ES2308040T3 - Comprimido multicapa que contiene parvastatina y aspirina y procedimiento. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende pravastatina y aspirina en una formulación diseñada para reducir la interacción pravastatina:aspirina, en la que la pravastatina y la aspirina se formulan conjuntamente en una estructura tipo sándwich, estando la aspirina presente en una primera capa, y estando la pravastatina presente en otra capa, y una capa barrera segunda o central que separa dicha primera capa que contiene aspirina de dicha otra capa que contiene pravastatina, en la que la capa barrera central incluye uno o más agentes tampón.
Description
Comprimido multicapa que contiene parvastatina y
aspirina y procedimiento.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica en la forma de un comprimido que tiene tres
o más capas que incluye aspirina en una capa y pravastatina en una
segunda capa, tales capas están separadas una de otra por al menos
una capa barrera central que incluye uno o más agentes tampón, de
una forma que minimice la interacción de aspirina con la estatina,
para uso en la reducción de colesterol y reducción del riesgo de un
infarto de miocardio.
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Se encuentran bien documentados el uso de
aspirina para la reducción del riesgo de un infarto de miocardio y
el uso de estatinas para reducción del colesterol y prevención o
tratamiento de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular y
enfermedad cerebrovascular. De hecho, es común que pacientes que
tienen altos niveles de colesterol que se encuentran en riesgo alto
de sufrir un infarto de miocardio, tomen tanto estatina como
aspirina. No obstante, el uso de una estatina y de aspirina puede
requerir cuidados especiales para asegurar que la interacción de
fármaco, incluyendo incompatibilidad física y química, y efectos
secundarios, se mantienen en un mínimo a la vez que se consigue
máximo beneficio con estos fármacos.
En lo que respecta a la posible interacción
física del fármaco, la aspirina es un ácido, mientras que algunas
de las estatinas, tales como pravastatina, atorvastatina y
cerivastatina, son sales alcalinas. Por tanto, mezclando tales
estatinas (sales alcalinas) con aspirina podría resultar hidrólisis
de la aspirina así como también degradación de la estatina. La
pravastatina es un compuesto lábil ácido. Cuando se combinan
pravastatina y aspirina, la aspirina podría provocar degradación de
la pravastatina lo que podría dar lugar a biodisponibilidad
reducida de la pravastatina.
La aspirina es conocida por provocar irritación
gastrointestinal y posiblemente hemorragia cuando se usa para
terapia a largo plazo. Por tanto es deseable en la terapia con
aspirina a largo plazo que la aspirina se proporcione en una forma
que minimice los efectos secundarios, por ejemplo, una formulación
de aspirina tamponada.
En vista de lo anterior se aprecia que hay un
gran deseo en pacientes que requieren tomar tanto una estatina como
aspirina de una formulación de estatina-aspirina que
proporcione máxima reducción de colesterol y reducción del riesgo
de un infarto de miocardio sin los efectos secundarios no deseables
e interacción del fármaco asociada normalmente con el uso de tal
combinación.
La patente de Estados Unidos nº 6.235.311 de
Ullah y col. describe un comprimido bicapa que incluye aspirina en
una primera capa y una estatina en una segunda capa, tal comprimido
se formula para minimizar la interacción entre aspirina y la
estatina. La capa que contiene la estatina incluye uno o más agentes
tampón para inhibir interacción de estatina/aspirina no
deseable.
El documento WO 94/06416 describe un comprimido
en tres capas que incluye una capa de liberación inmediata
exterior, una capa de liberación lenta exterior, y una capa barrera
central, que puede contener un tampón, que separa la capa de
liberación inmediata de la capa de liberación lenta. Entre los
fármacos que pueden estar presentes en los comprimidos se
encuentran agentes anti-inflamatorios no
esteroideos.
La patente de Estados Unidos número 4.950.183 de
Bailey describe un comprimido multicapa que contiene aspirina y
tiosulfato de sodio que puede estar separada uno de otro por una
barrera inerte.
El documento WO 03/020243 se refiere a
formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes con
elevado riesgo cardiovascular, y de forma más particular a formas
de dosificación que combinan un agente de reducción del colesterol,
un inhibidor del sistema de renina-angiotensina y
aspirina.
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De acuerdo con la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que está preferiblemente
en la forma de un comprimido que contiene pravastatina y aspirina
formulado para reducir y/o inhibir la interacción de
pravastatina:aspirina. El comprimido de la invención está en la
forma de una estructura tipo sándwich que incluye una capa que
contiene aspirina, otra capa que contiene pravastatina, y una capa
barrera central que separa dicha primera capa que contiene aspirina
de dicha otra capa que contiene pravastatina, en la que la capa
barrera central incluye uno o más agentes tampón. De forma opcional,
el comprimido puede incluir una capa de aspirina y una capa de
pravastatina separadas por una capa barrera intermedia o media con
una capa o capas adicionales aplicadas en la cara exterior de la
capa de pravastatina, la capa de aspirina o ambas. Estas capas
adicionales pueden ser para fines estéticos, para enmascarar el
sabor de las sustancias fármaco, y/o para proporcionar liberación
de materiales activos adicionales, tales como tampones u otros
ingredientes tales como niacina, que se
co-administran frecuentemente con
estatinas.
estatinas.
El comprimido de la invención proporciona
beneficios máximos para el paciente incluyendo máxima reducción del
colesterol y riesgo reducido de un infarto de miocardio con
incompatibilidad física y química mínimas (incluyendo mínima
interacción pravastatina:aspirina) y menos efectos secundarios
normalmente asociados con uso de tales fármacos.
Además, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que contiene una
combinación de pravastatina y aspirina en una forma de dosificación
simple, como se describió anteriormente, de forma que minimice la
interacción de la pravastatina y aspirina, reduciendo el colesterol
en suero, previniendo o inhibiendo o tratando la aterosclerosis,
y/o reduciendo el riesgo de o tratamiento de un evento o enfermedad
cardiovascular que incluye enfermedad arterial coronaria y
enfermedad cardiovascular, en la que la composición farmacéutica se
tiene que administrar a un paciente en necesidad del
tratamiento.
Composiciones farmacéuticas preferidas de la
presente invención puede adquirir la forma de varias realizaciones
diferentes. Así, en una realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica como una estructura tipo
sándwich tricapa en la que la pravastatina y aspirina se formulan
juntas en un único comprimido. El comprimido de la invención está
preferiblemente en la forma de un comprimido tricapa que incluye una
primera capa, una segunda capa en la forma de una capa barrera
central y una tercera capa. La aspirina, en la forma de gránulos o
cristales de un tamaño definido, estará presente en la primera capa
con excipientes opcionales como se describe más adelante, mientras
que la pravastatina estará presente en la tercera capa. La capa
barrera central incluye uno o más agentes tampón (según sea
necesario para reducir, inhibir o evitar interacción de
estatina/aspirina no deseada) y de forma opcional uno o más
excipientes según se describe más adelante en esta invención.
Además, el comprimido tricapa de la invención
puede incluir un recubrimiento protector externo o capa de acabado
que cubre la primera capa y/o la tercera capa como se describe más
adelante en esta invención.
Además, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que se encuentra en la
forma de un comprimido tricapa como se describió anteriormente, que
incluye en una capa exterior gránulos de aspirina que tienen un
recubrimiento entérico para proporcionar máxima eficacia a la vez
que se minimizan los efectos secundarios resultantes de una terapia
prolongada con aspirina.
Otra realización de la composición farmacéutica
de la invención incluye gránulos de aspirina recubiertos entéricos
en la primera capa y pravastatina recubierta entérica en la tercera
capa.
Los comprimidos que contienen gránulos
recubiertos entéricos de aspirina y estatina pueden incluir también
un recubrimiento protector externo o capa de acabado.
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La composición farmacéutica de la invención que
incluye una combinación de pravastatina y aspirina es efectiva en
la prevención, reducción y/o tratamiento de niveles de colesterol
elevados (tales como en hipercolesterolemia), aterosclerosis,
eventos cardiovasculares y enfermedad incluyendo eventos coronarios
y eventos cerebrovasculares y enfermedad arterial coronaria y/o
enfermedad cerebrovascular.
Los términos "evento(s)
cardiovascular(es)" y "enfermedad cardiovascular"
como se usa en esta invención se refiere a evento(s)
coronarios y/o cerebrovascular(es) y enfermedad que incluye
infarto de miocardio primaria, infarto de miocardio secundario,
isquemia de miocardio, angina de pecho (incluyendo angina
inestable), fallo cardíaco congestivo, muerte cardíaca súbita,
infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, ataque
isquémico transitorio y similares.
El término "enfermedad arterial coronaria"
(CAD) como se usa en esta invención se refiere a enfermedades que
incluyen aterosclerosis de las arterias coronarias, infarto de
miocardio previo, isquemia, angina de pecho y/o fallo cardíaco.
El término "enfermedad cerebrovascular"
como se usa en esta invención se refiere a enfermedades que incluyen
aterosclerosis de las arterias intracraneales y/o extracraneales,
infarto cerebral, trombosis cerebral, isquemia cerebral, apoplejía
y/o ataques isquémicos transitorios.
El término "pravastatina" como se usa en
esta invención se refiere a pravastatina, pravastatina sódica, otras
sales de pravastatina, y todas las formas de pravastatina que
incluyen la forma de dihidroxiácido y la forma de lactona.
Aspirina se usará preferiblemente en la forma de
ácido acetilsalicílico también denominado como acetato de ácido
salicílico o sus sales, ésteres o complejos.
La composición farmacéutica de la invención en
la forma de un comprimido incluirá aspirina en cantidades de
aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg, preferiblemente de
aproximadamente 25 a aproximadamente 650 mg, lo más preferiblemente
de aproximadamente 50 a aproximadamente 325 mg.
La aspirina para uso en la formación de la
composición farmacéutica de la invención estará preferiblemente en
la forma de gránulos que tienen un tamaño de partícula medio dentro
del intervalo de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 2
mm, más preferiblemente de aproximadamente 50 micrómetros a
aproximadamente 1,0 mm.
La composición farmacéutica de la invención
contendrá pravastatina en una cantidad como se usa normalmente como
se ejemplifica en la 56º edición de Physician's Desk Referente (PDR)
(2002). Así, se puede usar pravastatina en cantidades dentro del
intervalo de aproximadamente 0,1 mg a 2000 mg al día en dosis única
o dividida, y preferiblemente de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 200 mg al día, y lo más preferiblemente se puede
usar una dosificación diaria de 10 a 160 mg en dosis única o
dividida.
En la formación de la composición farmacéutica
de la invención en la forma de un comprimido tricapa, conteniendo
la primera capa aspirina, incluirá opcionalmente, pero
preferiblemente, agentes de carga tales como lactosa, celulosa
microcristalina, celulosa de madera, almidón de maíz, almidón de
maíz modificado, fosfato de calcio, azúcar, dextrosa, manitol,
sorbitol o mezclas de dos o más de los mismos. El agente de carga
estará presente en una cantidad de aproximadamente 1 a
aproximadamente 90%, preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 85% en peso de la primera capa que contiene
aspirina.
La primera capa puede incluir también de forma
opcional un lubricante para formación de comprimidos, tales como
estearato de cinc, estearato de magnesio, estearato de calcio,
talco, cera de carnauba, ácido esteárico, ácido palmítico o aceites
y grasas vegetales hidrogenados, en una cantidad dentro del
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4%, y
preferiblemente de 0,2 a aproximadamente 2% en peso de la primera
capa. La capa de aspirina puede incluir también de forma opcional
un disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, almidón
pre-gelatinizado, crospovidona, croscarmelosa sódica
o glicolato de almidón sódico en una cantidad dentro del intervalo
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso de la capa, y
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso
de la capa.
La tercera capa del comprimido tricapa que
contiene el agente de reducción de colesterol pravastatina incluirá
de forma opcional un agente de carga tal como lactosa, celulosa
microcristalina, almidón de maíz modificado, fosfato de calcio u
otro agente de carga descrito anteriormente para la primera capa, en
una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a
aproximadamente 90%, preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 85% en peso de la tercera capa. Además, la tercera
capa puede incluir de forma opcional un aglutinante tal como
almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivilpirrolidona (PVP),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, acetato de
celulosa y similares, en una cantidad dentro del intervalo de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20%, preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso o la tercera capa,
un agente disgregante tal como croscarmelosa sódica, crospovidona,
almidón pre-gelatinizado, almidón de maíz o
glicolato de almidón sódico en una cantidad dentro del intervalo de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso de la tercera
capa, y un lubricante para formación de comprimidos tal como
estearato de magnesio, estearato de cinc u otro lubricante descrito
anteriormente en relación a la primera capa en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4%, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2% en peso de la tercera
capa.
La tercera capa que contiene pravastatina puede
incluir también de forma opcional uno o más agentes tampón que
incluyen tampones ácidos convencionales tales como carbonato de
calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato sódico de
dihidroxialuminio, gel secado conjuntamente con
hidróxido-sulfato de aluminio y magnesio o hidróxido
de aluminio - carbonato de magnesio, o cualquiera de los tampones
ácidos descritos para uso en la capa barrera central, o mezclas de
uno o varios de los mismos, en cantidades según se necesiten para
asegurar que la aspirina estará suficientemente tamponada para
inhibir efectos secundarios GI. Se usarán por tanto cantidades de
agente tampón dentro del intervalo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 800 mg, preferiblemente de aproximadamente 70 a
aproximadamente 300 mg dependiendo de la cantidad de aspirina
presente en la primera capa.
La capa central o barrera incluirá de forma
opcional un agente de carga tal como cualquiera de los agentes de
carga descritos anteriormente para uso en la primera capa (aspirina)
o tercera capa (pravastatina), tal como celulosa microcristalina,
almidón de maíz, lactosa y similares, en una cantidad dentro del
intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 90%,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 85% en base
al peso de la capa barrera central; un agente disgregante tal como
cualquiera de los agentes disgregantes descritos anteriormente en
relación con la tercera capa (pravastatina) en una cantidad en el
intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20%,
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso
de la capa barrera central; un lubricante para formación de
comprimidos, tal como cualquiera de los lubricantes para formación
de comprimidos descritos anteriormente en relación con la primera
capa y la tercera capa, en una cantidad dentro del intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4%, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2% en peso de la capa barrera
central.
La capa barrera central incluye un agente tampón
en una cantidad suficiente para reducir la irritación gástrica que
puede ser provocada por aspirina y asegurar que la aspirina estará
suficientemente tamponada para minimizar la interacción entre la
aspirina y pravastatina. Por tanto están presentes cantidades de
agente tampón dentro del intervalo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 800 mg, preferiblemente de aproximadamente 70 a
aproximadamente 300 mg, dependiendo de la cantidad de aspirina
presente en la primera capa.
Ejemplos de agentes tampón adecuados para uso en
la capa barrera central incluyen carbonato de calcio, óxido de
magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
calcio, fosfato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato sódico
de hidroxialuminio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, gel
secado conjuntamente con hidróxido-sulfato de
aluminio y magnesio o hidróxido de aluminio - carbonato de magnesio,
acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, fumarato de
sodio, malato de sodio, succinato de sodio, óxido de aluminio, o
mezclas de dos o más de los mismos.
Se describen a continuación formulaciones de
comprimidos tricapa preferidas de la invención.
I. Uno a tres comprimido(s) tricapa que
contienen pravastatina-aspirina, donde la capa
barrera central incluye uno o más agentes tampón (peso total de (de
los) comprimido(s) = 350 a 4000 mg).
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\newpage
Ejemplo de referencia
II
Uno a tres comprimido(s) tricapa que
contienen -pravastatina-aspirina en una formulación
donde la capa barrera central no incluye un agente tampón (peso
total de (de los) comprimido(s) = 350 a 4000 mg)
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Se describen a continuación formulaciones de
comprimido tricapa preferidas específicas de la invención.
\newpage
I. Uno a tres comprimido(s) tricapa que
contienen pravastatina-aspirina donde la capa
barrera central incluye uno o más agentes tampón.
\newpage
Ejemplo referencia
II
Uno a tres comprimido(s) tricapa que
contienen pravastatina-aspirina en una formulación
donde la capa barrera central no incluye un agente tampón.
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En la formación de un comprimido tricapa de la
invención, la primera capa contiene aspirina, la tercera capa
contiene pravastatina y la capa barrea central puede ser preparada
por granulación por vía húmeda convencional, granulación en seco
(compactación) o técnicas de mezcla en seco.
\newpage
La primera, central y tercera capas pueden
prensarse y combinarse para formar un comprimido tricapa usando
equipos de formación de comprimidos tricapa convencionales.
Otros ingredientes convencionales que pueden
estar presentes de forma opcional en cualquiera de las tres capas
incluyen conservantes, estabilizantes,
anti-adherentes o acondicionadores de flujo de
sílice o ligantes, tales como dióxido de silicona de la marca
Syloid así como también antioxidantes tales como vitamina E,
vitamina C, y ácido fólico, vitamina B_{6} y vitamina
B_{12}.
El comprimido tricapa de la invención también
puede incluir una capa de recubrimiento protectora exterior que
puede incluir hasta aproximadamente 15% en peso del comprimido
tricapa. La capa de recubrimiento protectora exterior que se aplica
sobre el comprimido tricapa puede comprender cualquier formulación
de recubrimiento convencional e incluirá uno o varios formadores de
película, tales como polímero hidrófilo como
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y un polímero hidrófobo como
etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de
poli(alcohol vinílico) - anhídrido maleico, copolímeros
acrílicos, polímeros de \beta-pineno, ésteres de
glicerilo de resinas de madera y similares, y uno o más
plastificantes, tales como polietilenglicol, citrato de trietilo,
ftalato de dietilo, propilenglicol, glicerina, ftalato de butilo,
aceite de ricino y similares.
Los formadores de película se aplican desde un
sistema disolvente que contiene uno o varios disolventes que
incluyen agua, alcoholes como alcohol metílico, alcohol etílico o
alcohol isopropílico, cetonas como acetona, o etilmetilcetona,
hidrocarburos clorados como cloruro de metileno, dicloroetano y
1,1,1-tricloroetano.
Otra realización de la composición farmacéutica
de la invención se forma de comprimidos tricapa que contienen
gránulos de aspirina recubiertos entéricos en la primera capa.
Los gránulos de aspirina pueden estar
recubiertos con recubrimientos de polímeros entéricos convencionales
en sistemas acuosos o no acuosos. Por ejemplo, se puede usar
Eudragit L-30D-55 (copolímeros de
ácido acrílico Rohm Pharma) (5 a 25% en sólidos) que contienen de
10 a 15% de ftalato de dietilo (p/p) como plastificante en un
sistema acuoso.
Se pueden usar otros sistemas de recubrimiento
de polímero entéricos convencionales tales como resinas Eudragit
series R y S (copolímeros de ácido acrílico Rohm Pharma), acetato
ftalato de celulosa, acetato malato de celulosa, acetato succinato
de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatosuccinato
de hidroxipropilmetilcelulosa y similares, y se puede usar un
plastificante adecuado tal como citrato de trietilo, ftalato de
dietilo, citrato de tributilo, triacetina, ftalato de dibutilo,
sebicato de dibutilo, Myvacet 940 y otros plastificantes
habitualmente usados cuando pueden ser adecuados para determinados
polímeros entéricos. Se apreciará que se puede usar cualquier
polímero con plastificantes adecuados en sistema acuoso o no acuoso
para formar un recubrimiento entérico sobre el gránulo o partícula
de aspirina.
En otra realización de la composición
farmacéutica de la invención, los gránulos de aspirina recubiertos
entéricos descritos anteriormente se pueden recubrir adicionalmente
con un recubrimiento o capa de acabado protector externo como se
describe más adelante en esta invención.
Los gránulos de aspirina recubiertos dobles se
pueden formar en comprimidos como se describió anteriormen-
te.
te.
Aún en otra realización de la composición
farmacéutica de la invención se recubre entéricamente aspirina como
se describió anteriormente y la pravastatina puede ser recubierta
entéricamente de forma opcional. La pravastatina puede ser
recubierta en la forma de fármaco puro o tras esferonización o
aglomeración. Las partículas para recubrimiento no necesitan ser
perfectamente esféricas. Estas podrían ser barras o partículas
irregulares.
En la realización del procedimiento de la
presente invención, la composición farmacéutica de la invención que
contiene la combinación de la pravastatina y aspirina se puede
administrar a especies de mamíferos, tales como monos, perros,
gatos, ratas, humanos, etc. y, como se describe más adelante en esta
invención, se puede incorporar en un comprimido tricapa. Las formas
de dosificación anteriores incluirán también el material vehículo,
excipientes, lubricantes, tampones, agentes antibacterianos, agentes
de carga (tal como manitol), antioxidantes tales como vitamina C y
vitamina E, así como también vitamina B_{6}, vitamina B_{12},
ácido fólico, bisulfito de sodio y similares
necesarios.
necesarios.
La dosis administrada se debe ajustar de acuerdo
con la edad, peso y estado del paciente, así como también con la
vía de administración, forma de dosificación y régimen y el
resultado deseado.
Las composiciones descritas anteriormente se
pueden administrar en las formas de dosificación como se describió
anteriormente en dosis única o dividida de una a cuatro veces
diarias. Puede ser admisible comenzar en un paciente con una
combinación de dosis baja y llegar gradualmente hasta una
combinación de dosis alta.
Se pueden preparar comprimidos de diversos
tamaños, por ejemplo, hasta aproximadamente 1500 mg en peso total,
que contengan las sustancias activas en los intervalos descritos
anteriormente. Estos comprimidos se pueden evaluar, por supuesto,
para proporcionar dosis fraccionadas en algunos casos.
Algunas de las sustancias activas descritas
anteriormente forman sales comúnmente conocidas, farmacéuticamente
aceptables tales como sales básicas de metales alcalinos y otras
sales comunes o sales de adición de ácido, etc. Se pretende por
tanto que las referencias a las sustancias base incluyan aquellas
sales comunes conocidas por ser sustancialmente equivalentes al
compuesto padre.
Las formulaciones como se describieron
anteriormente se administrarán durante un periodo prolongado, esto
es, durante el tiempo que permanezca el potencial de eventos y
enfermedad cardiovascular incluyendo enfermedad arterial coronaria
y/o enfermedad cerebrovascular o continúen los síntomas. Se puede
usar también formas de liberación sostenida de tales formulaciones
que pueden proporcionar tales cantidades diariamente,
bisemanalmente, semanalmente, mensualmente y similares. Se requiere
un periodo de dosificación de al menos 10 días para conseguir el
beneficio mínimo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos representan
realizaciones preferidas de la presente invención.
Se preparan formulaciones adecuadas para
administración por vía oral como se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 40 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior con una
capa intermedia tamponada.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se usa un procedimiento de granulación por vía
húmeda para preparar gránulos de pravastatina, disolviendo la
pravastatina sódica y la povidona en agua purificada y usando esta
solución para granular la mezcla del resto de ingredientes de la
primera capa excepto para el estearato de cinc. Se secan, se tamizan
y se lubrican los gránulos mezclando con el estearato de cinc.
Los componentes de la segunda capa, intermedia
se mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la mezcla.
Se preparan los comprimidos de tres capas
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 81 mg de
aspirina y 40 mg de pravastatina sódica que poseen una capa
intermedia que contiene tampones alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 325 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 40 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior y una
capa intermedia que contiene agentes tampón.
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes de las tres capas se procesan
como en el ejemplo 1 y se transfieren los gránulos a una prensa de
comprimidos rotatoria diseñada para hacer comprimidos en capas que
se hace operar para dar comprimidos que contienen 325 mg de
aspirina y 40 mg de pravastatina sódica con una capa intermedia que
contiene tampones alcalinotérreos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
3
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 80 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior con una
capa intermedia tamponada.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se usa un procedimiento de granulación por vía
húmeda para preparar gránulos de pravastatina, disolviendo la
pravastatina sódica y la povidona en agua purificada y usando esta
solución para granular la mezcla del resto de ingredientes de la
primera capa excepto para el estearato de cinc. Se secan, se tamizan
y se lubrican los gránulos mezclando con el estearato de cinc.
Los componentes de la segunda capa, intermedia
se mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la
mezcla.
mezcla.
Se preparan los comprimidos de tres capas
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 81 mg de
aspirina y 80 mg de pravastatina sódica que posee una capa
intermedia que contiene tampones alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 325 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 80 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior y una
capa intermedia que contiene agentes
tampón.
tampón.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los componentes de las tres capas son procesados
como en el ejemplo 1 y se transfieren los gránulos a una prensa de
comprimidos rotatoria diseñada para hacer comprimidos en capas que
opera dando comprimidos que contienen 81 mg de aspirina y 80 mg de
pravastatina sódica con una capa intermedia que contiene tampones
alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 40 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior y una
capa intermedia que contiene agentes tampón alcalinotérreos.
Los componentes de las tres capas son procesados
como en el ejemplo 1 y se transfieren los gránulos a una prensa de
comprimidos rotatoria diseñada para hacer comprimidos en capas que
opera dando comprimidos que contienen 81 mg de aspirina y 40 mg de
pravastatina sódica con una capa intermedia que contiene tampones
alcalinotérreos.
\newpage
Ejemplo
6
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 40 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior y una
capa intermedia que contiene agentes tampón alcalinotérreos.
\newpage
Se usa un procedimiento de granulación por vía
húmeda para preparar gránulos de pravastatina; se disuelven la
pravastatina sódica y la povidona en agua purificada y se usa esta
solución para granular la mezcla del resto de ingredientes de la
primera capa excepto para el estearato de cinc. Se secan, tamizan y
lubrican los gránulos mezclando con el estearato de cinc.
Los componentes de la segunda capa intermedia se
mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la
mezcla.
mezcla.
Se preparan los comprimidos de triple capa
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 81 mg de
aspirina y 40 mg de pravastatina sódica que poseen una capa
intermedia que contiene tampones alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 40 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior y una
capa intermedia que contiene agentes tampón alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se usa un procedimiento de compresión directa
para preparar la capa de pravastatina mezclando la pravastatina
sódica y el resto de ingredientes de la primera capa excepto para el
estearato de cinc en un mezclador adecuado hasta uniformidad. Se
lubrica luego esta mezcla de polvo mezclando adicionalmente con el
estearato de cinc.
Los componentes de la segunda capa intermedia se
mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la
mezcla.
mezcla.
Se preparan los comprimidos de triple capa
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 81 mg de
aspirina y 40 mg de pravastatina sódica que poseen una capa
intermedia que contiene tampones alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 20 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior
(preparada mediante un procedimiento de granulación por vía húmeda)
y una capa intermedia que contiene agentes tampón
alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se usa un procedimiento de granulación por vía
húmeda para preparar gránulos de pravastatina; se disuelven la
pravastatina sódica y la povidona en agua purificada y se usa esta
solución para granular la mezcla del resto de ingredientes de la
primera capa excepto para el estearato de cinc. Se secan, tamizan y
lubrican los gránulos mezclando con el estearato de cinc.
\newpage
Los componentes de la segunda capa intermedia se
mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la
mezcla.
mezcla.
Se preparan los comprimidos de triple capa
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 81 mg de
aspirina y 20 mg de pravastatina sódica que poseen una capa
intermedia que contiene tampones alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 325 mg de aspirina en una primera capa exterior
y 20 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior
(preparada mediante un procedimiento de granulación por vía húmeda)
y una capa intermedia que contiene agentes tampón
alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguente)
\newpage
Se usa un procedimiento de granulación por vía
húmeda para preparar gránulos de pravastatina; se disuelven la
pravastatina sódica y la povidona en agua purificada y se usa esta
solución para granular la mezcla del resto de ingredientes de la
primera capa excepto para el estearato de cinc. Se secan, tamizan y
lubrican los gránulos mezclando con el estearato de cinc.
Los componentes de la segunda capa intermedia se
mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la mezcla.
Se preparan los comprimidos de triple capa
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 325 mg de
aspirina y 20 mg de pravastatina sódica que poseen una capa
intermedia que contiene tampones alcalinotérreos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
Se puede preparar como sigue un comprimido
tricapa que contiene 81 mg de aspirina en la primera capa exterior
y 40 mg de pravastatina sódica en una segunda capa exterior y una
capa intermedia no tamponada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se usa un procedimiento de granulación por vía
húmeda para preparar gránulos de pravastatina, disolviendo la
pravastatina sódica y la povidona en agua purificada y se usa esta
solución para granular la mezcla del resto de ingredientes de la
primera capa excepto para el estearato de cinc. Se secan, tamizan y
lubrican los gránulos mezclando con el estearato de cinc.
Los componentes de la segunda capa intermedia se
mezclan conjuntamente en seco en un mezclador de tambor
adecuado.
Los componentes de la capa de aspirina, excepto
para estearato de cinc, se combinan mezclando en un mezclador de
tambor adecuado. El estearato de cinc se añade luego a esta mezcla y
se continúa mezclando para lubricar la mezcla.
Se preparan los comprimidos de triple capa
tomando los gránulos de mezclas de polvo en tolvas separadas para
cada capa en una prensa de comprimidos diseñada para la fabricación
de comprimidos en capas. La operación de la prensa de comprimidos
da lugar a comprimidos de triple capa que contienen 81 mg de
aspirina y 40 mg de pravastatina sódica que poseen una capa
intermedia no tamponada.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica que comprende
pravastatina y aspirina en una formulación diseñada para reducir la
interacción pravastatina:aspirina, en la que la pravastatina y la
aspirina se formulan conjuntamente en una estructura tipo sándwich,
estando la aspirina presente en una primera capa, y estando la
pravastatina presente en otra capa, y una capa barrera segunda o
central que separa dicha primera capa que contiene aspirina de
dicha otra capa que contiene pravastatina, en la que la capa barrera
central incluye uno o más agentes tampón.
2. La composición definida en la reivindicación
1, en la que dicha estructura tipo sándwich está en la forma de un
comprimido.
3. La composición definida en la reivindicación
1 ó 2, que contiene 20 mg, 40 mg ó 80 mg de pravastatina.
4. La composición definida en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, que contiene 81 mg o 325 mg de
aspirina.
5. La composición definida en la reivindicación
1, en la que la primera capa comprende gránulos de aspirina, uno o
más agentes de carga y de forma opcional uno o más lubricantes y de
forma opcional uno o más de otros exci-
pientes.
pientes.
6. La composición definida en la reivindicación
1, en la que la otra capa comprende pravastatina, uno o más agentes
de carga, de forma opcional uno o más aglutinantes, de forma
opcional uno o más agentes tampón, de forma opcional uno o más
lubricantes, y de forma opcional uno o más excipientes.
7. La composición definida en la reivindicación
1, en la que la capa barrera central comprende además uno o más
agentes de carga, y de forma opcional uno o más de otros
excipientes.
8. La composición definida en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente tampón es carbonato
de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de
magnesio, hidróxido de calcio, fosfato de sodio, hidróxido de
aluminio, carbonato sódico de dihidroxialuminio, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, gel secado conjuntamente con sulfato de
hidróxido de aluminio y magnesio o hidróxido de aluminio -
carbonato de magnesio, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato
de sodio, fumarato de sodio, malato de sodio, succinato de sodio,
óxido de aluminio, o mezclas de dos o más de los mismos.
9. La composición definida en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la que la capa barrera central está
comprendida por gránulos alcalinos tritamponados comprendidos por
carbonato de calcio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio,
fosfato de sodio monobásico, un agente de carga y ácido cítrico, y
de forma opcional un lubricante para formación de comprimidos.
10. La composición definida en la reivindicación
1, en la que la primera capa comprende aspirina, uno o más agentes
de carga, de forma opcional uno o más lubricantes, y de forma
opcional uno o más de otros excipientes; la capa barrera central
comprende uno o más agentes de carga, uno o más agentes tampón, de
forma opcional uno o más lubricantes, y de forma opcional uno o más
de otros excipientes; y la otra capa comprende pravastatina, uno o
más agentes de carga, de forma opcional uno o más agentes tampón, de
forma opcional uno o más aglutinantes, de forma opcional uno o más
lubricantes, y de forma opcional uno o más de otros excipientes.
11. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 2, que incluye además una capa de recubrimiento o
acabado protectora exterior que rodea dicho comprimido.
12. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 1, en la que la aspirina está en la forma de
gránulos de aspirina recubiertos entéricos.
13. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 1, que comprende comprimido tricapa que comprende
una capa exterior que contiene pravastatina, otra capa exterior que
contiene aspirina y la capa barrera central incluye uno o más
agentes tampón.
14. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 1, que comprende un comprimido tricapa.
15. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 1, en la forma de un comprimido tricapa que tiene la
siguiente composición:
Primera capa que contiene aspirina
- gránulos que contienen aspirina y almidón
- lactosa opcional
- celulosa microcristalina opcional
- croscarmelosa sódica opcional
- estearato de magnesio o cinc
\vskip1.000000\baselineskip
Capa barrera central
- gránulos alcalinos tritamponados que tienen la composición:
- carbonato de calcio
- carbonato de magnesio
- óxido de magnesio
- fosfato de sodio monobásico
- almidón de maíz
- ácido cítrico
- celulosa microcristalina opcional
- estearato de cinc o magnesio
\vskip1.000000\baselineskip
Tercera capa que contiene
pravastatina
- pravastatina sódica
- lactosa
- celulosa microcristalina
- povidona
- óxido de magnesio
- croscarmelosa sódica
- estearato de magnesio o cinc
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
16. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 1 en la forma de un comprimido que tiene la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Comprimido 2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Comprimido 3
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 4
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 5
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 6 ó 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
en la que se usa un procedimiento de granulación
por vía húmeda para preparar gránulos de pravastatina de comprimido
6 y se usa un procedimiento de compresión directa para preparar la
capa de pravastatina del comprimido 7.
Comprimido 8
Comprimido 9
17. La composición farmacéutica definida en la
reivindicación 2, en la que la aspirina está en la forma de
gránulos recubiertos entéricos de aspirina y/o la estatina está en
la forma de gránulos recubiertos entéricos de estatina.
18. Una composición farmacéutica definida en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para reducción de
colesterol en suero o prevención o inhibición o tratamiento de
ateroesclerosis o reducción del riesgo de, o tratamiento de, un
evento o enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria o
enfermedad cerebrovascular.
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Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE034290T2 (en) | 2003-04-29 | 2018-02-28 | Orexigen Therapeutics Inc | Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss |
| US8163797B2 (en) * | 2003-12-31 | 2012-04-24 | Actavis Elizabeth Llc | Method of treating with stable pravastatin formulation |
| EP1830832A1 (en) * | 2004-12-30 | 2007-09-12 | Genzyme Corporation | Zinc-containing treatments for hyperphosphatemia |
| US20060251722A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Novavax, Inc. | Multi-component vitamin and mineral supplement for the optimal absorption of components |
| US8986669B2 (en) * | 2005-09-02 | 2015-03-24 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
| EP1945196A2 (en) * | 2005-11-08 | 2008-07-23 | Genzyme Corporation | Magnesium-containing polymers for hyperphosphatemia |
| CA2630624C (en) | 2005-11-22 | 2013-08-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
| WO2007072060A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cipla Limited | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film |
| CA2635313C (en) | 2005-12-29 | 2013-12-31 | Osmotica Corp. | Triple combination release multi-layered tablet |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| EP2043627A2 (en) * | 2006-07-05 | 2009-04-08 | Genzyme Corporation | Iron(ii)-containing treatments for hyperphosphatemia |
| US8765178B2 (en) * | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
| TWI609702B (zh) * | 2006-11-09 | 2018-01-01 | 歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| KR20170077291A (ko) | 2006-11-09 | 2017-07-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
| EP3050568B1 (en) | 2007-03-13 | 2020-12-02 | JDS Therapeutics, LLC | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
| WO2009002867A2 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
| KR101330096B1 (ko) | 2007-10-12 | 2013-11-15 | 페링 인터내셔널 센터 에스 에이 | 구연산, 산화 마그네슘, 중탄산칼륨 및 피코황산나트륨을 포함하는 의약품의 제조 방법, 이러한 방법에 의해 제조된 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 중간체 |
| JP2011521973A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
| ES2762113T3 (es) | 2010-01-11 | 2020-05-22 | Nalpropion Pharmaceuticals Inc | Métodos de proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor |
| TR201005325A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Atorvastatin ve aspirin içeren farmasötik formülasyonlar |
| KR20120068277A (ko) * | 2010-12-17 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 아스피린을 포함하는 약제학적 복합제제 |
| CN103459099B (zh) * | 2011-01-28 | 2015-08-26 | 英塔茨科技公司 | 与一个可移动的远程机器人相互交流 |
| LT3730132T (lt) | 2012-06-06 | 2022-08-25 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde |
| EP2810644A1 (en) * | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA3014308A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
| JP7109748B2 (ja) * | 2018-12-11 | 2022-08-01 | 日本ジェネリック株式会社 | アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法 |
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| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| AP1224A (en) * | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
| US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
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