ES2244992T3 - Metodo y composicion potenciada para tratar la migraña. - Google Patents

Metodo y composicion potenciada para tratar la migraña.

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ES2244992T3 ES97910772T ES97910772T ES2244992T3 ES 2244992 T3 ES2244992 T3 ES 2244992T3 ES 97910772 T ES97910772 T ES 97910772T ES 97910772 T ES97910772 T ES 97910772T ES 2244992 T3 ES2244992 T3 ES 2244992T3
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Abstract

LA EFICACIA TERAPEUTICA DE UN ANTIMIGRAÑA SE INCREMENTA CONSIDERABLEMENTE AL ADMINISTRAR EL ELEMENTO CONTRA LA MIGRAÑA COMBINADO CON UN INHIBIDOR NO TOXICO DEL RECEPTOR DEL N - METILO - D - ASPARTATO (NMDA) Y/O UNA SUSTANCIA NO TOXICA QUE INHIBE, POR LO MENOS, UNA CONSECUENCIA INTRACELULAR MAYOR DE LA ACTIVACION DEL RECEPTOR DEL NMDA.

Description

Método y composición potenciada para tratar la migraña.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un uso y composición para tratar la migraña. De manera más particular, esta invención se refiere al alivio de una migraña mediante la administración de un fármaco antimigrañoso junto con un antagonista atóxico, o bloqueador, del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), o una sustancia atóxica que bloquea una importante consecuencia intracelular de la activación del receptor de NMDA.
El término migraña se define en este documento como una cefalea grave y recurrente, consecuencia de la vasoconstricción cerebral, y se clasifica como migraña clásica o migraña común. Véanse, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17ª edición, Mack Publishing Company (1985), pág. 946, y "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, 8ª edición, McGraw-Hill, Inc. (1990), págs. 944-947. La migraña común se produce con una frecuencia mucho mayor que la migraña clásica. La migraña clásica se asocia con signos y síntomas neurológicos prodrómicos, que comprenden una cefalea que va precedida por una zona de ceguera de lenta expansión, rodeada por un borde brillante, que aumenta hasta afectar hasta una mitad del campo de visión de cada ojo. Cuando remite la ceguera, después de aproximadamente 20 minutos, suele ir seguida de una intensa cefalea unilateral con náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz. La migraña común es un ataque libre de síntomas prodrómicos, y se inicia como un dolor de evolución lenta en forma de cefalea que se convierte en un creciente dolor pulsante, que se agrava con el más mínimo movimiento o ruido. El dolor suele afectar a un lado de la cabeza solamente y, a menudo, se manifiesta con náuseas y, en ocasiones, vómitos.
La duración de la migraña es de dos horas hasta dos días. Ejemplos de causas de la migraña son: relacionadas con el estrés, por ejemplo, ansiedad, ira, preocupación, excitación, choque, depresión, exceso de ejercicio, cambios de rutina y cambios de clima; relacionadas con los alimentos, por ejemplo, chocolate, queso y otros productos lácteos, vino tinto, alimentos fritos y frutos cítricos; relacionadas con los sentidos, por ejemplo, luces o brillos intensos, ruidos fuertes y olores intensos o penetrantes, menstruación y anticonceptivos.
Los fármacos antimigrañosos son bien conocidos. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. números 4.650.810, 4.914.125, 4.916.125, 4.993.483, 5.021.428, 5.200.413, 5.242.949, 5.248.684, 5.273.759, 5.317.103, 5.364.863,
5.399.574, 5.434.154, 5.441.969, 5.464.864, 5.466.699, 5.468.768, 5.491.148, y 5.494.910. Los fármacos antimigrañosos más frecuentemente utilizados en el tratamiento de la migraña pertenecen a los siguientes grupos: alcaloides del ergot, agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio, antidepresivos, agonistas 5-HT_{1} selectivos (sumatriptan), sedantes, anestésicos locales, agentes bloqueadores adrenérgicos y sus mezclas.
Los fármacos antimigrañosos poseen efectos directos o indirectos sobre el sistema receptor de la 5-hidroxitriptamina (5-HT). El sistema receptor de 5-HT es un potente vasoconstrictor intracraneal. Los receptores 5-HT se dividen actualmente en tres principales sub-clasificaciones: 5-HT_{1}, 5-HT_{2} y 5-HT_{3}, cada una de las cuales puede ser también heterogénea. El receptor media la vasoconstricción en el lecho vascular carotídeo y modifica, de esta forma, el flujo sanguíneo en su interior. Se han propuesto diversas clases de compuestos como agonistas o antagonistas de 5-HT para el uso terapéutico en la migraña, pero no siempre han sido específicas para un tipo particular de receptor 5-HT.
El tratamiento de la migraña se ve complicado por la ausencia de una terapia única que sea eficaz en todos los pacientes con un mismo tipo de migraña, y por la necesidad de seleccionar un método abortivo o profiláctico de tratamiento para estas migrañas. Complicaciones adicionales son las que provocan el uso actual de fármacos que generan dependencia con su uso prolongado tal como el alcaloide del ergot ergotamina. Otra consideración importante es que los más eficaces antimigrañosos utilizados en la actualidad, por ejemplo, los ergots, metisergida, producen graves efectos secundarios que limitan el uso tras su empleo prolongado.
El documento WO-A-9533723 describe antagonistas de los canales de calcio y su uso, por ejemplo, para tratar la migraña. Los antagonistas de los canales de calcio se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos tales como antagonistas de NMDA. No se describen antagonistas de NMDA particulares.
El documento WO-A-4229805 describe composiciones de uno o múltiples antagonistas de los canales de calcio, uno o múltiples antagonistas de NMDA, o antagonistas de NMDA con antagonistas de los canales de calcio. Los compuestos citados como antagonistas de los canales de calcio son, por ejemplo, memantina, MK-801 o nimodipina.
Hof et al., en Mutual Inhibition and Synergistic Effects of Ergotamine and the Calcium Antagonist Darodipine, Gen Pharmac., 1986, Vol. 17, Nº 3, págs. 309-314, describen la combinación del fármaco antimigrañoso L-glutamina con el antagonista de los canales de calcio darodipina.
Existe, por consiguiente, la necesidad de un fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de la migraña y trastornos relacionados, que se pueda utilizar de manera profiláctica, o para aliviar una migraña ya establecida.
Hasta la fecha, no se ha reconocido ni apreciado que la eficacia en el tratamiento de la migraña de un antimigrañoso se puede aumentar o potenciar considerablemente mediante la co-administración de este fármaco con un antagonista del receptor NMDA, o una sustancia capaz de bloquear una importante consecuencia intracelular de la activación del receptor NMDA.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ofrece un método para aliviar la migraña, que comprende co-administrar a un mamífero afecto de una migraña (a) una cantidad, adecuada para tratar la migraña, de un fármaco antimigrañoso y (b) una cantidad, potenciadora del efecto antimigrañoso, de al menos un miembro del grupo consistente en antagonistas atóxicos del receptor NMDA y sustancias atóxicas que bloquean una importante consecuencia intracelular de la activación de receptor NMDA.
Adicionalmente, en consonancia con esta invención, se ofrece una composición para aliviar la migraña que comprende (a) una cantidad, adecuada para tratar la migraña, de un fármaco antimigrañoso seleccionado del grupo consistente en alcaloides del ergot, agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio, antidepresivos, agonistas de 5-HT_{1} selectivos (sumatriptan, etc.), sedantes y agentes bloqueadores adrenérgicos, y (b) una cantidad, potenciadora del efecto antimigrañoso, de al menos un miembro del grupo consistente en antagonistas atóxicos del receptor NMDA, y sustancias atóxicas que bloquean una importante consecuencia intracelular de la activación del receptor NMDA.
Se entenderá que la expresión "receptor de N-metil-D-aspartato" incluirá todas las sub-categorías de sitios de fijación asociadas con el receptor NMDA, por ejemplo, el sitio de fijación de glicina, el sitio de fijación de fenil-ciclidina (PCP), etc., así como el canal NMDA. De esta forma, la presente invención contempla el uso de una sustancia atóxica que bloquea un sitio de fijación del receptor NMDA, es decir, dextrorfano.
El término "atóxico", como se usa en este documento, se deberá entender en un sentido relativo, y pretende designar cualquier sustancia que haya sido aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos para ser administrada a seres humanos, o que, en conformidad con los criterios y prácticas de regulación vigentes, es susceptible de recibir la aprobación de la FDA para su administración al ser humano. Asimismo, el término "atóxico" se utiliza en este documento para distinguir los antagonistas del receptor NMDA, que resultan de utilidad en la práctica de la presente invención, de antagonistas del receptor NMDA tales como MK 801 (el compuesto 5-metil-10-11-dihidro-SH-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5,10-imina), CPP (el compuesto ácido 3-[2-carboxi-piperazin-4-il]-propil-1-fosfórico) y PCP (el compuesto 1-(1-fenil-ciclohexil)-piperidina), cuyas toxicidades impiden, de hecho, su empleo terapéutico.
Se entenderá que la expresión "fármaco antimigrañoso" como se usa en este documento significa un fármaco que es eficaz para prevenir o inhibir la instauración de una migraña y/o para aliviar uno o múltiples síntomas de una migraña, en especial el dolor que se asocia con esta patología.
Descripción de las realizaciones preferidas
En esta invención se puede utilizar cualquiera de los fármacos antimigrañosos. Para una relación extensa de fármacos antimigrañosos, véase, por ejemplo, "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, y "Remington's Pharmaceutical Sciences", según las referencias anteriores. En las Patentes de EE.UU. anteriormente mencionadas se enumeran fármacos antimigrañosos adicionales. Fármacos antimigrañosos que se pueden utilizar en esta invención incluyen alcaloides del ergot tales como tartrato de ergotamina, mesilato de dihidroergotamina, maleato de metilsergida, maleato de metilergonovina, mesilato ergoloide, mesilatos de bromocriptina, y maleato de ergonovina, agentes beta-bloqueadores tales como propranolol, atenolol, alprenolol, timolol, metoprolol, labetolol, pindolol, oxprenolol, y nadolol, agentes bloqueadores de los canales de calcio seleccionados de flunarizina, cinarizina, nimodipina, nifedipino, ciproheptadina, diltiazem, e hidrocloruro de verapamilo, antidepresivos tales como desipramina, protriptilina, fenelzina, isocarboxazida, y carbonato de litio, agonistas de 5-HT_{1} selectivos tales como sumatriptan, sedantes tales como butalbital y meprobamato, anestésicos locales tales como lidocaína, bupivacaína, cloroprocaína, dibucaína, etidocaína, isobucaína, mepivacaína, meprilcaína, piperocaína, prilocaína, procaína, tetracaína, propoxicaína, primacaína, paretoxicaína, pirrocaína, proparacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y agentes bloqueadores adrenérgicos tales como ergotamina y dihidroergotamina.
Las sustancias atóxicas que bloquean el receptor NMDA y que, como tales, son útiles para potenciar la actividad de tratamiento de la migraña de un fármaco antimigrañoso, de acuerdo con esta invención, son dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metil-morfinano), y su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metil-morfinano), sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otras sustancias atóxicas útiles, que bloquean el receptor NMDA, pero que no se incluyen dentro del alcance de la invención, comprenden amantadina (1-amino-adamantina), memantina (3,5-dimetilamino-adamantona), pirroloquinolin-quinona y ácido cis-4-(fosfono-metil)-2-piperidin-carboxílico, sus mezclas y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefiere el uso de dextrometorfano en forma de su sal hidrobromuro debido a su elevado grado de seguridad comprobada y su sencilla disponibilidad. Aun cuando dextrorfano y sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionan también excelentes resultados, hasta la fecha no se conoce su producción comercial.
La activación del receptor NMDA, un subtipo de receptores de aminoácidos excitantes, induce una serie de modificaciones de la actividad funcional de las células nerviosas y, en particular, de su capacidad para la excitabilidad o inhibición en presencia de una sustancia adictiva, a través de un incremento de la concentración intracelular de Ca++. Las principales consecuencias de la activación del receptor NMDA incluyen las siguientes secuencias, o cascadas, de acontecimientos que tienen lugar en el interior de las células nerviosas:
a)
traslocación y activación de proteín-quinasas tales como proteín-quinasa C \rightarrow fosforilación de proteínas de sustrato tales como enzimas citosólicas, proteínas de canal, proteínas de receptores, etc. \rightarrow cambios de la actividad funcional;
b)
iniciación de la expresión de genes prematuros (c-fos, c-jun, zif-268, etc.) por un incremento del Ca++ intracelular o por proteín-quinasas activadas por Ca++ \rightarrow expresión de genes funcionales responsables de la producción de enzimas celulares (tales como proteín-quinasas), proteínas de receptores (tales como el receptor NMDA), proteínas de canales iónicos (tales como canales de K+, Na+, Ca++), neuropéptidos (tales como dinorfina), etc. \rightarrow cambios de la actividad funcional;
c)
activación de enzimas y otros componentes celulares, inducida por Ca++/calmodulina (u otras proteínas de fijación de Ca++) \rightarrow activación de sistemas de Ca++/calmodulina-proteín-quinasas tales como Ca++/calmodulina quinasa II \rightarrow autofosforilación de enzimas (por ejemplo, Ca++/calmodulina quinasa II) u otras proteínas funcionales \rightarrow cambios de la actividad funcional;
d)
activación, inducida por Ca++/calmodulina, de óxido nítrico-sintasa constitutiva, así como inducción de óxido nítrico-sintasa inducible \rightarrow producción de óxido nítrico \rightarrow i) producción de monofosfato de guanosina cíclico a través de la activación de guanosin-ciclasa, que tiene como resultado la activación de proteín-quinasas y la expresión de genes prematuros; ii) modificación directa de proteínas tales como enzimas, proteínas de receptores y/o de canal; iii) modificación de la membrana lipídica y/o modificación de ácidos nucleicos a través de la eliminación de radicales libres; iv) inducción de neurotoxicidad con niveles más altos de óxido nítrico; v) acciones retrógradas en neuronas o células gliales adyacentes tales como facilitación de la liberación de glutamato/activación del receptor NMDA y/o inhibición de receptores NMDA post-sinápticos \rightarrow cambios de la actividad funcional;
e)
interacciones con el sistema de adenosín-monofosfato cíclico/proteín-quinasa A, el sistema de fosfolipasa C-inositol trifosfato-Ca++/diacilglicerol-proteín-quinasa, el sistema fosfolipasa A2-ácido araquidónico/prostanoides/ leucotrienos \rightarrow cambios de la actividad funcional inducidos por segundos sistemas mensajeros diferentes de los sistemas de receptor NMDA/Ca++/Ca++-calmodulina/proteín-quinasa; y
f)
interacciones con otros subtipos de receptores de aminoácidos excitantes, incluidos receptores no-NMDA y receptores metabotrópicos, así como acontecimientos intracelulares subsiguientes a la activación de estos subtipos de receptores de aminoácidos excitantes \rightarrow cambios de la actividad funcional inducidos por la activación de receptores no-NMDA y metabotrópicos.
Una sustancia capaz de bloquear el receptor NMDA impedirá, de manera eficaz, que tengan lugar todas las secuencias de acontecimientos intracelulares importantes anteriormente descritas.
Con respecto a los niveles de dosificación, el fármaco antimigrañoso debe estar presente en una cantidad eficaz para tratar la migraña, por ejemplo, en un nivel correspondiente a las dosificaciones humanas para adultos generalmente recomendadas para el fármaco antimigrañoso, y el bloqueador del receptor NMDA debe estar presente en un nivel capaz de potenciar la eficacia del tratamiento de la migraña del fármaco antimigrañoso. Los niveles específicos de dosificación para el fármaco antimigrañoso que se pueden utilizar en esta invención aparecen, entre otros, en la obra "Physician's Desk Reference", Edición de 1996 (Medical Economics Data Production Company, Montvale, NJ), así como en otras obras de referencia, incluidas "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, y "Remington's Pharmaceutical Sciences", a las que se ha hecho referencia anteriormente. Dadas las extensas variaciones en el nivel de dosificación del fármaco antimigrañoso, que dependen en gran medida del fármaco antimigrañoso específico que se administre, pueden existir, asimismo, extensas variaciones en el nivel de dosificación del bloqueador del receptor NMDA. Estas cantidades se pueden determinar para una combinación particular de fármacos de acuerdo con la presente invención, empleando ensayos experimentales convencionales.
Mediante la administración del fármaco antimigrañoso en combinación con el bloqueador del receptor NMDA, se potenciará de manera importante la duración del alivio de la migraña en comparación con la administración exclusiva del fármaco antimigrañoso, con un incremento de 50% a 100%, e incluso mayor en muchos casos. Se contemplan todas las formas de administración, por ejemplo, la administración se puede realizar por vía oral, rectal, parenteral, intranasal, tópica, o por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o en el interior de los ventrículos cerebrales, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Cuando sea apropiado, las formulaciones pueden estar presentes, de manera conveniente, en unidades de dosificación discretas, y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Los ingredientes activos de la presente invención se pueden co-administrar como formas de dosificación de liberación sostenida. Además, los ingredientes activos de esta invención pueden estar presentes en el mismo o en diferentes vehículos de liberación sostenida.
Por lo general, una composición terapéutica que contenga el fármaco antimigrañoso y el antagonista atóxico del receptor NMDA se formulará con uno o múltiples ingredientes farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la práctica conocida y establecida. De este modo, la composición se puede formular en forma de líquido, polvo, elixir, solución inyectable, etc. Las formulaciones para utilización oral se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas duras, en donde los ingredientes farmacológicamente activos están mezclados con un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que los ingredientes activos están mezclados con un medio oleaginoso, por ejemplo, parafina líquida o aceite de oliva.
Para la administración tópica en la boca, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de comprimidos bucales o sublinguales, gotas o pastillas formuladas de modo convencional.
Para la aplicación tópica sobre la epidermis, los compuestos de la invención se pueden formular como cremas, geles, ungüentos o lociones, o como parches transdérmicos. Por ejemplo, estas composiciones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, con la adición de espesantes, gelificantes, emulsionantes, estabilizadores, dispersantes, agentes de suspensión y/o colorantes adecuados.
Igualmente, los compuestos de la invención se pueden formular como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular), o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de emulsión con un aceite aceptable), o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración parenteral por inyección, de manera conveniente, inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones inyectables se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con la adición de un conservante. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, conteniendo, por ejemplo, bases para supositorios convencionales tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, en forma de pulverizador líquido, en forma de polvo o en la forma de gotas.
Para la administración por inhalación, los compuestos según la invención se suministran, de manera conveniente, en forma de una presentación de pulverizador de aerosol a partir de envases presurizados o de un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, dicloro-difluorometano, tricloro-fluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para utilizar en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Las suspensiones acuosas pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetil-celulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o múltiples conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o múltiples agentes colorantes, uno o múltiples agentes saborizantes, y uno o múltiples agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o ciclamato sódico o cálcico.
Si se desea, el fármaco antimigrañoso y la cantidad de bloqueador del receptor NMDA, que potencia el efecto antimigrañoso, se pueden combinar con uno o múltiples fármacos o combinaciones de fármacos para ofrecer alivio de la migraña. Véase, por ejemplo, Peatfield, "Drugs and the Treatment of Migraine", Trends. Pharmacol. Sci., 1988, Vol. 9, págs. 141-145, Drug Evaluators, "Drugs Used to Treat Migraine and other Headaches", American Medical Association, 1986, 6ª edición, págs. 239-263, y Peroutka. "The Pharmacology of Current Anti-Migraine Drugs", Headache, 1990, 30:5-11.
De este modo, además del fármaco antimigrañoso y el bloqueador del receptor NMDA en una cantidad capaz de potenciar el efecto antimigrañoso, la composición terapéutica de esta invención puede contener al menos otra sustancia farmacológicamente activa, por ejemplo, cafeína (estimulante), un fármaco antiemético tal como metoclopramida, domperidona, belladona, alcaloides y fenotiazinas tales como cloropromazina, procloroperazina, y prometazina, un analgésico no narcótico, por ejemplo, acetaminofen o un fármaco antiinflamatorio no esteroide tal como aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetin, zomepirac y similares.
Ejemplos 1-25
Las siguientes formas de dosificación unitaria ilustran las combinaciones de fármacos para el tratamiento de la migraña de acuerdo con la presente invención:
1
2 
\newpage
Ejemplo 20
Las gotas y nebulizadores intranasales representan formas de dosificación especialmente convenientes para la administración de anestésicos locales como fármaco antimigrañoso. Una formulación apropiada es la siguiente:
Ejemplo Componentes
20 Hidrocloruro de lidocaína (4 g);
Hidrobromuro de dextrometorfano (1 g);
metilcelulosa (2,25 g); cloruro sódico (0,9 g); agua purificada (100 ml)
El antagonista del receptor NMDA hidrobromuro de dextrometorfano potencia de manera significativa la actividad del componente antimigrañoso en el tratamiento de la migraña.

Claims (23)

1. Uso de (a) al menos un fármaco antimigrañoso, seleccionado del grupo consistente en alcaloides del ergot, agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio seleccionados del grupo consistente en flunarizina, cinarizina, nimodipina, nifedipino, ciproheptadina, diltiazem e hidrocloruro de verapamilo, antidepresivos, agonistas de 5-HT_{1} selectivos, sedantes, anestésicos locales, y agentes bloqueadores adrenérgicos; y
(b) una cantidad, capaz de potenciar el efecto antimigrañoso, de al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en dextrometorfano, dextrorfano y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento para tratar la migraña.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que (a) y (b) se co-administran como una forma de dosificación de liberación sostenida.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde:
(a)
los alcaloides del ergot se seleccionan del grupo consistente en tartrato de ergotamina, mesilato de dihidroergotamina, maleato de metisergida, maleato de metilergonovina, mesilato ergoloide, mesilatos de bromocriptina, y maleato de ergonovina;
(b)
los agentes beta-bloqueadores se seleccionan del grupo consistente en propranolol, atenolol, alprenolol, timolol, metoprolol, labetolol, pindolol, oxprenolol, y nadolol;
(c)
los antidepresivos se seleccionan del grupo consistente en hidrocloruro de amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, fenelzina, isocarboxazida, protriptilina, y carbonato de litio;
(d)
el agonista de 5-HT_{1} selectivo es sumatriptan;
(e)
los sedantes se seleccionan del grupo consistente en butalbital y meprobamato; y
(f)
los anestésicos locales se seleccionan del grupo consistente en lidocaína, bupivacaína, cloroprocaína, dibucaína, etidocaína, isobucaína, mepivacaína, meprilcaína, piperocaína, prilocaína, procaína, tetracaína, propoxicaína, primacaína, paretoxicaína, pirrocaína, proparacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el fármaco antimigrañoso (a) es un agonista de 5-HT_{1} selectivo.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el agonista de 5-HT_{1} selectivo es sumatriptan.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el fármaco antimigrañoso (a) es un alcaloide el ergot.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el alcaloide del ergot se selecciona del grupo consistente en tartrato de ergotamina, mesilato de dihidroergotamina, maleato de metisergida, maleato de metilergonovina, mesilato ergoloide, metilato de bromocriptina, y maleato de ergonovina.
8. Una composición terapéutica para aliviar la migraña que comprende (a) una cantidad, adecuada para el tratamiento de la migraña, de al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en alcaloides del ergot, agentes beta-bloqueadores, agentes bloqueadores de los canales de calcio seleccionados del grupo consistente en flunarizina, cinarizina, nimodipina, nifedipino, ciproheptadina, diltiazem, e hidrocloruro de verapamilo, antidepresivos seleccionados del grupo consistente en desipramina, fenelzina, isocarboxazida, protriptilina, y carbonato de litio, agonistas de 5-HT_{1} selectivos, sedantes, y agentes bloqueadores adrenérgicos, y anestésicos locales, y (b) una cantidad, capaz de potenciar el efecto antimigrañoso, de al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en dextrometorfano, dextrorfano y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. La composición terapéutica según la reivindicación 8, en la que los anestésicos locales se seleccionan del grupo consistente en lidocaína, bupivacaína, cloroprocaína, dibucaína, etidocaína, isobucaína, mepivacaína, meprilcaína, piperocaína, prilocaína, procaína, tetracaína, propoxicaína, primacaína, paretoxicaína, pirrocaína, proparacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. La composición terapéutica según la reivindicación 8 ó 9, en la que los alcaloides del ergot se seleccionan del grupo consistente en tartrato de ergotamina, mesilato de dihidroergotamina, maleato de metisergida, maleato de metilergonovina, mesilato ergoloide, metilato de bromocriptina, y maleato de ergonovina; los agentes beta-bloqueadores se seleccionan del grupo consistente en propranolol, atenolol, alprenolol, timolol, metoprolol, labetolol, pindolol, oxprenolol, y nadolol; el agonista de 5-HT_{1} selectivo es sumatriptan; y los sedantes se seleccionan del grupo consistente en butalbital y meprobamato.
11. La composición terapéutica según la reivindicación 8 ó 10, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otra sustancia farmacológicamente activa (c), seleccionada del grupo consistente en analgésicos no narcóticos, cafeína, y fármacos antieméticos.
12. La composición terapéutica según la reivindicación 8 ó 10, en la que (a) y (b) se encuentran en el mismo o en diferentes vehículos de liberación sostenida.
13. La composición terapéutica según la reivindicación 8 ó 10, en la que la sustancia (c) es un fármaco antiinflamatorio no esteroide.
14. La composición terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la que el fármaco antimigrañoso (a) es un agonista de 5-HT_{1} selectivo.
15. La composición terapéutica según la reivindicación 14, en la que el agonista de 5-HT_{1} selectivo es sumatriptan.
16. La composición terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la que el fármaco antimigrañoso (a) es un alcaloide del ergot.
17. La composición terapéutica según la reivindicación 16, en la que el alcaloide del ergot se selecciona del grupo consistente en tartrato de ergotamina, mesilato de dihidroergotamina, maleato de metisergida, maleato de metilergonovina, mesilato ergoloide, metilato de bromocriptina, y maleato de ergonovina.
18. Una forma de dosificación intranasal que comprende (a) una cantidad, eficaz para tratar la migraña, de un anestésico local, y (b) una cantidad, capaz de potenciar el efecto del anestésico local, de al menos un miembro del grupo consistente en dextrometorfano, dextrorfano, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
19. La forma de dosificación intranasal según la reivindicación 18, en la que el anestésico local se selecciona del grupo consistente en lidocaína, bupivacaína, cloroprocaína, dibucaína, etidocaína, isobucaína, mepivacaína, meprilcaína, piperocaína, prilocaína, procaína, tetracaína, propoxicaína, primacaína, paretoxicaína, pirrocaína, proparacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
20. La forma de dosificación intranasal según la reivindicación 18 ó 19, en la que (a) y (b) se encuentran presentes en el mismo o en diferentes vehículos de liberación sostenida.
21. Uso de (a) una cantidad, eficaz para tratar la migraña, de un anestésico local, y (b) una cantidad, capaz de potenciar el efecto del anestésico local, de al menos un miembro del grupo consistente en dextrometorfano, dextrorfano, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un medicamento en forma de dosificación intranasal.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el anestésico local se selecciona del grupo consistente en lidocaína, bupivacaína, cloroprocaína, dibucaína, etidocaína, isobucaína, mepivacaína, meprilcaína, piperocaína, prilocaína, procaína, tetracaína, propoxicaína, primacaína, paretoxicaína, pirrocaína, proparacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. Uso según las reivindicaciones 21 y 22, en el que (a) y (b) se encuentran presentes en el mismo o en diferentes vehículos de liberación sostenida.
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