ES2244805T3

ES2244805T3 - Tetrahidroisoquinolinas, su preparacion y uso como analgesicos.

Info

Publication number: ES2244805T3
Application number: ES02767480T
Authority: ES
Inventors: Nils Griebenow; Bernd Kalthof; Heinrich Meier; Stephan-Nicholas Wirtz; Peter Spreyer
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-09-24
Filing date: 2002-09-11
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2022-09-11
Also published as: WO2003029221A8; CA2461034A1; AU2002331114A1; DE10146867A1; EP1432686A1; EP1432686B1; DE50203525D1; US20050049240A1; WO2003029221A1; JP2005510475A

Abstract

Compuestos de fórmula general (I), en la que R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando fenilo y heteroarilo sustituidos, dado el caso, de forma igual o distinta, por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6) y alquiltio (C1-C6), A1 representa un enlace o alcanodiilo (C1-C6), R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R3 y R4 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo (C1-C8) o cicloalquilo (C3-C8), o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno vecino representan un resto seleccionado del grupo de pirrolidilo, piperidilo, azepinilo y piperazinilo, estando los restos sustituidos, dado el caso, por metilo o etilo, A2 representa alcanodiilo (C1-C6), R5 representa alquilo (C1-C8), que está sustituido, dado el caso, por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, halógeno, cicloalquilo (C3-C8) dado el caso parcialmente insaturado y arilo (C6-C10), estando el arilo por su lado sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1- C6) y alquiltio (C1-C6), y R6, R7, R8 y R9 son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o alquiltio (C1-C6), y sus sales, hidratos y/o solvatos.

Description

Tetrahidroisoquinolinas, su preparación y uso como analgésicos.

La invención se refiere a nuevas tetrahidroisoquinolinas, procedimiento para su preparación, así como su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de estados de dolor.

La neurotensina es un péptido biológicamente activo de 13 aminoácidos de longitud. Conforme a su función dual como neurotransmisor y neuromodulador, la neurotensina se encuentra tanto en el sistema nervioso central como en los tejidos periféricos. La actividad biológica de la neurotensina se dispone sobre la superficie de la célula del tejido diana mediante receptores de neurotensina. En este momento se conocen tres receptores (NT-1, NT-2 y NT-3), que se diferencian en su estructura molecular y sus propiedades farmacológicas (Vincent y col., TiPS 1999, 20, 302-309).

El receptor de neurotensina NT-2 es un receptor acoplado a la proteína G y se expresa predominantemente en el cerebro (Vita y col., Eur. J. Pharmacol. 1998, 360, 265-272). La transducción de la señal se realiza mediante la liberación de calcio dependiente de inositoltrifosfato.

Aunque la neurotensina ejerce una acción agonística sobre el receptor NT-1 humano, la neurotensina tiene un efecto antagonístico sobre el receptor NT-2 humano.

La administración central de la neurotensina in vivo en ratones y ratas muestra una serie de efectos farmacológicos, como disminución del apetito (Stanley y col., Peptides 1983, 4, 493-500), hipotermia y analgesia (Tyler y col., Brain Res. 1998, 792, 246-252).

Aunque las propiedades supresoras del apetito y reductoras de la temperatura de la neurotensina dependen probablemente del receptor NT-1 o de receptores de neurotensina hasta ahora desconocidos, con ayuda de experimentos antisentido se mostró que la acción analgésica de la neurotensina dependía con cierta seguridad del receptor NT-2 (Dubuc y col., J Neurosci. 1999, 19, 503-510). Por eso, los antagonistas de NT-2 deberían ser apropiados para el tratamiento de estados de dolor. Los documentos WO9632382 y EP0477049 dan a conocer pirazolcarboxamidas como moduladores de los receptores de neurotensina. El documento US-A-5.874.443, el documento WO 97/16428 y el documento WO 00/50406 describen bibliotecas químicas que contienen tetrahidroisoquinolinas, para encontrar compuestos terapéuticamente activos.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I),

1

en la que

R^{1}: representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, estando fenilo y heteroarilo sustituidos, dado el caso, de forma igual o distinta, por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}),

A^{1}: representa un enlace o alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),

R^{2}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),

o

R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno vecino representan un resto seleccionado del grupo de pirrolidilo, piperidilo, azepinilo y piperazinilo, estando los restos sustituidos, dado el caso, por metilo o etilo,

A^{2}: representa alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),

R^{5}: representa alquilo (C_{1}-C_{8}), que está sustituido, dado el caso, por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, halógeno, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) dado el caso parcialmente insaturado y arilo (C_{6}-C_{10}), estando el arilo por su lado sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por restos seleccionados del grupo de halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}),

y

R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, formilo, carbamoílo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o alquiltio (C_{1}-C_{6}),

y sus sales, hidratos y/o solvatos.

Los compuestos según la invención pueden existir en formas estereoisómeras que, o bien se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas. Estas mezclas de enantiómeros y diastereómeros se pueden separar de forma conocida en los componentes estereoisoméricos unitarios.

Los compuestos según la invención se pueden encontrar también en forma de sus sales, hidratos y/o solvatos.

Como sales son preferibles en el marco de la invención las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención.

Pueden ser sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención las sales de adición de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferibles, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.

Aunque como sales se pueden mencionar también sales con bases habituales, como por ejemplo sales metálicas alcalinas (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas del amoníaco o aminas orgánicas como por ejemplo dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.

Son hidratos de los compuestos según la invención las composiciones estequiométricas de los compuestos o sus sales con agua.

Son solvatos de los compuestos según la invención las composiciones estequiométricas de los compuestos o sus sales con disolvente.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen generalmente el significado siguiente:

Alcanodiilo (C_{1}-C_{6}) representa un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Con preferencia es un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y con preferencia se mencionan metileno, etileno, propileno, propano-1,2-diilo, butano-2,2-diilo, butano-1,3-diilo, butano-2,4-diilo, pentano-2,4-diilo, 2-metil-pentano-2,4-diilo.

Cuando un grupo metileno del resto alcanodiilo se reemplaza, dado el caso, por un átomo de oxígeno o azufre, se mencionan por ejemplo y con preferencia: -O-, -S-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-O, -CH_{2}-S, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, 1-oxapropano-1,2-diilo; 3-oxa-butano-2,4-diilo, 3-tia-butano-2,4-diilo.

Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Con preferencia es un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y con preferencia se mencionan: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alquilo (C_{1}-C_{8}) y (C_{1}-C_{6}) representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 ó 1 a 6 átomos de carbono. Con preferencia es un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y con preferencia se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.

Alquiltio (C_{1}-C_{6}) representa un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Con preferencia es un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada con 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3 átomos de carbono. Por ejemplo y con preferencia se mencionan: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio.

\newpage

Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Con preferencia se mencionan: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los restos cicloalquilo parcialmente insaturados son restos cicloalquilo no aromáticos, que contienen uno o varios enlaces múltiples, con preferencia enlaces dobles. Por ejemplo y con preferencia se mencionan: ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferibles flúor, cloro y bromo. Son especialmente preferibles flúor y cloro.

Heteroarilo de 5 a 6 miembros representa un resto aromático con 5 a 6 átomos en el anillo y hasta 4 heteroátomos de la serie S, O y/o N. El resto heteroarilo se puede unir mediante un átomo de carbono o un heteroátomo. Por ejemplo y con preferencia se mencionan: tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo y piridazinilo.

Cuando los restos en los compuestos según la invención están sustituidos dado el caso, los restos, mientras no se especifique otra cosa, pueden estar sustituidos de forma igual o distinta una o varias veces. Es preferible una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos.

Son preferibles compuestos de fórmula general (I), en los que los sustituyentes se encuentran en trans entre sí en las posiciones 3 y 4 en la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. La configuración trans relativa de los compuestos según la invención se puede ilustrar, por ejemplo, mediante la fórmula general (Ia):

2

Además, son preferibles los compuestos de fórmula general (Ib),

3

en la que R^{1}, A^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles compuestos de fórmula general (I), en los que R^{1} representa 3-piridilo y A^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles compuestos de fórmula general (I), en los que A^{1} representa metileno y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles compuestos de fórmula general (I), en los que R^{2} representa hidrógeno y R^{1}, A^{1}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles compuestos de fórmula general (I), en los que R^{3}y R^{4} representan hidrógeno y R^{1}, A^{1}, R^{2}, A^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles compuestos de fórmula general (I), en los que A^{2} representa metileno y R^{1}, A^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles compuestos de fórmula general (I), en la que

R^{5}: representa alquilo (C_{1}-C_{3}), que está sustituido por un resto seleccionado del grupo de trifluorometilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{7}) dado el caso monoinsaturado y fenilo dado el caso sustituido por metilo, halógeno o metoxi, o

\quad: representa alquilo (C_{4}-C_{6}), que está sustituido, dado el caso, por trifluorometilo,

y R^{1}, A^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A^{2}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente.

Del mismo modo son preferibles los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o distintos y representan hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi, con especial preferencia hidrógeno.

Son especialmente preferibles las combinaciones de dos o más de los intervalos de preferencia mencionados.

Son muy especialmente preferibles los compuestos de fórmula general (I), en la que

R^{1}: representa 3-piridilo, que está sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por cloro, flúor, o metilo,

A^{1}: representa metileno,

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3} y R^{4} representan hidrógeno,

A^{2}: representa metileno,

y

R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan hidrógeno,

y sus sales, hidratos y/o solvatos.

La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque compuestos de fórmula general (II)

4

en la que

A^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente,

se hacen reaccionar en primer lugar en presencia de agentes de extracción de agua, como por ejemplo sulfato sódico o ésteres del ácido ortofórmico, con preferencia éster trimetílico del ácido ortofórmico, con aminas de fórmula general (III)

(III),R^{5}-NH_{2}

en la que

R^{5}: tiene el significado indicado anteriormente,

dando compuestos de fórmula general (IV)

5

en la que

A^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado anteriormente,

después estos, in situ o mediante aislamiento previo como etapa intermedia, dado el caso mediante adición de una base auxiliar con un anhídrido del ácido homoftálico de fórmula general (V)

6

en la que

R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente,

se transforman en compuestos de fórmula general (VI)

7

en la que

A^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen el significado indicado anteriormente,

se epimerizan, dado el caso, mediante calentamiento en presencia de un ácido a la configuración trans relativa de las posiciones 3 y 4 en el anillo de tetrahidroisoquinolina, como se ilustra en la fórmula general (Ia), y finalmente se hacen reaccionar mediante la activación del grupo ácido carboxílico en (VI) con compuestos de fórmula general (VII)

(VII),R^{1}-A^{1}-NH-R^{2}

en la que

A^{1}, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente.

El procedimiento según la invención se realiza generalmente a presión normal. Sin embargo, también es posible realizar el procedimiento a sobrepresión o a baja presión (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).

Como disolvente para el procedimiento son apropiados disolventes orgánicos habituales, que no se alteran bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen los éteres como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetona o nitrometano. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados.

Son disolventes preferibles para las etapas del procedimiento (II) + (III) \rightarrow (IV) y (IV) + (V) \rightarrow (VI) diclorometano, 1,2-dicloroetano, tolueno o mezclas de estos disolventes. Para la etapa del procedimiento (VI) + (VII) \rightarrow (I) es preferible diclorometano o dimetilformamida.

Las etapas del procedimiento según la invención (II) + (III) \rightarrow (IV) y (IV) + (V) \rightarrow (VI) se realizan generalmente en un intervalo de temperaturas de 0ºC a +60ºC, con preferencia de +20ºC a +40ºC. La etapa del procedimiento (VI) + (VII) \rightarrow (I) se realiza generalmente en un intervalo de temperaturas de -20ºC a +40ºC, con preferencia de 0ºC a +25ºC.

Como coadyuvantes para la formación de la amida en la etapa del procedimiento (VI) + (VII) \rightarrow (I) se emplean con preferencia agentes de condensación habituales, como carbodiimidas, por ejemplo, N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCxHCl), o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), dado el caso en combinación con otros coadyuvantes como 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida, así como alquilcarbonatos como bases, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Es especialmente preferible la combinación de EDC, 1-hidroxibenzotriazol y N-metilmorfolina o trietilamina.

Como base auxiliar para la reacción (IV) + (V) \rightarrow (VI) son apropiadas bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Es preferible la trietilamina.

Como ácidos para la epimerización en la configuración trans relativa de las posiciones 3 y 4 en las composiciones de fórmula general (VI) son apropiados generalmente el ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido acético o sus mezclas dado el caso mediante adición de agua. Es preferible el ácido acético. La epimerización se realiza generalmente en un intervalo de temperatura de +20ºC a +150ºC, con preferencia de +80ºC a +120ºC.

Los compuestos de fórmula general (II) son conocidos o se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar

[A]: compuestos de fórmula general (VIII)

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

A^{2}: tiene el significado indicado anteriormente,

mediante activación del grupo ácido carboxílico, con aminas de fórmula general (IX)

(IX),R^{3}-NH- R^{4}

en la que

R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente,

o haciendo reaccionar

[B]: hidroxibenzaldehídos de fórmula general (X)

9

en presencia de una base con compuestos de fórmula general (XI)

10

en la que

A^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente,

y

X: representa un grupo saliente apropiado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, con preferencia bromo o yodo.

La formación de amida (VIII) + (IX) \rightarrow (II) se realiza de forma análoga a la etapa del procedimiento (VI) + (VII) \rightarrow (I) descrito anteriormente, con preferencia en diclorometano o dimetilformamida como disolvente mediante el uso de la combinación EDC, 1-hidroxibenzotriazol y N-metilmorfolina o trietilamina.

La reacción (X) + (XI) \rightarrow (II) se realiza con preferencia en dimetilformamida como disolvente generalmente en un intervalo de temperatura de 0ºC a +120ºC, con preferencia de +60ºC a +80ºC.

Como bases para la reacción (X) + (XI) \rightarrow (II) son apropiadas las bases inorgánicas y orgánicas habituales. A éstas pertenecen con preferencia los hidróxidos alcalinos como por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, los carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato sódico, potásico o cálcico, los alcoholatos alcalinos como metanolato sódico o potásico, etanolato sódico o potásico, o terc-butilato potásico, los hidruros alcalinos, como hidruro sódico, las amidas como amiduro sódico, bis-(trimetilsilil)amiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, o las aminas orgánicas como piridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina. Es preferible el terc-butilato potásico.

Los compuestos de fórmula general (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) y (XI) se pueden obtener comercialmente, son conocidos o se pueden preparar según procedimientos conocidos.

El procedimiento según la invención se puede explicar mediante el siguiente esquema de síntesis:

\newpage

Esquema de síntesis

11

Los compuestos según la invención de fórmula general (I) son apropiados para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en personas y/o animales.

Los compuestos según la invención muestran un espectro de acción no previsible, valioso farmacológicamente.

Actúan antagonísticamente en el receptor NT2.

Los compuestos según la invención, debido a sus propiedades farmacológicas, se pueden emplear solos o en combinación con otros medicamentos especialmente para el tratamiento y/o prevención de estados de dolor.

El efecto in vitro de los compuestos según la invención se puede mostrar con el ensayo siguiente:

Ensayo de antagonismo de NT2

La activación de los receptores de la neurotensina humana 2 (NT-2) mediante agonistas como por ejemplo
SR48692, ácido 2-{[1-(7-cloro-quinolin-4-il)-5-(2,6-dimetoxifenil)pirazol-3-il]carbonilamino}triciclo[3.3.3.1^{3,7}]
decan-2-carboxílico, conduce a una estimulación de la fosfolipasa C para la liberación de iones calcio de los depósitos intracelulares. Los antagonistas bloquean la activación de los receptores por los agonistas y con ello también la estimulación de la fosfolipasa C dependiente de los agonistas y la liberación de calcio intracelular provocada por ella.

Se puede realizar un ensayo in vitro funcional con líneas celulares estables, por ejemplo CHO o HEK 293, que expresan de forma recombinante el receptor humano NT-2. Así se determina la actividad del receptor a través de la medición de la liberación de calcio intracelular acoplada a ella (en placas de microtitulación con 96, 384 y 1536 pocillos/placa). El efecto dependiente de la concentración de los ligandos NT-2 analizados sobre la actividad del receptor se puede indicar como CI_{50}.

El enantiómero B del ejemplo 1, por ejemplo, tiene un valor de CI_{50} de menos de 0,2 \muM.

La idoneidad de los compuestos según la invención para el tratamiento de estados de dolor se puede mostrar en modelos animales apropiados.

Los compuestos según la invención de fórmula general (I) son apropiados para el uso como medicamentos para personas y animales.

A la presente invención también pertenecen preparaciones farmacéuticas, que junto a coadyuvantes y vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados, contienen uno o varios compuestos de fórmula general (I), o que están constituidos por uno o varios compuestos de fórmula (I), así como el procedimiento para la preparación de estas preparaciones.

En estas preparaciones, los compuestos de fórmula (I) deben estar presentes en una concentración de 0,1 a 99,5% en peso, con preferencia de 0,5 a 95% en peso de la mezcla total.

\newpage

Además de los compuestos de fórmula (I), las preparaciones farmacéuticas pueden contener también otros principios activos farmacéuticos.

Las preparaciones farmacéuticas indicadas anteriormente se pueden preparar de forma habitual según procedimientos conocidos, por ejemplo con coadyuvantes o vehículos.

Los nuevos principios activos se pueden transformar de forma conocida en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones, mediante el uso de vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Además, la composición terapéuticamente efectiva debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el margen de amplitud de dosificación indicado.

Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante mezclado de los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso mediante el uso de emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose usar también dado el caso, por ejemplo en el caso de usar agua como diluyente, disolventes como coadyuvantes.

La administración se realiza de la forma habitual, con preferencia de forma oral, transdérmica o parenteral, especialmente perlingual o intravenosa. Sin embargo, también se puede realizar por inhalación a través de la boca o la nariz, por ejemplo, con ayuda de un pulverizador, o de forma tópica sobre la piel.

En general ha mostrado ser ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, y para la administración oral, con preferencia aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal para alcanzar resultados efectivos.

Sin embargo, puede ser necesario, dado el caso, apartarse de las cantidades mencionadas, dependiendo del peso corporal y/o del tipo de vía de administración, del comportamiento del individuo frente al medicamento, del tipo de su formulación y del momento y/o intervalo en el que se realiza su administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos se tiene que sobrepasar el límite superior mencionado. En los casos de administración de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.

Abreviaturas

DCI: ionización química directa (en EM)

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

ESI: ionización por electropulverización (en EM)

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

EM-CL: espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida

EM: espectroscopia de masas

RMN: espectroscopia de resonancia nuclear

RP: fase inversa

RT: temperatura ambiente

R_{t}: tiempo de retención (en HPLC).

Compuestos de partida y productos intermedios Ejemplo I 2-(2-formilfenoxi)acetamida

12

A una disolución de 13,1 g (107 mmol) de ácido salicílico en DMF (400 ml) se añaden 10,9 g (97,2 mmol) de terc-butilato potásico, a continuación se agita la mezcla durante 60 min a 60ºC. Después se le añaden gota a gota 13,7 g de 2-bromacetamida (al 98 por ciento, corresponde a 97,2 mmol) en DMF (100 ml) y se deja agitando a 80ºC durante la noche. Tras enfriar se retira el disolvente al vacío y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico 1 N, agua, disolución saturada de bicarbonato sódico, así como disolución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato magnésico. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cristaliza en acetato de etilo. Así se obtienen 13,4 g (77%) del compuesto diana como cristales con un punto de fusión de 127ºC.

EM (DCI/NH_{3}): 197 (M+NH_{4})^{+}

HPLC: R_{t} = 3,13 min

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 4,59 (s, 2H), 5,79 (s, a, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,56 (s, a, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,79 (dd, 1H), 10,18 (s, 1H).

Ejemplo II 2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxoetoxi]benzaldehído

13

Se disuelven 5,00 g (27,8 mmol) de ácido 2-(2-formilfenoxi)acético, 2,78 g (27,8 mmol) de 1-metilpiperazina y 3,75 g (27,8 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 20 ml de diclorometano y tras la adición de 5,62 g (55,5 mmol) de trietilamina y 6,38 g (33,3 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida se agita a temperatura ambiente durante la noche. Para el desarrollo, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava dos veces con agua, se seca y se concentra por evaporación. Quedan 8,12 g del compuesto diana como sólido marrón de una pureza por HPLC del 89% (rendimiento aproximado cuantitativo).

EM (DCI/NH_{3}): 263 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 2,93 min

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,1-2,4 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,45 (t, 4H), 5,07 (s, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,62 (ddd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 10,45 (s, 1H).

De forma análoga se obtuvieron:

Ejemplo III 2-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etoxi]benzaldehído

14

EM (ESIpos): 248 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 3,87 min

RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,3-1,7 (m, 6H), 3,3-3,5 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,55-7,75 (m, 2H), 10,46 (s, 1H).

Ejemplo IV Isopropilamida del ácido 2-(2-formilfenoxi)acético

15

EM (DCI/NH_{3}): 239 (M+NH_{4})^{+}

HPLC: R_{t} = 3,63 min

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (d, 6H), 3,96 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,65 (td, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,00 (d, a, 1H), 10,41 (s, 1H).

Ejemplo V Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

16

Se disuelven 4,99 g (39,9 mmol) de 2-(ciclohex-1-enil)-etilamina en 40 ml de diclorometano y se añaden a temperatura ambiente 6,50 g (61,2 mmol) de éster metílico del ácido ortofórmico y 6,93 g (38,7 mmol) de 2-(2-formilfenoxi)acetamida. La mezcla se agita durante la noche, después se le añaden 5,33 g (32,9 mmol) de anhídrido del ácido homoftálico. La mezcla de reacción se calienta ligeramente y tras poco tiempo precipita un sólido incoloro. Se deja agitar 16 horas, se filtra y se lava el residuo con poco diclorometano. El producto bruto seco contiene una mezcla de isómeros cis/trans de la fórmula estructural indicada y mediante calentamiento en ácido acético de seis horas epimeriza considerablemente dando isómero trans homogéneo. Tras enfriar, el ácido acético se retira al vacío, el residuo marrón se disuelve en diclorometano y se lava con agua así como disolución saturada de cloruro sódico. El producto se adsorbe sobre gel de sílice y se continúa purificando mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente diclorometano/metanol 95:5 - 5:1), a continuación se recristaliza en agua/isopropanol. Quedan 4,28 g (29%) del compuesto diana de pureza por HPLC del 96 por ciento.

EM (ESIpos): 449 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 4,19 min

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,4-1,6 (m, 4H), 1,8-2,0 (s, a, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,59 (sistema AB, 2H), 5,38 (s, a, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,3-7,45 (m, 2H), 7,48 (s, a, 1H), 7,61 (s, a, 1H), 7,88-7,98 (m, 1H), 13,05 (s, a, 1H).

El producto racémico se puede separar en los enantiómeros mediante cromatografía líquida preparativa a presión elevada sobre material de soporte quiral (columna: Daicel Chiralpak AS 10 \mum, 250 x 20 mm, eluyente: acetonitrilo al 90% con ácido trifluoroacético al 0,2%/etanol al 10%, velocidad del flujo: 10 ml/min, volumen de inyección: 1000 \mul, temperatura: 40ºC).

Enantiómero A: R_{t} = 5,14 min; [\alpha]_{D}^{20\text{.}1}(c = 0,55; CHCl_{3}) = -23,4

Enantiómero B: R_{t} = 7,01 min; [\alpha]_{D}^{20\text{.}0}(c = 0,55; CHCl_{3}) = +27,5

(Columna: Daicel Chiralpak AS 10 \mum 250 x 4,6 mm, eluyente: acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,2%, velocidad del flujo: 1 ml/min, volumen de inyección: 3 \mul, temperatura: 40ºC).

Ejemplo VI Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-(2-feniletil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

17

Primera etapa de reacción

Una disolución de 0,75 g (6,17 mmol) de 2-feniletilamina y 1,11 g (6,17 mmol) de amida del ácido 2-(2-formilfenoxi)acético se agitan durante la noche a temperatura ambiente en 10 ml de éster trimetílico del ácido ortofórmico. La mezcla inicial se extrae tres veces en el doble de volumen de tolueno y respectivamente se concentra por evaporación al vacío.

Segunda etapa de reacción

El residuo se disuelve en 30 ml de dicloroetano y se añaden 1,25 g (12,3 mmol) de trietilamina y 1,00 g (6,17 mmol) de anhídrido del ácido homoftálico. La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche, se diluye con diclorometano y se extrae con agua. La fase orgánica se lava con disolución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico y se concentra por evaporación al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en una columna de fase inversa con acetonitrilo/agua (HPLC, 30:70 - 95:5). El producto bruto así obtenido como mezcla de epímeros se epimeriza por calentamiento en ácido acético (10 ml) durante la noche. Se añaden 100 ml de agua a la disolución y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra por evaporación al vacío. Para la eliminación de los restos de ácido se extrae varias veces en tolueno y se concentra por evaporación al vacío. El residuo amarillo se disuelve en acetona, se filtra y se seca al vacío. Así se obtienen 527 mg (19%) del compuesto diana como sólido incoloro. Mediante concentración por evaporación de las aguas madre se obtiene una segunda fracción de menor pureza como sólido amarillento: 910 mg, al 65% en tanto por ciento por HPLC.

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,65-3,05 (m, 4H), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,61 (sistema AB, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,3-7,58 (m, 2H), 7,55 (s, a, 1H), 7,64 (s, a, 1H), 7,88-8,0 (m, 1H), 13,15 (s, a, 1H).

De forma análoga se prepararon los compuestos siguientes:

18

Ejemplo VII Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

Partiendo de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina [R = 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo]:

EM-CL (procedimiento B): R_{t} = 2,30 min

EM (ESIpos): m/z = 505 (M+H)^{+}

Ejemplo VIII Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(4-metilfenil)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

Partiendo de 2-(4-metilfenil)etilamina [R = 2-(4-metilfenil)etilo]:

EM-CL (procedimiento B): R_{t} = 2,59 min

EM (ESIpos): m/z = 459 (M+H)^{+}

Ejemplo IX Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(2-metoxifenil)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

Partiendo de 2-(2-metoxifenil)etilamina [R = 2-(2-metoxifenil)etilo]:

EM-CL (procedimiento B): R_{t} = 2,50 min

EM (ESIpos): m/z = 475 (M+H)^{+}

Ejemplo X Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-(3,3,3-trifluoropropil)-4-isoquinolincarboxílico

Partiendo de 3,3,3-trifluoropropilamina [R = 3,3,3-trifluoropropilo]:

EM-CL (procedimiento B): R_{t} = 2,37 min

EM (ESIpos): m/z = 437 (M+H)^{+}

Ejemplo XI Ácido 3,4-trans-2-n-butil-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

Partiendo de n-butilamina mediante la adición de tolueno al éster trimetílico del ácido ortofórmico en la primera etapa de reacción [R = n-butilo]:

EM-CL (procedimiento A): R_{t} = 3,33 min

EM (ESIpos): m/z = 397 (M+H)^{+}

Ejemplo XII Ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-n-hexil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

Partiendo de n-hexilamina mediante la adición de tolueno al éster trimetílico del ácido ortofórmico en la primera etapa de reacción [R = n-hexilo]:

EM-CL (procedimiento A): R_{t} = 3,76 min

EM (ESIpos): m/z = 425 (M+H)^{+}

De forma análoga, aunque en diclorometano como disolvente tanto para la primera como para la segunda etapa de reacción, se obtuvieron:

Ejemplo XIII Ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-{2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxoetoxi]-fenil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

19

EM (ESIpos): 532 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 4,11 min

Ejemplo XIV Ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-{2-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]-fenil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

20

EM (ESIpos): 491 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 4,58 min

De forma análoga a los dos ejemplos mencionados anteriormente, aunque en tolueno como disolvente para la primera etapa de reacción, se preparó:

Ejemplo XV Ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-3-{2-[2-oxo-2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil}-1,2,3,4-tetrahidro-4- isoquinolincarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

EM (ESIpos): 517 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,3-1,7 (m, 10H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,35-3,48 (a, 1H), 3,98 (m, 4H), 4,59 (s, a, 1H), 5,38 (s, a, 1H), 5,69 (s, a, 1H), 6,5-6,6 (m, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,0-7,45 (m, 6H), 7,85-7,95 (m, 1H).

Ejemplos de realización Ejemplo 1 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(2-carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1, 2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

A una disolución enfriada con hielo de 1,12 g (2,49 mmol) de ácido 3-[2-(2-carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico en diclorometano anhidro se le añaden bajo atmósfera de argón 297 mg (2,74 mmol) de 3-picolilamina, 542 mg (2,83 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 390 mg (2,89 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 504 mg (4,99 mmol) de trietilamina. Se deja agitar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después la mezcla inicial se diluye con diclorometano, se lava con agua y disolución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato sódico. Se concentra por evaporación al vacío y se purifica el residuo que queda mediante cromatografía (HPLC, acetonitrilo/agua 30:70 - 95:5). Así se obtienen 1,04 g (78%) del compuesto diana como sólido blanco.

EM (DCl/NH_{3}): 539 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 4,16 min

RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,50-1,59 (m, 4H), 1,93 (s, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,28-4,33 (dd, 1H), 4,43-4,48 (dd, 1H), 4,51-4,66 (sistema AB, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,89-5,92 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,74-6,86 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 8,20-8,22 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).

El producto racémico se puede separar en los enantiómeros mediante cromatografía líquida preparativa a presión elevada sobre material de soporte quiral (columna: Daicel Chiralpak AS 10 \mum, 250 x 20 mm, eluyente: iso-hexano al 50%/isopropanol al 50%, velocidad del flujo: 13 ml/min, volumen de inyección: 500 \mul, temperatura: 45ºC).

Enantiómero A: R_{t} = 15,09 min; [\alpha]_{D}^{20\text{.}0}(c = 0,50; CHCl_{3}) = -18,9

Enantiómero B: R_{t} = 17,46 min; [\alpha]_{D}^{20\text{.}2}(c = 0,51; CHCl_{3}) = +18,7

(Columna: Daicel Chiralpak AS 10 \mum 250 x 4,6 mm, eluyente: iso-hexano al 50%/isopropanol al 50%, velocidad del flujo: 0,5 ml/min, volumen de inyección: 5 \mul, temperatura: 42ºC).

De forma análoga se prepararon:

Ejemplo 2 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(2-carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-N-(2-piridinilmetil)-1, 2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

23

\vskip1.000000\baselineskip

EM (ESI): 539 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,42-1,51 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 4H), 2,01-2,06 (m, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,53-4,66 (sistema AB, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,67-7,73 (dt, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,43 (d, 1H).

Ejemplo 3 Amida del ácido 3,4-trans-N-bencil-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

24

EM (ESI): 538 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,44-1,62 (m, 4H), 1,82-1,88 (m, 4H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,89-3,98 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 4,52-4,65 (sistema AB, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,75-6,80 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18-7,29 (m, 7H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,13-8,18 (t, 1H).

Ejemplo 4 Amida del ácido 3,4-trans-2-n-butil-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-1-oxo-N-(3-piridinil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- isoquinolincarboxílico

25

RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,91 (t, 3H), 1,24-1,34 (quin, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H), 2,58-2,67 (quin, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,09-4,23 (m, 1H), 4,27-4,34 (dd, 1H), 4,42-4,50 (dd, 1H), 4,52-4,69 (sistema AB, 2H), 5,62 (t, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,75-6,87 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,55 (s, 1H).

Ejemplo 5 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-1-oxo-2-(2-feniletil)-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahi- dro-4-isoquinolincarboxílico

26

EM (ESI): 535 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,71-2,99 (m, 3H), 4,06 (s, 1H), 4,21-4,46 (m, 3H), 4,50-4,71 (sistema AB, 2H), 5,63 (t, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,77-6,87 (m, 3H), 7,07-7,24 (m, 8H), 7,41-7,47 (m, 3H), 8,25-8,30 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,46 (dd, 1,5Hz; 1H), 8,53 (s, 1H).

Ejemplo 6 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(2-metoxifenil)etil]-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

27

EM (ESI): 565 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,81-2,87 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,24-4,49 (m, 3H), 4,51-4,73 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,61 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,77-6,88 (m, 5H), 7,07-7,21 (m, 5H), 7,44-7,50 (m, 3H), 8,26-8,30 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 5 Hz, 1,5Hz; 1H), 8,68 (s, 1H).

Ejemplo 7 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-n-hexil-1-oxo-N-(3-piridinil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-4- isoquinolincarboxílico

28

EM (ESI): 515 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,84-8,90 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,49-1,52 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,09-4,53 (m, 3H), 4,50-4,70 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,60 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,74-6,87 (m, 3H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 5 Hz, 1,5Hz; 1H), 8,55 (s, 1H).

Ejemplo 8 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(3,4-dimetixofenil)etil]-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2, 3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

29

EM (ESI): 595 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,68-3,00 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 4,23-4,48 (m, 3H), 4,50-4,71 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,63 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,75-6,87 (m, 6H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H), 8,26-8,30 (m, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 5 Hz, 1,5Hz; 1H), 8,53 (s, 1H).

Ejemplo 9 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-2-[2-(4-metilfenil)etil]-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

30

EM (ESI): 549 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,29 (s, 3H), 2,66-2,96 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,22-4,46 (m, 3H), 4,50-4,71 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,62 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,74-6,87 (m, 3H), 7,04-7,10 (m, 5H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 3H), 8,25-8,29 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 5 Hz, 1,5 Hz; 1H), 8,54 (s, 1H).

Ejemplo 10 Amida del ácido 3,4-trans-3-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-(3,3,3-trifluoropropil)-4-isoquinolincarboxílico

31

EM (ESI): 527 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,26-2,46 (m, 2H), 2,82-2,96 (quin, J = 7 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,21-4,54 (m, 3H), 4,51-4,70 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,66 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,70-6,89 (m, 3H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H), 8,24-8,28 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2 Hz, 2H), 8,51 (m, 1H).

Ejemplo 11 Amida del ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-3-{2-[2-oxo-2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil}-N-(2-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

32

EM (ESI): 607 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,43-1,57 (m, 10H), 1,77-1,91 (m, 4H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,57-2,75 (m, 1H), 3,40-3,51 (m, 4H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,28-4,51 (m, 2H), 4,94-5,05 (sistema AB, J_{AB} = 14,5 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,11-7,39 (m, 7H), 7,68-7,74 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,47 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,02-9,06 (t, J = 6 Hz, 1H).

Ejemplo 12 Amida del ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-3-{2-[2-oxo-2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil}-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

33

EM (ESI): 607 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,49-1,59 (m, 10H), 1,78-1,88 (m, 6H), 2,58-2,63 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,86-4,02 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,90-5,06 (m, 2H), 5,26 (s, a, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73-6,79 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J =1,5 Hz, 1H), 9,19-9,25 (t, J = 6 Hz, 1H).

Ejemplo 13 Amida del ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-{2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-etoxi]fenil}-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

34

EM (ESI): 622 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO): \delta = 1,43-1,51 (m, 4H), 1,78-1,94 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 4H), 2,53-2,64 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,88-3,97 (m, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,30-4,44 (m, 2H), 4,94-5,05 (sistema AB, J_{AB} = 15 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J =1,5 Hz, 1H), 9,08-9,12 (t, J = 6 Hz, 1H).

Ejemplo 14 Amida del ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-{2-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-1-oxo-N-(2-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

35

EM (ESI): 581 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO): \delta = 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,41-1,57 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 4H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,58-2,72 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,93-4,11 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 4,28-4,47 (m, 2H), 4,50-4,70 (sistema AB, J_{AB} = 14 Hz, 2H), 5,30 (s, a, 1H), 5,67 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,76-6,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 3H), 7,43-7,47 (t, J = 4 Hz, 2H), 7,66-7,74 (dt, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,98-8,18 (m, 3H), 8,43 (d, J = 5 Hz, 1H).

Ejemplo 15 Amida del ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-1-oxo-3-{2-[2-oxo-2-(1-piperidinil)-etoxi]fenil}-N-(4-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

EM (ESIpos): m/z = 607 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,39-1,65 (m, 10H), 1,74-2,03 (m, 6H), 2,58-2,74 (m, 1H), 3,45 (d, 4H), 3,89-4,00 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,93-5,06 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,77 (dt, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,47 (d, 2H), 9,17 (t, 1H).

Ejemplo 16 Amida del ácido 3,4-trans-2-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-3-{2-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]fenil}-1-oxo-N-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

EM (ESIpos): m/z = 581 (M+H)^{+}

RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,40-1,55 (m, 4H), 1,78-2,0 (m, 6H), 2,52-2,64 (m, 1H), 3,94-4,11 (m, 3H), 4,23-4,39 (m, 2H), 4,63 (cuart, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,19-8,25 (m, 2H), 8,40-8,46 (m, 2H).

Procedimiento de HPLC

Columna: Kromasil C18 60x2;

Volumen de inyección 1,00 \mul;

Flujo: 0,75 ml/min;

Eluyente: A = 5 ml HClO_{4}/H_{2}O,

\hskip1.3cm

B = CH_{3}CN;

Gradiente [t(min):A/B]: 0,5:98/2; 4,5:10/90; 6,5:10/90; 6,7:98/2; 7,5:98/2.

Procedimiento A de EM-CL

Columna: Symmetry C18;

Volumen de inyección: 5 \mul;

Flujo: 0,5 ml/min;

Eluyente: A = CH_{3}CN + ácido fórmico al 0,1%,

\hskip1.3cm

B = H_{2}O + ácido fórmico al 0,1%;

Gradiente [t(min):A/B]: 0,0:10/90; 4,0:90/10; 6,0:90/10; 6,1:10/90

\hskip3.4cm

(flujo 1,0 ml/min); 7,5:10/90.

EM:ESI.

Procedimiento B de EM-CL

Columna: Symmetry C18;

Volumen de inyección: 2 \mul;

Flujo: 0,9 ml/min;

Eluyente: A = CH_{3}CN,

\hskip1.3cm

B = 0,3 g de HCl al 30%/litro de H_{2}O;

Gradiente [t(min):A/B]: 0,0:10/90; 3,0:90/10 (flujo: 1,2 ml/min); 6,0:90/10 (flujo: 1,2 ml/min).

EM: ESI.

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I),

38

en la que

A^{1}: representa un enlace o alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),

R^{2}: representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),

o

A^{2}: representa alcanodiilo (C_{1}-C_{6}),

y

y sus sales, hidratos y/o solvatos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que

R^{1}: representa 3-piridilo, que está sustituido, dado el caso, de forma igual o distinta por cloro, flúor o metilo,

A^{1}: representa metileno,

R^{2}: representa hidrógeno,

R^{3} y R^{4} representan hidrógeno,

A^{2}: representa metileno,

y

R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} representan hidrógeno,

y sus sales, hidratos y/o solvatos.

3. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (VI)

39

en la que

A^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

con compuestos de fórmula general (VII)

(VII),R^{1}-A^{1}-NH- R^{2}

en la que

A^{1}, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.

4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

5. Medicamento que contiene al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1 ó 2 en mezcla conjunta con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, esencialmente no tóxico.

6. Uso de compuestos según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de estados de dolor.

7. Medicamento según la reivindicación 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de estados de dolor.