ES2245128T3

ES2245128T3 - Antagonista del receptor de serotonina encapsulado en polimero biodegradable y metodo para su preparacion.

Info

Publication number: ES2245128T3
Application number: ES99960556T
Authority: ES
Inventors: Rachel S. Kohn; Stephen J. Hanley; Stephen J. Comiskey
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2005-12-16
Anticipated expiration: 2019-11-22
Also published as: KR20010082359A; CR6424A; CZ20012157A3; BG65500B1; EP1140026B1; PL348233A1; YU41401A; HUP0105048A3; MEP19408A; AU770673B2; AR021652A1; EA200100551A1; HK1041645A1; CN1330536A; CA2355077C; ID28909A; PL196822B1; SK285812B6; RS50123B; HK1041645B

Abstract

Un método para la producción de una composición farmacéutica que comprende las etapas de: a) mezclar una cantidad adecuada de compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I: Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable con una cantidad adecuada de polímero biodegradable durante un periodo de tiempo suficiente y a condiciones adecuadas de presión y temperatura para formar una mezcla seca de dicho compuesto farmacéuticamente activo y dicho polímero, en el que dicho polímero biodegradable tiene una temperatura de transición a cristal (Tg) de menos que 60ºC; b) someter dicha mezcla seca a una mezcla de cizallamiento adecuada usando un extrusor de tornillo sencillo en condiciones adecuadas de presión y temperatura durante un periodo de tiempo suficiente, tal que dicho polímero se ablande para formar un medio fluidizado y dicho compuesto farmacéuticamente activo se disuelva suficientemente para formar una disolución sólida que tenga una mezcla dispersa sustancialmente de forma homogénea de dicho compuesto farmacéuticamente activo y dicho polímero, y dicha mezcla homogénea se forme en una hebra; c) peletizar dicha hebra; y d) pulverizar dichos pelets para formar micropartículas de liberación sostenida de dicho polímero biodegradables y dicho compuesto farmacéuticamente activo, en los que dichas micropartículas están teniendo una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 a 200 mm, tal que las micropartículas son adecuadas para formar una formulación inyectable.

Description

Antagonista del receptor de serotonina encapsulado en polímero biodegradable y método para su preparación.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a métodos para la producción de composiciones de liberación sostenida que contienen un polímero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa, que son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades, que incluyen ciertas psicosis tales como, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad y trastornos bipolares. Más específicamente, la presente invención se refiere a composiciones de liberación sostenida de un poliéster biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa capaz de ejercer actividad antagonista del receptor de serotonina en el receptor 5HT_{2}, método para hacer lo mismo, y método para tratar pacientes que necesitan dichas composiciones.

Descripción de la técnica anterior

Hace tiempo que se ha apreciado que la liberación continua de ciertos medicamentos a lo largo de un tiempo prolongado después de una sola administración, podría tener ventajas prácticas significativas en la práctica clínica. También se reconoce bien en la técnica que repartir un medicamento en su punto terapéutico de acción, tal como, por ejemplo, el sistema nervioso central (CNS), puede ser una tarea muy difícil por las numerosas barreras químicas y físicas que deben superarse para que dicho reparto tenga éxito. Un problema particularmente difícil es la administración a largo plazo de un medicamento a pacientes que sufren enfermedades relacionadas con el CNS. Esto es particularmente cierto para pacientes que sufren de diversas enfermedades relacionadas con el CNS, tales como esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del sueño, depresión, ansiedad, anorexia y adición a drogas. Además, hay una necesidad de mantener un nivel regular de medicamento en pacientes que sufren estas enfermedades para así proporcionar una eficacia mejorada en el tratamiento con menores concentraciones pico de medicamento.

Como resultado, se han desarrollado muchos métodos para repartir medicamentos en el CNS de manera eficaz. Uno de dichos métodos implica la preparación de formulaciones de liberación sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida pueden ser, sin embargo, de diversos tipos. Por ejemplo, un medicamento puede modificarse químicamente en una forma denominada promedicamento, que es capaz de transformarse lentamente en su forma activa, o bien antes o después de cruzar la barrera sangre-cerebro. Un ejemplo de dicho sistema de reparto de promedicamento consiste en el neurotransmisor dopamina unido a una máscara molecular derivada de la vitamina liposoluble niacina. La dopamina modificada se acepta en el cerebro donde se elimina entonces lentamente su máscara de promedicamento para dar dopamina libre.

Otros métodos comunes usados para preparar formulaciones de liberación sostenida, incluyen la formación de micropartículas en las que están contenidos agentes bioactivos dentro de un polímero biodegradable compatible. Se presenta un número de métodos en la técnica, que usan un amplio intervalo de disolventes orgánicos para preparar dichas micropartículas. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. núm. 4.389.330, describe un método para formar microcápsulas disolviendo o dispersando un agente activo junto con un material formador de un muro en un disolvente. Disolventes comunes usados para la formación de dichas microcápsulas, incluyen hidrocarburos clorados, particularmente cloruro de metileno, acetona, alcoholes y similares. Sin embargo, debido a consideraciones medioambientales y toxicológicas, no es posible hacer ciertas estas formulaciones de medicamento que usan disolventes. Particularmente, hay un número de restricciones reguladoras en la disposición de las basuras sólidas y de disolvente producidas durante la fabricación de estas formulaciones de medicamento.

Además, hay muchas desventajas en el método de disolvente para producir formulaciones de medicamento en micropartículas. Primero, este método no es económico a una escala de tipo industrial. Segundo, también hay preocupaciones de calidad tales como reproducibilidad y consistencia de la distribución del medicamento en la matriz polimérica, provocando así serios problemas de conformidad reguladora. Finalmente, el método de disolvente generalmente produce solo las microesferas en forma de polvo.

Para superar algunos de los problemas del método de disolvente para producir micropartículas, se conocen métodos en la técnica para extruir en fusión una mezcla sólida de moléculas de medicamento y una variedad de enlazantes poliméricos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. núm. 5.439.688 describe un procedimiento para preparar una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una molécula de medicamento. Sin embargo, todas las moléculas de medicamento descritas aquí son péptidos sintéticos o que se dan de forma natural. La Patente de EE.UU. núm. 5.456.923 describe un procedimiento para producir una dispersión sólida de un medicamento disuelto o disperso en un polímero o diluyente que usa un extrusor de tornillo gemelo. Sin embargo, ninguna de estas referencias a técnicas anteriores enseña una formación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida usando un procedimiento de extrusión en fusión, en el que dichas composiciones son adecuadas para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades del CNS descritas anteriormente. Además, ninguna de las referencias a técnicas anteriores describe un método para la formación de micropartículas, en las que las moléculas de medicamento se disuelven en la matriz polimérica y son útiles en la formación de formulaciones inyectables para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el CNS.

Las siguientes referencias se describen como fundamento.

La Patente de EE.UU. núm. 4.389.330 describe un procedimiento de microencapsulación para la formación de microcápsulas cargadas de un agente activo que implica una serie de etapas usando un disolvente.

La Patente de EE.UU. núm. 4.801.460 describe un procedimiento para la preparación de formas farmacéuticas sólidas mediante un moldeo de inyección o un procedimiento de extrusión.

La Patente de EE.UU. núm. 5.360.610 describe microesferas poliméricas como sistemas inyectables de reparto de medicamento para usar para repartir agentes bioactivos a sitios dentro del sistema nervioso central.

La Patente de EE.UU. núm. 5.439.688 y referencias citadas en ella, describen procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas para la liberación sostenida y/o controlada de un medicamento usando un polímero biodegradable e incorporando como la sustancia activa las sales de un péptido natural o sintético.

La Patente de EE.UU. núm. 5.456.917 describe un método para hacer un material bioerosionable implantable para la liberación sostenida de un medicamento.

La Patente de EE.UU. núm. 5.456.923 describe un método para fabricar una dispersión sólida en la que el medicamento está disuelto o disperso en un vehículo polimérico o un diluyente. Las dispersiones sólidas se forman en un extrusor de tornillo gemelo.

La Patente de EE.UU. núm. 5.505.963 describe un método para hacer una composición farmacéutica libre de disolventes orgánicos útiles para la administración oral. El método emplea unos granulados solidificados de un ingrediente activo en mezcla con una sustancia auxiliar bundible que es soluble en el ingrediente activo a temperaturas elevadas.

J. Controlled Release, 28 (1994) 121-129 describe una revisión de sistemas de reparto de medicamento usando diversos tipos de polímeros biodegradables.

Pharmacy International, (1986), 7(12), 316-18, describe una revisión de liberación controlada de medicamento a partir de mecanismos poliméricos monolíticos bioerosionables.

Sumario de la invención

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un método de extrusión en fusión para la formación de micropartículas en las que las moléculas de medicamento se disuelven sustancialmente en la matriz polimérica formando una disolución sólida. Además es un objeto de la presente invención proporcionar micropartículas capaces de liberar las moléculas de medicamento a una velocidad de liberación sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. Finalmente, es además un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones inyectables de micropartículas para el tratamiento de diversas enfermedades del CNS que incluyen enfermedades o procesos tratables antagonizando los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2}, tales como esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del sueño, depresión, ansiedad, anorexia y adicción a drogas.

Sorprendentemente, se ha encontrado actualmente que la disolución sólida de un polímero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa, puede hacerse mediante un procedimiento de extrusión en fusión. Algunas de las ventajas ganadas por la práctica del método de la presente invención, de forma individual y/o en combinaciones, son: a) el compuesto farmacéuticamente activo se disuelve esencialmente en la matriz polimérica biodegradable que forma una disolución sólida; b) las composiciones de la presente invención puede formarse fácilmente en micropartículas; y c) las composiciones de la presente invención pueden formularse en formulaciones inyectables para la liberación sostenida del compuesto activo. Ventajosamente, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades del CNS.

Así, de acuerdo con la práctica de la presente invención, se proporciona un método para la producción de una composición farmacéutica que comprende las etapas de:

\newpage

a): mezclar una cantidad adecuada de compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I:

Fórmula I

1

: o una de sus sales farmacéuticamente aceptable con una cantidad adecuada de polímero biodegradable durante un periodo de tiempo suficiente y a condiciones adecuadas de presión y temperatura para formar una mezcla seca de dicha molécula farmacéuticamente activa y dicho polímero, en la que dicho polímero biodegradable tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos que aproximadamente 60ºC;

b): someter dicha mezcla seca a una mezcla de cizallamiento adecuada usando un extrusor de tornillo sencillo a unas condiciones adecuadas de presión y temperatura durante un periodo de tiempo suficiente, tal que dicho polímero se ablande para formar un medio fluidizado y dicha molécula farmacéuticamente activa se disuelva suficientemente para formar una disolución sólida que tenga una mezcla dispersa sustancialmente de forma homogénea de dicha molécula farmacéuticamente activa y dicho polímero, y dicha mezcla homogénea se forme en una hebra;

c): peletizar dicha hebra; y

d): pulverizar dichos pelets para formar micropartículas de liberación sostenida del polímero biodegradables y la composición farmacéutica, en las que las micropartículas están teniendo una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 a 200 \mum, tal que las micropartículas son adecuadas para formar una formulación inyectable.

Fórmula I

2

En otro aspecto de esta invención, se proporciona además una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una sustancia medicamentosa que comprende micropartículas que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 a 100 \mum formadas por:

a): un polímero biodegradable en una cantidad de aproximadamente 80 a 95 por ciento en peso, en el que dicho polímero tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos que aproximadamente 60ºC; y

b): un compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 5 a 20 por ciento en peso;

\newpage

Fórmula I

3

en el que dicho compuesto está disuelto sustancialmente y disperso de manera uniforme en dicho polímero.

Descripción detallada de la invención

Como se usa aquí, la siguiente terminología tendrá los significados y/o definiciones asignados:

Polímero "biodegradable", "bioabsorbible", "bioresolvible" o "bioerosionables", significará cualquier material polimérico capaz de sufrir un procedimiento de degradación en un medio ambiente biológico, tal como consumo por un cuerpo humano y depse convierte a productos que pueden eliminarse fácilmente del cuerpo.

"Medicina", "medicamento", "farmacéuticamente activo" o "terapéuticamente activo", significará cualquier compuesto o sustancia orgánica que tenga bioactividad y se adapte o use para un propósito terapéutico.

"Micropartículas", "microesferas" o "microcápsulas" significarán cualquier polvo orgánico que fluye libre que consista sustancialmente de partículas esféricas de 500 micras o menos de diámetro, normalmente 200 micras o menos de diámetro.

"Monolítico" significará una composición en que el agente activo sustancialmente esté disperso de forma homogénea esencialmente en una matriz terapéuticamente inerte.

"Paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, rata, ratones, perros, gatos, cobayas y primates tales como seres humanos.

La terminología sal farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas sales que no son sustancialmente tóxicas a la dosis administrada para alcanzar el efecto deseado y no poseen de manera independiente actividad farmacológica significativa. Las sales incluidas dentro del alcance de esta terminología son bromuro, cloruro, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, \alpha-cetoglutárico, glutámico, aspártico, maleico, hidroximaleico, pirúvico, fenilacético, benzoico, p-aminobenzoico, antranílico, p-hidroxibenzoico, salicílico, hidroxietanosulfónico, etilensulfónico, halobencenosulfónico, toluensulfónico, naftalensulfónico, metanosulfónico, sulfanílico, y similares.

"Vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material que tenga toxicidad aceptable, que se mezcla con la composición de la presente invención para permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que puede administrarse al paciente. Un ejemplo de dicho vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.

"Disolución sólida" significa que la molécula farmacéuticamente activa está sustancialmente disuelta en el polímero para formar un sistema de fase única.

"Liberación sostenida" significa que una composición, cuando se administra a un paciente, es capaz de liberar la molécula activa a una velocidad constante durante un periodo de al menos 2 semanas, preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 2 semanas a un mes o para periodos más largos si se necesita.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto que es eficaz para tratar el trastorno o proceso mencionado.

"Tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas o bien en base temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o estado concreto.

Una de las ventajas del presente método de la invención es que pueden obtenerse las micropartículas con distribución de tamaño bien definido, en las que la molécula farmacéuticamente activa está disuelta en la matriz polimérica biodegradable que forma una disolución sólida. Esto se alcanza mediante un procedimiento escalable de extrusión en fusión, evitando así el uso de disolventes indeseables como los usados por los procedimientos convencionales. Así, el método de la presente invención no ofrece solo beneficios medioambientales (es decir, evita la destrucción de los disolventes), sino que además proporciona un medio económico de hacer formulaciones de medicamentos de liberación sostenida. Otra ventaja importante del método de la presente invención es que las micropartículas bien definidas de distribución de tamaño estrecha, pueden hacerse mediante la práctica de esta invención, que son útiles para formar una variedad de formulaciones inyectables. Aún otra ventaja ganada por la práctica de esta invención es que puede hacerse fácilmente la disolución sólida de un polímero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa, en la que la molécula activa es una pequeña molécula neuroactiva, no peptídica, y puede contener un grupo reactivo tal como el grupo hidroxi.

Mediante la práctica juiciosa del método de la presente invención, las micropartículas formadas están sustancialmente libres de cualquier otro producto reactivo de la molécula farmacéuticamente activa y el polímero biodegradable. Sorprendentemente, el método de la presente invención ofrece composiciones farmacéuticas en que la biodisponibilidad de la molécula farmacéuticamente activa está mejorada por el hecho de que la molécula activa está sustancialmente disuelta en la matriz polimérica. Así, las micropartículas de la composición de la presente invención son sustancialmente "monolíticas". Esto es, la molécula activa está uniformemente dispersa en toda la matriz polimérica. Debe notarse que muchas de estas características descritas aquí no se obtienen fácilmente mediante la mayoría de los métodos convencionales, incluyendo de disolvente y otros métodos de extrusión en fusión.

De acuerdo con la práctica de la presente invención se proporciona un método para la producción de composiciones farmacéuticas. En el método de la presente invención, la primera etapa implica la mezcla de una cantidad adecuada de la molécula farmacéuticamente activa con una cantidad adecuada del polímero biodegradable durante un periodo suficiente de tiempo y unas condiciones adecuadas de temperatura y presión para formar una mezcla seca.

La mezcla del polímero y la molécula farmacéuticamente activa puede hacerse en condiciones atmosféricas ambiente, preferiblemente en el intervalo de temperatura de aproximadamente 20ºC a 30ºC y a presión atmosférica. El tiempo requerido para la mezcla depende de las cantidades del polímero y las moléculas activas usadas, y puede implicar 30 minutos a 2 horas o más. El polímero y la molécula farmacéuticamente activa pueden usarse como las recibidas de las fuentes comerciales, generalmente, en la forma de polvo o pelets. Sin embargo, se ha observado que es benéfico moler el polvo o pelets para formar una mezcla seca bien mezclada. Puede usarse cualquier técnica de picado o molido conocida en la técnica para este propósito, incluyendo métodos de picado o molido criogénico.

También se ha observado que el secado de la mezcla seca de polímero y molécula farmacéuticamente activa también es beneficiosa para eliminar cualquier humedad residual en el polímero o la molécula activa. Entre diversos beneficios, dos beneficios clave del secado de la mezcla seca son: a) minimización de la degradación del polímero; y b) minimización de cualquier reacción potencial entre el polímero y la molécula farmacéuticamente activa. Puede usarse cualquiera de las técnicas de secado conocidas en la técnica. Por ejemplo, secar la mezcla al vacío a aproximadamente temperatura ambiente, es decir, 20 a 30ºC durante un periodo de aproximadamente 2 a 48 horas o más proporciona resultados deseables.

Como se afirma anteriormente, puede usarse una amplia variedad de moléculas farmacéuticamente activas no peptídicas que tienen un peso molecular menor que aproximadamente 600 en esta invención. La expresión "no peptídica" como se usa aquí significará que las moléculas que no son péptidos, esto es, moléculas que no se forman por la reacción de dos o más de los aminoácidos que se dan de forma natural. Puede emplearse una amplia variedad de polímeros biodegradables en esta invención, sin embargo, se prefieren particularmente polímeros biodegradables que tienen una temperatura de transición a cristal (T_{g}) menor que aproximadamente 60ºC. Como se usa aquí, la "temperatura de transición a cristal" se refiere a la temperatura de ablandamiento del polímero, es decir, la temperatura de transición por encima de la que un polímero no cristalino tiene suficiente energía térmica para mover al azar largos segmentos de cada cadena polimérica. En otras palabras, a una temperatura mayor que la temperatura de transición a cristal, las moléculas poliméricas tienen suficiente movimiento para ser móviles, y esto se refiere aquí como un "medio fluidizado".

En una segunda etapa del método de la presente invención, la mezcla seca como se obtiene en la primera etapa se somete a una mezcla de cizallamiento adecuada en condiciones de temperatura y presión adecuadas durante un periodo suficiente de tiempo tal que el polímero se ablande para formar un medio fluidizado. Como se usa aquí, "mezcla de cizallamiento" significa la mezcla de la mezcla seca a una temperatura elevada, preferiblemente por encima de la temperatura de transición a cristal del polímero, bajo cizallamiento usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Preferiblemente, la mezcla de cizallamiento se lleva a cabo en un recipiente de mezcla o un equipo de extrusión como se describe aquí. Las condiciones se mantienen de tal manera que se permita a la molécula farmacéuticamente activa disolverse en el medio polimérico fluidizado y formar sustancialmente una mezcla homogénea de la molécula farmacéuticamente activa y el polímero.

Para obtener los mejores beneficios de esta invención, es crítico que la molécula farmacéuticamente activa sea suficientemente miscible o esté disuelta en la matriz polimérica, como se menciona anteriormente. Para determinar la extensión de molécula farmacéuticamente activa disuelta en la matriz polimérica, pueden usarse una variedad de técnicas bien conocidas en la técnica, dependiendo del tipo de polímero y la molécula activa empleada. En general, puede usarse calorimetría diferencial de barrido (DSC) para determinar el nivel de molécula activa disuelta en el polímero si la molécula activa tiene un punto de fusión definitivo. A partir del calor de fusión determinado a partir del pico de punto de fusión de la molécula activa, es posible computar la extensión de molécula activa disuelta. Así, cuanta más molécula activa se disuelva en el polímero, el tamaño del pico de fusión se reduce de la manera correspondiente. El pico de fusión está completamente ausente cuando toda la molécula activa está disuelta en el polímero. Además, la temperatura de transición a cristal (T_{g}) del polímero disminuye con el aumento de solubilidad de la molécula activa. Otras técnicas, tales como microscopía electrónica de barrido (SEM), puede usarse también para determinar la homogeneidad de la composición farmacéutica de la presente invención. Esto es, la molécula farmacéuticamente activa no disuelta aparecerá como una fase separada.

En una tercera etapa del método de la presente invención, la mezcla fluidizada del polímero y la molécula farmacéuticamente activa se enfría para formar una hebra y se peletiza. Como se usa aquí, "peletización" se refiere a la formación de pelets a partir de la hebra formada según esta invención. Cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica pueden usarse para hacer hebras y peletizar la mezcla del polímero y la molécula farmacéuticamente activa. Por ejemplo, el fluido fundido puede extruirse en una hebra pasando a través de un orificio. Después, la hebra se lleva en una cinta transportadora, que se está purgando mediante nitrógeno o aire seco. La hebra se alimenta finalmente en un peletizador para formar pelets.

En una etapa final, los pelets de la tercera etapa se pulverizan para formar micropartículas de liberación sostenida del polímero biodegradable y la molécula farmacéuticamente activa. Como se usa aquí, "pulverización" se refiere a la conversión de pelets formados según esta invención a una forma en partículas pequeñas, usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica para formar las micropartículas de esta invención, tal como el molido criogénico se describe aquí. Las micropartículas formadas así se criban de manera que exhiban una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 a 200 \mum, más preferiblemente 10 a 100 \mum. Estas micropartículas son adecuadas para formar una formulación inyectable.

Como se trata anteriormente, las moléculas farmacéuticamente activas para la práctica del método de la presente invención es el (+)-isómero de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol, el Compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como una molécula o agente neuroactivo, que es capaz de ejercer actividad antagonista del receptor de serotonina y que son antagonistas del preceptor 5HT_{2A}.

Cualquiera de los polímeros biodegradables conocidos pueden usarse en ciertas condiciones específicas como se describe aquí. Por ejemplo, un polímero que tiene una temperatura de transición al metal menor que 60ºC, puede emplearse en la formación de micropartículas de la presente invención, con tal que las moléculas farmacéuticamente activas de la presente invención se disuelvan suficientemente en dicha matriz polimérica practicando el método de la presente invención. Debería anotarse también que dicho polímero biodegradable es adecuado como un material en bruto en la fabricación de productos farmacéuticos y su función no se afecta adversamente por la etapa de mezclado por cizallamiento (es decir, estaba b) del método de la presente invención. Ejemplos de dichos polímeros son poliésteres, poliamidas, polianhídridos, poliortoésteres, policarbonatos, poli-(fosfoésteres), poli(fosfacenos), poli(iminocarbonatos) y similares. Debe notarse que una mezcla que contiene uno o más de estos polímeros puede emplearse. Dichos polímeros se preparan fácilmente como se describe en la literatura citada aquí, y pueden obtenerse comercialmente a partir de firmas especializadas conocidas de los expertos normales en la pertinente técnica.

Polímeros particularmente preferidos adecuados para el método de la presente invención son los poliésteres. Ejemplos específicos de poliésteres incluyen polilactida, poliglicolida, polilactida-co-glicolida, polihidroxibutirato, policaprolactona, politartrato y similares. Pueden usarse dos o más mezclas de estos polímeros. Un poliéster particularmente preferido es polilactida-co-glicolida (PLGA).

El polímero de PLGA tiene un número de ventajas que le hace único al método de la presente invención. Una ventaja del PLGA es que es similar a materiales usados en la fabricación de suturas bioabsorbentes de hoy en día. Otra ventaja es que este material es biocompatible con el tejido del CNS. Aún otra ventaja es que este material es biodegradable dentro de los tejidos del CNS sin producir ningún subproducto tóxico de degradación.

Una ventaja importante de este materia, como se refiere en esta invención, es la capacidad de modificar la duración de liberación de medicamento manipulando las cinéticas de biodegradación de los polímeros, es decir, modificando la relación de lactida y glicolida en el polímero. Esto es particularmente importante porque la capacidad de liberar moléculas neuroactivas a una velocidad controlada durante un periodo predeterminado de tiempo es una terapia más eficaz y deseable respecto a procedimientos corrientes para la administración. Las micropartículas hechas con este polímero sirven para dos funciones: protegen medicamentos de degradación y liberan medicamentos a una velocidad controlada durante un tiempo previamente deseado. Como se afirma anteriormente, aunque los polímeros se han presentado anteriormente para usar en el microencapsulado de medicamentos que incluyen PLGA, los parámetros físicos, químicos y médicos del polímero microencapsulado para usar moléculas farmacéuticamente activas de acuerdo con la presente invención, son estrechos. Esto es especialmente cierto para la formación de composiciones farmacéuticas inyectables de liberación sostenida para liberar medicamentos activos al CNS según la presente invención.

Por ejemplo, el polímero de PLGA que es adecuado en el método de la presente invención, puede tener un amplio intervalo de peso molecular promedio con tal que su temperatura de transición a cristal sea menor que 60ºC. Sin embargo, preferiblemente, el peso molecular promedio del polímero de PLGA está en el intervalo de aproximadamente 20.000 a aproximadamente 100.000, y está más preferiblemente entre aproximadamente 30.000 y 45.000. El polímero de PLGA contiene además 45 a 90 por ciento en moles de lactida y 10 a 55 por ciento en moles de unidades de glicolida respectivamente.

La mezcla seca del polímero y la molécula farmacéuticamente activa en la etapa (a) se lleva a cabo a temperatura ambiente, es decir, a alrededor de las condiciones de presión y temperatura atmosférica. Más preferiblemente, la mezcla e seco se lleva a cabo en una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC en condiciones de presión atmosférica.

La mezcla de cizallamiento de la mezcla seca en la etapa (b) del método de la presente invención puede llevarse a cabo usando una variedad de técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, puede usarse un recipiente de mezcla equipado con un elemento calentador y filos de mezcla. Varios tipos diferentes de recipientes de mezclado están disponibles para fuentes comerciales. Otro método preferido de llevar a cabo la mezcla de cizallamiento es mediante un extrusor. Tanto los extrusores de tornillo sencillo además de tornillos gemelos, pueden emplearse para llevar a cabo la mezcla de cizallamiento en la etapa (b) del método de la presente invención.

El extrusor de tornillo gemelo es preferiblemente un peletizador extrusor de descarga delantera caracterizado por el uso de una pareja de tornillos, que diferencian la máquina del extrusor de tornillo sencillo. El extrusor de tornillo sencillo tiene un tornillo sencillo y a menudo usa un tornillo prefabricado, y así, los elementos del tornillo pueden no variar como en el extrusor de tornillo gemelo como describe además posteriormente.

Para ser más específico, el extrusor de tornillos gemelos comprende una unidad alimentadora contadora, un barril (cilindro), tornillos, medios de paleta, ejes de tornillos, medios calentadores-enfriadores del barril, troqueles de salida (troquel de enfriamiento, troquel de calentamiento, troquel de moldeo) y cortador del extruido, y proporciona una variación libre de la presión y temperatura de composición a través de la elección de la geometría del tornillo, velocidad rotacional y elementos de tornillo a montar en los ejes de tornillos. Además, si es necesario, el barril puede usarse en una diversidad de combinaciones de longitud o tipo según el uso previsto, y su temperatura puede controlarse también como se desee.

Así, el extrusor de tornillo gemelo procesa la alimentación con dos tornillos y tiene en cuenta el cambio de la combinación de los elementos axiales del tornillo, para así tener muchas ventajas definitivas sobre el extrusor de tornillo sencillo, denominadas:

(1) Comparado con el extrusor de tornillo sencillo, el extrusor de tornillo gemelo presenta transportes positivos de material entre tornillos, lo que permite la composición más sencilla de materiales sensibles al cizallamiento o a la baja viscosidad. Así, por ejemplo, la mezcla de materiales distintos, tales como aceite y agua, pueden hacerse mejor con un extrusor de tornillo gemelo.

(2) Además, comparado con el extrusor de tornillo sencillo, el extrusor de tornillo gemelo es bastante superior en la fuerza de cizallamiento, efecto de composición y capacidad de transporte.

Además, debería anotarse que la selección juiciosa de los elementos de tornillo es extremadamente crítica para obtener el beneficio previsto deseado a partir de la práctica del método de la presente invención. Se cree que la selección apropiada de los elementos de tornillo puede afectar a la extensión de solubilidad de la molécula farmacéuticamente activa en la matriz polimérica. Los elementos del tornillo afectan además la homogeneidad de la composición farmacéutica. Por ejemplo, se ha observado que el uso de uno o más elementos zurdos minimizan la degradación polimérica y aumenta la solubilidad de la molécula farmacéuticamente activa en la matriz polimérica. Además se ha observado que la propia selección de elementos de amasado, mejora adicionalmente la mezcla uniforme y solubilidad de la molécula farmacéuticamente activa en la matriz polimérica.

Los parámetros de procesado tal como presión, temperatura, velocidad de alimentación del polímero y la molécula farmacéuticamente, y cantidades y liberalización de aditivos, si se usa alguno, dependen del tipo de molécula y del polímero, y el equipamiento de mezcla por cizalladura usado. Pero es importante seleccionar una combinación de parámetros, tales como la molécula farmacéuticamente activa, polímero, etc. manteniéndose a temperaturas inferiores a sus puntos de descomposición y variar los parámetros de operación según a las características deseada por los productos. Así, si es crítico que la temperatura de transición a cristal (T_{g}) del polímero usado aquí es preferible por debajo del 60ºC tal que la mezcla de cizallamiento puede llevarse a cabo a temperaturas moderadas como se describen después.

En general, la mezcla de cizallamientos en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC, y más preferiblemente de aproximadamente 95ºC a aproximadamente 115ºC.

La relación de peso de composición de la molécula farmacéuticamente activa al polímero se varía dependiendo del tipo de molécula farmacéuticamente activa, polímero, y el uso previsto de la composición farmacéutica. Preferiblemente, la relación de peso de la molécula farmacéuticamente activa y el polímero está en el intervalo de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 25:75, más preferiblemente de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 20:80, y lo más preferiblemente de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 15:85.

Como se afirma anteriormente, un beneficio importante obtenido de la práctica de la presente invención es que la molécula farmacéuticamente activa se disuelve suficientemente en la matriz polimérica. La extensión de la molécula farmacéuticamente activa disuelta en la matriz polimérica se controla dependiendo del uso final previsto y la velocidad de liberación prevista de la molécula farmacéuticamente activa. Preferiblemente, al menos el 50 por ciento en peso de la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polímero, más preferiblemente la molécula farmacéuticamente activa se disuelve en el polímero al menos en una extensión de aproximadamente 90 por ciento en peso, en base al peso total de la molécula farmacéuticamente activa presente en la composición farmacéutica.

Como se afirma anteriormente, las composiciones farmacéuticas en forma de micropartículas son particularmente adecuadas en formulaciones inyectables, esto es, en administración parenteral. Para la administración parenteral, las micropartículas pueden dispersarse y/o disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse o bien como una suspensión o una disolución. Ilustrativo de vehículos adecuados farmacéuticamente son agua, solución salina, disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo farmacéutico también puede contener conservantes, tales como alcohol bencílico, tampones, etc., como se conocen en la técnica. Algunos aceites que pueden usarse para inyección intramuscular son aceite de sésamo, oliva, cacahuete, maíz, almendra, algodón, cacahuete y ricino, prefiriéndose el aceite de sésamo. La formulación de liberación sostenida se administra preferiblemente de forma intramuscular, subcutánea o intravenosa, con la administración intramuscular preferida, aunque pueden usarse otras rutas de administración como oral, transdérmica, de pulverización nasal, etc., si son apropiadas a las necesidades del paciente.

Las micropartículas pueden mezclarse con cualquier vehículo inerte y utilizarse en ensayos de laboratorio para determinar la concentración de la molécula farmacéuticamente activa liberada de las micropartículas que incluyen la orina, el suero, etc., de los pacientes como se conoce en la técnica.

Por consiguiente, la suspensión o disolución formada según el método de la presente invención cuando se administra a un paciente, libera la molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de al menos aproximadamente 2 semanas a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}, más preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente un mes. Sin embargo, la suspensión o disolución capaz de la liberación de molécula activa más allá de un mes puede prepararse también si hay una necesidad de administrar dicha suspensión o disolución a un paciente que lo necesita.

En una de las realizaciones preferidas, se proporciona un método para la producción de una composición farmacéutica, que comprende las siguientes etapas.

En la etapa (a) de esta realización preferida, una cantidad adecuada de compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se mezcla con un polímero de polilactida-co-glicolida en condiciones de una temperatura de 25ºC y presión atmosférica durante un periodo de tiempo suficiente para formar una mezcla de dicho compuesto y dicho polímero, en el que la relación de peso de dicho compuesto a dicho polímero está en el intervalo de 10:90 a 15:85, y en el que dicho polímero tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos que 60º. Secando dicha mezcla al vacío a una temperatura de 25ºC durante un periodo de tiempo suficiente tal que el contenido de humedad de dicha mezcla sea menor que 0,02 por ciento en peso;

En la etapa (b), pasar dicha mezcla seca a través de un extrusor de tornillo gemelo caliente que tiene al menos un elemento zurdo a una velocidad de cizallamiento suficiente y una temperatura de 95ºC a 115ºC durante un periodo de tiempo suficiente tal que se permita a dicho polímero ablandarse para formar un medio fluidizado y se permita a dicho compuesto disolverse sustancialmente en dicho polímero para formar una disolución sólida que tenga una mezcla sustancialmente dispersa de forma homogénea de dicho compuesto en dicha matriz polimérica y extruir dicha mezcla homogénea en una hebra, en la que dichas condiciones de cizallamiento se mantienen de tal forma que menos del uno por ciento en peso de dicho compuesto reaccione con dicho polímero;

En una forma más preferida de esta realización, se ha observado que la utilización de al menos un elemento zurdo en la construcción del tornillo mejora extraordinariamente la calidad de las micropartículas que se forman. Las micropartículas de esta realización presentan más de la molécula farmacéuticamente activa disuelta en la matriz de poliéster, y así son más homogéneas. Además, se ha observado que el uso de un estrecho intervalo de temperatura de aproximadamente 95ºC a aproximadamente 115ºC, mejora adicionalmente la calidad de las composiciones farmacéuticas. En la etapa (c) de esta realización preferida, la hebra de composiciones farmacéuticas de la etapa (b) se peletiza como se describe anteriormente.

Finalmente, en la etapa (d) de esta realización preferida, los pelets se pulverizan y criban para formar micropartículas inyectables que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de 10 a 100 \mum de la composición farmacéutica.

En aún otra realización preferida del método de la presente invención, la disolución sólida que contiene el polímero PLGA y el Compuesto I, se forman como se describe anteriormente. En esta realización preferida, la combinación o mezcla seca de PLGA y Compuesto I se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La relación de peso preferida de PLGA al Compuesto I está en el intervalo de aproximadamente 10:90 a 15:85. En esta realización, se ha observado que secar la mezcla seca al vacío a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante un periodo de aproximadamente 16 horas mejora la calidad de las micropartículas. Particularmente, es beneficioso secar la mezcla en una extensión tal que el contenido en humedad de la mezcla sea menor que aproximadamente 0,02 por ciento en peso. El contenido en humedad de la mezcla seca puede determinarse por cualquiera de las técnicas conocidas en la técnica, tal como, por ejemplo, el Método de Karl Fisher. El secado minimiza cualquier degradación del polímero de PLGA y reduce sustancialmente la formación de cualquier producto de transesterificación entre el PLGA y el Compuesto I.

En aún otra faceta de esta invención, se proporciona además una composición farmacéutica para la liberación sostenida de una sustancia medicamentosa que comprende micropartículas que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 a 100 \mum formadas por:

a): un polímero biodegradable, como se describe anteriormente, en una cantidad de aproximadamente 80 a 95 por ciento en peso, en el que dicho polímero tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos que aproximadamente 60ºC; y

b): un Compuesto I farmacéuticamente activo, como se describe aquí, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad de aproximadamente 5 a 20 por ciento en peso; en el que el Compuesto I se disuelve sustancialmente y se dispersa uniformemente en la matriz de PLGA.

En una realización más preferida de este aspecto de la invención, el polímero preferido es polímero de polilactida-co-glicolida (PLGA). La relación en peso preferida del Compuesto I a PLGA es 15:85 a 5:95.

Como se describe aquí, las composiciones de la presente invención pueden mezclarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable capaz de administrarse por la ruta preferida para producir una liberación sostenida del Compuesto I. Este es (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, pudiendo suministrarse la Fórmula I al paciente durante un periodo de días o semanas. Preferiblemente, la formulación de liberación sostenida comprende micropartículas de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración parenteral como una suspensión acuosa, disolución en aceite, suspensión en aceite o emulsión como se describe anteriormente. Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, cuando se administran a un paciente, liberan Compuesto <I durante un periodo de al menos aproximadamente 2 semanas, y lo más preferiblemente durante un periodo de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente un mes en una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.

Como las micropartículas de la presente invención liberan (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol ("Ingrediente Activo") en el paciente para el efecto terapéutico, las micropartículas de la presente invención son útiles para todas las indicaciones de uso para las que es útil el Ingrediente Activo. Algunas de estas indicaciones de uso se han descrito en las Patentes expedidas genéricamente que abarcan el Ingrediente Activo (Patente de EE.UU. núm. 4.783.471) o cubren específicamente el Ingrediente Activo (Patentes de EE.UU. n^{os}. 5.134.149; 5.561.144; 5.618.824; 5.700.812; 5.700.813; 5.721.249; y el documento PCT/US97/02597). Estas referencias describen usos de psicosis (incluyendo esquizofrenia), trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad trombótica, vasoespasmo coronario, claudicación intermitente, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, fibromialgia, efectos secundarios extra-piramidales, ansiedad, arritmia, depresión y trastorno bipolar, trastorno del sueño o abuso de drogas (por ejemplo, cocaína, nicotina, etc.). Algunas de estas indicaciones se han descrito en las patentes descritas anteriormente y en las Patentes de EE.UU. núm. 4.877.798 y 5.021.428.

Las psicosis como se usan aquí, son enfermedades donde el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen orgánico y/o emocional caracterizado por la degeneración de la personalidad y pérdida de contacto con la realidad, a menudo con engaños, alucinaciones o ilusiones. Ejemplos representativos de enfermedades psicóticas que pueden tratarse con las composiciones de la presente invención incluyen esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico parcial, trastorno psicótico no especificado de otra manera, y trastorno psicótico inducido por sustancias. Véase Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª ed., American Psychiatric Association. El Ingrediente Activo está normalmente en las pruebas clínicas para el tratamiento de la esquizofrenia.

El Ingrediente Activo tiene el perfil de un antipsicótico atípico en numerosos modelos neuroquímicos preclínicos, electrofisiológicos y del comportamiento de actividad antipsicótica. Estos efectos incluyen la reducción de liberación de dopamina inducida por MDMA en el cuerpo estriado, efectos selectivos en la actividad neuronal de A10 frente a A9 después de la administración crónica, blocaje de la locomoción estimulada por anfetaminas, y inversión de los déficit inducidos por el agonista de 5-HT_{2}en la inhibición prepulso y la inhibición latente. Véase Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266: 684-691 (1993). S. M. Sorensen et al., "Characterization of the 5-HT_{2} receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies"; Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 968-981 (1996), J. H. Kehne, "Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100.907 as potent 5-HT_{2A} antagonist with a favorable CNS safety profile"; y CNS Drug Reviews, 3(1): 49-67 (1997), C. J. Schmidt et al., "MDL 100.907: A selective 5-HT_{2A} receptor antagonist for the treatment of schizophrenia".

Pacientes con trastornos obsesivos-compulsivos (OCD) fallan al inhibir o "poner puerta" a pensamientos o imágenes intrusivas y estresantes. Como el OCD se caracteriza por tener una entrada cognitiva deficiente y por actividad metabólica aberrante en unir indirectamente el cortex orbital y el cuerpo estriado, se ha predicho que los pacientes de OCD deberían mostrar deficiente PPI (inhibición prepulso). El Ingrediente Activo se ha encontrado que restaura el PPI interrumpido. Véase Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R. A. Padich, et al., "5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT_{2A} antagonist MDL 100.907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats".

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El Ingrediente Activo también es eficaz en la prevención de trombosis aguda, especialmente la de las arterias coronarias. Este compuesto disminuye la velocidad a la que se agregan las plaquetas como resultado de alteraciones menores en la mucosa endotelial del sistema vascular, y por lo tanto previene la formación de trombos patológicos agudos. Véase la Patente de EE.UU. núm. 5.561.144 para la descripción.

Ansiedad, angina variable, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud y vasoespasmos coronarios, se usan de la manera definida en la 27ª edición de Dorland's Illustrated Medical Dictionary.

La fibromialgia es un estado de enfermedad crónica en el que el paciente sufre de numerosos síntomas tales como, por ejemplo, dolores musculoesqueléticos generalizados extendidos, dolores, fatiga, rigidez por la mañana y un trastorno del sueño que puede caracterizarse como inadecuación de la etapa 4 del sueño.

Los efectos secundarios extra-piramidales acompañan a menudo la administración de agentes neurolépticos tales como haloperidol y clorpromazina. Los pacientes a menudo experimentan un síndrome parecido al parkinson, en el que experimentan rigidez muscular y temblores. Otros experimentan acatisia y reacciones distónicas agudas.

El Ingrediente Activo aumenta la duración de la acción potencial de tejido de miocardio, produciendo un aumento en el periodo refractario de ese tejido, que bajo el sistema de clasificación de Vaughan Williams, muestra actividad anti-arrítmica de Clase III.

La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para tratar el abuso de drogas en el paciente. Véase T. F. Meert, et al., European Journal of Pharmacology 183: 1924, donde el antagonista 5HT_{2} abolió la preferencia tanto de alcohol como cocaína en el modelo de roedor del abuso de drogas. Otros modelos animales tales como el modelo de autoestimulación de roedores descrito en R. A. Frank, et. al., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987), puede usarse para demostrar la capacidad de las composiciones de liberación sostenida de la presente invención para tratar el abuso de drogas.

Las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de pacientes con trastornos depresivos y trastornos bipolares. En el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Revisada la Tercera Edición) ("DSM-III-R"), incorporada aquí por referencia, los trastornos depresivos se definen como depresión principal, distimia y trastornos depresivos NOS. También incluimos en esta categoría el episodio depresivo principal que incluye el tipo crónico, melancolía y patrón estacional. Los trastornos bipolares incluyen trastorno bipolar, ciclotimia y trastorno bipolar NOS.

Una característica de los trastornos depresivos es uno o más periodos de depresión sin una historia de episodios o bien maníacos o hipomaníacos. Una característica de los trastornos bipolares es la presencia de uno o más episodios maniacos o hipomaníacos acompañados normalmente por uno o más episodios depresivos principales. Un episodio maníaco o hipomaníaco es un claro periodo durante el que humor predominante es o bien elevado, expansivo o irritable, y hay síntomas asociados del síndrome maníaco como se define en DSM-III-R. La perturbación es lo suficientemente severa como para provocar un marcado perjuicio en el funcionamiento ocupacional o social.

La depresión principal tiene uno o más episodios depresivos principales. Un episodio depresivo principal se caracteriza por: (1) al menos cinco de los siguientes puntos: humor depresivo, pérdida de interés en el placer (anhedonia), pérdida de peso o ganancia de peso significativa sin hacer dieta, insomnio o hiperinsomnio, agitación o retraso psicomotor, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada, capacidad disminuida de pensar o concentrarse, o pensamientos recurrentes de muerte incluyendo el suicidio; (2) no puede establecerse que un factor orgánico iniciase y mantuviese la perturbación; (3) no hay ilusiones o alucinaciones siempre que haya dos semanas en ausencia de síntomas de humor importante; y (4) no está superimpuesto en la esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno ilusorio o trastorno psicótico NOS.

La distimia tiene una historia de un humor depresivo más días no por menos de dos años, y durante los dos primeros dos años de la perturbación; la enfermedad no encuentra un criterio para un episodio depresivo principal. El humor depresivo en niños y adolescentes puede mostrarse como irritabilidad. También está presente al menos dos de los siguientes puntos: pobre apetito o comer en exceso, insomnio o hiperinsomnio, baja energía o fatiga, baja autoestima, concentración pobre o dificultad para tomar decisiones o sentimiento de desesperanza. Estos síntomas no están superimpuestos en un trastorno psicótico crónico tal como esquizofrenia o trastorno ilusorio. Además, no puede determinarse que un factor orgánico iniciase y mantuviese la perturbación.

Hay muchas formas para mostrar que la composición de la presente invención es útil para tratar trastornos depresivos y trastornos bipolares tal como en modelos animales. Véase por ejemplo, "Animal Models as Simulations of Depression" de Paul Willner, TiPS 12:131-136 (Abril de 1991); "Animal Models of Depression: An overview" de Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990). Uno de dichos modelos es el Modelo de Depresión de Estrés Moderado Crónico ("CMS").

El EMC usa estresantes moderados, tales como privación de alimento y agua, inclinaciones de la jaula, cambios de los compañeros de jaula, etc. Después de un periodo de semanas de exposición a los estresantes moderados, los animales reducen gradualmente su consumo de una solución de sacarosa altamente preferida, lo cual persiste (en animales no tratados) durante varias semanas después de cesar el estrés. Esta sensibilidad disminuida para recompensar (la disolución de sacarosa) refleja anhedonia, un síntoma de un Episodio Depresivo Principal (véase por ejemplo, Behavioral Pharmacol. 5: Suppl.1, p. 86 (1994), donde se evaluaron el litio, carbamazepina y cetoconazol en CMS; Psychopharmacology 93:358-364 (1987), donde se evaluó un antidepresivo tricíclico en CMS; Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994), donde se evaluó un inhibidor de catecol-O-metil-transferasa en CMS).

El siguiente estudio de CMS se realizó usando el Ingrediente Activo de las composiciones de la presente invención (en adelante "MDL 100.907") en comparación al conocido compuesto antidepresivo, Imipramina.

Se llevaron al laboratorio ratas macho Wistar dos meses antes de iniciar el experimento, momento en el que pesan aproximadamente 300 gramos. Excepto que se describa a continuación, los animales se alojaron solos, con alimentos y agua libremente disponibles, y se mantuvieron con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (se enciende la luz a las 8 a.m.) a una temperatura de aproximadamente 22ºC.

Primero se entrenaron a los animales para consumir una disolución de sacarosa al 1%; el entrenamiento consistió en ocho pruebas de valores base de 1 hora en las que se presentó la sacarosa, en la jaula de alojamiento, seguido de 14 horas de privación de comida y agua; el consumo se midió mediante botes de pesada previamente pesados que contenían la disolución de sacarosa al final de la prueba. Posteriormente, se monitorizó el consumo de sacarosa, en condiciones similares, a intervalos semanales a lo largo de todo el experimento.

Basándose en sus ingestiones de sacarosa en el ensayo de valores base final, los animales se dividieron en dos grupos emparejados. Un grupo de animales se sometió a un procedimiento de estrés moderado crónico, durante un periodo de 9 semanas consecutivas. Cada semana de régimen de estrés consistió en: dos periodos de privación de alimento o agua (12 y 14 horas), dos periodos de inclinación de 45 grados de la jaula (12 y 14 horas +), dos periodos de iluminación intermitente durante la noche (las luces se encienden y apagan cada 2 horas), dos periodos de 14 horas de jaula sucia (200 ml de agua en lecho de serrín), dos periodos de 14 horas de alojamiento con pareja, dos periodos de 14 horas de iluminación estroboscópica de baja intensidad (150 destellos/min). Los estresantes se aplicaron continuamente a lo largo del día y la noche, y se programaron aleatoriamente. Los animales de control se alojaron en una habitación separada y no tuvieron contacto con los animales estresados. Se les privó de alimento y agua durante las 14 horas previas a cada ensayo de sacarosa, pero por lo demás el alimento y agua estuvieron disponibles libremente en la jaula. Basándose en sus valoraciones de ingestión de sacarosa después de 3 semanas de estrés, tanto los animales estresados como los de control se dividieron en subgrupos correspondientes (n = 8), y durante las siguientes cinco semanas recibieron administraciones diarias de vehículo (1 ml/kg, por vía intraperitoneal (ip)), de imipramina (10 mg/kg, ip), o MDL 100.907 (0,002, 0,02 y 0,2 mg/kg por vía oral). Todas las inyecciones de medicamento estuvieron en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Los medicamentos se administraron a las 10 a.m., y los ensayos de sacarosa se llevaron a cabo 24 horas después del último tratamiento con medicamento. Después de cinco semanas se terminaron los tratamientos, y después de una semana de retirada se llevó a cabo un ensayo final de sacarosa. Se continuó el estrés a lo largo del periodo de tratamiento y retirada.

Los resultados se analizaron por análisis de varianza múltiple, seguido de ensayo de LSD de Fisher para las comparaciones de las medias a posteriori.

El estrés moderado crónico provocó una disminución gradual en el consumo de disolución de sacarosa al 1%, en la prueba de valores base final, el consumo de sacarosa era aproximadamente de 13 gramos en ambos grupos. Después de tres semanas de estrés (Semana 0), los consumos permanecieron a 12,4 (\pm 0,4) gramos en los controles, pero cayeron a 7,2 (\pm 0,2) gramos en los animales estresados (p < 0,001). Dicha diferencia entre los animales de control y los estresados tratados con el vehículo, persistió a nivel parecido durante el resto del experimento.

La imipramina no tuvo efecto significativo en el consumo de sacarosa en los animales de control [F(1.84) = 0,364; NS]. Sin embargo, el medicamento provocó un aumento gradual de consumo de sacarosa en los animales estresados (F(1.84) = 16,776; p < 0,001]. El consumo de sacarosa en los animales estresados tratados con imipramina se aumentó significativamente a partir de los valores de la Semana 0 después de cuatro semanas de tratamiento (p = 0,05), y después de cinco semanas de tratamiento no había diferencias significativas entre los animales estresados tratados con medicamento y los controles tratados con medicamento y solución salina. El aumento de consumo de sacarosa en los animales estresados tratados con imipramina se mantuvo a un nivel similar una semana después de la retirada del medicamento.

El MDL 100.907 no tuvo efecto significativo en el consumo de sacarosa en los animales de control [Efecto del tratamiento: F(3.168) = 0,821; Tratamiento de NS x Semanas de interacción: F(15.168 = 0,499; NS]. En los animales estresados, el MDL 100.907 revirtió gradualmente el déficit inducido por CMS en el consumo de sacarosa, dando por resultado un Efecto de Tratamiento significativo [F(3.168) = 22,567; p < 0,001] y Tratamiento x Semanas de Interacción (F(15.158) = 1,559; p = 0,05].

En los animales estresados tratados con dos dosis mayores de MDL 100.907 (0,02 y 0,2 mg/kg), los consumos de sacarosa se aumentaron significativamente a partir de los valores iniciales (Semana 0) después de dos (0,02 mg/kg) y tres (0,2 mg/kg) semanas de tratamiento (p = 0,03 y p = 0,04, respectivamente). Este efecto se aumentó adicionalmente durante las siguientes semanas, y al final del periodo de tratamiento (Semana 5), la cantidad de disolución de sacarosa bebida por estos animales era comparable a la de los controles tratados con vehículo y significativamente mayor que la de los animales estresados tratados con vehículo (0,02 mg/kg: p < 0,001, 0,2mg/kg: p-0,002).

A la menor dosis de 0,002 mg/kg, el MDL 100.907 no tuvo efecto significativo en el consumo de sacarosa a lo largo del periodo total de tratamiento. En consecuencia, después de cinco semanas de tratamiento el consumo de sacarosa de animales estresados tratados con esta dosis no difiere de los consumos de los animales estresados tratados con vehículo (p = 0,860) y era significativamente menor que los consumos de los controles tratados con vehículo (p < 0,01). Una semana después de la retirada del tratamiento, los consumos de sacarosa no cambiaron significativamente en todos los controles tratados con MDL 100.907 (0,002 mg/kg: p = 0,2, 0,02 mg/kg: p = 0,9, 0,2 mg/kg: p = 0,4) y los animales estresados (0,002 mg/kg: p = 0,6, 0,02 mg/kg: p = 0,8, 0,2 mg/kg: p = 0,6).

Por supuesto, también pueden usarse ensayos clínicos en seres humanos para mostrar la utilidad de las composiciones de la presente invención en el tratamiento de la depresión, tal como usar la Escala de Clasificación Psiquiátrica Hamilton Abreviada para la Depresión. Ésta comprende una serie de 17 categorías en la que se valora en el individuo, por ejemplo, el estado de ánimo deprimido, culpabilidad, tendencias suicidas, insomnio, ansiedad, etc., para alcanzar una puntuación que indica al médico si un paciente padece o no depresión.

Esta invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invención.

Ejemplos (generalidades)

En los ejemplos siguientes, se usan las siguientes abreviaturas:

PLGA 50/50 - relación molar 50/50 de Poli(DL-lactida-co-glicolida).

DSC - Calorimetría de Barrido Diferencial.

GPC - Cromatografía de Permeación en Gel.

HPLC - Cromatografía Líquida de Alta Presión.

IV - Viscosidad Inherente.

MV - Viscosidad de Fusión.

NMR - Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear.

SEM - Microscopía de Barrido de Electrones.

T_{g} - Temperatura de transición a cristal.

T_{m} - Punto de fusión-la temperatura pico de fusión.

Técnicas Analíticas Generales usadas para la Caracterización

Se usaron una variedad de técnicas analíticas para caracterizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que incluyeron las siguientes:

NMR: Se llevó a cabo el análisis NMR usando un espectrómetro de 200 MHz para la determinación de los niveles de carga de compuestos farmacéuticamente activos, es decir, los medicamentos usados en la presente invención. Se usó un espectrómetro de 500 MHz para la cuantificación de los niveles de transesterificación. Las muestras se prepararon como disoluciones al 1 por ciento en peso en CDCl_{3}.

DSC: Las transiciones térmicas se midieron usando un calorímetro modelo 3200 de TA Instruments. Los barridos térmicos de 0 a 200ºC se prepararon en una atmósfera de nitrógeno usando una velocidad de barrido de 10ºC/minuto. Las curvas de DSC obtenidas a partir de la primera marcha de calentamiento se tomaron para los análisis.

GPC: Los pesos moleculares poliméricos se analizaron usando un instrumento Waters 201 equipado con detectores del índice refractario y UV. Se preparó una disolución de 2,0 mg/ml de polímero en THF para el análisis.

HPLC: El contenido de medicamento se midió por HPLC usando un sistema Hewlett-Packard 1090. Las muestras se prepararon en una disolución acuosa de CH_{3}CN.

IV: La viscosidad de la disolución, viscosidad inherente, de las muestras de polímero se midió a 25ºC en una concentración de 0,5 por ciento en peso de disolución de polímero en cloroformo.

MV: La viscosidad de fusión del PLGA se evaluó usando un reómetro capilar Kayeness. La temperatura de la cámara del reómetro se mantuvo a 125ºC y los cálculos de viscosidad se basaron en un troquel de medida de 0,6'' de longitud y 0,04'' de diámetro.

SEM: Las muestras para la SEM se prepararon mediante fractura por congelación en nitrógeno líquido para revelar la estructura interna. Las micrografías SEM de las muestras fracturadas se tomaron después de revestir con oro a una ampliación de 5.000 a 10.000 X.

Ejemplo 1

Este Ejemplo 1 demuestra que pueden obtenerse excelentes dispersiones de molécula farmacéuticamente activa en una matriz polimérica (es decir, una disolución sólida) mezclando en fusión en un mezclador en fusión Haake System 90. El polímero usado en este ejemplo fue PLGA 50/50 que tenía una IV de 0,7 dL/g. La molécula farmacéuticamente activa usada en este ejemplo fue el Compuesto I, (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (Fórmula I).

El Haake System 90 estaba equipado con un recipiente de mezcla caliente que tenía tres zonas de control de temperatura. Contenidas dentro del recipiente de mezcla había dos paletas de mezcla rotatorias contadoras que aspiraban el material de alimentación al recipiente. La velocidad (RPM) de las paletas de mezcla se controlaba por el operador dependiendo del nivel de mezcla deseado. El Haake System 90 estaba equipado también con una unidad de control por ordenador que regulaba la temperatura del recipiente y la longitud de una marcha de mezcla.

Como la ganancia de humedad era una preocupación en el almacenaje de los materiales, todos los materiales se almacenaron en un congelador con desecante. Todo el transporte de los materiales se hizo en un desecador. Todos los materiales se pesaron en un caja cerrada en una atmósfera de nitrógeno seco. Una vez que los materiales se pesaron, se sellaron sus respectivos recipientes, se colocaron en el desecador y se transportaron en el mezclador de fusión Haake System 90.

En cuatro marchas separadas, la mezcla de PLGA 50/50 con el compuesto de Fórmula I se llevó a cabo como sigue. Se pesaron 56 gramos de PLGA y 14 gramos de Compuesto I en una caja cerrada en cada una de estas marchas y se sellaron en contenedores separados. El mezclador en fusión Haake se calentó a la temperatura deseada, y las paletas de mezcla se pusieron a la velocidad de rotación deseada. Primero, aproximadamente la mitad del polímero de PLGA se alimentó en el recipiente de mezcla seguido por la mitad del Compuesto I. Después, el resto del PLGA se alimentó en el recipiente de mezcla seguido por el resto del Compuesto I. A lo largo de esta etapa de alimentación de los materiales en el recipiente de mezcla, se mantuvo un manto de nitrógeno sobre el recipiente de mezcla para minimizar cualquier degradación del polímero de PLGA debido a la humedad. Una vez que todo el material se había alimentado en el recipiente de mezcla, se encendió el temporizador de la marcha. La marcha se dejó ir hasta su finalización. Cuando la marcha se completó, el recipiente se desmontó inmediatamente y el material se separó usando cuchillos de cobre. El material separado se colocó en un tarro y se selló en atmósfera de nitrógeno. El número de marcha, relación de PLGA/Compuesto de Fórmula I, tiempo necesitado para la finalización de la mezcla, temperatura de la marcha, y velocidad de las paletas (RPM) se tabulan en la Tabla I. También se enumera en la Tabla I una marcha de control en la que sólo se usó polímero de PLGA en la marcha de mezcla.

TABLA 1

Número de Marcha	Materiales	Tiempo	Temperatura	RPM
Control	100% de PLGA	3 min	105^{o}C	60
1	80/20 PLGA/Compuesto
	de Fórmula I	5 min	105^{o}C	60
2	80/20 PLGA/Compuesto
	de Fórmula I	5 min	115^{o}C	60
3	80/20 PLGA/Compuesto
	de Fórmula I	4 min	118^{o}C	60
4	80/20 PLGA/Compuesto
	de Fórmula I	5 min	123^{o}C	60

Los materiales de fusión mezclados a partir de todas las marchas como se propone en la Tabla I se analizaron por DSC. Todas las muestras de los Números de Marcha de 1 a 4 como se proponen en la Tabla I, mostraron una sola T_{g} alrededor de 34 a 37ºC, mientras que la T_{g} original del polímero de PLGA estaba alrededor de 47ºC. Esto sugiere claramente que se disuelven cantidades sustanciales del compuesto de Fórmula I en la matriz polimérica de PLGA. El análisis de DSC mostró también un pequeño pico de fusión debido a la fusión del compuesto de Fórmula I alrededor de 120ºC. Este pico de fusión correspondió al compuesto de Fórmula I, que no se disuelve en PLGA. Las cantidades de compuesto de Fórmula I que no se disuelve en PLGA de los Números de Marcha 3 a 5 se muestran en la Tabla 2. En cada una de estas marchas, se analizaron tres muestras de diferentes áreas de la mezcla por DSC.

TABLA 2

Número de Marcha de Mezcla	Porcentaje en peso del medicamento cristalino
	(no disuelto en PLGA)
2	2 a 6,5
3	3,5 a 15
4	1,5 a 7

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Las muestras de fusión mezcladas se analizaron por HPLC para determinar la cantidad de compuesto de Fórmula I en la muestra. Los resultados mostraron que todas las muestras contenían 19 por ciento en peso del compuesto de Fórmula I. Las muestras de los números de marcha 2 a 4 se analizaron adicionalmente por SEM. Las micrografías SEM mostraron una distribución uniforme del compuesto de Fórmula I en la matriz polimérica de PLGA. Los análisis de NMR de las muestras mezcladas indicaron que el grado de transesterificación estaba por debajo de los límites cuantificables.

Ejemplo comparativo 1

Este Ejemplo Comparativo 1 ilustra que la mezcla seca de polímero de PLGA con compuesto de Fórmula I no proporciona una mezcla miscible de la molécula de medicamento en la matriz polimérica.

Una relación de peso 20:80 de polvos de compuesto de Fórmula I y polímero de PLGA se mezclaron juntos a mano. Los polvos mezclados se analizaron después por DSC. La primera curva de calentamiento mostró la T_{m}, el pico de fusión del compuesto de Fórmula I a 120ºC, y la T_{g} del polímero a 51ºC, como se esperaba. La segunda curva de calentamiento, después de enfriar a partir de 130ºC, mostró dos transiciones al cristal separadas del medicamento y el polímero a 47ºC y 23ºC, respectivamente. Si los dos componentes hubieran formado una mezcla miscible, se esperaría sólo una única T_{g}. Por lo tanto, este resultado indica que el medicamento fundido no se disuelve totalmente en el fundido de polímero.

Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen el polímero biodegradable y una molécula farmacéuticamente activa usando un extrusor de tornillo gemelo.

Los experimentos de extrusión en fusión en este ejemplo se llevaron a cabo usando un extrusor de tornillo gemelo de 18 mm, fabricado por Leistritz, que se operaba en un modo co-rotatorio. El polímero usado en este ejemplo fue PLGA 50/50 que tenía una IV de 0,76 dL/g. La molécula farmacéuticamente activa usada en este ejemplo fue el Compuesto de Fórmula I, (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol.

Los materiales en bruto se midieron en el extrusor usando un Accurate 8000 para el PLGA y un K-Tron T-20 para el compuesto de Fórmula I. El polímero de PLGA y el compuesto se secaron durante 48 horas al vacío antes de la composición. Los alimentadores se pusieron en un manto con nitrógeno durante el procesado para minimizar la exposición de los materiales en bruto a la humedad. El tornillo se configuró para generar un nivel moderado de mezcla sin excesivo cizallamiento. El extruido salió del troquel en una cinta transportadora y se dejó enfriar lentamente antes de hacerse pelets en un peletizador Conair.

Los extruídos obtenidos a diversas temperaturas de fusión y velocidad de tornillo, se analizaron para la relación de peso del PLGA y el compuesto de Fórmula I por HPLC y NMR. Las muestras de extruido obtenidas a estas condiciones diversas se analizaron también para peso molecular promedio en peso (M_{w}), viscosidad inherente (IV), transiciones térmicas, T_{g} y T_{m}, por DSC y el porcentaje en moles de transesterificación por NMR. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

TABLA 3

Muestra	Temperatura	Velocidad	Mw	Viscosidad	Compuesto I	Térmico	Transesteri-
núm.	de fusión	de Tornillo	(g/mol)	Inherente	(% en peso)	T_{g}	T_{m}	ficación
	(^{o}C)	RPM			HPLC	NMR		(% en moles)
150	138	200	33,000	0,40	25,0	22,6	37,3	112,9	5,1
160	135	300	31,800	0,37	15,0	15,7	36,6		4,7
170	138	400	32,300	0,38	22,0	22,1	36,1		7,4
180	138	200	34,700	0,40	14,0	15,8	41,9		9,5
190	116	300	42,300	0,44	11,0	14,4	40,4		4,7
200	113	200	44,700	0,45	10,0	7,8	43,0		5,5

Como se muestra en la Tabla 3, la Tg de la composición farmacéutica disminuye con el aumento de los niveles de porcentaje en peso del compuesto de Fórmula I. Esto sugiere que el compuesto de Fórmula I se disuelve en la matriz de PLGA. Esto se confirma adicionalmente por los análisis SEM de estas muestras, que mostraron un sistema de una sola fase.

Las muestras de extruido se micronizaron adicionalmente en un molino de martillo. El micronizado se realizó bajo diversas variables de procedimiento diferentes, que incluían la velocidad del rotor (variando de 4500 a 7200 rpm), tamaño de tamiz y condiciones criogénicas. El análisis del tamaño de partícula se llevó a cabo usando o bien un analizador láser Coulter o microscopía óptica combinada con un analizador de imagen. Las diversas condiciones usadas y los resultados obtenidos en estos experimentos de molienda se resumen en la Tabla 4.

TABLA 4

Muestra núm.	160	170	180
Tamaño de tamiz (in)	0,020	0,012	0,012
Velocidad de rotor (rpm)	6000	4500	6000
Asistencia de nitrógeno	\surd	\surd	\surd
Tamaño medio de partícula (\mum)	196,8	223,7	230,9
Tamaño de partícula D75 (\mum)	272,6	253,2	300,7
Tamaño de partícula D10 (\mum)	55,9	42,3	50,6

Las partículas molidas se clasificaron después usando cribas de acero inoxidable amontonadas en un agitador vibratorio Fritsch. Las muestras de partículas con una distribución de tamaño que oscilan de 45 micras a 106 micras, se separaron y ensayaron para la velocidad de liberación del compuesto de Fórmula I.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra que la disminución de la temperatura de fusión en el extrusor disminuye el nivel de transesterificación. Este ejemplo ilustra además que el uso del compuesto de Fórmula I por debajo del 20 por ciento en peso en una matriz de PLGA da por resultado una composición en que el compuesto de Fórmula I es totalmente miscible en la matriz de PLGA.

El Ejemplo 2 se repitió sustancialmente en el Ejemplo 3 con la excepción de que el PLGA 50/50 que tenía una IV de 0,44 dL/g se usó con las siguientes modificaciones en el experimento de extrusión. Se preparó una mezcla homogénea de polvo seco de PLGA y el compuesto de Fórmula I en la relación de peso de 85:15 (PLGA:Compuesto I). Antes de la mezcla en seco, el Compuesto I se micronizó en un molino a propulsión a un tamaño medio de partícula de 18 micras. La mezcla seca de PLGA/Compuesto I se volcó durante aproximadamente una hora usando un rodillo mecánico. La mezcla seca se secó después a temperatura ambiente al vacío durante un mínimo de aproximadamente 16 horas.

La mezcla seca secada se midió en el extrusor de tornillo gemelo usando un alimentador de tornillo gemelo K-Tron. Las temperaturas del barril del extrusor de tornillo gemelo Leistritz se ajustaron para mantener las temperaturas de fusión de la mezcla entre 104ºC y 116ºC. Se prepararon dos muestras de extruido de las mezclas fundidas de PLGA/Compuesto I a velocidades de tornillo de 200 rpm (Muestra núm. 110) y 150 rpm (Muestra núm. 120). Las muestras se analizaron para viscosidad inherente, porcentaje en peso del Compuesto I, nivel de transesterificación (porcentaje en moles), temperatura de transición a cristal (T_{g}, ºC) y la fracción del Compuesto I, si hubiera. Los resultados se resumen en la Tabla 5.

TABLA 5

Muestra	Viscosidad	Porcentaje en peso	Transesterificación	Temperatura de	Fracción de
núm.	Inherente	de Compuesto I	(% en moles)	transición a cristal	Compuesto I
		HPLC	NMR		(T_{g}, ^{o}C)	cristalino, %
110	0,30	14,9	15,3	1,3	38,0	0
120	0,31	15,2	14,7	1,5	39,5	0

El nivel de transesterificación se cuantificó por integración de un nuevo pico que aparece a 6,0 ppm en los espectros ^{1}H NMR. Como se indica en la Tabla 5, el nivel de transesterificación se reduce significativamente a 1,3 a 1,5 por ciento en moles. Además, como se muestra en la Tabla 5, no hay Compuesto I cristalino en la composición farmacéutica, sugiriendo que el Compuesto I se disuelve totalmente en la matriz polimérica de PLGA.

Los extruídos de las composiciones de PLGA/Compuesto I se molieron usando un molino de propulsión en lecho fluidizado. El molino usado para este propósito fue un molino de propulsión en lecho fluidizado Alpine AFG100. Como la micronización en el molino de propulsión en lecho fluidizado se da por contacto partícula-partícula más que por impacto contra una paleta, las partículas tienden a ser más esféricas. Las micrografías ópticas confirmaron el aumento de forma esférica de las partículas molidas por propulsión respecto a las partículas molidas por martillo. Se empleó un intervalo de condiciones para evaluar el efecto de la velocidad clasificadora y la presión de aire de molienda en la distribución de tamaño de partícula. La Tabla 6 resume las condiciones de molienda y los tamaños de partícula resultantes. Los tamaños de partícula se midieron usando un analizador Coulter LS 230 en una disolución de agua destilada y tensioactivo TWEEN 80®. Las muestras compuestas con PLGA de menor peso molecular se micronizaron a menores tamaños de partícula debido a la naturaleza más quebradiza del polímero. El uso de boquillas de mayor diámetro redujeron la presión de aire en la cámara de molienda, efectuando una mayor distribución de tamaño de partícula.

TABLA 6

Prueba Núm.	1	2	3	4
Material	110	120	120	120
Diámetro de la boquilla, in.	1,9	1,9	3,0	3,0
Velocidad del clasificador, rpm	7000	4500	3000	5000
Presión de aire de molienda, bar	8	8	5	5
Tamaño medio de partícula, micras	23	20	-	37

Ejemplo 4

El Ejemplo 3 se repitió sustancialmente en este ejemplo excepto que el polímero PLGA 54/46 usado era de peso molecular ligeramente superior que tenía una IV de 0,66 dL/g, y además contenía una cantidad residual de monómero de aproximadamente 1 por ciento en moles. Los pelets de polímero de PLGA se molieron a un tamaño de partícula de menos de 125 micras usando un molino de martillo antes de mezclar en seco con el Compuesto I.

Se formaron dos muestras de extruidos de PLGA/Compuesto I siguiendo los procedimientos del Ejemplo 3 a una velocidad de tornillo de 200 rpm y temperaturas de fusión de 113ºC (Muestra núm. 210) y 116ºC (Muestra núm. 2). Las muestras se analizaron como en el Ejemplo 3 para viscosidad inherente, porcentaje en peso del Compuesto I, nivel de transesterificación (porcentaje en moles), temperatura de transición a cristal (T_{g}, ºC) y la fracción del Compuesto I, si hubiera. Los resultados se resumen en la Tabla 7.

TABLA 7

Muestra	Viscosidad	Porcentaje en peso	Transesterificación	Temperatura de	Fracción de
núm.	Inherente	de Compuesto I	(% en moles)	transición a cristal	Compuesto I
		HPLC	NMR		(T_{g}, ^{o}C)	cristalino, %
210	0,35	15,0	15,0	3,7	35,0	0
220	0,38	14,1	14,9	2,6	35,0	0

La molienda de los extruidos se llevó a cabo como se propone en el Ejemplo 3. La Tabla 8 resume las condiciones de molienda y los tamaños de partícula resultantes.

TABLA 8

Prueba Núm.	1	2	3
Material	210	210	220
Diámetro de la boquilla, in.	1,9	1,9	3,0
Velocidad del clasificador, rpm	3900	5000	5000
Presión de aire de molienda, bar	6	8	8
Tamaño medio de partícula, micras	38	32	38

Ejemplo 5

Este ejemplo demuestra la lenta liberación del compuesto farmacéuticamente activo de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

Se usaron dos muestras de PLGA/Compuesto 1 del Ejemplo 1, Marchas núms. 2 y 4, en este estudio de disolución. Las muestras del Ejemplo 1, Marchas núms. 2 y 4 se molieron y cribaron a una distribución de tamaño de partícula de 50 a 150 \mum. La disolución de las micropartículas así formadas se llevó a cabo en un aparato USP nº 2 a 37ºC, usando 900 mL de tampón fosfato 0,02 M a un pH de aproximadamente 6,5. Se usaron 500 mg de micropartículas del Ejemplo 1, Marchas núms. 2 y 4 en cada uno de estos recipientes. La cantidad de Compuesto I disuelto en el tampón fosfato se midió por espectroscopía UV a 272 nm. El porcentaje de Compuesto I liberado se calculó dividiendo el contenido de Compuesto I en disolución por la concentración teórica al 100 por cien de liberación en base al 20 por ciento en peso de carga de Compuesto I en las micropartículas del Ejemplo 1. El perfil de disolución se siguió durante 5 días.

Los resultados de los estudios de disolución se resumen en la Tabla 9.

TABLA 9

	Porcentaje de Compuesto I liberado
Tiempo (horas)	Ejemplo 1, Marcha núm. 2	Ejemplo 1, Marcha núm. 4
4	2	2
24	15	23
48	28	33
72	37	40
96	42	45
120	46	52

Ejemplo 6

Este ejemplo 6 ilustra la lenta liberación del compuesto farmacéuticamente activo de las composiciones de la presente invención a una velocidad regular durante un periodo de 30 días.

El Ejemplo 5 se repitió sustancialmente en este ejemplo, excepto en que se usaron las micropartículas formadas del Ejemplo 2, Muestras núms. 170 y 180. Los resultados de los estudios de disolución se resumen en la Tabla 10.

TABLA 10

	Porcentaje de Compuesto I liberado
Tiempo (días)	Ejemplo 2, Muestra núm. 170	Ejemplo 2, Muestra núm. 180
0,25	14	34
1	32	44
2	43	47
3	61	44
4	68	47
5	68	50
10	73	48
15	80	58
20	89	90
25	97	102
30	98	104

Ejemplo 7

Este ejemplo demuestra que la velocidad de liberación del compuesto farmacéuticamente activo depende del tamaño de partícula de las micropartículas formadas según el procedimiento de la presente invención.

El Ejemplo 5 se repitió sustancialmente en este ejemplo, excepto por lo siguiente: las micropartículas producidas por el Ejemplo 4, Muestra núm. 210 se usó en este ejemplo. El extruido del Ejemplo 4, Muestra núm. 210 se molió y cribó en partículas que tenían una distribución de tamaño en el intervalo de <37, >37 a <53, >53 a <74, >74 a <150, y >150 micras. Estas micropartículas se usaron después en los estudios de disolución siguiendo los procedimientos tal como se propone en el Ejemplo 5. Los resultados de los estudios de disolución se muestras en la Tabla 11.

TABLA 11

	Porcentaje de Compuesto I Liberado, Micropartículas del Ejemplo 4. Muestra núm. 210
	Dependencia del Tamaño de Partícula
Tiempo	>150 \mum	>74 \mum	>53 \mum	>53 \mum	>37 \mum	>37 \mum	>37 \mum	<37 \mum
(horas)		<150 \mum	<74 \mum	<74 \mum	<53 \mum	<53 \mum	<53 \mum
2	0	2,8	3,7	5,6	13,0	15	9,4	7,2
4	0	3,1	5,5	11,5	21,5	18,7	14,2	14,4
21	7,3	10,5	15,9	21,2	28,3	33	28,9	33,7
50	9,7	19,0	21,5	28,2	32,9	38,4	38,4	43,9
119	49,3	53,5	45,6	53,3	59,0	61,1	65,1	55,1
122	45,8	49,2	42,2	50,5	50,2	57,3	65,4	66,5

Claims

1. Un método para la producción de una composición farmacéutica que comprende las etapas de:

Fórmula I

4

: o una de sus sales farmacéuticamente aceptable con una cantidad adecuada de polímero biodegradable durante un periodo de tiempo suficiente y a condiciones adecuadas de presión y temperatura para formar una mezcla seca de dicho compuesto farmacéuticamente activo y dicho polímero, en el que dicho polímero biodegradable tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos que 60ºC;

b): someter dicha mezcla seca a una mezcla de cizallamiento adecuada usando un extrusor de tornillo sencillo en condiciones adecuadas de presión y temperatura durante un periodo de tiempo suficiente, tal que dicho polímero se ablande para formar un medio fluidizado y dicho compuesto farmacéuticamente activo se disuelva suficientemente para formar una disolución sólida que tenga una mezcla dispersa sustancialmente de forma homogénea de dicho compuesto farmacéuticamente activo y dicho polímero, y dicha mezcla homogénea se forme en una hebra;

c): peletizar dicha hebra; y

d): pulverizar dichos pelets para formar micropartículas de liberación sostenida de dicho polímero biodegradables y dicho compuesto farmacéuticamente activo, en los que dichas micropartículas están teniendo una distribución de tamaño en el intervalo de aproximadamente 10 a 200 \mum, tal que las micropartículas son adecuadas para formar una formulación inyectable.

2. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicho polímero se selecciona del grupo que consiste en poliéster, poliamida, polianhídridos, poliortoésteres, policarbonatos, poli(fosfoésteres), poli(fosfocenos), poli(iminocarbonatos) y sus mezclas.

3. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicho polímero se selecciona del grupo que consiste en polilactida, poliglicolida, poliactida-co-glicolida, polihidroxibutirato, policaprolactona, politartrato y sus mezclas.

4. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicho polímero es polilactida-co-glicolida.

5. El método según se propone en la reivindicación 4, en el que dicha polilactida-co-glicolida tiene un peso molecular promedio en peso de 20.000 a 100.000.

6. El método según se propone en la reivindicación 4, en el que dicha polilactida-co-glicolida tiene un peso molecular promedio en peso de 30.000 a 45.000.

7. El método según se propone en la reivindicación 4, en el que dicha polilactida-co-glicolida contiene 45 a 90 por ciento en moles de lactida y 10 a 55 por ciento en moles de unidades de glicolida respectivamente.

8. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en la etapa (a) se lleva a cabo a temperatura ambiente.

9. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 30ºC.

10. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de cizallamiento en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 60ºC a 140ºC.

11. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de cizallamiento en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 80ºC a 120ºC.

12. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicha mezcla de cizallamiento en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 95ºC a 115ºC.

13. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que la relación de peso de dicho compuesto farmacéuticamente activo a dicho polímero está en el intervalo de 5:95 a 25:75.

14. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que la relación de peso de dicho compuesto farmacéuticamente activo a dicho polímero está en el intervalo de 10:90 a 20:80.

15. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto farmacéuticamente activo se disuelve en dicho polímero al menos en una extensión de 50 por ciento en peso en base al peso total de dicho compuesto farmacéuticamente activo presente en dicha composición.

16. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dicho compuesto farmacéuticamente activo se disuelve en dicho polímero al menos en una extensión de 90 por ciento en peso en base al peso total de dicho compuesto farmacéuticamente activo presente en dicha composición.

17. El método según se propone en la reivindicación 1, en el que dichas micropartículas se añaden a una disolución farmacéuticamente aceptable para formar una suspensión inyectable.

18. El método según se propone en la reivindicación 17, en el que dicha suspensión, cuando se administra a un paciente, libera dicha molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de al menos 2 semanas a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.

19. El método según se propone en la reivindicación 17, en el que dicha suspensión, cuando se administra a un paciente, libera dicha molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de 2 semanas a un mes a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.

20. Un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende las etapas de:

a): mezclar un compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I

Fórmula I

5

: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un polímero de poliactida-co-glicolida a unas condiciones de temperatura de 25ºC y de presión atmosférica durante un periodo de tiempo suficiente para formar una mezcla de dicho compuesto y dicho polímero, en el que la relación de peso de dicho compuesto a dicho polímero está en el intervalo de 10:90 a 15:85, y en el que dicho polímero tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos de 60ºC;

b): secar dicha mezcla al vacío a una temperatura de 25ºC durante un periodo de tiempo suficiente tal que el contenido de humedad de dicha mezcla sea menor que 0,02 por ciento en peso;

c): pasar dicha mezcla seca a través de un extrusor de tornillo gemelo caliente que tiene al menos un elemento zurdo a una velocidad de cizallamiento suficiente y una temperatura de 95ºC a 115ºC, durante un periodo de tiempo suficiente tal que se permita a dicho polímero ablandarse para formar un medio fluidizado y se permita a dicho compuesto disolverse sustancialmente en dicho polímero para formar una disolución sólida que tenga una mezcla sustancialmente dispersa de forma homogénea de dicho compuesto en dicha matriz polimérica y extruir dicha mezcla homogénea en una hebra, en la que dichas condiciones de cizallamiento se mantienen de tal forma que menos del uno por ciento en peso de dicho compuesto reaccione con dicho polímero;

d): peletizar dicha hebra; y

e): pulverizar y cribar dichos pelets para formar micropartículas inyectables que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de 10 a 100 \mum de la composición farmacéutica.

21. Una composición farmacéutica que comprende:

: micropartículas que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de 10 a 100 \mum formadas por:

a): un polímero biodegradable en una cantidad de 80 a 95 por ciento en peso, en el que dicho polímero tiene una temperatura de transición a cristal (T_{g}) de menos de 60ºC; y

b): un compuesto farmacéuticamente activo de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en una cantidad de 5 a 20 por ciento en peso;

Fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

6

: en el que dicho compuesto es un antagonista receptor de 5HT_{2A} que se disuelve sustancialmente y se dispersa sustancialmente de forma uniforme en dicho polímero.

22. La composición según se propone en la reivindicación 21, en la que dicho polímero es polilactida-co-glicolida.

23. La composición según se propone en la reivindicación 21, en la que dicha polilactida-co-glicolida tiene un peso molecular promedio en peso de 20.000 a 100.000.

24. La composición según se propone en la reivindicación 21, en la que dicha polilactida-co-glicolida tiene un peso molecular promedio en peso de 30.000 a 45.000.

25. La composición según se propone en la reivindicación 21, en el que dicha polilactida-co-glicolida contiene 45 a 90 por ciento en moles de lactida y 10 a 55 por ciento en moles de unidades de glicolida respectivamente.

26. La composición según se propone en la reivindicación 21, en la que dicha molécula farmacéuticamente activa se disuelve en dicho polímero al menos en una extensión de 50 por ciento en peso en base al peso total de dicha molécula farmacéuticamente activa presente en dicha composición.

27. La composición según se propone en la reivindicación 21, en la que dicha molécula farmacéuticamente activa se disuelve en dicho polímero al menos en una extensión de 90 por ciento en peso en base al peso total de dicha molécula farmacéuticamente activa presente en dicha composición.

28. La composición según se propone en la reivindicación 21, en la que dichas micropartículas se añaden a una disolución farmacéuticamente aceptable para formar una suspensión inyectable.

29. La composición según se propone en la reivindicación 28, en la que dicha suspensión, cuando se administra a un paciente, libera dicha molécula farmacéuticamente activa durante un periodo de al menos 2 semanas a una dosis suficiente para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.

30. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil para antagonizar los efectos del receptor de serotonina.

31. Una composición farmacéutica según la reivindicación 30, útil para antagonizar los efectos del receptor de serotonina durante un periodo de 2 semanas a un mes.

32. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A}.

33. Una composición farmacéutica según la reivindicación 32, útil para antagonizar los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A} durante un periodo de 2 semanas a un mes.

34. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en la inhibición de psicosis.

35. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

36. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en el tratamiento de la adición a drogas.

37. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en el tratamiento de vasoespasmos coronarios.

38. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en el tratamiento de angina.

39. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en el tratamiento de enfermedad trombótica.

40. Una composición farmacéutica según la reivindicación 21, útil en el tratamiento del trastorno del sueño.