ES2245035T3

ES2245035T3 - Modulo analizador microfluidico.

Info

Publication number: ES2245035T3
Application number: ES98935818T
Authority: ES
Inventors: Donald R. Moles
Original assignee: YSI Inc
Current assignee: YSI Inc
Priority date: 1997-07-21
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2018-07-20
Also published as: ATE296681T1; EP0998352B1; AU8499198A; EP0998352A1; EP1520621A3; PT998352E; DE69830406T2; JP2001510275A; JP4312950B2; WO1999003584A1; DE69830406D1; EP1520621A2; US5932799A

Abstract

La invención se refiere a un módulo de análisis microfluídico. Este módulo se compone de varias capas laminadas que forman canales directamente conectadas entre sí, sin adhesivo u otra fuente de contaminación que puede encontrarse eventualmente cerca de los canales de flujo. Las capas laminadas que forman los canales definen una red de canales de flujo de fluido. Una capa que comprende una válvula está directamente fijada, sin adhesivo, sobre las capas que comprenden los canales. Un elemento de válvula flexible, solidaria a la capa de válvula, abre y cierre el paso entre los canales de alimentación y los canales de detección de la red de canales.

Description

Módulo analizador microfluídico.

Campo de la invención

La presente solicitud se dirige a un módulo de flujo de fluido que permite que una muestra de analito fluya a través del mismo mientras que proporciona un sitio para la localización de un elemento o elementos de detección en los mismos para apreciar la presencia y/o la concentración de analito. El módulo está diseñado para caudales y volúmenes microfluídicos y puede descartarse después de usar con la simple substitución por otro módulo.

Antecedentes de la invención

Los analizadores microfluídicos se han usado para detectar una pluralidad de analitos en sangre entera, sangre diluida, plasma o suero. Adicionalmente, en las especialidades en rápido desarrollo del crecimiento de cultivos celulares y la fermentación, a menudo es necesario medir glucosa, glutamina, lactato, NH_{3}, fosfato y hierro en sistemas de análisis de flujo de fluidos a microescala.

Debido a la naturaleza escasa y a menudo costosa del medio fluido que contiene el analito, es imperativo que el medio fluido se conserve solamente con las menores cantidades usadas para el análisis. Además, el énfasis hacia la medida in situ de fluidos biológicos tales como medios de cultivo celular dicta que el equipo analítico no solo sea pequeño en tamaño, sino que las partes constitutivas del sistema analítico también deben diseñarse para una retirada fácil del sistema y una substitución rápida de una nueva parte constitutiva al sistema de modo que la limpieza del componente pueda controlarse precisamente sin interrupción en la tarea de verificación. Por otra parte, tal componente o montaje debe estar tan libre de contaminación como sea posible.

Existen varias razones adicionales por las que la medida de fluidos biológicos estériles se beneficia del uso de un dispositivo microfluídico desechable; para la medida de fluidos estériles, el sistema de medida debe estar encerrado, es decir, todas las partes húmedas deben sellarse de modo que puedan esterilizarse y permanezcan de ese modo durante la verificación. Si todo el sistema fluídico (incluyendo detector, reactivos y residuo) ha de encerrarse, la economía dicta que debe ser pequeño, preferiblemente muy pequeño.

Otro aspecto del microsistema responde a la necesidad apuntada previamente de consumir solo pequeñas cantidades de muestras. Si se extraen pequeñas cantidades de muestra para el análisis, entonces se necesitan conductos pequeños para transportar la muestra al analizador para dar un resultado oportuno. Esto puede efectuarse en dos modos: en primer lugar el conducto debe ser de diámetro pequeño, en segundo lugar debe ser tan corto como sea posible. El mejor modo de mantener el conducto de muestra corto es mover el analizador hacia la muestra. El único modo práctico de efectuar esto es desarrollar el analizador y el conducto a microescala.

Sumario de la invención

Por lo tanto, la presente invención se dirige a un módulo analizador microfluídico fácilmente montado y fabricado que está adaptado para una fácil capacidad de intercambio con un módulo previamente utilizado, de modo que, si se desea, el técnico o el científico pueda desconectar el módulo y reemplazarlo fácilmente por otro. Adicionalmente, el propio módulo está construido por una pluralidad de capas de polímero unidas directamente en una estructura de estratificado de tipo sándwich en la que las áreas de superficie interfaciales del estratificado se han mordentado o formado de otro modo en una red de canales de microflujo que se comunican. Típicamente, los canales son cavidades similares a surcos adaptadas para el flujo de microfluido en las mismas y pueden tener anchuras de aproximadamente 0,025-0,038 mm (0,01-0,015 pulgadas), con profundidades del canal que son de aproximadamente 0,125-0,038 mm (0,005-0,015 pulgadas).

El módulo está construido preferiblemente de capas de estratificado polímeras delgadas que están unidas entre sí para formar el estratificado sin el uso de adhesivos o colas que se usan normalmente en la unión adhesiva de capas de estratificado. Este hecho es especialmente importante en operaciones analíticas críticas. Bastante obviamente, la presencia de moléculas contaminantes no deseadas, especialmente las próximas a los canales que contienen fluido, interfiere con la exactitud de la determinación analítica.

El uso de adhesivos, debido a la escala reducida implicada, también compromete la geometría. Los adhesivos, sin son líquidos, tienden a fluir dentro de los canales, si son secos, tienden a no ser modelables lo que significa que pueden estar desalineados, lo que conduce a huecos a lo largo del canal o las cavidades del detector. Estos huecos son volúmenes "muertos" que destruyen las propiedades deseables del canal de flujo y hacen menos reproducible el comportamiento del sistema de sistema a sistema.

Además, las capas individuales del estratificado pueden someterse a mordentado microlitográfico de alta resolución u otros métodos de mordentado de alta resolución. Cuando estas capas se sitúan contiguamente y se unen entre sí en una construcción de sándwich, definen una red de canales pequeños o microdimensionados con ciertas porciones de los canales formadas en un área de superficie de una capa de estratificado y otras porciones de los canales formadas en el área de superficie contigua de una capa de estratificado adyacente. También se proporciona una capa valvular polímera delgada como parte de la estructura de estratificado. La capa valvular está unida de forma segura sobre la construcción de sándwich sobre todas las áreas de superficie excepto aquellas en las que debe producirse la acción de valvulaje. Esto es, en las áreas del sándwich en las que se necesita la acción de valvulaje para bloquear o abrir selectivamente la comunicación entre canales de la red, se proporciona una válvula de polímero flexible superpuesta, con flexión de la válvula de polímero contra la superficie de la capa de estratificado subyacente que funciona para abrir o bloquear la comunicación de los canales.

EP-A-0770871 describe un aparato de separación de muestras en fase líquida que incluye un módulo de control de fluido que comprende una capa de poliimida primera y segunda, estando la primera capa superpuesta sobre la segunda capa para definir un área interfacial con microcanales formados a lo largo del área interfacial, manteniéndose juntas las capas de polímero directamente por medios de sujeción o uniéndose usando adhesivo.

WO-A-9702357 describe un dispositivo analítico en miniatura en el que cámaras de reacción y pasajes de intercomunicación están definidos por una pluralidad de capas de polímero superpuestas.

De acuerdo con la invención, se proporciona un módulo analizador microfluídico que comprende:

(a) una primera lámina de un material de poliimida que tiene una superficie de arriba y una superficie de abajo;

(b) una segunda lámina de un material de poliimida que tiene una superficie de arriba y una superficie de abajo, estando dichas láminas de poliimida primera y segunda en relación superpuesta con dicha superficie de abajo de dicha primera lámina de poliimida de cara a dicha superficie de arriba de dicha segunda lámina de poliimida, estando dichas láminas unidas directamente entre sí en la interfase de las láminas sin adhesivo; y

(c) al menos un canal de flujo de fluido en la interfase de dicha primera lámina y dicha segunda lámina, caracterizado porque el material de poliimida de dicha primera lámina y dicha segunda lámina es una poliimida autounible sin adhesivo que contiene estaño como un agente de mejora de la unión.

Así, cada capa o lámina puede tratarse como una entidad bidimensional plana. Esto es significativo debido a las extensas capacidades que se han desarrollado que apoyan el micromaquinado de substratos planos. La capacidad para construir estas capas en estructuras tridimensionales requiere no solo capacidad de unión sino también el uso de técnicas de registro y unión que conserven la integridad de las propias microcaracterísticas.

Los materiales usados para formar el módulo son inertes, micromaquinables, unibles y estables dimensionalmente. Adicionalmente, pueden proporcionarse fácilmente capas metálicas sobre estos materiales. Esta es una consideración importante con respecto a la integración deseable de detector y dispositivo fluídico.

La invención se describirá adicionalmente junto con los dibujos adjuntos y la descripción detallada siguiente.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1A es una vista en planta de un módulo analizador microfluídico de acuerdo con la invención;

la Fig. 1B es una vista en sección del módulo analizador microfluídico mostrado en la Fig. 1A tomada a lo largo del plano representado por las líneas y flechas 1B- -1B de la misma;

la Fig. 1C es una vista en sección del módulo analizador microfluídico similar a la mostrada en la Fig. 1B, pero que muestra aquí la colocación del miembro valvular en la posición abierta para permitir la comunicación entre ciertos canales de la red para fluidos;

la Fig. 2 es una vista en sección del módulo analizador microfluídico tomada a lo largo del plano representado por las líneas y flechas 2-2 de la Fig. 1B;

la Fig. 3 es una vista en sección tomada a lo largo del plano representado por las líneas y las flechas 3-3 de la Fig. 1B;

la Fig. 3A es una vista ampliada de una porción de la Fig. 3 que muestra la disposición de los electrodos detectores en el canal de detección;

la Fig. 4 es una vista en sección esquemática de otro módulo analizador de flujo microfluídico tomada a través de un plano representado por la capa valvular del mismo, capa valvular que está dispuesta de forma similar a la disposición de la capa valvular mostrada en la Fig. 1B;

la Fig. 5 es una vista esquemática de un autoclave de unión a presión que puede usarse de acuerdo con la invención para unir a presión capas del módulo analizador microfluídico; y

la Fig. 6 es una vista en planta de una platina que puede usarse para unir a presión la capa valvular sobre las capas que contienen canales del módulo analizador microfluídico.

Descripción detallada de la modalidad preferida

Volviendo ahora a las Figs. 1A y 1B de los dibujos, se muestra un módulo 21 analizador microfluídico de la presente invención que comprende una capa 4 de polímero superior superpuesta sobre una capa 6 de polímero inferior. Como se explicará más tarde, las capas 4 y 6 son capas que tienen canales ya que estarán mordentadas o provistas de otro modo con canales o porciones de canales en las mismas. Durante el acoplamiento de las capas 4, 6 en superposición, se forma una red de canales. Una capa 8 valvular polímera está dispuesta sobre la capa 4 a fin de abrir y cortar canales de entrada y salida de fluido para permitir el flujo de fluido entre los mismos y a través del módulo.

Según se muestra, la capa 6 de polímero inferior está provista de un canal 14 de entrada en la misma que puede formarse mediante métodos adecuados tales como técnicas de mordentado microlitográfico incluyendo mordentado en húmedo, plasmático, lasérico o con rayos e, o similares. Adicionalmente, los canales pueden formarse a través de métodos mecánicos tales como fresado, trazado o corriente de partículas a alta presión. El canal 14 de entrada comprende canales 16, 18, 20 de alimentación respectivos, en este caso proporcionados para la alimentación de soluciones calibradora, tamponadora y de analito al canal 14 de entrada del módulo analizador.

La capa de polímero superior está provista de un canal 24 de entrada que está parcialmente situado sobre el canal 14. Este canal se comunica con el canal 24 de entrada dispuesto perpendicularmente que se extiende perpendicularmente a través de la capa 4 y está situado adyacente al canal 26 de salida de la válvula que, a su vez, comunica con el canal 28 detector. La porción inferior del canal 28 está formada en la capa de polímero inferior.

El flujo de fluido entre el canal 24 de entrada y el canal 26 de salida de la válvula se controla selectivamente a través del movimiento del miembro 22 valvular que es una parte integral de la capa 8 valvular. La válvula 22 rodea el área adyacente a las luces que comunican con los canales 24, 26 de entrada y salida, respectivamente, luces que están dispuestas perpendicularmente con respecto a y terminan en la superficie plana de arriba de la capa 4 de polímero superior. Una capa 10 de soporte de la válvula, construida de plástico rígido, tal como polietileno, polipropileno, policarbonato o polifenilsulfona, se proporciona sobre la capa 4 de polímero superior. La capa 10 de soporte de la válvula incluye una concavidad 12 abovedada que está situada directamente sobre la válvula 22.

En un modo posible de funcionamiento, se proporciona un conducto 30 de accionamiento valvular de modo que fluido neumático o hidráulico en comunicación con el conducto aplicará selectivamente presión negativa o positiva al conducto abriendo y cerrando de ese modo la válvula 22. En otras palabras, la válvula 22 en su posición abierta se flexionará de modo que se arqueará hacia arriba en la concavidad 12 (véase la Fig. 1C) permitiendo de ese modo la comunicación hidráulica entre el canal 22 de entrada y el canal 26 de salida de la válvula. A la inversa, cuando se aplica presión positiva a través del conducto 30, la válvula 22 volverá a una posición en la que es contigua con la superficie de arriba de la capa 4 de polímero superior (Fig. 1B), cerrando de ese modo la comunicación entre la entrada 24 y el canal 26 de salida.

En el método de funcionamiento preferido, la presión de fluido abrirá la válvula. De este modo, no se aplica una presión negativa instantánea al fluido del canal, lo que puede provocar la desgasificación y la creación de burbujas. Por supuesto, las burbujas son muy poco deseables en un dispositivo microfluídico debido a la tensión superficial de la burbuja y la pared del canal y el incremento resultante en la resistencia al flujo del canal.

Se apunta que las áreas interfaciales que definen límites entre la capa 4 de polímero superior y la capa 6 de polímero inferior están unidas directamente entre sí sin adhesivo. Además, la capa 8 valvular de polímero está directamente unida a la capa 4 superior sin medios adhesivos en todas las regiones interfaciales entre las capas 4 y 8 excepto las áreas 22 de la válvula. De acuerdo con esto, permanecen una flexión y un estiramiento considerables en el área 22 de la válvula de modo que el polímero flexible en este área puede liberarse para flexionarse ascendentemente hacia la concavidad 12 abovedada para abrir la válvula y de ese modo proporcionar comunicación entre la entrada 24 del canal 26 de salida.

Volviendo ahora a la Fig. 2, se muestra una capa 6 de polímero inferior y un canal 14 de entrada formado en la misma. El canal 14 de entrada comunica respectivamente con un canal 16 bifurcado de alimentación de calibrador, un canal 18 birfurcado de alimentación de tampón y un canal 20 bifurcado de alimentación de analito. El canal 28 detector está en comunicación con el canal 26 de salida de la válvula.

Volviendo ahora a la Fig. 3, el canal 28 detector se proporciona en la superficie inferior de la capa 4 de polímero superior y la superficie superior de la capa 6. Como se muestra en el dibujo, el fluido que ha de analizarse pasa de izquierda a derecha y está en contacto de flujo de fluido con el electrodo 50 de referencia, el electrodo 52 de trabajo y el contraelectrodo 54, que están formados a lo largo del canal detector. A medida que el fluido fluye de izquierda a derecha y pasa sobre los electrodos, fluye hacia el conducto 56 de salida y hacia el depósito 58. El conducto 56 de salida puede estar conectado al canal 28 a través de un cierre de resorte u otro mecanismo de conexión rápida para facilitar la retirada y la substitución fácil del módulo 2.

Como puede observarse en la vista ampliada, Fig. 3A, los electrodos están situados en una región 150 de meseta correspondiente a la superficie de arriba de la capa 6 inferior dentro del canal 28 detector. Esto se efectúa dejando un escalón de semicanal en el canal detector en la región de los electrodos.

Ha de recordarse que aunque se muestra una estructura de electrodo específica en la Fig. 3, podrían emplearse otros detectores de forma similar para entrar en contacto con el fluido que fluye a través del canal detector. A este respecto, otros detectores electroquímicos o incluso ópticos pueden disponerse adecuadamente dentro del canal 28 detector, para detectar la presencia o la concentración de un analito, todo dentro del ámbito de la presente invención.

Volviendo ahora a la Fig. 4, se muestra una vista en sección de otro módulo analizador de fluidos microfluídico en el que se proporciona una pluralidad de celdillas de flujo de fluido. Cada celdilla está definida incluyendo medios de canal de alimentación, medios de canal detector y una válvula para bloquear o permitir selectivamente la comunicación entre los canales de alimentación y detector. La modalidad mostrada en las Figs. 1A-3 representa un módulo analizador de flujo microfluídico que tiene una celdilla. Sin embargo, en muchas aplicaciones comerciales, será deseable proporcionar un módulo de múltiples celdillas de modo que, por ejemplo, cada celdilla pueda proporcionar el análisis de un analito diferente. Aquí, la capa 8 valvular incluye las áreas 22a, b y c de la válvula. Subyacente a cada área 22a, b o c hay un par de medios de canal de entrada y salida y se extienden perpendicularmente similares a los miembros 24, 26 mostrados en la Fig. 1. Cada uno de estos miembros termina en una luz en la superficie plana de arriba de la capa 4 de polímero superior. Adicionalmente, en la Fig. 4, se han mostrado medios de conducto de alimentación para cada celdilla e incluyen los conductos 32a, b, c para calibrador, los conductos 34a, b, c para tampón y los conductos 36a, b, c para analito, cada uno con su bomba, válvula y depósito asociados. Adicionalmente, se muestran tres conductos 56a, b y c de salida, cada uno asociado con una de las celdillas. Un módulo analizador de flujo microfluídico de acuerdo con la invención puede contener una multiplicidad de canales de alimentación y detectores, realizando cada celdilla una o una variedad de funciones de detección de analito.

Para cada celdilla mostrada en la Fig. 4, el canal 14 de alimentación de la misma está provisto de conductos 32a, b o c, 34a, b o c, 36a, b o c de alimentación. Estos conductos están provistos de cierre de resorte o acoplados coincidentemente de otro modo con canales 16, 18, 20 de alimentación bifurcados respectivos (tales como los mostrados en la Fig. 1A) de modo que el módulo 2 puede desconectarse fácilmente del sistema analítico y reemplazarse por otro módulo 2. Para cada uno de los conductos 32a, b o c, 34a, b o c, 36a, b o c de alimentación, se proporcionan bombas P y pueden hacerse funcionar, por ejemplo, mediante accionamiento solenoide a través de un control de microprocesador. Las bombas incluyen bombas peristálticas bien conocidas que están diseñadas para bombear una cantidad dosificada de fluido desde el depósito R conectado a las bombas P mediante mecanismos V de valvulaje. Adicionalmente, cada uno de los canales 28 detectores (véase la Fig. 3) están conectados operablemente a un conducto 56a, b o c de salida a través de ajustes de conexión rápida. De nuevo, esto facilita la substitución rápida de un módulo 2 por otro.

Aunque las bombas externas, las válvulas y los depósitos se muestran en los dibujos y se describen aquí previamente con propósitos de claridad y simplificación, se sabe que virtualmente todos los procedimientos de manejo de microfluidos pueden alojarse dentro de los confines de las superficies interfaciales planas de las capas 4, 6 ó 4, 8. Se prevé actualmente que se usen depósitos de fluido presurizados junto con membranas restrictivas para lograr el microflujo de reactivos deseado.

Según se indica previamente, cualquier medio de detección puede usarse y substituirse por los electrodos 50, 52, 54. El único criterio es que el detector, incluyendo detectores electroquíimcos y ópticos, sea capaz de medir el analito a medida que fluye por el elemento de detección en el canal detector del módulo analizador de flujo microfluídico.

Adicionalmente, pueden efectuarse múltiples análisis en un canal mediante una disposición en serie en línea de múltiples elementos detectores a lo largo del canal. En los casos en los que se muestran electrodos tales como 50, 52, 54, pueden estar depositados sobre la región 150 de meseta del canal detector mediante métodos de tipo fotomodelado, serigrafía, inyección de tinta o microjeringa. Además, los electrodos podrían estar cubiertos mediante una o más membranas que contienen enzimas y membranas de rechazo de interferencias, si se desea. En el caso en el que las enzimas u otros elementos de detección han de disponerse adyacentes al electrodo, estos pueden inmovilizarse en un medio polímero. El medio polímero puede electropolimerizarse sobre el electrodo mediante, por ejemplo, los métodos presentados en las Patentes de EE.UU. 5.540.828 y 5.286.364 de Yacynych.

El módulo analizador de flujo microfluídico de acuerdo con la invención puede utilizarse junto con una pluralidad de métodos de detección diferentes incluyendo métodos electroquímicos amperométricos, potenciométricos o conductimétricos. Adicionalmente, pueden utilizarse detectores ópticos junto con la invención, aunque el principal problema es proporcionar un detector de glucosa amperométrico para medios de fermentación y cultivo celular. Adicionalmente, otros analitos tales como glutamina, lactato y amoníaco pueden detectarse usando los módulos de la invención.

En la modalidad específica mostrada aquí en las Figs. 1A-3, el electrodo auxiliar puede comprender platino que se deposita a través de revestimiento por bombardeo iónico, evaporación de rayos e u otros métodos. El electrodo de trabajo comprenderá platino, depositado según se indica previamente, y este electrodo puede estar cubierto con una enzima que contiene una estructura estratificada del tipo conocido en la especialidad. Finalmente, el electrodo de referencia puede comprender una base de platino sobre la que se forma una película depositada con plata, seguido por un tratamiento de cloruración para formar un electrodo de referencia de plata/cloruro de plata.

Los canales de alimentación y detección formados en las capas de polímero superior e inferior del módulo analizador pueden estar formados en las porciones superficiales requeridas de las capas de polímero superior e inferior mordentando a través de patrones microlitográficos fotorrevelados. Por ejemplo, un fotoprotector adecuado se aplicará al substrato y a continuación la superficie del substrato se alineará con una pantalla seguido por exposición a, por ejemplo, radiación UV. El mordentado del revestimiento de polímero y el revelado del fotoprotector pueden efectuarse en una etapa con una solución acuosa alcalina diluida cuando se usa un fotoprotector positivo. Mordentadores típicos son soluciones diluidas de NaOH, KOH, hidróxido de tetraalquilamonio, etc. La superficie se neutraliza a continuación y se enjuaga, por ejemplo, con inmersión en ácido seguido por enjuague en agua destilada. El fotoprotector puede separarse con disolventes tales como acetona, acetato de butilo o acetatos superiores. El experto podrá elegir si debe usarse un fotoprotector positivo o un protector negativo y los tipos particulares de fotoprotectores que pueden aplicarse. Además, el mordentado del diseño deseado puede efectuarse a través de técnicas de alta resolución normales incluyendo mordentado por haz electrónico, láser o haz iónico.

Las poliimidas se prefieren para usar como las capas 4, 6 y 8. Estos polímeros están disponibles comercialmente en forma de película delgada con grosores de película deseables que son del orden de aproximadamente 0,025-0,76 mm (1-30 milésimas de pulgada). A fin de que las películas puedan unirse sin aplicación de adhesivos y similares entre capas, lo más deseable es emplear poliimidas unibles como las capas 4, 6 y 8. Poliimidas unibles directamente sin adhesivo adecuadas se presentan en la Patente de EE.UU. 5.525.405 (Coverdall y otros).

Según se presenta en la patente '405, múltiples capas de película de poliimida pueden superponerse y unirse directamente entre sí sin el uso de un adhesivo. Estas poliimidas directamente unibles son poliimidas aromáticas que contienen de aproximadamente 400-10.000 partes de Sn como agente inorgánico de mejora de la unión. Las películas comprenden el producto de polimerización-imidación de un componente de dianhídrido tetracarboxílico aromático y un componente de diamina aromática.

Las poliimidas aromáticas se preparan comúnmente mediante la reacción de un dianhídrido aromático y una diamina aromática en un medio disolvente orgánico. Esto da como resultado la formación de un poli(ácido ámico) soluble. Esta reacción avanza normalmente a temperatura ambiente y es ligeramente exotérmica. Los precursores de poli(ácido ámico) se convierten en poliimidas mediante deshidratación, usando calor o reactivos tales como anhídrido acético o piridina.

Los polímeros de poliimida disponibles comercialmente más populares se forman mediante la reacción de condensación de dianhídrido piromelítico (PMDA) y oxidianilina (ODA). La reacción se ilustra en el siguiente esquema:

100

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101

Ar = oxidianilina (es decir, éter 4,4'-diaminodifenílico)

Según se indica en la patente '405, puede usarse una gran cantidad de otros dianhídridos aromáticos y diaminas aromáticas. Dianhídridos adecuados para usar en las películas de poliimida incluyen: dianhídrido piromelítico; dianhídrido 2,3,6,7-naftalenotetracarboxílico; dianhídrido 3,3',4,4'-bifeniltetracarboxílico; dianhídrido 1,2,5,6-naftalenotetracarboxílico, dianhídrido 2,2',3,3'-bifeniltetracarboxílico; dianhídrido 3,3',4,4'-benzofenonatetracarboxílico; dianhídrido de 2,2-bis(3,4-dicarboxifenil)propano; dianhídrido 3,4,9,10-perilentetracarboxílico; dianhídrido de 1,1-bis(2,3-dicarboxifenil)etano; dianhídrido de 1,1-bis(3,4-dicarboxifenil)etano; dianhídrido de bis(2,3-dicarboxifenil)metano; dianhídrido de bis(3,4-dicarboxifenil)metano; dianhídrido oxidiftálico; dianhídrido de bis(3,4-dicarboxifenil)sulfona; y similares.

Diaminas aromáticas adecuadas para usar en las películas de poliimida incluyen: 4,4'-diaminodifenilpropano; 4,4'-diaminodifenilmetano; benzidina; 3,4'-diclorobenzidina; sulfuro de 4,4'-diaminodifenilo; 3,4'-diaminodifenilsulfona; éter 4,4'-diaminodifenílico; éter 3,4'-diaminodifenílico; 1,5-diaminonaftaleno; óxido de 4,4'-diaminodifeniletilfosfina; 4,4'-diaminodifenil-N-metilamina; 4,4'-diaminodifenil-N-fenilamina; 1,4-diaminobenceno (p-fenilendiamina); 1,3-diaminobenceno; 1,2-diaminobenceno; y similares.

Según se menciona en la patente '405, también pueden prepararse copoliimidas a partir de los precursores previos. Se mencionan específicamente copoliimidas derivadas de dianhídrido bifeniltetracarboxílico al 15-85% en moles, dianhídrido piromelítico al 15-85% en moles, p-fenilendiamina al 3-10% en moles y éter 4,4'-diaminodifenílico al 0-70% en moles. El siguiente copolímero se menciona como preferido:

30% en moles de dianhídrido piromelítico

20% en moles de dianhídrido 3,3',4,4'-bienfiltetracarboxílico

30% en moles de p-fenilendiamina

20% en moles de éter 4,4'-daminodifenílico

La patente '405 indica que los disolventes orgánicos incluyen generalmente N,N-dialquilcarboxilamidas normalmente líquidas. Disolventes preferidos incluyen los miembros de peso molecular inferior de tales carboxilamidas, particularmente N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. Otros disolventes que pueden usarse son dimetilsulfóxido, N-metil-2-pirrolidona, tetrametilurea, dimetilsulfona, hexametilfosforamida, tetrametilensulfona y similares. La cantidad de disolvente usado varía preferiblemente de 75 a 90% en peso del poli(ácido ámico), ya que se ha encontrado que esta concentración da un peso molecular óptimo.

El poli(ácido ámico) solvatado se condensa adicionalmente para formar la poliimida deseada a través de calentamiento a temperaturas que varían de aproximadamente 50ºC inicialmente, seguido por un calentamiento a temperatura superior de aproximadamente 350-400ºC, para dar como resultado una condensación casi completa del producto intermedio de poli(ácido ámico) hasta la forma de imida.

A fin de mejorar las propiedades de unión sin adhesivo de las películas, Sn como agente de mejora de la unión metálica se añade a la poliimida durante el procedimiento de polimerización o formación de película. Según se presenta en la patente '405, Sn en la cantidad de aproximadamente 400-10.000 ppm ha resultado eficaz. Según se dice, la cantidad preferida de Sn varía de 1.000-4.000 ppm, siendo la cantidad más preferida aproximadamente 1.200-3.500 ppm. El estaño puede añadirse como un compuesto de organoestaño según se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.272.194 o una sal de Sn^{-2} o Sn^{+4} según se especifica en la Patente de EE.UU. 5.218.034. El óxido de bis-tributilestaño se menciona como un compuesto de organoestaño preferido.

De acuerdo con la invención, las capas 4 y 6 del módulo analizador de fluido microfluídico están compuestas preferiblemente por película de poliimida DuPont® XNA™ Kapton®. Esta está disponible y se anuncia como una película autounible sin adhesivo. El grosor de película preferido es 0,025 mm (5 milésimas de pulgada).

Con respecto a la capa 8 valvular de acuerdo con la invención, una investigación preliminar ha indicado que esta puede estar compuesta por película de poliimida termoplástica Kapton® KJ de DuPont. El grosor preferido para esta película es aproximadamente 0,025 mm (1 milésima de pulgada).

Después de que las capas 4 y 6 se hayan adquirido o preparado, la superficie inferior de la capa 4 y la superficie de arriba de la capa 6 se mordentan de acuerdo con técnicas convencionales, según se indica previamente, para proporcionar el diseño requerido que corresponderá a los canales detector y de alimentación en el módulo analizador de fluido microfluídico acabado. Los canales 24, 26 dispuestos perpendicularmente (es decir, con respecto al plano de la superficie) pueden insertarse a través de técnicas convencionales incluyendo operaciones en húmedo, plasmáticas, con rayos e, taladrado lasérico o similares. Los medios detectores, tales como electrodos, etc, pueden situarse a lo largo de una de las superficies de la capa que definen una porción del canal 28 detector. Las capas 4, 6 se ponen a continuación en relación superpuesta con las superficies mordentadas de las mismas en ajuste interfacial acoplado para definir los canales de flujo de fluido necesarios para la entrada y salida de fluido del canal de alimentación a través del canal detector.

Según se ilustra esquemáticamente en la Fig. 5, las capas 4, 6 se sitúan a continuación en un autoclave 100 de vacío o aparato de presión en caliente similar. Según se muestra, la platina 102 superior se coloca sobre las capas 4, 6 en el autoclave con la platina 104 inferior en el fondo. Las platinas pueden accionarse hidráulicamente juntas para formar un espacio de presión sobre las capas 4,6.

La operación de unión puede llevarse a cabo en el autoclave a temperaturas de alrededor de 340-455ºC a presiones de aproximadamente 24-690 bares durante un período de aproximadamente 5 minutos a 3 horas. Preferiblemente, la operación de unión en pensa térmica se lleva a cabo bajo vacío de menos de 760 mm de Hg. De esta manera, se forma la construcción de sándwich que proporciona las capas 4, 6 que tienen canales.

Después de que se proporcione la construcción de sándwich de las capas 4, 6, la capa 8 valvular puede estratificarse sobre la construcción de sándwich, de nuevo en un autoclave de vacío según se muestra en la Fig. 5 o en otra prensa caliente. Aquí, la unión al sándwich se lleva a cabo normalmente a aproximadamente 275-350ºC a aproximadamente 1,37 x 10 Pa (200 psi) bajo condiciones de vacío.

Notablemente, cuando se une la capa 8 al montaje 4, 6 de sándwich, se proporcionan áreas de liberación o aperturas 122 al menos en la platina 102 de arriba (según se representa en la Fig. 6). Esta platina (así como las platinas usadas para formar el sándwich original) tiene dimensiones de longitud y anchura que se adaptan aproximadamente a las dimensiones de las capas 4, 6, 8. Sin embargo, durante la unión de la capa 8 valvular al sándwich, las áreas 122 de liberación se superponen a las áreas 22 valvulares que aparecerán en el módulo acabado. Durante la operación a presión, se ejercerá menos presión sobre el estratificado en las áreas 122 que a lo largo de las otras áreas del estratificado bajo las porciones sólidas de la platina. De acuerdo con esto, la capa 8 en esas áreas no se unirá fácilmente a la capa 4 en las áreas valvulares. La capa 8 en esas áreas permanecerá móvil y flexible de modo que se comportará como una válvula que durante el accionamiento abrirá y cerrará selectivamente la comunicación entre el canal 24 de entrada y el canal 26 de salida de la válvula. Adicionalmente, las áreas de liberación pueden proporcionarse con orificios de ventilación a fin de evitar la acumulación de presión de gas a partir de productos de desprendimiento de gas.

Después de que se proporcione el estratificado que consiste en las capas 4, 6 y 8, la capa 10 de soporte de la válvula se une sobre el mismo por medios convencionales tales como mediante el uso de un adhesivo para láminas en seco o unión térmica de una lámina de elastómero delgada en un medio disolvente líquido. A continuación, si se desea, el módulo analizador microfluídico que comprende las capas 4, 6, 8 y 10 puede montarse sobre una base u otro mecanismo de montaje listo para la inserción como un componente de un sistema de análisis de fluidos. La base puede ligarse/sellarse al módulo 2 usando medios convencionales tales como adhesivo de doble cara autopegable, adhesivo para láminas unibles térmicamente o a través del uso de una junta obturadora elastómera en combinación con una cola o disolvente aplicados al perímetro de la base rígida en la estructura receptora.

Claims

1. Un módulo (2) analizador microfluídico que comprende:

(a) una primera lámina (4) de un material de poliimida que tiene una superficie de arriba y una superficie de abajo;

(b) una segunda lámina (6) de un material de poliimida que tiene una superficie de arriba y una superficie de abajo, estando dichas láminas de poliimida primera y segunda en relación superpuesta con dicha superficie de abajo de dicha primera lámina de poliimida de cara a dicha superficie de arriba de dicha segunda lámina de poliimida, estando dichas láminas unidas directamente entre sí en la interfase de las láminas sin adhesivo; y

(c) al menos un canal (14, 16, 18, 20) de flujo de fluido en la interfase de dicha primera lámina y dicha segunda lámina, caracterizado porque el material de poliimida de dicha primera lámina y dicha segunda lámina es una poliimida autounible sin adhesivo que contiene estaño como un agente de mejora de la unión.

2. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente de mejora de la unión es un compuesto de organoestaño.

3. Un módulo microfluídico de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye un canal (14, 16, 18, 20) de alimentación y un canal (28) detector, comprendiendo además dicho módulo medios (22) valvulares asociados operativamente con dicho canal (14) de alimentación y dicho canal (28) detector para abrir y cerrar selectivamente la comunicación entre dicho canal (14) de alimentación y dicho canal (28) detector, y un elemento de detección dispuesto en dicho canal detector para apreciar la presencia o concentración de un analito en dicho canal detector.

4. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho canal de alimentación comprende una luz (24) del canal de alimentación que se extiende ascendentemente a través de dicha primera lámina (4) de poliimida y que termina en dicha superficie de arriba de dicha primera lámina de poliimida, comprendiendo dicho canal detector una luz (26) del canal detector que se extiende ascendentemente a través de dicha primera lámina (4) de poliimida y que termina en dicha superficie de arriba de dicha primera lámina de poliimida próxima a dicha luz (24) del canal de alimentación, comprendiendo dichos medios (22) valvulares un material flexible situado sobre dicha luz del canal de alimentación y dicha luz del canal detector, medios (30, V) de accionamiento conectados a dichos medios valvulares para presionar dicho material flexible sobre dicha luz (24) del canal de alimentación y dicha luz (26) del canal detector para bloquear la comunicación entre las mismas y para relajar dicho material flexible en relación espaciada sobre dicha superficie de arriba de dicha primera lámina (4) de poliimida para abrir la comunicación entre las mismas.

5. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho elemento de detección comprende un elemento de detección electroquímica.

6. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho elemento de detección comprende un elemento de detección óptica.

7. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho elemento de detección electroquímica comprende un electrodo.

8. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende capas primera (4), segunda (6) y tercera (8) de materiales polímeros, que constituyen respectivamente dicha primera lámina, dicha segunda lámina y una capa adicional, siendo dichas capas primera y segunda capas que están en contacto de dicho material de poliimida autounible sin adhesivo que están unidas directamente entre sí sin adhesivo para formar una estructura que tiene una superficie de arriba y una superficie de abajo, estando dicho canal (14, 28) de flujo de fluido en comunicación con dicha superficie de arriba de dicha estructura, estando una porción de dicha superficie de arriba en asociación operativa con dicho canal de flujo de fluido y constituyendo una región valvular, estando superpuesta dicha tercera capa (8) de material polímero sobre dicha capa de arriba de dicha estructura que se superpone a dicha región valvular, superponiéndose la porción de dicho tercer material (8) polímero a dicha región valvular constituyendo una válvula (22), siendo flexible dicha tercera capa de material polímero y uniéndose sobre dicha superficie de arriba de dicha estructura excepto en dicha región valvular, reteniendo dicha tercera capa (8) de material polímero su flexibilidad en dicha región (22) valvular, y un accionador (30, V) valvular asociado operativamente con dicha tercera capa (8) de material polímero en dicha región (22) valvular para flexionar selectivamente dicha tercera capa y de ese modo cerrar y abrir dicha válvula (22).

9. Un módulo analizador microfluídico de acuerdo con la reivindicación 8, que incluye además una cuarta capa (10) que se superpone a dicha tercera capa (8), comprendiendo dicha cuarta capa (10) una porción (12) superficial cóncava que se superpone a dicha válvula (22) en dicha tercera capa (8).

10. Un módulo analizador microfluídico estratificado de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho accionador valvular comprende una fuente (V) de presión que se comunica con dicha porción superficial cóncava.