ES2245092T3 - Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina. - Google Patents

Composicion farmaceutica que contiene estatina y aspirina.

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ES2245092T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un agente para bajar el colesterol de estatina y aspirina en una formulación diseñada para minimizar la interacción estatina:aspirina, en la que: (i) el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina se formulan en un único comprimido en bicapa y en el que la aspirina está presente en una primera capa, y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en una segunda capa; o (ii) la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula que contiene tanto gránulos de aspirina como gránulos del agente para bajar el colesterol de estatina.

Description

Composición farmacéutica que contiene estatina y aspirina.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un agente para bajar el colesterol de estatina y aspirina en una forma que minimice la interacción de la aspirina con la estatina, para uso en la disminución del colesterol y en la reducción del riesgo de infarto de miocardio.
Está bien documentado el uso de aspirina para reducir el riesgo de un infarto de miocardio y el uso de estatinas para disminuir el colesterol y prevenir o tratar la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular y la enfermedad cerebrovascular. De hecho, no es infrecuente que los pacientes que tienen elevados niveles de colesterol que tienen un riesgo alto de infarto de miocardio tomen tanto una estatina como una aspirina. Sin embargo, el uso tanto de una estatina como de una aspirina puede requerir cuidado especial para asegurar que la interacción de los fármacos, incluyendo las incompatibilidades física y química, y los efectos secundarios, se mantienen en un mínimo a la vez que se alcanza el máximo beneficio de estos fármacos.
Con relación a una posible interacción entre fármacos, la aspirina es un ácido, mientras que alguna de las estatinas, tales como pravastatina, atorvastatina y cerivastatina, son sales alcalinas. De esta manera, la mezcla de dichas estatinas (sales alcalinas) con aspirina daría como resultado la hidrólisis de la aspirina así como la degradación de la estatina. Por otra parte, la pravastatina es también un compuesto ácido muy lábil. Cuando la pravastatina y la aspirina se combinan, la aspirina podría producir la degradación de la pravastatina lo que daría como resultado una biodisponibilidad menor de la pravastatina.
Se sabe que la aspirina produce sangrado gastrointestinal cuando se usa en una terapia a largo plazo. Es por tanto deseable en una terapia de aspirina a largo plazo que la aspirina se proporcione en una forma que minimice los efectos secundarios. El Documento WO 9738694 describe composiciones farmacéuticas que comprenden aspirina y una estatina. Sin embargo no resuelven el problema de la interacción estatina-aspirina.
En vista de lo anterior parece que existe un deseo largamente sentido en pacientes que necesitan tomar tanto una estatina como una aspirina de una formulación de estatina-aspirina que proporcione disminución máxima del colesterol y reducción del riesgo de infarto de miocardio sin efectos secundarios indeseables e interacción del fármaco asociada normalmente con el uso de dicha combinación.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un agente disminuidor del colesterol de estatina y aspirina, que proporciona al paciente máximos beneficios entre los que se incluyen una disminución máxima del colesterol y un riesgo reducido de infarto de miocardio con mínimas incompatibilidades físicas y químicas (que incluyen la interacción mínima estatina:aspirina), y efectos secundarios reducidos asociados normalmente con el uso de dichos fármacos.
De manera adicional, de acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica que contiene una combinación de un agente para bajar el colesterol de estatina y aspirina en una forma de dosificación única, de manera que minimice la interacción de la estatina y aspirina para disminuir el colesterol del suero, prevenir o inhibir o tratar la aterosclerosis, y/o reducir el riesgo de o tratar un episodio cardiovascular o enfermedad que incluye la enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad cerebrovascular.
Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención pueden tomar la forma de varias formas de realización diferentes. De esta manera, en una forma de realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en la que la estatina (que incluye cualquier agente para bajar el colesterol de estatina) y aspirina se formulan juntas en forma de un comprimido bicapa que incluye una primera capa y una segunda capa. La aspirina, en forma de gránulos de tamaño preseleccionado estará presente en la primera capa junto con excipientes opcionales tal como se describe a partir de ahora en el presente documento, mientras que la estatina estará presente en la segunda capa que puede incluir de manera opcional uno o más agentes tamponantes (tantos como sea necesario para evitar la interacción no deseable estatina/aspirina) y de manera opcional uno o más excipientes tal como se describe a partir de ahora en el presente documento.
De manera adicional, el comprimido bicapa de la invención puede incluir un recubrimiento protector más externo o capa de acabado tal como se describe a partir de ahora en el presente documento.
Otra forma de realización de la presente invención comprende un comprimido nucleado que incluye un núcleo y una capa tamponante o recubrimiento más externo que se puede comprimir sobre el núcleo como un recubrimiento en seco. El núcleo incluirá de manera preferible gránulos de aspirina comprimidos mientras que la capa tamponante o recubrimiento más externo incluirá una estatina (que incluye cualquier agente disminuidor del colesterol de estatina) junto con uno o más agentes tamponantes y excipientes opcionales.
El suministro de aspirina en el núcleo y de estatina en la capa tamponante reducirán de manera efectiva los efectos secundarios de la aspirina y minimizarán también las incompatibilidades del fármaco, proporcionando a la vez una eficacia máxima.
El comprimido nucleado descrito de esta manera puede incluir también de manera opcional un recubrimiento protector más externo o capa de acabado tal como se describe a partir de ahora en el presente documento.
De manera adicional, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que está en forma de un comprimido o cápsula que incluye una mezcla de gránulos de aspirina que tienen un recubrimiento entérico y partículas o gránulos de una estatina. Dicha combinación proporcionará una eficacia máxima minimizando a la vez los efectos secundarios resultantes de la terapia prolongada de aspirina.
En la forma de realización anterior que contiene aspirina con recubrimiento entérico, la estatina puede incluir cualquier agente disminuidor del colesterol de estatina, pero de manera preferible es simvastatina, lovastatina o cerivastatina.
En otra forma de realización adicional de la composición farmacéutica de la presente invención, los gránulos de aspirina con recubrimiento entérico tal como se han descrito anteriormente se pueden recubrir de manera adicional con un recubrimiento protector o capa de acabado. Las partículas de aspirina con doble recubrimiento se pueden mezclar con cualquier polvo o gránulos de estatina tal como pravastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina y cerivastatina, y la mezcla se puede encapsular o comprimir tal como se describe en el presente documento. En tal caso, se desea el recubrimiento adicional de las partículas de aspirina con recubrimiento entérico para minimizar la interacción de la pravastatina, atorvastatina o cerivastatina alcalinas con la aspirina recubierta con recubrimiento entérico. Esta combinación protegerá la integridad del recubrimiento entérico y minimizará los efectos secundarios resultantes normalmente de la terapia prolongada de aspirina. Los gránulos de aspirina y estatina no necesitan mezclarse conjuntamente; estos pueden incluso encapsularse de manera separada en el mismo envoltorio de las cápsulas en dos puntos.
Otra forma de realización de la composición farmacéutica de la invención incluye gránulos de aspirina con recubrimiento entérico y estatina con recubrimiento entérico (que incluyen cualquier agente disminuidor del colesterol de estatina), en la misma forma de dosificación, tales como comprimidos comprimidos o cápsulas.
Los comprimidos que contienen los gránulos de aspirina y estatina con recubrimiento entérico pueden incluir también un recubrimiento protector más externo o capa de acabado.
En una forma de realización adicional de la composición farmacéutica de la invención, cuando los efectos secundarios de la aspirina no sean un problema, por ejemplo, cuando está presente una dosis baja de aspirina (81 mg o menos), la composición de la invención puede comprender una mezcla de gránulos de aspirina y estatina (que incluyen cualquier agente disminuidor del colesterol de estatina, de manera preferible, simvastatina, lovastatina o partículas de pravastatina con recubrimiento entérico o partículas de pravastatina, atorvastatina y cerivastatina que contienen un recubrimiento protector más externo o capa de acabado); la mezcla anterior puede tomar la forma de comprimidos comprimidos o cápsulas (cuando la mezcla se puede encapsular de manera separada en dos dosis en los mismos envoltorios de las cápsulas).
La composición farmacéutica de la invención, que incluye una combinación de una estatina y aspirina es efectiva en la prevención, reducción y/o tratamiento de los niveles elevados de colesterol (tales como en una hipercolesterolemia), aterosclerosis, episodios y enfermedades cardiovasculares que incluyen episodios coronarios y episodios cerebrovasculares, y enfermedad de la arteria coronaria y/o enfermedad cerebrovascular.
Los términos "episodio(s) cardiovascular(es)" y "enfermedad cardiovascular" tal como se emplean a partir de ahora en el presente documento se refieren a episodio(s) coronario(s) y/o episodio(s) cerebrovascular(es), y enfermedad que incluye infarto de miocardio primario, infarto de miocardio secundario, isquemia miocardial, angina de pecho (que incluye angina inestable), fallo congestivo cardíaco, muerte cardíaca súbita, infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, ataque isquémico inestable, y similares.
El término "enfermedad de la arteria coronaria" (CAD) tal como se emplea a partir de ahora en el presente documento se refiere a enfermedades que incluyen aterosclerosis de las arterias coronarias, infarto de miocardio anterior, isquemia, angina de pecho y/o fallo cardíaco.
El término "enfermedad cerebrovascular" tal como se emplea a partir de ahora en el presente documento se refiere a enfermedades que incluyen aterosclerosis de las arterias intracraneales y/o extracraneales, infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, ataque, y/o ataques isquémicos inestables.
Se empleará la aspirina de manera preferible en forma de acetato de ácido salicílico denominado también como ácido acetilsalicílico.
La composición farmacéutica de la invención en forma de un comprimido o cápsula incluirá aspirina en cantidades entre aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg, de manera preferible 50 a aproximadamente 650 mg.
La aspirina para uso en la formación de la composición farmacéutica de la invención, estará de manera preferible en forma de gránulos que tienen un tamaño medio de partícula dentro del intervalo entre aproximadamente 10 \mum a aproximadamente 2 mm, de manera más preferible entre aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 1,0 mm.
Los agentes disminuidores del colesterol de estatina adecuados para uso en el presente documento incluirán inhibidores de la HMG CoA reductasa tales como pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina y otras estatinas tales como fluindostatina, y de manera preferible pravastatina, simvastatina, atorvastatina o cerivastatina.
La composición farmacéutica de la invención contendrá una estatina tal como pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en una cantidad tal como se emplea normalmente para dicha estatina, tal como se ejemplificó en la 52ª edición de la Physician's Desk Reference (PDR) (1998). De esta manera, dependiendo de la estatina concreta, ésta se puede emplear en cantidades dentro del intervalo entre aproximadamente 0,1 mg a 2000 mg por día en dosis únicas o divididas, y de manera preferible entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 200 mg por día. De manera más preferible para la pravastatina, se puede emplear una dosificación diaria de 10 a 40 mg; para la lovastatina, se puede emplear una dosificación diaria de 10 a 80 mg, para la simvastatina se puede emplear una dosificación diaria de 5 a 40 mg; para la atorvastatina, se puede emplear una dosificación diaria de 10 a 80 mg, para la fluvastatina, se puede emplear una dosificación diaria de 20 a 80 mg; y para la cerivastatina, se puede emplear una dosificación diaria de 0,2-0,3 mg.
En la formación de la composición farmacéutica de la invención en forma de comprimido bicapa, la primera capa que contiene aspirina incluirá también de manera preferible agentes de volumen tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón modificado de maíz, fosfato de calcio, azúcar, dextrosa, manitol o sorbitol. El agente de volumen estará presente en una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 90%, de manera preferible entre aproximadamente 5 y aproximadamente 85% en peso de la primera capa que contiene aspirina.
La primera capa puede incluir también un lubricante de empastillado, tal como estearato de zinc, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico o aceites vegetales hidrogenados y grasas, en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 4%, y de manera preferible 0,02 y aproximadamente 2% en peso de la primera capa.
La segunda capa del comprimido bicapa que contiene el agente disminuidor del colesterol de estatina incluirá usualmente un agente de volumen tal como lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz modificado, fosfato de calcio u otro agente de volumen, como se ha expuesto anteriormente para la primera capa, en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 90%, de manera preferible entre aproximadamente 5 y aproximadamente 85% en peso de la segunda capa. De manera adicional, la segunda capa puede incluir un ligante tal como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivinil pirrolidona (PVP), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), etil celulosa, acetato de celulosa y similares, en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20%, de manera preferible entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4%, de manera preferible entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 2% en peso de la segunda capa.
Los agentes tamponantes presentes en la segunda capa pueden incluir tampones ácidos convencionales tales como carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de dihidróxidoaluminio de sodio, hidróxido sulfato de aluminio magnesio, o gel co-seco de hidróxido de aluminio y carbonato de magnesio, o las mezclas de uno o más de los mismos, en cantidades tales como se necesiten para asegurar que la aspirina estará suficientemente tamponada para inhibir los efectos secundarios de GI. De esta manera, se emplearán cantidades de agente tamponante dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1000 mg, de manera preferible entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 mg dependiendo de la cantidad de aspirina presente en la primera capa.
En la formación del comprimido bicapa de la invención, la primera capa que contiene aspirina se puede preparar mediante técnicas de granulación húmeda convencional o granulación en seco (compactación).
La segunda capa que contiene estatina y tampones se puede preparar mediante técnicas de granulación húmeda o granulación en seco (compactación).
La primera y segunda capas se pueden comprimir y combinar a continuación para formar un comprimido bicapa empleando equipamiento de compresión bicapa convencional.
Otros ingredientes convencionales que pueden estar presentes de manera opcional en cualquiera de las dos capas incluyen conservantes, estabilizantes, antiadherentes, o acondicionadores del flujo de sílice o deslizantes, tales como el dióxido de silicio marca Syloid, así como antioxidantes tales como Vitamina E, Vitamina C, y ácido fólico, Vitamina B_{6} y Vitamina B_{12}.
El comprimido bicapa de la invención puede incluir también una capa de recubrimiento protector más externo que puede comprender entre 0 y aproximadamente 15% en peso del comprimido bicapa. La capa de recubrimiento protector más externo que se aplica sobre el comprimido bicapa puede comprender cualquier formulación de recubrimiento convencional e incluirá uno o más formadores de película o ligantes, tales como un polímero hidrófilo similar a hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y un polímero hidrófobo similar a etil celulosa, acetato de celulosa, alcohol polivinílico-copolímero de anhídrido maleico, copolímeros acrílicos, polímeros de \beta-pineno, ésteres de glicerilo o resinas de madera y similares, y uno o más plastificantes, tales como polietilén glicol, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, propilén glicol, glicerina, ftalato de butilo, aceite de castor y similares.
Los formadores de película se aplican a partir de un sistema solvente que contiene uno o más solventes entre los que se incluyen agua, alcoholes similares al alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico, cetonas similares a la acetona, o etilmetil cetona, hidrocarburos clorados similares al cloruro de metileno, dicloroetano y 1,1,1-tricloroetano.
La composición farmacéutica de la invención en forma de un comprimido nucleado en el que la aspirina forma el núcleo, y la estatina más el agente tamponante están presentes en una capa que rodea el recubrimiento, se pueden preparar empleando la tecnología del comprimido nucleado convencional). De esta manera, el núcleo que contiene la aspirina (que incluye los excipientes y otros ingredientes como los que se han descrito para la primera capa en el comprimido bicapa de la invención) se puede formar de manera similar a la primera capa del comprimido bicapa tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. La capa tamponante que contiene estatina así como los excipientes y otros ingredientes (tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento para la segunda capa del comprimido bicapa de la invención) se puede comprimir sobre el núcleo como un recubrimiento seco.
El comprimido nucleado así formado se puede recubrir con un recubrimiento protector más externo tal como se ha descrito anteriormente para el comprimido bicapa.
Otra forma de realización de la composición farmacéutica de la invención se forma de comprimidos o cápsulas que contienen una mezcla de gránulos de aspirina con recubrimiento entérico, y una estatina tal como lovastatina, simvastina, o cerivastatina, que puede estar en forma de comprimido o cápsula.
Los gránulos de aspirina se puede recubrir con recubrimientos de polímeros entéricos convencionales en sistemas acuosos o no acuosos. Por ejemplo, el Eudragit L-30D-55 (copolímeros de ácido acrílico - Rohm Pharma) (5 a 25% de sólidos) que contiene un 10 a un 15% de ftalato de dietilo (p/p) como plastificante que se puede usar en un sistema acuoso.
Se pueden emplear otros sistemas de recubrimiento con polímeros entéricos convencionales tales como las resinas de las series Eudragit R y S, (copolímeros de ácido acrílico - Rohm Pharma), acetato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa, y similares, y un plastificante adecuado tal como citrato de trietilo, ftalato de dietilo, citrato de tributilo, triacetina, ftalato de dibutilo sebicato de dibutilo, Myvacet 940, y se pueden usar otros plastificante comúnmente usados que pueden ser adecuados para polímeros entéricos particulares. Se apreciará que se puede usar cualquier polímero con plastificante adecuado en un sistema acuoso o no acuoso para formar un recubrimiento entérico sobre el gránulo de aspirina o partícula.
En otra forma de realización de la composición farmacéutica de la invención, los gránulos de aspirina con recubrimiento entérico descrito anteriormente se pueden recubrir de manera adicional con un recubrimiento o capa de acabado protector más externo tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Los gránulos de aspirina con doble recubrimiento se pueden mezclar con una estatina tal como polvos o gránulos de pravastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina o cerivastatina, y la mezcla se puede encapsular o comprimir tal como se ha descrito anteriormente.
En otra forma adicional de la composición farmacéutica de la invención, la aspirina se recubrió entéricamente tal como se ha descrito anteriormente y la estatina (pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina y cerivastina) se puede recubrir entéricamente de manera opcional. Las estatinas se pueden recubrir en forma de fármacos puros o tras esferonización o aglomeración. Las partículas para recubrimiento no necesitan ser perfectamente esféricas. Estas podrían ser partículas ciclíndricas o irregulares. Las partículas con recubrimiento entérico de los dos fármacos (aspirina y estatina) se pueden comprimir o encapsular conjuntamente. Tal como se ha descrito anteriormente, se pueden usar excipientes apropiados (de relleno, ligantes, desintegrantes, y lubricantes, etc) para facilitar la compresión. Esta combinación estatina: aspirina minimizará los efectos secundarios de la aspirina, y eliminará la incompatibilidad química.
Si los efectos secundarios de la aspirina no son un problema, de manera especial a dosificaciones de aspirina más bajas (por ejemplo, 80 mg), entonces se pueden mezclar los gránulos de aspirina (que incluyen aspirina no recubierta) con simvastatina, lovastatina y fluvastatina en polvo o gránulos para comprimir o para encapsular.
En otra forma de realización adicional, los gránulos de aspirina se pueden mezclar con partículas para el recubrimiento entérico de pravastatina, cerivastatina y atorvastatina, y la mezcla se puede comprimir o encapsular o los dos gránulos se pueden encapsular en dos dosis en los mismos envoltorios de cápsula.
Para llevar a cabo el procedimiento de la presente invención, se puede administrar la composición farmacéutica de la invención, que contiene la combinación del fármaco disminuidor del colesterol de estatina y aspirina a especies de mamíferos, tales como monos, perros, gatos, ratas, seres humanos, etc., y tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento, se puede incorporar en un comprimido o cápsula. Las formas anteriores de dosificación incluirán también el vehículo material necesario, excipiente, lubricante, tampón, antibacteriano, agente de volumen (tal como manitol), antioxidantes tales como Vitamina C y Vitamina E, así como Vitamina B6, Vitamina B12, ácido fólico, bisulfito de sodio, y similares.
La dosis administrada deberá ajustarse de acuerdo con la edad, peso y dolencia del paciente, así como la vía de administración, forma de dosificación y régimen y el resultado deseado.
Las composiciones descritas anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación que se han descrito anteriormente como dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable que un paciente comience en un combinación a dosis baja y la desarrolle de manera gradual hasta una combinación a dosis alta.
Se pueden preparar comprimidos de tamaños diversos, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 2000 mg de peso total, que contienen las sustancias activas en los intervalos descritos anteriormente, siendo el resto un vehículo fisiológicamente aceptable de diferentes materiales de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada. Estos comprimidos pueden, por supuesto, cortarse para proporcionar dosis fraccionadas en algunos casos. Se pueden formular de manera similar cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar también formulaciones líquidas disolviendo o suspendiendo una o la combinación de sustancias activas en un vehículo líquido convencional aceptable para la administración farmacéutica con el fin de proporcionar la dosificación deseada en una o cuatro cucharaditas.
Dichas formas de dosificación se pueden administrar al paciente en un régimen de una a cuatro dosis por día.
De manera general, para formular las composiciones, tal como se describe en el presente documento, las sustancias activas, en las cantidades descritas anteriormente, se mezclan tal como se describe en el presente documento de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada) con un vehículo fisiológicamente aceptable, vehículo, excipiente, ligante, conservante, estabilizante, aroma, etc., en el tipo particular de forma de dosificación unitaria.
Son ilustrativos de los excipientes que se pueden incorporar en comprimidos los siguientes: un ligante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como fosfato dicálcico o celulosa; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, almidón de glicolato de sodio o similares; un lubricante tal como ácido esteárico, estearato de zinc o estearato de magnesio; un agente endulzante tal como sacarosa, aspartame, lactosa o sacarina; un agente aromatizante tal como naranja, menta, aceite de gualteria o cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener en adición a los materiales del tipo anterior un vehículo líquido tal como un aceite graso. Como se ha indicado, pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar de cualquier otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos o cápsulas se pueden recubrir con laca, azúcar o ambos. Un jarabe de elíxir puede contener los compuestos activos, agua, alcohol o similares como el vehículo, glicerol como solubilizante, sacarosa como agente endulzante, metil y propil parabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como cereza o naranja.
Algunas de las sustancias activas descritas anteriormente forman sales farmacéuticamente aceptables comúnmente conocidas tales como metales alcalinos y otras sales básicas comunes o sales de adición de ácido, etc. Se desea por tanto que las referencias a las sustancias base incluyan las sales comunes conocidas por ser sustancialmente equivalentes al compuesto padre.
Las formulaciones tal como se han descrito anteriormente se administrarán durante un período prolongado, esto es, tan largo como sea el potencial para los episodios cardiovasculares y las enfermedades incluyen las enfermedades de la arteria coronaria y/o y residuos de la enfermedad cerebrovascular, o los síntomas continúen. También se pueden emplear las formas de liberación sostenida de dichas formulaciones que pueden proporcionar cantidades diarias, bisemanales, semanales, mensuales y similares. Se requiere un período de dosificación de al menos 10 días para conseguir un beneficio mínimo.
Los siguientes Ejemplos representan formas de realización preferidas de la presente invención.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral se preparan tal como se describe a continuación.
Ejemplo 1
Un comprimido bicapa que contiene aspirina en una primera capa y pravastatina en una segunda capa tal como se describe a continuación se puede preparar como sigue.
Fórmula General
Primera Capa Cantidad o % en Primera Capa
Granulación de aspirina 80 mg - 325 mg
Granulación* de lactosa/celulosa qs microcristalina
Estearato de zinc 0.1% - 0,5
Segunda capa Cantidad en segunda capa
Carbonato de calcio 50 mg - 250 mg
Óxido de magnesio 50 mg - 100 mg
Carbonato de magnesio 25 mg - 50 mg
Almidón de maíz 25 mg - 50 mg
Pravastatina 20 mg - 40 mg
Estearato de magnesio 0,2% - 0,5%
* Se trata de una sustancia de granulación inerte exclusivamente a efectos de volumen, si se necesita. Este contendrá lactosa anhidra en un 50% - 90%, y estearato de zinc en un 0,1% - 0,5%. Estos ingredientes se mezclan, y los gránulos con tamaño apropiado se preparan mediante un procedimiento de granulación en seco convencional. (Puesto que se trata simplemente de un componente inerte de granulación, se puede usar cualquier otro excipiente para preparar gránulos para volumen mediante procedimientos en seco o en húmedo, de manera que los gránulos no tengan un agente alcalinizante y no contengan tampoco una humedad excesiva y sean compatibles con los gránulos de aspirina. Estos gránulos de volumen deberán tener compatibilidad suficiente para permitir la compresión de los comprimidos de dos capas).
Procedimiento
La granulación de aspirina en la primera capa se mezcló con una cantidad suficiente de la granulación de lactosa/celulosa microcristalina según sea necesario para hacer volumen con el fin de tener suficiente granulación para comprimir una capa satisfactoria. Los gránulos de aspirina junto con los gránulos de volumen se mezclaron con estearato de zinc como lubricante. El estearato de zinc se puede reemplazar con otros lubricantes no alcalinos, es decir, Lubritab® u otras ceras en polvo hidrogenadas con punto de fusión alto.
Los ingredientes de la segunda capa se granularon en húmedo usando pasta de almidón u otros materiales granulantes en húmedo, por ejemplo, PVP o HPMC, o se pudieron granular en seco mediante compactación. Los gránulos se pueden dimensionar y lubricar. Las dos capas de comprimido se comprimieron usando herramientas convencionales apropiadas y una prensa de compresión bicapa adecuada, para formar el comprimido bicapa de la inven-
ción.
La cantidad de agentes tamponantes usados en la segunda capa se puede ajustar según sea necesario para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales. Debería entenderse que estos agentes tamponantes se pueden reemplazar con otros agentes tamponantes adecuados, si se desea.
Los comprimidos bicapa así formados se pueden recubrir con HPMC (hidroxipropilmetil celulosa) u Opadry® transparente o Dri Klear®(HPMC)comercialmente disponibles, o con cualquiera de estos con cualquier color deseado. Este recubrimiento no se limita a los recubrimientos basados en HPMC. Se pueden usar también polímeros, es decir, Eudragit E30D (copolímero de ácido acrílico) y otros para dar a los comprimidos un recubrimiento de
acabado.
Fórmula de recubrimiento (ejemplo)
Opadry® transparente 10% - 30%
Agua purificada qs
Procedimiento
Se dispersó Opadry® en agua para preparar una dispersión de sólidos* al 10% - 30%. Esta dispersión se usó para recubrir los comprimidos anteriores usando equipamiento de recubrimiento convencional. Se pudo aplicar el recubrimiento del 0,2% - 2% o cualquier nivel deseado (en función del peso del comprimido bicapa recubierto acabado) empleando técnicas convencionales.
Los comprimidos así formados proporcionan beneficios máximos minimizando a la vez la interacción del fármaco y otros efectos secundarios no deseados.
Deberá entenderse que la pravastatina contenida en la capa tamponada del comprimido en bicapa de la invención se puede reemplazar con cantidades equivalentes de agente disminuidor del colesterol con simvastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina o fluvastatina,
* Se puede incluir también en la formulación una emulsión antiespumante con un contenido del 0,1 a 2% de sólidos
Ejemplo 2
Se prepararon comprimidos o cápsulas que contenían aspirina con recubrimiento entérico y una estatina, que preferiblemente es simvastatina, lovastatina o cerivastatina, que tenían la siguiente composición que se describe a continuación.
Fórmula general
Partículas de aspirina 80 mg - 325 mg
Eudragit L-30D-55 qs
Ftalato de dietilo qs
Estatinas (simvastatina, lovastatina, o cerivastatina) Dosis deseada (como por PDR)
Procedimiento
Se recubrieron partículas de aspirina con polímeros entéricos en sistemas acuosos o no acuosos. Se usó Eudragit L-30D-55 que contenía un 10% - 15% de ftalato de dietilo (p/p) en un sistema acuoso. Se preparó la suspensión de recubrimiento teniendo contenidos en sólidos del 10% - 30%.
Para preparar la suspensión de recubrimiento, se añadió ftalato de dietilo al Eudragit L-30D-55 y los contenidos se agitaron hasta que el ftalato de dietilo se disolvió completamente. Esto se diluyó con agua para obtener la suspensión con los contenidos en sólidos deseados. Usando esta suspensión con recubrimiento entérico, las partículas de aspirina se recubrieron en un sistema de recubrimiento de lecho fluidizado usando una insertadora Wurster o con un recubrimiento de rociado superior, con el fin de poder producir partículas de aspirina de calidad entérica. Las partículas con recubrimiento entérico se mezclaron con polvos o gránulos de estatina y las mezclas se encapsularon o comprimieron usando excipientes apropiados (de relleno, ligantes, desintegrantes, y lubricantes). Se puede seleccionar cualquier estatina de la relacionada y su nivel de dosis deseado solo con la dosis de aspirina deseada.
Las estatinas se pueden granular también, y los gránulos de estatina y los gránulos de aspirina con recubrimiento entérico se pueden rellenar de manera separada en el mismo envoltorio de cápsula. Los gránulos de estatina se pueden preparar mediante procedimientos de granulación en seco o en húmedo, usando excipientes convencionales adecuados como se conoce bien en el campo farmacéutico.
Las formulaciones anteriores proporcionan beneficios máximos minimizando a la vez los efectos secundarios no deseados y las incompatibilidades.
Ejemplo 3
Se preparó tal como se describe a continuación un comprimido nucleado que contenía un núcleo de aspirina y un recubrimiento tamponado sobre el anterior que contenía una estatina que tenía la siguiente composición.
Fórmula general
Capa de núcleo Cantidad o % en capa de núcleo
Granulación de aspirina 80 mg - 325 mg
Granulación* lactosa/celulosa qs
microcristalina
Estearato de zinc 0,1% - 0,5%
Capa más externa Cantidad en segunda capa
Carbonato de calcio 50 mg - 250 mg
Óxido de magnesio 50 mg - 100 mg
Carbonato de magnesio 25 mg - 50 mg
Almidón de maíz 25 mg - 50 mg
Pravastatina 20 mg - 30 mg
Estearato de magnesio 0,2% - 0,5%
Relleno/ligante** qs
* Se trata de una sustancia de granulación inerte exclusivamente a efectos de volumen, si se necesita. Este contendrá lactosa anhidra en un 50% - 90%, y estearato de zinc en un 0,1% - 0,5%. Estos ingredientes se mezclan, y los gránulos con tamaño apropiado se preparan mediante un procedimiento de granulación en seco convencional. (Puesto que se trata simplemente de un componente inerte de granulación, se puede usar cualquier otro excipiente para preparar gránulos para volumen mediante procedimientos en seco o en húmedo, de manera que los gránulos no tengan un agente alcalinizante y no contengan tampoco una humedad excesiva y sean compatibles con los gránulos de aspirina. Estos gránulos de volumen deberán tener compatibilidad suficiente para permitir la compresión de los comprimidos de dos capas)
** El relleno/ligante puede ser cualquier relleno o ligante de comprimido, tal como lactosa, celulosa microcristalina, almidón modificado, fosfato de calcio y similares.
Procedimiento
La granulación de aspirina para el núcleo se mezcla con cantidad suficiente de granulación de lactosa/celulosa microcristalina según sea necesario para hacer volumen con el fin de tener granulación suficiente para comprimir satisfactoriamente un núcleo. Los gránulos de aspirina junto con los gránulos de volumen se mezclan con estearato de zinc como lubricante. El estearato de zinc se puede reemplazar con otros lubricantes no alcalinos, es decir, Lubritab® u otras ceras en polvo hidrogenadas de punto de fusión alto.
Los ingredientes para la capa más externa se granulan en húmedo usando pasta de almidón u otros materiales de granulación en húmedo, por ejemplo, PVP o HPMC, o se pueden granular en seco mediante compactación. Los gránulos se pueden dimensionar y lubricar. Los comprimidos recubiertos en seco se pueden comprimir usando herramientas apropiadas y una prensa de compresión con recubrimiento en seco adecuada.
Se puede ajustar la cantidad de agentes tamponantes usada en la capa más externa tal como en el Ejemplo 1. Así como se pueden usar otros agentes tamponantes conocidos.

Claims (23)

1. Una composición farmacéutica que comprende un agente para bajar el colesterol de estatina y aspirina en una formulación diseñada para minimizar la interacción estatina:aspirina, en la que
(i)
el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina se formulan en un único comprimido en bicapa y en el que la aspirina está presente en una primera capa, y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en una segunda capa; o
(ii)
la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula que contiene tanto gránulos de aspirina como gránulos del agente para bajar el colesterol de estatina.
2. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en la que la capa que contiene el agente para bajar el colesterol de estatina incluye también uno o más agentes tamponantes.
3. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la reivindicación 1 en la que el comprimido incluye un núcleo y una capa de recubrimiento que rodea el mencionado núcleo, en el que uno entre el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina está presente en el núcleo y el otro está presente en la capa de recubrimiento que rodea el núcleo.
4. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 3 en la que la aspirina está presente en el núcleo y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en la capa de recubrimiento.
5. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 4 en la que la capa de recubrimiento incluye también uno o más agentes tamponantes.
6. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en la que el agente para bajar el colesterol de estatina es pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina o cerivastatina.
7. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la reivindicación 1 que incluye de manera adicional uno o más agentes tamponantes en combinación con el agente para bajar el colesterol de estatina.
8. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 que incluye de manera adicional un recubrimiento protector más externo o capa de acabado que rodea el mencionado comprimido.
9. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la reivindicación 1 en la que la aspirina está en forma de gránulos de aspirina con recubrimiento entérico.
10. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 9 en forma de gránulos contenidos en una cápsula.
11. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 9 en la que los gránulos de aspirina con recubrimiento entérico incluyen un sobrerecubrimiento de acabado.
12. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 11 en la que los gránulos de aspirina recubiertos y los gránulos del agente para bajar el colesterol de estatina se encapsulan de manera separada en los mismos envoltorios de cápsula.
13. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en la que la aspirina está en forma de gránulos de aspirina con recubrimiento entérico y el agente para bajar el colesterol de estatina está en forma de gránulos de agente para bajar el colesterol de estatina con recubrimiento entérico, y en el que la composición farmacéutica está en forma de comprimidos o cápsulas.
14. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en la que el agente para bajar el colesterol de estatina, está en forma de gránulos de agente para bajar el colesterol de estatina con recubrimiento entérico.
15. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en la que los gránulos de agente para bajar el colesterol de estatina incluyen un recubrimiento protector más externo para minimizar la interacción con la aspirina.
16. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en forma de un comprimido bicapa que comprende una primera capa que comprende gránulos de aspirina y uno o más excipientes, y una segunda capa que comprende el agente para bajar el colesterol de estatina, y uno o más compuestos tamponantes y uno o más excipientes.
17. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 16 en la que la primera capa comprende gránulos de aspirina, uno o más agentes de volumen y un lubricante de manera opcional, y la segunda capa comprende el agente para bajar el colesterol de estatina, de manera opcional un agente de granulación en húmedo, uno o más compuestos tamponantes seleccionados entre el grupo constituido por carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio y las mezclas de los mismos, y de manera opcional estearato de magnesio.
18. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 16 que incluye de manera adicional un recubrimiento protector más externo que rodea el mencionado comprimido bicapa.
19. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la reivindicación 1 que incluye de manera adicional un antioxidante.
20. La composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 19 en la que el antioxidante es vitamina C y/o vitamina E.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 20 para disminuir el colesterol en suero o prevenir o inhibir o tratar la aterosclerosis, o reducir el riesgo de, o tratar, un episodio o enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria o enfermedad cerebrovascular.
22. El uso de aspirina y un agente para bajar el colesterol de estatina para la fabricación de un medicamento para disminuir el colesterol en suero o prevenir o inhibir o tratar la aterosclerosis o reducir el riesgo de o tratar un episodio o enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria o enfermedad cerebrovascular, comprendiendo el medicamento el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina en una formulación diseñada para minimizar la interacción estatina:aspirina, en la que
(i)
el agente para bajar el colesterol de estatina y la aspirina se formulan en un único comprimido bicapa y en la que la estatina está presente en una primera capa, y el agente para bajar el colesterol de estatina está presente en una segunda capa; o
(ii)
la composición farmacéutica está en forma de una cápsula que contiene gránulos de aspirina y gránulos de agente para bajar el colesterol de estatina.
23. El uso de acuerdo con la Reivindicación 22 en el que el agente para bajar el colesterol de estatina empleado es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina.
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