ES2244726T3 - Aerosol nasal que contiene clorhidrato de ondansetron. - Google Patents

Aerosol nasal que contiene clorhidrato de ondansetron.

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ES2244726T3
ES2244726T3 ES02252717T ES02252717T ES2244726T3 ES 2244726 T3 ES2244726 T3 ES 2244726T3 ES 02252717 T ES02252717 T ES 02252717T ES 02252717 T ES02252717 T ES 02252717T ES 2244726 T3 ES2244726 T3 ES 2244726T3
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Jin Auh
Chang Hwan Kim
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Abstract

Composición antiemética de aerosol nasal que comprende: (1) 2-8 partes en peso de clorhidrato de ondansetrón como fármaco antiemético; y (2) 100 partes en peso de material básico para la administración nasal que consiste en: (i) 70 - 85% en peso de agua, (ii) 5 - 15% en peso de polietilenglicol, (iii) 0, 005 - 0, 02% en peso de cloruro de benzalconio y (iv) 7 - 20% en peso de un solubilizante seleccionado de la sal sódica del sulfobutil éter de -ciclodextrina, dimetil-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-ciclodextrina, siendo la cantidad total de los anteriores materiales básicos del 100% en peso.

Description

Aerosol nasal que contiene clorhidrato de ondansetrón.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición antiemética de aerosol nasal, particularmente una composición antiemética de aerosol nasal que se administra fácilmente y se absorbe rápidamente a través de la mucosa nasal para ejercer un efecto antiemético inmediato.
Antecedentes de la invención
Los efectos secundarios, tales como náuseas y vómitos, que se encuentran normalmente en la quimioterapia, pueden conducir a deshidratación, grave desequilibrio metabólico y desnutrición de los pacientes. En consecuencia, el paciente tiende a rechazar la propia quimioterapia. Por tanto, una prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por los fármacos antineoplásicos podría mejorar el efecto de la quimioterapia. Para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, puede utilizarse clorhidrato de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona dihidratado (a continuación en el presente documento, denominado "clorhidrato de ondansetrón").
El clorhidrato de ondansetrón se ha utilizado normalmente mediante administración oral e inyectable con la marca "Zofran^{R}" para suprimir las náuseas y los vómitos como un antagonista selectivo del receptor 5-HT_{3}.
Sin embargo, una administración oral convencional tiene buena absorción, pero se metaboliza extensamente por el hígado (metabolismo hepático de primer paso). También debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia, y el fármaco antineoplásico administrado por vía oral tiende a eliminarse en el vómito. Además, la administración intravenosa produce efectos rápidos en un paciente, pero el inicio de los efectos es tan rápido que produce efectos no deseados. Además, da lugar a un dolor local y puede producir un accidente inesperado cuando no se prepara perfectamente.
La solicitud de patente coreana abierta a consulta por el público número 2001-14479 describe una tecnología para solucionar los problemas anteriores. Esta solicitud abierta a consulta por el público proporciona una composición que contiene clorhidrato de ondansetrón cuya aplicación dérmica es factible. Puesto que esta combinación contiene un disolvente orgánico hidrófilo, un potenciador de la penetración en la piel y agua, la composición puede paliar los efectos secundarios y mantener una concentración en sangre eficaz del fármaco antiemético.
Sin embargo, la composición tiene unas cuantas desventajas como que no puede ejercer rápidamente su efecto, debido a que el principio activo de la composición se absorbe en la concentración de la sangre sistémica a través de la piel, y generalmente tarda un largo periodo de tiempo en alcanzar el nivel sanguíneo de equilibrio. Por tanto, la formulación de administración transdérmica tiene que producirse en forma de un parche y pegarse a la piel durante un tiempo prolongado. Esto también produce un daño a la piel debido al pegado durante largo tiempo a la misma. Además, es desventajoso que el fármaco antiemético no pueda administrarse oportunamente cuando se necesita.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición de administración nasal que ejerce un efecto antiemético rápido y eficaz cuando se administra.
El otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición antiemética que puede administrarse simple y rápidamente.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición antiemética que puede prevenir que el fármaco antiemético administrado se elimine debido a los vómitos.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición antiemética que no tiene efectos secundarios tales como dolores locales, erupción cutánea y similares.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición antiemética que puede mantenerse en una fase de solución durante un largo tiempo, de modo que el componente eficaz puede administrarse por vía nasal mediante pulverización.
Descripción de la invención
La composición antiemética de la presente invención comprende
(1)
2 - 8 partes en peso de clorhidrato de ondansetrón como fármaco antiemético; y
(2)
100 partes en peso de materiales básicos para la administración nasal que consisten en (i) 70 - 85% en peso de agua, (ii) 5 - 15% en peso de polietilenglicol (a continuación en el presente documento, denominado "PEG"), (iii) 0,005 - 0,02% en peso de cloruro de benzalconio (a continuación en el presente documento, denominado "CB") y (iv) 7 - 20% en peso de un solubilizante seleccionado de la sal sódica del sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina (a continuación en el presente documento, denominada "SBCD"), dimetil-\beta-ciclodextrina (a continuación en el presente documento, denominada "DMCD"), y 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (a continuación en el presente documento, denominada "2HP\beta CD"), siendo la cantidad total de los anteriores materiales básicos del 100% en peso.
La presente invención se explicará con más detalle a continuación.
Dado que una cavidad nasal tiene un área superficial relativamente alta de 150 - 180 cm^{2} y una mucosa delgada de 2 - 4 mm, absorbe relativamente rápido la mayor parte de los fármacos solubles en agua. Algunas de las ventajas principales ofrecidas por la administración nasal son las siguientes:
(1)
Puede reducirse la dosis de un fármaco, debido a que el fármaco se absorbe rápidamente y su biodisponibilidad es alta.
(2)
El inicio de la acción terapéutica es rápido.
(3)
Puede evitarse el metabolismo hepático de primer paso.
(4)
Puede evitarse el metabolismo en el tracto gastrointestinal.
(5)
Puede evitarse la irritación de la mucosa del tracto gastrointestinal.
(6)
Existe un riesgo pequeño de que se administre una sobredosis.
(7)
Existe un riesgo pequeño de infección ya que no es invasivo.
(8)
Es conveniente utilizar un fármaco, y el fármaco puede administrarse sin ayuda de otra persona.
(9)
Mejora el cumplimiento del paciente.
(10)
La administración nasal puede ser beneficiosa con respecto a la administración convencional.
(11)
Puede reducirse el riesgo de aparición de una enfermedad infecciosa.
Aunque la administración nasal tiene tales diversas ventajas, la formulación que va a administrarse por vía nasal debe prepararse en una solución y no debe formar precipitados ni siquiera durante el periodo de almacenamiento más prolongado. Puede conseguirse una mayor penetración a través de la mucosa nasal cuando la concentración del principio activo sea alta en la fase de solución. Sin embargo, es difícil cumplir los dos requisitos anteriores 
\hbox{al mismo tiempo.}
Los presentes inventores han estudiado con ardor cómo solucionar estas dificultades. Como resultado, han encontrado que la formulación de aerosol nasal de clorhidrato de ondansetrón podría prepararse en una concentración superior y no formaría ningún precipitado. El clorhidrato de ondansetrón era estable en la formulación nasal ofrecida. La velocidad de penetración del principio activo a través de la mucosa nasal aumentó notablemente mediante la selección y ajuste de manera adecuada de los aditivos y su cantidad en la composición nasal utilizada como material básico del clorhidrato de ondansetrón.
El PEG utilizado en la presente invención mantiene húmeda la superficie de la mucosa nasal, de modo que facilita la penetración del principio activo a través de la mucosa nasal. La cantidad de PEG es preferiblemente del 5 - 15% en peso, basado en la cantidad de material básico. Cuando la cantidad de PEG es inferior al 5% en peso, humedece de manera insatisfactoria la mucosa nasal. Y cuando la cantidad del PEG es superior al 15% en peso, puede no mejorar la humectación de la mucosa nasal, y en su lugar disminuye la estabilidad física durante el almacenamiento de la composición y la velocidad de penetración del principio activo. Además, cuando se pulveriza por vía nasal, puede formar precipitados y, por tanto, tapar el orificio de la boquilla.
El CB utilizado en la presente invención es un conservante para evitar la contaminación bacteriana de la composición, y se utiliza en una cantidad de preferiblemente el 0,005 - 0,02%, basado en el peso del material básico. Cuando la cantidad de CB es inferior al 0,005% en peso, disminuye su actividad conservante. Y cuando la cantidad del CB es superior al 0,02% en peso, puede producir una irritación de la mucosa nasal.
Ejemplos de los solubilizantes utilizados en la presente invención incluyen SBCD, DMCD 2HP\beta CD. Se utiliza uno de ellos preferiblemente en una cantidad del 7 - 20% en peso, basado en el material básico. Cuando la cantidad del solubilizante es inferior al 7% en peso, no es suficiente el aumento de la solubilidad del clorhidrato de ondansetrón como principio activo, y la composición tiende a precipitar. Y cuando la cantidad del solubilizante es superior al 20% en peso, disminuye la penetración transnasal del principio activo. La SBCD de los solubilizantes anteriores tiene el efecto solubilizante más excelente.
Según la presente invención, la cantidad de agua como vehículo acuoso es preferiblemente del 70 - 85% en peso, basado en el material básico. Cuando la cantidad de agua es inferior al 70% en peso, la composición obtenida finalmente tiende a precipitar. Y cuando la cantidad de agua es superior al 85% en peso, disminuirá la solubilidad del clorhidrato de ondansetrón como principio activo utilizando la cantidad reducida de solubilizante, o disminuirá el efecto de humectación de la superficie mucosa utilizando la cantidad reducida de humectante (PEG). La composición para la administración nasal según la presente invención tiene que mantenerse en una fase de solución durante un largo tiempo a temperatura ambiente, o en un sitio fresco, al contrario que las formulaciones para la administración oral o transdérmica. En consecuencia, la composición según la presente invención no puede utilizarse cuando
precipita.
El clorhidrato de ondansetrón como principio activo se disuelve en hasta 8 partes en peso, basado en 100 partes en peso del material básico de la composición anterior. Cuanto mayor sea la concentración del principio activo en la composición de aerosol en solución, más se potencia la penetración de la mucosa nasal. Sin embargo, considerando la estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo de la formulación, es preferible solubilizar no más de 6 partes en peso del principio activo. Si es necesario, puede añadirse no más del 2% en peso de un quitosano soluble en agua a la composición con el fin de aumentar la adhesividad de la composición a la mucosa nasal. Además, se ajusta preferiblemente el pH de la composición hasta una acidez débil de pH 4,0 - 6,0, de modo que aumente la estabilidad química del principio activo y ayude a evitar el crecimiento de microorganismos. Ejemplos del agente de ajuste del pH incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico y simila-
res.
La composición según la presente invención se administra pulverizándola en la mucosa nasal y ejerce rápidamente su efecto antiemético en un plazo de 30 minutos tras la administración nasal. Además, puesto que la biodisponibilidad del principio activo es superior en la administración nasal que en la administración oral, puede conseguirse el efecto deseado utilizando una dosis reducida del principio activo.
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle mediante los ejemplos y ejemplos comparativos.
Ejemplo de formulación
Preparación de una composición antiemética de aerosol nasal
Se mezclaron el 10% en peso de PEG 300, el 10% en peso de SBCD, el 0,01% en peso de CB y el resto de agua para obtener el material básico. Se añadieron 4 partes en peso de clorhidrato de ondansetrón y se disolvieron en 100 partes en peso del material básico obtenido para dar una composición antiemética de aerosol nasal.
Ejemplo 1 Prueba de estabilidad física durante el almacenamiento
La composición obtenida en el ejemplo de formulación anterior se ajustó a una acidez débil de pH 4,58 con el fin de aumentar la estabilidad química del principio activo y la conservación antimicrobiana. Esta composición se almacenó en una nevera mantenida a una temperatura de 4ºC para observar la formación de precipitados. Incluso después de 30 días, no se observó precipitación. Este resultado indica que la composición de la presente invención puede almacenarse a temperatura ambiente durante un largo plazo.
Ejemplo 2 Prueba de estabilidad intranasal del principio activo
La mucosa nasal reciente extirpada de un conejo (peso corporal de 3,0 kg, conejo hembra blanco de Nueva Zelanda) se montó en el sistema de penetración de Valia-Chien mantenido a una temperatura constante de 37ºC. Cada una de las semiceldas del donante y el receptor se llenaron con 3,5 mL de solución salina cada una, se mantuvieron a temperatura constante durante 4 horas, mientras se agitaba con una barra magnética con cabeza en forma de estrella y luego se combinaron ambos extractos de las semiceldas y se utilizaron como extractos de mucosa nasal.
Se añadió clorhidrato de ondansetrón (200 \mug/mL) al extracto de mucosa nasal obtenido y luego se mantuvo a la temperatura de 37ºC durante 4 horas mientras se agitaba suavemente con el fin de confirmar la estabilidad fisioquímica o enzimática del clorhidrato de ondansetrón en una cavidad nasal. Los resultados se muestran en la tabla 1 de a continuación.
TABLA 1
Tiempo (h) Concentración residual (\mug/mL)*
0 198,6 \pm 1,3
1 199,0 \pm 5,2
2 203,5 \pm 3,0
3 196,9 \pm 0,6
4 197,9 \pm 9,6
nota: "*" significa la media (desviación estándar, n = 3)
Los resultados en la tabla 1 muestran que el clorhidrato de ondansetrón casi no se degradó en el extracto de mucosa nasal durante 4 horas. Esto significa que el clorhidrato de ondansetrón es estable en el lugar de administración y absorción, concretamente la mucosa nasal.
Ejemplo 3 Prueba de penetración del principio activo
Se determinaron las velocidades de penetración del clorhidrato de ondansetrón a través de las mucosas nasal, duodenal, colónica y rectal de un conejo (peso corporal de 3,0 kg, conejo hembra blanco de Nueva Zelanda). Los resultados se muestran en la tabla 2 de a continuación. Tal como se muestra en la tabla 2, la penetración del clorhidrato de ondansetrón en la mucosa nasal se produce muy rápidamente. La velocidad de penetración a los 10 minutos llegó a 30,4 \mug/cm^{2} y la velocidad de penetración a los 30 minutos fue 7,2, 7,5 y 15,8 veces superior a la de las mucosas duodenal, colónica y rectal, respectivamente.
TABLA 2
Tiempo (h) Cantidades acumuladas (\mum/cm^{2})
Mucosa nasal Mucosa duodenal Mucosa colónica Mucosa rectal
0,167 30,4 \pm 3,2 -** - -
0,333 68,2 \pm 4,7 - - -
0,5 106,8 \pm 14,9 14,8 \pm 3,5 14,8 \pm 3,5 6,7 \pm 0,1
1,0 180,5 \pm 12,4 35,4 \pm 8,2 36,5 \pm 7,8 9,6 \pm 0,9
1,5 261,5 \pm 15,1 - - -
2,0 289,3 \pm 23,5 94,6 \pm 23,9 112,1 \pm 14,6 19,3 \pm 5,8
3,0 414,6 \pm 22,6 - - -
4,0 559,4 \pm 28,2 280,1 \pm 43,2 294,8 \pm 14,7 54,1 \pm 6,7
6,0 - 453,1 \pm 36,3 438,9 \pm 27,2 164,2 \pm 9,2
nota: "*" significa la media (desviación estándar, n = 3)
"**" significa que no se determinaron las cantidades.
Ejemplo 4 Prueba para determinar el efecto de los potenciadores de la penetración
Como potenciadores de la penetración, se añadieron de cada uno un 1% en peso de caprato de sodio, SGC (glicocolato de sodio), glicirricinato de amonio, desoxicolato de sodio, lauroilsarcosina y de cada uno un 0,1% en peso de EDTA y EDTA disódico, a la composición antiemética de aerosol nasal con el fin de aumentar la penetración del principio activo. Sin embargo, los potenciadores de la penetración no se disolvieron en la composición excepto para la mezcla de un 1% en peso de SGC y un 0,1% en peso de EDTA disódico. Tal como se muestra también en la tabla 3, la velocidad de penetración del principio activo desde la composición que contiene el potenciador de la penetración fue bastante inferior a la de la composición (MV) que no contiene potenciador de la penetración. Esto significa que la composición de la presente invención tiene una alta permeabilidad nasal incluso sin potenciador de la penetración.
TABLA 3
Tiempo (h) Cantidades acumuladas (\mum/cm^{2})
MV** MV** + 1% de SGC MV** + 0,1% de EDTA disódico
0,167 14,2 \pm 6,8 4,0 \pm 0,6 3,4 \pm 0,1
0,333 51,9 \pm 15,7 11,7 \pm 0,6 9,9 \pm 2,0
0,5 112,6 \pm 19,3 27,8 \pm 1,9 22,9 \pm 4,6
1,0 306,8 \pm 37,4 173,1 \pm 2,0 115,3 \pm 15,4
1,5 556,0 \pm 49,7 340,0 \pm 25,5 233,5 \pm 21,2
2,0 808,2 \pm 67,5 563,2 \pm 62,0 398,1 \pm 25,1
3,0 1368,0 \pm 114,5 1001,0 \pm 140,6 813,5 \pm 70,7
4,0 1888,7 \pm 177,0 1460,9 \pm 270,6 1250,2 \pm 138,6
Nota: "*" significa la media (desviación estándar, n = 3)
"**": MV = composición antiemética obtenida en el ejemplo de formulación
Ejemplo 5 Comparación de la biodisponibilidad del principio activo
Se clasificaron veinticuatro (24) ratas blancas (peso corporal de 250 - 300 g, ratas macho Sprague-Dawley) en 3 grupos, concretamente 6, 11 y 7 ratas. Tras la administración nasal, intravenosa y oral a cada grupo de ratas, se comparó la biodisponibilidad según las diferentes vías de administración.
El clorhidrato de ondansetrón se disolvió en la composición obtenida en el ejemplo de formulación para la administración nasal, en solución salina al 0,9% para la administración intravenosa y en agua purificada para la administración oral como vehículos, respectivamente. Así se administraron a cada una 2 mg/kg de las soluciones. Se extrajeron muestras de sangre en los intervalos de tiempo predeterminados para analizar la concentración de clorhidrato de ondansetrón en el plasma. Se calcularon los parámetros de biodisponibilidad a partir de los resultados del ensayo. Los resultados se muestran en la tabla 4 de a continuación.
El clorhidrato de ondansetrón se absorbió rápidamente a través de la vía nasal. Se encontró que la concentración plasmática pico (C_{max}) del clorhidrato de ondansetrón era de 49,4 \pm 18,7 (ng/mL) y el tiempo hasta alcanzar la concentración pico (T_{max}) era de 9,4 minutos. En contra de esto, la C_{max} en la administración oral llega hasta 29,7 \pm 10,6 ng/mL que es 1,7 veces inferior que la de la administración nasal. T_{max} en la administración oral fue de 11,8 minutos. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC_{0-2h}) en la administración nasal fue de 53,2 \pm 9,5 ng\cdoth/mL, el AUC_{0-2h} en la administración oral fue de 24,9 \pm 12,6 ng\cdoth/mL y el AUC_{0-2h} en la administración intravenosa fue de 51,1 \pm 7,4 ng\cdoth/mL. En consecuencia, el AUC_{0-2h} en la administración nasal fue 2,1 veces superior que en la administración oral y fue casi el mismo que en la administración intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Vía de Número de C_{max} (ng/mL)* T_{max} (min)* AUC_{0-2h} AUC_{oral.nasal}/
administración animales (ng\cdoth/mL)* AUV_{iv}
Inyección i.v. 6 -** -** 51,1 \pm 7,4 -**
Oral 11 29,7 \pm 10,6 11,8 \pm 1,8 24,9 \pm 12,6 0,49
Nasal 7 49,4 \pm 18,7 9,5 \pm 1,8 53,2 \pm 9,5 1,04
nota: "*" significa la media (desviación estándar).
"**" significa que no puede detectarse el parámetro. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Se llevó a cabo el mismo procedimiento definido en el ejemplo de formulación excepto en que se utilizó DMCD en lugar de SBCD para obtener la composición antiemética. Se llevaron a cabo los experimentos para determinar la estabilidad física durante el almacenamiento, la permeabilidad, estabilidad química y similares para la composición obtenida. Los resultados fueron similares a los de los ejemplos anteriores en los que se utilizó SBCD.
Ejemplo 7
Se llevó a cabo el mismo procedimiento definido en el ejemplo de formulación excepto en que se utilizó 2HP\beta CD en lugar de SBCD para obtener la composición antiemética. Se llevaron a cabo los experimentos para determinar la estabilidad física durante el almacenamiento, la permeabilidad, estabilidad química y similares para la composición obtenida. Los resultados fueron similares a los de los ejemplos anteriores en los que se utilizó SBCD. Sin embargo, la solubilidad del clorhidrato de ondansetrón como principio activo fue algo baja en comparación con la composición que contenía aproximadamente el 3% en peso de SBCD.
Ejemplo comparativo 1
Se llevó a cabo el mismo procedimiento definido en el ejemplo de formulación excepto en que se redujo la cantidad de SBCD al 5% en peso para obtener la composición antiemética para la administración nasal. Se realizó el mismo experimento que en el ejemplo 1 para determinar la estabilidad durante el almacenamiento para la composición obtenida. Sin embargo, empezaron a formarse precipitados después de 7 días.
Ejemplo comparativo 2
Se llevó a cabo el mismo procedimiento definido en el ejemplo de formulación excepto en que se aumentó la cantidad de SBCD al 25% en peso para obtener la composición antiemética para la administración nasal. Se realizó el mismo experimento que en el ejemplo 5 para comparar la biodisponibilidad del principio activo para la composición obtenida. Como resultado, el clorhidrato de ondansetrón se absorbió más lentamente a través de la mucosa nasal que en el ejemplo 5. La concentración plasmática pico (C_{max}) fue de 36,2 \pm 10,7 ng/mL en 9,8 minutos. En consecuencia, se confirmó que la absorción del fármaco se retrasa dado que SBCD atrapa el clorhidrato de ondansetrón como principio activo, cuando se utiliza SBCD en una cantidad excesiva.
Efectos de la invención
La composición antiemética según la presente invención es viable para la administración nasal y ejerce rápidamente su efecto antiemético en un plazo de 30 minutos tras administrársela a un ser humano. Además, ya que la biodisponibilidad del clorhidrato de ondansetrón como principio activo se mejora sumamente, el efecto deseado puede conseguirse incluso administrando una cantidad relativamente pequeña del principio activo. Además, la composición antiemética según la presente invención puede evitar por completo la eliminación del principio activo del estómago en la administración oral y los efectos desfavorables tales como dolores locales, erupción cutánea y similares en la administración intravenosa o intramuscular.

Claims (7)

1. Composición antiemética de aerosol nasal que comprende
(1) 2 - 8 partes en peso de clorhidrato de ondansetrón como fármaco antiemético; y
(2) 100 partes en peso de material básico para la administración nasal que consiste en (i) 70 - 85% en peso de agua, (ii) 5 - 15% en peso de polietilenglicol, (iii) 0,005 - 0,02% en peso de cloruro de benzalconio y (iv) 7 - 20% en peso de un solubilizante seleccionado de la sal sódica del sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina, dimetil-\beta-ciclodextrina y 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, siendo la cantidad total de los anteriores materiales básicos del 100% en peso.
2. Composición antiemética de aerosol nasal según la reivindicación 1, caracterizada porque se añade adicionalmente no más del 2% en peso de quitosano, con el fin de aumentar la adhesividad de la composición a la mucosa nasal.
3. Composición antiemética de aerosol nasal según la reivindicación 1, caracterizada porque se mantiene un pH de 4,0 - 6,0 añadiendo un agente de ajuste del pH.
4. Composición antiemética de aerosol nasal según la reivindicación 1, caracterizada porque se lleva a cabo la administración nasal mediante una pulverización a través de una boquilla fina.
5. Composición antiemética de aerosol nasal según la reivindicación 3, caracterizada porque el agente de ajuste del pH es ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico o ácido tartárico.
6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, para su uso en el tratamiento o prevención de las náuseas y/o los vómitos.
7. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5, en la preparación de un aerosol nasal antiemético para el tratamiento o la prevención de las náuseas y los vómitos.
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