectos neuronales y enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos, son también apropiados para su utilización en la terapia de tumores, de una forma particular, para la modificación de la invasión tumoral así como también la metástasis. Son ejemplos, en este caso, la aplicación en linfomas de células T, leucemia linfoblástica aguda,, carcinoma de tiroides basado en células, carcinoma de las células basales, ó carcinoma de pecho. Otras indicaciones adicionales, son las consistentes en la apoplejía cerebral, las isquemias de distintas génesis, la enfermedad de Parkinson y la migraña. Adicionalmente, además, son otros sectores indicativos, la hiperceratosis folicular y la epidémica, proliferación incrementada de queratinocitos, soriasis, encefalomielitis, lipodistrofias, así como también enfermedades depresivas y neuropsiquiátricas de diversas génesis.

Los compuestos en concordancia con la presente invención, pueden utilizarse, también, en combinación con otras substancias activas. Pertenecen a éstas, para una terapéutica apropiada correspondiente a una combinación de este tipo, por ejemplo, los antidiabéticos, como por ejemplo la metformina, las sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidintiona (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), gamma-agonistas de PPAR (por ejemplo, GI 262570), y gamma-antagonistas de PPAR, gamma/alfa-moduladores de PPAR (por ejemplo KRP 297), gamma/alfa/delta-moduladores de PPAR, activadores de AMPK, inhibidores de ACC1 y ACC2, inhibidores de DGAT, agonista del receptor de SMT3 1, inhibidores de 11 \beta-HSD, agonistas de FGF19 o similares, inhibidor de alfa-glucosaminasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa), otros inhibidores de DPPIV, alfa2-antagonistas, insulina y análogos de la insulina, análogos de GLP-1 y GLP-2 (por ejemplo, exedin-4) o amilina. Adicionalmente, además, son posibles combinaciones con inhibidores de SGLT2- como T-1095 ó KGT-1251 (869682), inhibidores de la proteína tirosinfosfatasa 1, substancias las cuales influyen en una producción desregulada de glucosa en el hígado, como por ejemplo, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la glicogenfosfatasa, antagonistas del receptor de glucagon e inhibidores de la fosfoenolpiruviratocarboxicinasa, de la glicogensitasacinasa o de la piruvatodeshidrogenasa, reductores de lípidos, como por ejemplo, inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, alfa-agonistas de PPAR, delta-agonistas de PPAR, inhibidores de ACAT (como por ejemplo, abasimibe), o inhibidores de resorción de colesterol, como por ejemplo, ezetimibe, substancias que forman ácidos galénicos, como por ejemplo, colestiramina, agentes inhibidores del transporte galénico ileal, compuestos incrementantes de HLD, como por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 ó alfa-antagonistas de LXP, alfa-antagonistas de LXP ó alfa/beta-reguladores de LXR ó substancias activas para el tratamiento de la obesidad, como por ejemplo, la substramina, la tetrahidrolipstatina, la dexfenfluramina, la axocina, antagonistas de los receptores de Cannbinoid 1, antagonistas de receptores de MCH-1, agonistas del receptor de MC4, NPY5-antagonistas ó NPY2-agonistas ó \beta_{3-}agonistas, como el SB-418790 el AD-9667, así como agonistas del receptor de 5HT2c.

Adicionalmente, además, es apropiada una combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, como por ejemplo, todos los antagonistas o inhibidores de ACE, diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas de Ca, y otros, o combinaciones de éstos.

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La dosificación necesaria para la obtención de un efecto correspondiente, alcanza, de una forma conveniente, para la administración por vía intravenosa, un valor situado dentro de unos márgenes que van de 1 a 100 mg, de una forma conveniente, de 1 a 1000 mg, respectivamente, de 1 a 4 veces al día. Para ello, pueden incorporarse los compuestos de la fórmula I fabricados en concordancia con la presente invención, eventualmente, en combinación con otras substancias activas, conjuntamente con uno o varios portadores o vehículos inertes usuales, como por ejemplo, con almidón de maíz, lactosa, azúcar moreno (de caña), celulosa microcristalina, estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilengliclol, cetilesterarilalcohol, carboximetilcelulosa, o substancias con contenido en grasas, como la grasa sólida, o sus mezclas apropiadas, en preparaciones galénicas apropiadas, como las tabletas, las grageas, las cápsulas, las materias en polvo, la suspensiones o los supositorios.

Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustrarán la invención de una forma más detallada:

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Fabricación de los compuestos de partida Ejemplo I 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Se procede a agitar una mezcla a base de 250 mg de 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-carbo-nilamino)-piperidin-1-il]-xantina, 175 mg de 4-(2-bromo-acetil)-3-metil-3-H-benzooxazol-2-ona y 300 mg de carbonato potásico, en ml de N,N-dimetilformamida, durante un transcurso de tiempo de una hora, a una temperatura de 75ºC y, a continuación, se añaden, otra vez, 60 mg de 4-(2-bromo-acetil)-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona. Después de un transcurso de tiempo adicional de 1,5 horas, la reacción, se encuentra completada y, la mezcla de reacción, se mezcla con hielo-agua. Se procede a aspirar el precipitado cristalizado, éste se lava con agua, y se diluye en cloruro de metileno. La solución, se seca con estearato magnésico, y se concentra. El producto crudo, se cristaliza con éter dietílico, se aspira, y se seca.

Rendimiento productivo: 310 mg (87% del valor teórico9

Valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95 : 5)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 632 [M+H]

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De una forma análoga a la del ejemplo I, se obtienen los siguientes compuestos:

(1) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, éster acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 599 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(2) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,60 (gel de sílice, cloruro de metileno/éster acético = 1 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 591 [M+H]^{+}

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(3) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, éster acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(4) 1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperi-
din-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,59 (gel de sílice, éster acético/éter de petróleo = 4 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609 [M+H]^{+}

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(5) 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina

Valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, éster acético/metanol = 95 : 5)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 585 [M+H]^{+}

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(6) 1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)-metil-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-pi-
peridin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice, éster acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 613 [M+H]^{+}

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(7) 1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/éster acético = 7 : 3)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 597 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(8) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina

Valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 635 [M+H]^{+}

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(9) 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-
cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 95 : 5)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 668 [M+H]^{+}

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(10) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-
il]-xantina

Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, cloruro de metileno/éster acético = 1 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 627 [M+H]^{+}

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(11) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,85 (gel de sílice, éster acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 645 [M+H]^{+}

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(12) 1-[(1-ciano-isoquinolin-3-il)metil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,74 (gel de sílice, éster acético/éter de petróleo = 4 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 609 [M+H]^{+}

\newpage

(13) 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-
xantina

Valor R_{f}: 0,62 (gel de sílice, éster acético/metanol = 95 : 5)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 621 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(14) 1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)-metil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,59 (gel de sílice, éster acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 649 [M+H]^{+}

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(15) 1-(2-ciano-bencil-)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,90 (gel de sílice, cloruro de metileno/éster acético = 1 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 594 [M+H]^{+}

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(16) 1-(2-ciano-bencil-)-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,70 (gel de sílice, cloruro de metileno/éster acético = 1 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 558 [M+H]^{+}

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Ejemplo II 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Fabricado mediante la reacción de 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina con (R)-3-tert.-butiloxi-carbonilamino-piperidina, en presencia de carbonato potásico, en dimetilsulfóxido, a una temperatura de 80ºC.

Valor R_{f}: 0,35 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 479 [M+H]^{+}

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De una forma análoga a la del ejemplo II, se obtienen los siguientes compuestos:

(1) 3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxi-cabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina

Valor R_{f}: 0,25 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 479 [M+H]^{+}

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Ejemplo III 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina

Fabricado mediante la reacción de 3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-bromo-xantina con 1-bromo-2-butino, en presencia de diisopropilamina en N,N-dimetilformamida, a la temperatura ambiente.

Valor R_{f}: 0,45 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 323, 325 [M+H]^{+}

\newpage

De una forma análoga a la del ejemplo III, se obtienen los siguientes compuestos:

(1) 3-fenil-7-(2-butin-1-il)bromo-xantina

Valor R_{f}: 0,41 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 359, 361 [M+H]^{+}

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Ejemplo IV 3-ciclopropil-8-bromo-xantina

Fabricado mediante la reacción de 3-ciclopropil-xantina con bromo, en presencia de carbonato cálcico en acetonitrilo, a una temperatura de 60ºC.

Valor R_{f}: 0,65 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 271, 273 [M+H]^{+}

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De una forma análoga a la del ejemplo IV, se obtienen los siguientes compuestos:

(1) 3-fenil-8-bromo-xantina

Valor R_{f}: 0,54 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 307, 309 [M+H]^{+}

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Ejemplo V 4-(2-bromo-acetil)-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona

Fabricado mediante la bromación de 4-acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona en cloruro de metileno, a la temperatura ambiente.

Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, éter de petróleo/éster acético = 2 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 270, 272 [M+H]^{+}

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Ejemplo VI 4-acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona

Fabricado mediante la reacción de 4-acetil-3-metil-3H-benzooxazol-2-ona en cloruro de metileno, en presencia de tert.-butilato potásico en N,N-dimetilformamida, a la temperatura ambiente.

Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, éter de petróleo/éster acético = 2 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 192 [M+H]^{+}

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Ejemplo VII 1-bromometil-4-ciano-isoquinolina

Fabricado mediante el tratamiento de 1-metil-4-ciano-isoquinolina con N-bromosuccinimida, en presencia de azobisiosobutironitrilo en tetracloruro de carbono, bajo reflujo.

Valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice, cloruro de metileno)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}

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(1) 3-bromometil-1-ciano-isoquinolina

Valor R_{f}: 0,61 (gel de sílice, cloruro de metileno)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 247, 249 [M+H]^{+}

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(2) 2-bromometil-[1,5]naftiridina

Valor R_{f}: 0,60 (óxido de aluminio, cloruro de metileno)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 223, 225 [M+H]^{+}

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Fabricación de los productos finales Ejemplo 1 1-[2-(3-metil-2-oxo-3,3-dihidro-benooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Se procede a añadir, a 300 mg de 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(tert.-butiloxicabonilamino)-piperidin-1-il]-xantina en 5 ml de cloruro de metileno, 1,5 ml de ácido clorhídrico isopropanólico (5-6 M) y, la mezcla de reacción, se agita, durante un transcurso de tiempo de 5,5 horas, a la temperatura ambiente. A continuación, ésta se convierte en alcalina, mediante la adición de 8 ml de hidróxido sódico 1N, y se extrae con una mezcla de cloruro de metileno y metanol. Las fases orgánicas purificadas, se lavan con una solución saturada de hidróxido sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. El residuo del matraz, se cromatografía en una columna de gel de sílice, con cloruro de metileno/metanol/solución metabólica de amoníaco (98 : 2 : 0, hasta 94 : 5 : 1), como agente circulante. El producto crudo, se lleva a cristalización, con éter dietílico, se aspira, se lava y se seca.

Rendimiento productivo: 140 mg (55% del valor teórico)

Punto de fusión: 168-171ºC

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 532 [M+H]^{+}

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De una forma análoga a la del ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos:

(1) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(la separación de BOC, acontece con ácido trifluoro-acético)

Valor R_{f}: 0,55 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 499 [M+H]^{+}

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(2) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(la separación de BOC, acontece con ácido trifluoro-acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 491 [M+H]^{+}

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(3) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,38 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 509 [M+H]^{+}

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(4) 1-[(1-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 509 [M+H]^{+}

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(5) 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,39 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 485 [M+H]^{+}

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(6) 1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,50 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 513 [M+H]^{+}

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(7) 1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 497 [M+H]^{+}

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(8) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 535 [M+H]^{+}

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(9) 1-[2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxaxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 568 [M+H]^{+}

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(10) 1-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,30 (placa terminada de DC de fase inversa (E. Merck), acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 50 : 50 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 527 [M+H]^{+}

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(11) 1-[(4-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 545 [M+H]^{+}

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(12) 1-[(1-ciano-isoquinolin-1-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 545 [M+H]^{+}

\newpage

(13) 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 521 [M+H]^{+}

\vskip1.000000\baselineskip

(14) 1-[(2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Valor R_{f}: 0,51 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco acuoso concentrado = 90 : 10 : 1)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 549 [M+H]^{+}

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(15) 1-(2-ciano-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(Separación de BOC, acontece mediante ácido trifluoro-acético)

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 494 [M+H]^{+}

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(16) 1-(2-ciano-bencil)-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458 [M+H]^{+}

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De una forma análoga a los ejemplos anteriores y mediante otros procedimientos que son bien conocidos a raíz de la literatura especializada, pueden también obtenerse los siguientes compuestos:

(1) 1-(2-ciano-4-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(2) 1-(2-ciano-5-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(3) 1-(2-ciano-6-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(4) 1-(3-cianobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(5) 1-(4-ciano-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(6) 1-bencil-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(7) 1-[(piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(8) 1-(2-clorobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(9) 1-(2-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(10) 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(11) 1-[(6-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(12) 1-[(5-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(13) 1-[(4-ciano-piridin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(14) 1-[(4-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(15) 1-[(3-ciano-piridin-5-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(16) 1-[(2-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(17) 1-[(2-ciano-piridin-4-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(18) 1-[(5-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(19) 1-[(6-ciano-piridin-3-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(20) 1-[(2-ciano-4-metoxi-bencil)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(21) 1-[(2-ciano-5-metoxi-bencil)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(22) 1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(23) 1-(2-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(24) 1-(2-trifluorometil-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(25) 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(26) 1-(3-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(27) 1-(4-fluoro-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(28) 1-(3-clorobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(29) 1-(4-clorobencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(30) 1-[3-(trifluorometil)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(31) 1-[4-(trifluorometil)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(32) 1-(3-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(33) 1-(4-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(34) 1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(35) 1-[3-(difluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(36) 1-[4-(difluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(37) 1-[2-(trifluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(38) 1-[3-(trifluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(39) 1-[4-(trifluorometoxi)-bencil]-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

(40) 1-(2-ciano-3-metoxi-bencil)-3-fenil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina

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Ejemplo 2 Grageas con 75 mg de substancia activa

5

Fabricación

Se procede a mezclar la substancia activa, con fosfato cálcico, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de estearato magnésico. En una prensa de fabricación de tabletas, se fabrican prensados con un diámetro de aproximadamente 13 mm y, éstos, se frotan con un máquina apropiada, a través de un tamiz con 1,5 mm de anchura de malla, y se mezclan con la cantidad restante de estearato magnésico. Este granulado, se prensa, en una máquina de fabricación de tabletas, para su conversión en tabletas, con la forma deseada.

Peso del núcleo:: 230 mg

Troquel:: 9 mm, arqueado

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Los núcleos de esta forma fabricados, se recubren con una película, la cual está básicamente compuesta de hidroximetilpropilcelulosa. Las grageas terminadas, provistas de película, se abrillantan con cera de abeja.

Peso de la gragea:: 245 mg.

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Ejemplo 3 Tabletas con 100 mg de substancia activa

6

Procedimiento de fabricación

Se procede a mezclar la substancia activa, la lactosa y el almidón, y la mezcla, se humedece homogéneamente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de proceder al tamizado de la masa húmeda (2,0 mm de anchura de malla), y al secado, en un horno de secado provisto de parrilla, a una temperatura de 50ºC, ésta se tamiza otra vez (1,5 mm de anchura de malla) y se añade, mezclándolo, el lubricante. La mezcla de prensado terminada, se procesa para su conversión en tabletas.

Peso de las tabletas:: 220 mg

Diámetro:: 10 mm, biplano con facetas por Ambos lados y muesca divisoria por un solo lado.

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Ejemplo 4 Tabletas con 150 mg de substancia activa

7

Fabricación

Se procede a humedecer la substancia activa mezclada con la lactosa y el gel de sílice, con una cantidad correspondiente a un 20% de polivinilpirrolidona, y después, se hace pasar a través de un tamiz con 1,5 mm de anchura de malla.

El granulado, secado a una temperatura de 45ºC, se frota, otra vez, a través del mismo tamiz, y se mezcla con la cantidad indicada de estearato magnésico. A partir de la mezcla, se prensaron tabletas.

Peso de las tabletas:: 300 mg

Troquel:: 10 mm, plano

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Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina dura con 50 mg de substancia activa

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Fabricación

Se procede a entremezclar la substancia activa con los agentes auxiliares, ésta se hace pasar a través de un tamiz de 0,75 mm de anchura de malla, y se mezcla de una forma homogénea, en un aparato apropiado. La mezcla final, se llena en cápsulas de gelatina dura, del tamaño 1.

Carga de la cápsula:: aprox. 320 mg

Funda de la cápsula:: cápsula de gelatina dura del tamaño 1.

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Ejemplo 6 Supositorios con 150 mg de substancia activa

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Fabricación

Después del fundido de la masa de supositorios se procede a repartir homogéneamente la substancia activa en su interior y, la masa fundida, se vierte, a modo de colada, en moldes previamente enfriados.

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Ejemplo 7 Suspensión con 50 mg de substancia activa

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Fabricación

Se procede a calentar agua, a una temperatura de 70ºC. En ésta, se disuelven, bajo la acción de agitación, éster metílico del ácido p-hidroxibenzóico y éster propílico del ácido p-hidroxibenzóico, así como glicerina y sal sódica de carboximetilcelulosa. Se enfría a la temperatura ambiente y, en régimen de agitación, se procede a añadir la substancia activa, y se dispersa de una forma homogénea. Después de haber procedido a la adición y disolución del azúcar, la solución de sorbitol y el aroma, se procede a evacuar la suspensión, para su desaireación (ventilación), bajo la acción de agitación.

5 ml de suspensión, contienen 50 ml de substancia activa.

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Ejemplo 8 Ampollas con 10 mg de substancia activa

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Fabricación

La substancia activa, se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se convierte en isotónica con sal común, se filtra de una forma estéril, y se llena en ampollas de 2 ml.

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Ejemplo 9 Ampollas con 60 mg de substancia activa

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Fabricación

La substancia activa, se disuelve en la cantidad necesaria de HCl 0,01 n, se convierte en isotónica con sal común, se filtra de una forma estéril, y se llena en ampollas de 10 ml.

Claims

1. Compuestos de la fórmula general

14

en la cual,

un grupo 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-(difluorometoxi)-bencilo, 3-(difluoro-metoxi)-bencilo, 4-(difluorometoxi)-bencilo, 2-(trifluoro-metoxi)-bencilo, 3-(trifluorometoxi)-bencilo, ó 4-(trifluoro-metoxi)bencilo,

un grupo 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, ó 4-ciano-bencilo,

un grupo 2-oxo-2-fenil-etilo ó 2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etilo,

un grupo 2-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-il)-2-oxo-etilo,

un grupo (3-ciano-quinilin-2-il)metilo,

un grupo (1-ciano-quinolin-3-il)metilo, ó (4-ciano-isoquinolin-1-il)metilo,

un grupo (4-metil-quinazolin-2-il)metilo,

un grupo (quinoxalin-6-il)metilo ó (2,3-dimetil-quinoxalin-6-il)metilo, ó

un grupo ([1,5]natilpiridin-2-il)metilo, y

R^{2}, un grupo ciclopropilo ó fenilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.

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2. Compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 1, en los cuales,

R^{1}, es tal y como se define en la reivindicación 1 y, R^{2}, significa un grupo ciclopropilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.

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3. Compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 1, en los cuales,

R^{1}, se define de la forma que se ha definido en la reivindicación 1 y, R^{2}, significa un grupo fenilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastómeros, sus mezclas, y sus sales.

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4. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, con ácidos inorgánicos u orgánicos.

5. Medicamentos que comprenden un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, ó una sal fisiológicamente compatible, según la reivindicación 4, junto con, eventualmente, uno o varios portadores o vehículos y/o diluyentes inertes.

6. Uso de un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento, el cual es apropiado para el tratamiento de la diabetes mellitas tipo I y tipo II, la artritis, la obesidad, los transplantes de aloinjertos, y la osteoporosis provocada por calcitonita.

7. Procedimiento para la fabricación de un medicamento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que, mediante una vía no química, se incorpora un compuesto según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en uno o varios portadores o vehículos y/o diluyentes.

8. Procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula general I, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que,

a) se procede a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

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en la cual,

R^{1} y R^{2}, se definen de la forma que se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, y

Z^{1}, representa un grupo saliente, como un átomo de halógeno, un grupo sustituido por hidroxi, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ó sulfoniloxi,

con 3-aminopiperidina, sus enantiómeros o sus sales.

b) se procede a desproteger un compuesto de la fórmula general

16

en donde R^{1} y R^{2}, se definen de la forma que se ha definido anteriormente, al principio,

y/o

a continuación, eventualmente, durante la reacción, se procede a separar los grupos de protección y/o

se procede a separar los compuestos de la fórmula general I, de esta forma obtenidos, es sus enantiómeros y/o diastómeros y/o

los compuestos obtenidos de la fórmula I, se convierten en sus sales, de una forma particular, para una aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles, con ácidos inorgánicos u orgánicos.