PL196822B1

PL196822B1 - Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej antagonistę serotoniny i kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę serotoniny

Info

Publication number: PL196822B1
Application number: PL348233A
Authority: PL
Inventors: Rachel S. Kohn; Stephen J. Hanley; Stephen J. Comiskey
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2008-02-29
Also published as: CR6424A; WO2000035423A9; ME00066B; TR200101759T2; SK8282001A3; DK1140026T3; EA200100551A1; HUP0105048A3; SK285812B6; ID28909A; WO2000035423A1; AP2001002198A0; EE200100314A; RS50123B; KR20010082359A; ATE303795T1; CA2355077A1; CZ301947B6; AU1742500A; AR021652A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, ze obejmuje etapy: a) mieszania odpowiedniej ilo sci farmaceutycznie czynnego zwi azku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z odpowiedni a ilo sci a biodegradowalnego polimeru, przez okres czasu i w warunkach temperatury i ci snienia wystarczaj acych do utworzenia suchej mieszanki farmaceutycznie czynnego zwi azku i polimeru, przy czym biodegradowalny polimer ma temperatur e zeszklenia (T g ) poni zej 60°C; b) poddania suchej mieszanki mieszaniu ze scinaniem, stosuj ac wyt laczark e jedno slimakow a w odpowiednich warunkach temperatury i ci snienia przez okres czasu wystarczaj acy do zmi ekni ecia polimeru, tak ze tworzy on srodowisko fluidalne, a zwi azek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w stopniu wystarczaj acym do utworzenia sta lego roztworu stanowi acego zasadniczo jednorodnie rozproszon a mieszanin e zwi azku farmaceutycznie czynnego i polimeru, po czym z tej jednorodnej mieszaniny formuje si e w lókno; c) formowania z w lókna peletek; i d) proszkowania peletek do utworzenia mikrocz astek biodegradowalnego polimeru o podtrzymywanym uwalnianiu oraz farmaceutycznie aktywnego zwi azku, przy czym mikrocz astki maj a rozk lad wielko sci w zakresie od 10 µm do 200 µm, tak ze mikrocz astki nadaj a si e do sporz a- dzania preparatu iniekcyjnego. 21. Kompozycja farmaceutyczna, zawieraj aca farmaceutycznie aktywny zwi azek o wzorze I, znamienna tym, ze zawiera: mikrocz astki posiadaj ace rozk lad wymiarów od oko lo 10 µm do 100 µm utworzone z: a) biodegradowalnego polimeru w ilo sci 80 do 95% wagowych, przy czym polimer ten ma temperatur e zeszklenia (T g ) poni zej 60°C; i b) farmaceutycznie aktywnego zwi azku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilo sci oko lo 5 do 20% wagowych; przy czym ten zwi azek stanowi antagonist e receptora 5HT 2A i zwi azek ten jest zasadniczo rozpuszczony i jednorodnie rozproszony w polimerze. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196822 (21) Numer zgłoszenia: 348233 ^{(13) B1} (22) Data zgłoszenia: 22.11.1999 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 31/445 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/16 (2006.01)

22.11.1999, PCT/US99/27705 A61P 25/18 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

22.06.2000, WO00/35423 PCT Gazette nr 25/00

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej antagonistę serotoniny i kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę serotoniny (73) Uprawniony z patentu:

(30) Pierwszeństwo:

16.12.1998,US,09/212,986

AVENTIS PHARMACEUTICALS INC., Bridgewater,US (43) Zgłoszenie ogłoszono:

20.05.2002 BUP 11/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

29.02.2008 WUP 02/08 (72) Twórca(y) wynalazku:

Rachel S. Kohn,Springfield,US Stephen J. Hanley,Lebanon,US Stephen J. Comiskey,Doylestown,US (74) Pełnomocnik:

Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ 1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) mieszania odpowiedniej ilości farmaceutycznie czynnego związku o wzorze I

albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z odpowiednią ilością biodegradowalnego polimeru, przez okres czasu i w warunkach temperatury i ciśnienia wystarczających do utworzenia suchej mieszanki farmaceutycznie czynnego związku i polimeru, przy czym biodegradowalny polimer ma temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C;

b) poddania suchej mieszanki mieszaniu ze ścinaniem, stosując wytłaczarkę jednoślimakową w odpowiednich warunkach temperatury i ciśnienia przez okres czasu wystarczający do zmięknięcia polimeru, tak ż e tworzy on środowisko fluidalne, a związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w stopniu wystarczającym do utworzenia stałego roztworu stanowiącego zasadniczo jednorodnie rozproszoną mieszaninę związku farmaceutycznie czynnego i polimeru, po czym z tej jednorodnej mieszaniny formuje się włókno;

c) formowania z włókna peletek; i

d) proszkowania peletek do utworzenia mikrocząstek biodegradowalnego polimeru o podtrzymywanym uwalnianiu oraz farmaceutycznie aktywnego związku, przy czym mikrocząstki mają rozkład wielkości w zakresie od 10 μm do 200 μm, tak że mikrocząstki nadają się do sporządzania preparatu iniekcyjnego.

21. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie aktywny związek o wzorze I, znamienna tym, że zawiera: mikrocząstki posiadające rozkład wymiarów od około 10 μm do 100 μm utworzone z:

a) biodegradowalnego polimeru w ilości 80 do 95% wagowych, przy czym polimer ten ma temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C; i

b) farmaceutycznie aktywnego związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości około 5 do 20% wagowych; przy czym ten związek stanowi antagonistę receptora 5HT2A i związek ten jest zasadniczo rozpuszczony i jednorodnie rozproszony w polimerze.

PL 196 822 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej antagonistę serotoniny i kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę serotoniny. Kompozycja ta, o podtrzymywanym uwalnianiu, zawiera biodegradowalny polimer i farmaceutycznie aktywną cząsteczkę, a znajduje zastosowanie w leczeniu różnych chorób, obejmujących psychozy, takie jak na przykład schizofrenia, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, lęki i zaburzenia dwubiegunowe. W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji o podtrzymywanym uwalnianiu zawierających biodegradowalny poliester i farmaceutycznie aktywną cząsteczkę zdolną do wywierania działania antagonistycznego w stosunku do receptora serotoniny wobec receptora 5HT2 i sposobu ich wytwarzania. Przez podawanie takich kompozycji leczy się pacjentów.

Od dłuższego czasu wiadomo, że uwalnianie niektórych leków w sposób ciągły przez dłuższy okres czasu po jednorazowym podaniu może mieć znaczące korzyści praktyczne w praktyce klinicznej. Wiadomo również, że dostarczanie leku do miejsca jego działania terapeutycznego, takiego jak na przykład ośrodkowy układ nerwowy (oun) może stanowić skomplikowane zadanie z powodu szeregu barier chemicznych i fizycznych, które należy pokonać dla osiągnięcia sukcesu. Szczególnie trudny problem stanowi długi okres podawania leku pacjentom cierpiącym na choroby oun. Dzieje się tak szczególnie w przypadku pacjentów cierpiących na różne choroby oun, takie jak schizofrenia, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia snu, depresja, lęki, anoreksja i uzależnienie od leków. Ponadto u pacjentów cierpiących na te choroby konieczne jest utrzymywanie stałego poziomu leku dla zapewnienia większej skuteczności leczenia przy mniejszym piku stężenia leku.

W rezultacie opracowano szereg metod skutecznego dostarczania leków do oun. Jedna z takich metod obejmuje sporządzanie preparatów o podtrzymywanym uwalnianiu. Preparaty o podtrzymywanym uwalnianiu mogą być różnego rodzaju. Na przykład można modyfikować leki chemicznie, otrzymując postać zwaną prolekiem, która ma zdolność powolnego przekształcania się w postać aktywną, przed lub po przekroczeniu bariery krew - mózg. Przykład takiego systemu dostarczania proleku stanowi neuroprzekaźnik dopamina, przyłączona do maski cząsteczki pochodzącej z rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy niacyny. Modyfikowana dopamina jest wchłaniana przez mózg, gdzie ulega powolnemu odzieraniu z maski proleku, dając wolną dopaminę.

Inne typowe metody stosowane do wytwarzania preparatów o podtrzymywanym uwalnianiu polegają na otrzymywaniu mikrocząstek, w których składniki biologicznie czynne znajdują się w zgodnym biodegradowalnym polimerze. W stanie techniki istnieje wiele doniesień na temat zastosowania do wytwarzania mikrocząstek szeregu różnorodnych rozpuszczalników organicznych. Na przykład patent Stanów Zjednoczonych nr 4,389,330 opisuje sposób otrzymywania mikrokapsułek, polegający na rozpuszczeniu lub zdyspergowaniu składnika czynnego wraz z materiałem tworzącym ścianę w rozpuszczalniku. Typowe rozpuszczalniki stosowane do wytwarzania takich mikrokapsułek obejmują chlorowcowane węglowodory, szczególnie chlorek metylenu, aceton, alkohole i inne. Jednakże z powodu obaw o ochronę środowiska i toksykologicznych, nie jest możliwe wytwarzanie niektórych z preparatów tych leków przy użyciu rozpuszczalników. W szczególności, istnieje szereg ograniczeń regulacyjnych dotyczących usuwania rozpuszczalnika i zanieczyszczeń stałych powstałych w procesie produkcji tych preparatów leków.

Ponadto, istnieje szereg niedogodności związanych ze stosowaniem metody rozpuszczalnikowej do wytwarzania preparatów w postaci mikrocząstek. Po pierwsze, metoda ta jest nieekonomiczna przy produkcji na skalę przemysłową. Po drugie, istnieją także problemy dotyczące odtwarzalności i jednorodnego rozmieszczenia leku w matrycy polimerowej, powoduj ą ce poważ ne problemy z rejestracją leku. Wreszcie, metoda rozpuszczalnikowa zasadniczo pozwala jedynie na wytwarzanie mikrosfer w postaci proszkowej.

W celu przezwyciężenia niektórych problemów wytwarzania mikrosfer metodą rozpuszczalnikową zaproponowano metody znane w stanie techniki jako wytłaczanie ze stopu stałej mieszaniny cząsteczek leku i różnorodnych polimerycznych środków wiążących. Na przykład w patencie USA nr 5,439,688 opisany jest proces wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do podtrzymywanego uwalniania cząsteczek leku. Jednakże wszystkie opisane tam cząsteczki leków stanowią syntetyczne lub naturalnie występujące peptydy. Patent USA nr 5,456,923 opisuje sposób wytwarzania stałej dyspersji leku rozpuszczonego lub zdyspergowanego w polimerze lub środku rozcieńczającym przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej. Jednak żaden z tych odnośników ze stanu techniki nie zawiera wskazówek co do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych o podtrzymywanym uwalnianiu przy użyciu

PL 196 822 B1 procesu wytłaczania ze stopu, gdzie kompozycje takie miałyby zastosowanie do leczenia dowolnej z wymienionych wyżej chorób. Co więcej, ż aden dokument ze stanu techniki nie opisuje metody otrzymywania mikrocząstek, gdzie cząsteczki leku byłyby rozpuszczone w matrycy polimerowej i miałyby zastosowanie do otrzymywania preparatów iniekcyjnych do leczenia chorób oun.

Jako podstawę wynalazku należy przyjąć następujące odnośniki:

Patent USA nr 4,389,330 opisuje sposób mikrokapsułkowania, prowadzący do otrzymania mikrokapsułek wypełnionych składnikiem czynnym, obejmujący szereg etapów z wykorzystaniem rozpuszczalnika.

Patent USA nr 4,801,460 opisuje sposób wytwarzania stałych postaci farmaceutycznych przez formowanie wtryskowe lub wytłaczanie.

Patent USA nr 5,360,610 opisuje mikrosfery polimerowe jako iniekcyjne systemy dostarczania, mające zastosowanie do podawania składników biologicznie czynnych do miejsc w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.

Patent USA nr 5,439,688 i przytoczone w nim odnośniki opisują sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do podtrzymywanego i/lub kontrolowanego uwalniania leku, polegające na zastosowaniu biodegradowalnego polimeru i inkorporowaniu do niego soli naturalnych lub syntetycznych peptydów w charakterze substancji czynnej.

Patent USA nr 5,456,917 opisuje sposób wytwarzania implantowalnego bioerozyjnego materiału do podtrzymywanego uwalniania leku.

Patent USA nr 5,456,923 opisuje sposób wytwarzania stałych dyspersji, w których lek jest rozpuszczony lub zdyspergowany w nośniku polimerowym lub rozcieńczalniku. Stałe dyspersje otrzymuje się przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej.

Patent USA nr 5,505,963 opisuje sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nie zawierającej rozpuszczalników organicznych mającej zastosowanie do podawania doustnego. W sposobie wykorzystuje się zestalony granulat składnika czynnego zmieszanego z topliwą substancją pomocniczą, która w podwyższonych temperaturach jest rozpuszczalna w składniku czynnym.

J. Controlled Release, 28 (1994), 121-129 podaje przegląd systemów podawania leków wykorzystujących różne rodzaje biodegradowalnych polimerów.

Pharmacy International, (1986), 7(12), 316-18, opisuje przegląd leków o kontrolowanym uwalnianiu z monolitycznych układów bioerodowalnych polimerów.

Celem przedmiotowego wynalazku jest dostarczenie sposobu otrzymywania mikrocząstek metodą wytłaczania ze stopu, w których cząstki leku są zasadniczo rozpuszczone w matrycy polimerowej tworząc stały roztwór. Kolejnym celem wynalazku jest opracowanie cząstek zdolnych do uwalniania cząsteczek leku z podtrzymywaną szybkością uwalniania przez dłuższy okres czasu. Wreszcie, celem wynalazku jest opracowanie iniekcyjnych preparatów mikrocząstek do leczenia różnorodnych chorób oun, w tym chorób lub stanów podlegających leczeniu przez antagonizowanie działania serotoniny na receptory 5HT2, takich jak schizofrenia, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia snu, depresja, lęki, anoreksja i uzależnienie od leków.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że stały roztwór biodegradowalnego polimeru i farmaceutycznie czynnej cząsteczki leku można otrzymać w procesie wytłaczania ze stopu. Niektóre z korzyści uzyskiwanych przez praktyczne zastosowanie metody według wynalazku, indywidualnie i/lub łącznie obejmują: a) zasadnicze rozpuszczenie związku farmaceutycznie aktywnego w matrycy biodegradowalnego polimeru z utworzeniem stałego roztworu; b) łatwość preparowania kompozycji według wynalazku w mikroczą stki, c) ł atwość preparowania kompozycji wedł ug wynalazku w preparaty iniekcyjne do podtrzymywanego uwalniania związku czynnego. W szczególności, kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu różnych chorób oun.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:

PL 196 822 B1

a) mieszania odpowiedniej ilości farmaceutycznie czynnego związku o wzorze I

b) poddania suchej mieszanki mieszaniu ze ścinaniem, stosując wytłaczarkę jednoślimakową w odpowiednich warunkach temperatury i ci ś nienia przez okres czasu wystarczają cy do zmię knię cia polimeru, tak że tworzy on środowisko fluidalne, a związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w stopniu wystarczającym do utworzenia stałego roztworu stanowiącego zasadniczo jednorodnie rozproszoną mieszaninę związku farmaceutycznie czynnego i polimeru, po czym z tej jednorodnej mieszaniny formuje się włókno;

c) formowania z włókna peletek; i

Korzystnie, polimer jest wybrany z grupy składającej się z poliestrów, poliamidów, polibezwodników, poliortoestrów, poliwęglanów, poli(fosfoestrów), poli(fosfazenów), poli(iminowęglanów) i ich mieszanin.

Korzystnie, polimer jest wybrany z grupy składającej się z polimleczanu, poliglikolanu, polimleczano-co-glikolanu, polihydroksymaślanu, polikaprolaktonu, poliwinianu i ich mieszanin.

Korzystnie, polimer stanowi polimleczano-co-glikolan.

Korzystnie, polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 20 000 do 100 000.

Bardziej korzystnie, polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 30 000 do 45 000.

Korzystnie, polimleczano-co-glikolan zawiera 45 do 90 procent molowych jednostek mleczanu i 10 do 55 procent molowych jednostek glikolanu.

Korzystnie, mieszanie w etapie (a) prowadzi się w temperaturze otoczenia.

Korzystnie, mieszanie w etapie (a) prowadzi się w temperaturze w zakresie od 20°C do około 30°C.

Korzystnie, mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w zakresie temperatur od 60°C do 140°C.

Korzystnie, mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w zakresie temperatur od 80°C do 120°C.

Korzystnie, mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w zakresie temperatur od 95°C do 115°C.

Korzystnie, stosunek wagowy cząsteczki farmaceutycznie aktywnej do polimeru mieści się w zakresie od 5:95 do 25:75.

Korzystnie, stosunek wagowy cząsteczki farmaceutycznie aktywnej do polimeru mieści się w zakresie od 10:90 do 20:80.

Korzystnie, związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w polimerze w ilości co najmniej 50 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej farmaceutycznie czynnego związku zawartego w kompozycji.

Korzystnie, związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w polimerze w ilości co najmniej 90 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej związku farmaceutycznie czynnego zawartego w kompozycji.

PL 196 822 B1

Korzystnie, mikrocząstki dodaje się do farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu do utworzenia zawiesiny do iniekcji.

Korzystnie, zawiesina po podaniu pacjentowi uwalnia cząsteczkę farmaceutycznie aktywną przez okres co najmniej 2 tygodni w dawce wystarczającej do antagonizowania działania serotoniny wobec receptora 5HT2A.

Korzystnie, zawiesina po podaniu pacjentowi uwalnia cząsteczkę farmaceutycznie aktywną przez okres od około 2 tygodni do około miesiąca w dawce wystarczającej do antagonizowania działania serotoniny wobec receptora 5HT2A.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że obejmuje etapy:

a) mieszania farmaceutycznie aktywnego związku o wzorze I

lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz polimeru polimleczano-co-glikolanu w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem atmosferycznym przez okres czasu wystarczający do utworzenia mieszaniny związku i polimeru, przy czym stosunek wagowy związku do polimeru mieści się w zakresie od 10:90 do 15:85, a polimer ma temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C;

b) suszenia mieszanki pod próżnią w temperaturze 25°C przez okres czasu wystarczający do uzyskania mieszanki o zawartości wilgoci poniżej 0,02% wagowych;

c) przepuszczania suchej mieszanki przez ogrzewaną wytłaczarkę dwuślimakową posiadającą co najmniej jeden element lewoskrętny przy wystarczającej szybkości ścinania i temperaturze od 95°C do 115°C przez okres czasu wystarczający do zmięknięcia polimeru i utworzenia środowiska fluidalnego oraz zasadniczego rozpuszczenia związku w polimerze z utworzeniem stałego roztworu, stanowiącego zasadniczo zdyspergowaną mieszaninę związku w matrycy polimeru, a następnie wytłaczania z powyższej jednorodnej mieszaniny włókna, przy zachowaniu takich warunków ścinania, że mniej niż 1% wagowy związku reaguje z polimerem;

d) formowania z włókna peletek; i

e) proszkowania i przesiewania peletek do utworzenia mikrocząstek iniekcyjnej kompozycji farmaceutycznej posiadających rozkład wielkości w zakresie od około 10 μm do 100 μm.

Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie aktywny związek o wzorze I, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera: mikrocząstki posiadające rozkład wymiarów od około 10 μm do 100 μm utworzone z:

b) farmaceutycznie aktywnego związku o wzorze I

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości około 5 do 20% wagowych;

przy czym ten związek stanowi antagonistę receptora 5HT2A i związek ten jest zasadniczo rozpuszczony i jednorodnie rozproszony w polimerze.

Korzystnie, polimer stanowi polimleczano-co-glikolan.

PL 196 822 B1

Korzystnie, polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 30 000 do 45 000.

Korzystnie, cząsteczka farmaceutycznie aktywna jest rozpuszczona w polimerze w ilości co najmniej 50 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej cząsteczki farmaceutycznie czynnej zawartej w kompozycji.

Korzystnie, cząsteczka farmaceutycznie aktywna jest rozpuszczona w polimerze w ilości co najmniej 90 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej cząsteczki farmaceutycznie czynnej zawartej w kompozycji.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie do antagonizowania działania receptora serotoniny.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie do antagonizowania działania receptora serotoniny przez okres od 2 tygodni do jednego miesiąca.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie do antagonizowania działania serotoniny wobec receptora 5HT2A.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie do antagonizowania działania receptora serotoniny wobec receptora 5HT2A przez okres od 2 tygodni do jednego miesiąca.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu psychoz.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsacyjnych.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu nadużywania leku.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu skurczu naczyń wieńcowych.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu dusznicy.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu choroby zakrzepowej.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma zastosowanie w leczeniu zaburzeń snu.

W jednym z korzystnych rozwiązań według wynalazku jako polimer matrycowy do rozpuszczania cząsteczki farmaceutycznie aktywnej wykazującej działanie antagonistyczne w stosunku do receptora serotoniny, stosuje się biodegradowalny poliester. W tym rozwiązaniu, mikrocząstki o podtrzymywanym uwalnianiu otrzymuje się w wytłaczarce dwuślimakowej. Bardziej korzystnie, wytłaczarka składa się z co najmniej jednego elementu lewoskrętnego, a wytłaczanie prowadzi się w korzystnym przedziale temperatur od 95°C do 115°C.

Korzystnie, stały roztwór otrzymuje się stosując polimer polimleczano-co-glikolanu (PLGA) i farmaceutycznie czynny związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

W tym korzystnym rozwiązaniu, suchą mieszankę polimeru PLGA i związku I suszy się pod próżnią w temperaturze około 25°C tak, że sucha mieszanka zawiera poniżej 0,02% wilgoci. Wytłaczanie ze stopu suchej mieszanki prowadzi się w wytłaczarce dwuślimakowej wyposażonej w co najmniej jeden element lewoskrętny, do otrzymania jednorodnej mieszaniny, w której związek I jest zasadniczo rozpuszczony w matrycy PLGA. W tym rozwiązaniu, formowanie peletek, proszkowanie i przesiewanie mieszanki wytłoczonej ze stopu pozwala na otrzymanie mikrocząstek posiadających

PL 196 822 B1 rozkład rozmiarów od około 10 gm do 100 gm, znajdujących zastosowanie do sporządzania preparatów iniekcyjnych.

Stosowane w opisie określenia mają następujące przypisane im znaczenia i/lub definicje:

„Biodegradowalny”, „bioabsorbowalny”, „bioresorbowalny” lub „bioerodowalny” polimer oznacza dowolny materiał polimerowy zdolny do ulegania w środowisku biologicznym procesowi degradacji, takiemu jak zużycie przez organizm człowieka i ulega przekształceniu w produkty, które można łatwo wyeliminować z organizmu.

„Lek”, „środek leczniczy”, „farmaceutycznie aktywny” lub „terapeutycznie aktywny” oznacza dowolny związek organiczny lub substancję posiadającą aktywność biologiczną i przystosowaną lub stosowaną do celów terapeutycznych.

„Mikrocząstki”, „mikrosfery” lub „mikrokapsułki” oznaczają dowolny sypki proszek zasadniczo składający się ze sferycznych cząstek o średnicy 500 mikronów lub mniejszej, zazwyczaj 200 mikronów lub mniejszej.

„Monolityczna” oznacza kompozycję, w której składnik czynny jest zasadniczo jednorodnie rozproszony w zasadniczo obojętnej terapeutycznie matrycy.

„Pacjent” oznacza zwierzę ciepłokrwiste, takie jak na przykład szczur, mysz, psy, koty, świnki morskie i naczelne, na przykład ludzie.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli, które są zasadniczo nietoksyczne w dawkach podawanych do uzyskania oczekiwanego efektu, a stosowane niezależnie nie posiadają znaczącego działania terapeutycznego. Sole objęte tym określeniem stanowią bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, fosforan, azotan, mrówczan, octan, propionian, bursztynian, glikolan, mleczan, malonian, winian, cytrynian, askorbinian, α-ketoglutaronian, glutaminian, aspartanian, maleinian, hydroksymaleinian, pirogronian, fenylooctan, benzoesan, p-aminobenzoesan, antranilan, p-hydroksybenzenian, salicylan, hydroksyetanosulfonian, etylenosulfonian, chlorowcobenzenosulfonian, toluenosulfonian, naftalenosulfonian, metanosulfonian, sulfanilan i podobne.

„Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza rozpuszczalnik, środek dyspergujący, składnik pomocniczy, rozcieńczalnik lub inny materiał posiadający dopuszczalną toksyczność, który miesza się z kompozycją według wynalazku w celu umożliwienia utworzenia kompozycji farmaceutycznej, czyli jednostki dawkowania nadającej się do podawania pacjentowi. Jeden z przykładów takiego nośnika stanowi farmaceutycznie akceptowalny olej typowo stosowany do podawania pozajelitowego.

„Stały roztwór” oznacza, że farmaceutycznie czynna cząsteczka jest zasadniczo rozpuszczona w polimerze i tworzy z nim układ jednofazowy.

„Podtrzymywane uwalnianie” oznacza, że kompozycja po podaniu pacjentowi jest zdolna do uwalniania cząsteczki czynnej ze stałą szybkością przez okres co najmniej 2 tygodni, korzystnie przez okres około 2 tygodni do jednego miesiąca lub dłużej w razie potrzeby.

„Terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku, która jest skuteczna w leczeniu określonej choroby lub stanu.

„Leczyć” lub „leczenie” oznacza łagodzenie objawów, eliminowanie przyczyny objawów czasowo lub trwale, albo zapobieganie bądź opóźnienie pojawienia się objawów określonej choroby lub stanu.

Jedną z korzystnych cech sposobu według wynalazku stanowi możliwość otrzymania mikrocząstek o dobrze zdefiniowanym rozkładzie rozmiarów, w których cząsteczka farmaceutycznie aktywna rozpuszczona jest w biodegradowalnej matrycy polimerowej tworząc roztwór stały. Efekt ten uzyskano dzięki zastosowaniu procesu wytłaczania ze stopu, który pozwala uniknąć stosowania zbytecznych rozpuszczalników wykorzystywanych w typowych procesach. Sposób według wynalazku jest korzystny nie tylko z punktu widzenia ochrony środowiska (pozwala uniknąć ekspozycji na rozpuszczalniki), ale ponadto zapewnia ekonomiczną drogę wytwarzania preparatów o podtrzymywanym uwalnianiu leków. Inną korzystną cechę sposobu według wynalazku stanowi możliwość otrzymywania określonych cząstek o wąskim rozrzucie rozmiarów, które nadają się do wytwarzania różnych preparatów iniekcyjnych. Jeszcze inną korzystną cechę sposobu według wynalazku stanowi możliwość otrzymywania stałego roztworu biodegradowalnego polimeru i cząsteczki farmaceutycznie aktywnej, która stanowi neuroaktywną, niepeptydową małą cząsteczkę mogącą zawierać reaktywne grupy, takie jak grupa hydroksylowa.

Zgodnie z rozsądną praktyką sposobu według wynalazku, otrzymane mikrocząstki są zasadniczo pozbawione innych reaktywnych produktów farmaceutycznie czynnej cząsteczki i biodegradowalnego polimeru. Nieoczekiwanie, sposób według wynalazku zapewnia kompozycje farmaceutyczne,

PL 196 822 B1 w których biodostę pność farmaceutycznie czynnej czą steczki ulega zwię kszeniu ze wzglę du na fakt, że cząsteczka czynna jest zasadniczo rozpuszczona w matrycy polimerowej. Zatem mikrocząstki kompozycji według wynalazku są zasadniczo monolityczne. Czyli, cząsteczka czynna jest jednorodnie rozproszona w matrycy polimerowej. Należy zauważyć, że większość opisanych tutaj cech nie jest łatwa do osiągnięcia za pomocą większości znanych metod, w tym metody rozpuszczalnikowej i wytłaczania ze stopu.

Zgodnie z praktyką wynalazku, dostarcza on sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Pierwszy etap sposobu według wynalazku obejmuje mieszanie odpowiedniej ilości cząsteczki farmaceutycznie aktywnej z odpowiednią ilością biodegradowalnego polimeru przez okres czasu i w warunkach temperatury i ciś nienia wystarczają cych do utworzenia suchej mieszanki.

Polimer i cząsteczkę farmaceutycznie aktywną można mieszać w umiarkowanych warunkach atmosferycznych, korzystnie w przedziale temperatur od około 20°C do 30°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Czas potrzebny do wymieszania zależy od ilości polimeru i stosowanej cząsteczki aktywnej i może wynosić od 30 minut do 2 godzin lub dłużej. Można stosować polimer i cząsteczkę farmaceutycznie aktywną w stanie, w jakim otrzymano je ze źródeł handlowych, na ogół w postaci proszku lub peletek. Jednakże zaobserwowano, że lepsze rezultaty przynosi roztarcie proszku lub peletek do utworzenia dobrze wymieszanej suchej mieszanki. W tym celu można stosować dowolną znaną technikę ścierania lub mielenia, w tym ścierania lub mielenia w niskich temperaturach.

Zaobserwowano także, że korzystne jest wysuszenie suchej mieszanki polimeru i cząsteczki farmaceutycznie aktywnej dla usunięcia z polimeru lub cząsteczki aktywnej resztek wilgoci.

Wśród wielu innych korzyści jakie przynosi wysuszenie suchej mieszanki, można wymienić dwie podstawowe: a) ograniczenie degradacji polimeru; i b) ograniczenie potencjalnej reakcji pomiędzy polimerem i cząsteczką farmaceutycznie aktywną. Można stosować dowolną znaną technikę suszenia. Korzystne rezultaty daje na przykład suszenie mieszanki pod próżnią w temperaturze zbliżonej do pokojowej, to jest od 20°C do 30°C w czasie od 2 do 48 godzin lub dłużej.

Jak stwierdzono, w rozwiązaniu według wynalazku można stosować szereg niepeptydowych cząsteczek farmaceutycznie aktywnych o masie cząsteczkowej nie przekraczającej 600. Stosowane określenie „niepetydowe” oznacza cząsteczki nie będące peptydami, czyli cząsteczki których nie otrzymuje się w reakcji dwu lub więcej naturalnie występujących aminokwasów. W rozwiązaniu według wynalazku można stosować szereg różnorodnych biodegradowalnych polimerów, jednak szczególnie preferowane są polimery posiadające temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C. „Temperatura zeszklenia” odnosi się do temperatury mięknięcia polimeru, to znaczy temperatury przemiany, powyżej której niekrystaliczny polimer ma wystarczającą energię cieplną, aby długie segmenty łańcucha polimeru mogły poruszać się w sposób przypadkowy. Innymi słowy, w temperaturach wyższych od temperatury zeszklenia, cząsteczki polimeru mają wystarczającą ruchliwość aby się poruszać, co jest określane tutaj jako „środowisko fluidalne”.

W drugim etapie obecnego wynalazku, suchą mieszankę otrzymaną w pierwszym etapie poddaje się mieszaniu ze ścinaniem w odpowiednich warunkach temperatury i ciśnienia przez określony okres czasu, tak że polimer topi się tworząc środowisko fluidalne. „Mieszanie ze ścinaniem” oznacza mieszanie suchej mieszanki w podwyższonej temperaturze, korzystnie powyżej temperatury zeszklenia polimeru, w warunkach ścinania, z wykorzystaniem dowolnej znanej metody. Korzystnie, mieszanie ze ścinaniem realizuje się w mieszalniku kalandrowym lub wytłaczarce zgodnie z obecnym opisem. Utrzymuje się takie warunki, w których cząsteczka farmaceutycznie aktywna ma możliwość rozpuszczenia się w polimerowym środowisku fluidalnym i powstaje zasadniczo jednorodna mieszanina cząsteczki farmaceutycznie aktywnej i polimeru.

Dla uzyskania korzystnego skutku wynalazku, ważne jest aby cząsteczka farmaceutycznie aktywna w wystarczającym stopniu ulegała mieszaniu lub rozpuszczaniu w matrycy polimerowej. Dla określenia stopnia rozpuszczenia cząsteczki farmaceutycznie aktywnej w matrycy polimerowej, można stosować szereg znanych technik, zależnie od rodzaju polimeru i zastosowanej cząsteczki aktywnej. Generalnie, do określenia stopnia rozpuszczenia cząsteczki aktywnej w polimerze można stosować skaningową kalorymetrię różnicową (DSC), jeśli cząsteczka czynna posiada określony punkt topnienia. Z ciepła topnienia określonego na podstawie piku topnienia cząsteczki aktywnej, możliwe jest wyliczenie stopnia jej rozpuszczenia. Im więcej cząsteczki aktywnej rozpuszczone jest w polimerze tym bardziej maleje wielkość piku topnienia. Pik topnienia zanika całkowicie, gdy cała cząsteczka aktywna jest rozpuszczona w polimerze. Ponadto, wraz ze wzrostem rozpuszczalności cząsteczki aktywnej maleje temperatura zeszklenia (Tg) polimeru. Do określania jednorodności kompozycji farPL 196 822 B1 maceutycznej według wynalazku można stosować inne techniki, takie jak skaningowa mikroskopia elektronowa (SEM). Nie rozpuszczona farmaceutycznie aktywna cząsteczka występuje w postaci odrębnej fazy.

W trzecim etapie sposobu według wynalazku fluidalną mieszaninę polimeru i farmaceutycznie aktywnej cząsteczki chłodzi się do utworzenia włókna i formuje z niego peletki. Określenie „formowanie peletek” oznacza otrzymywanie peletek z włókna otrzymanego zgodnie z wynalazkiem. Do otrzymywania włókna i formowania peletek z mieszaniny polimeru i cząsteczki farmaceutycznie aktywnej można wykorzystać dowolną znaną z techniki metodę. Na przykład stopioną ciecz można wytłaczać do uzyskania włókien, przepuszczając ją przez dyszę. Następnie włókno podaje się na taśmę przenośnika, gdzie jest oczyszczane strumieniem suchego azotu lub powietrza. Włókno podaje się następnie do urządzenia służącego do otrzymywania peletek.

W koń cowym etapie, peletki z trzeciego etapu poddaje się rozdrabnianiu do utworzenia mikrocząstek biodegradowalnego polimeru i farmaceutycznie czynnej cząsteczki o powolnym uwalnianiu. Określenie „rozdrabnianie” odnosi się do przekształcania peletek otrzymanych zgodnie z wynalazkiem w szczególnie drobną postać, przy użyciu dowolnej znanej z techniki metody prowadzącej do otrzymania mikrocząstek według wynalazku, takich jak wspomniane mielenie w niskich temperaturach. Tak otrzymane mikrocząstki przesiewa się tak, że mają one rozkład rozmiarów w przedziale od około μm do 200 μm, bardziej korzystnie od 10 do 100 μm. Te mikrocząstki znajdują zastosowanie do sporządzania preparatów iniekcyjnych.

Jak przedyskutowano powyżej, korzystne z punktu widzenia sposobu według wynalazku cząsteczki farmaceutycznie aktywne stanowią cząsteczki lub środki neuroaktywne. Przykłady cząsteczek lub środków neuroaktywnych, które można mikrokapsułkować i stosować zgodnie z wynalazkiem stanowią neuroprzekaźniki i czynniki neurotropowe, w tym takie środki jak norepinefryna, epinefryna, serotonina, dopamina, substancja P, somatostatyna oraz agoniści i antagoniści tych cząsteczek aktywnych lub środków.

Korzystne farmaceutycznie aktywne cząsteczki stanowią cząsteczki zdolne do wywierania działania antagonistycznego w stosunku do receptora serotoniny. Szczególnie korzystne farmaceutycznie aktywne cząsteczki zgodnie z wynalazkiem stanowią antagoniści receptora 5-HT2A. Najbardziej korzystną farmaceutycznie aktywną cząsteczkę stanowi izomer (+) a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol, związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Można stosować dowolny znany biodegradowalny polimer pod warunkiem spełnienia określonych warunków. Dla przykładu, do otrzymywania mikrocząstek według wynalazku można stosować polimer posiadający temperaturę zeszklenia niższą niż 60°C, pod warunkiem, że cząsteczki farmaceutycznie aktywne są w wystarczającym stopniu rozpuszczalne w matrycy polimerowej przy realizacji sposobu według wynalazku. Należy ponadto zauważyć, że taki biodegradowalny polimer jest wykorzystywany do wytwarzania produktów farmaceutycznych jako surowiec i etap mieszania ze ścinaniem (czyli etap b) sposobu według wynalazku nie wpływa na jego funkcję. Przykłady odpowiednich polimerów stanowią poliestry, poliamidy, polibezwodniki, poliortoestry, poliwęglany, poli(fosfoestry), poli(fosfazeny), poli(iminowęglany) i inne. Należy zauważyć, że można stosować także mieszaninę zawierającą jeden lub więcej z tych polimerów. Polimery takie łatwo otrzymuje się metodami znanymi z cytowanej tutaj literatury lub można je nabyć na rynku od wyspecjalizowanych firm znanych specjalistom zajmującym się odpowiednim procesem wytwarzania.

Szczególnie preferowane polimery odpowiednie do stosowania w sposobie według wynalazku stanowią poliestry. Szczególne przykłady poliestrów obejmują polimleczan, poliglikolan, polimleczanoco-glikolany, polihydroksymaślany, polikaprolaktony, poliwiniany i inne. Można także stosować mieszaninę dwu lub więcej wymienionych polimerów. Szczególnie preferowany poliester stanowi polimleczano-co-glikolan (PLGA).

PL 196 822 B1

Polimer PLGA posiada szereg zalet czyniących go niezrównanym w sposobie według wynalazku. Zaletę PLGA stanowi jego podobieństwo do materiałów stosowanych do wytwarzania chirurgicznych wchłaniających się szwów. Kolejną zaletą jest zgodność biologiczna tego materiału z tkanką oun. Jeszcze inną zaletę tego materiału stanowi jego biodegradowalność w tkankach oun bez powstawania żadnych toksycznych niepożądanych produktów rozkładu.

Ważną cechą tego materiału, odnoszącą się do wynalazku, jest możliwość modyfikowania czasu uwalniania leku przez operowanie kinetyką biodegradacji polimeru, to znaczy przez modyfikację proporcji mleczanu i glikolanu w polimerze. Jest to szczególnie istotne, ponieważ możliwość dostarczania cząsteczek neuroaktywnych z kontrolowaną szybkością przez założony okres czasu stanowi terapię bardziej skuteczną i pożądaną niż aktualnie dostępne sposoby podawania leków. Utworzone z tych polimerów mikrocząstki spełniają dwie funkcje: zabezpieczają lek przed rozkładem i uwalniają go z kontrolowaną szybkością przez określony okres czasu. Jak stwierdzono wcześniej, mimo iż opisano zastosowanie do mikrokasułkowania leków szeregu polimerów, w tym PLGA, parametry fizyczne, chemiczne i medyczne polimerów służących do mikrokapsułkowania cząsteczek farmaceutycznie aktywnych mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie. Jest to szczególnie istotne w przypadku sporządzania iniekcyjnych kompozycji farmaceutycznych o podtrzymywanym uwalnianiu przeznaczonych do dostarczania leków do oun.

Na przykład polimer PLGA odpowiedni do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku może mieć szeroki zakres mas cząsteczkowych, pod warunkiem, że jego temperatura zeszklenia wynosi poniżej 60°C. Jednakże korzystnie wagowo średnia masa cząsteczkowa polimeru PLGA mieści się w zakresie od okoł o 20.000 do 100.000, bardziej korzystnie pomię dzy 30.000 a 45.000. Polimer PLGA zawiera od 45% do 90% molowych jednostek mleczanu i 10 do 55% molowych jednostek glikolanu, odpowiednio.

Mieszanie na sucho polimeru i farmaceutycznie aktywnej cząsteczki w etapie (a) prowadzi się w umiarkowanej temperaturze, to jest w pobliżu temperatury i ciśnienia atmosferycznego. Bardziej korzystnie, mieszanie na sucho prowadzi się w temperaturze w przedziale od około 20°C do około 30°C przy ciśnieniu atmosferycznym.

Mieszanie ze ścinaniem suchej mieszaniny w etapie (b) sposobu według wynalazku można prowadzić z wykorzystaniem szeregu znanych technik. Na przykład można stosować mieszalnik wyposażony w element grzejny i mieszadła łopatkowe. Na rynku dostępnych jest szereg różnych typów mieszalników. Kolejną korzystną metodę realizacji mieszania ze ścinaniem stanowi wytłaczanie. Do mieszania ze ścinaniem w etapie (b) mogą być stosowane zarówno wytłaczarki jednoślimakowe jak i dwuś limakowe. Szczególnie korzystna jest wyt ł aczarka dwuś limakowa.

Wytłaczarka dwuślimakowa stanowi urządzenie, z którego bezpośrednio otrzymuje się peletki, posiadające parę śrub, w odróżnieniu od wytłaczarki jednoślimakowej. Wytłaczarka jednoślimakowa posiada pojedynczą śrubę, często wykorzystuje gotowy element ślimakowy, którego nie można modyfikować jak w wytłaczarce dwuślimakowej, zgodnie z dalszym opisem.

Konkretnie, wytłaczarka dwuślimakowa wyposażona jest w jednostkę dozującą, bęben (cylinder), śruby, łopatki, wał śrubowy, urządzenie grzewczo-chłodzące bębna, dysze wyjściowe (dyszę chłodzącą, grzewczą, dyszę tłocznika) i nóż do ekstrudatu i umożliwia dokonywanie dowolnych zmian ciśnienia roboczego i temperatury poprzez dobór geometrii śruby, szybkości obrotowej oraz elementów śruby montowanych na wale śrubowym. Ponadto można stosować cylinder o różnych kombinacjach długości i typu, zgodnie z zamierzonym przeznaczeniem, można też zgodnie z potrzebami kontrolować temperaturę. Wytłaczarka dwuślimakowa przerabia wsad za pomocą dwu śrub i umożliwia dokonywanie zmian kombinacji osiowych elementów wytłaczających, a zatem posiada wiele określonych zalet w stosunku do wytłaczarek jednoślimakowych, a mianowicie:

(1) w porównaniu z wytłaczarką jednoślimakową, wytłaczarka dwuślimakowa charakteryzuje się możliwością przenoszenia materiału pomiędzy śrubami, co pozwala na łatwiejszą obróbkę materiałów wrażliwych na ścinanie lub o niskiej lepkości. Na przykład, mieszanie materiałów niepodobnych, takich jak olej i woda, zachodzi lepiej w wytłaczarce dwuślimakowej niż w jednoślimakowej.

(2) Wytłaczarka dwuślimakowa posiada wyższość w stosunku do wytłaczarki jednoślimakowej pod względem siły ścinania, skuteczności mieszania i wydajności przenoszenia.

Należy ponadto zauważyć, że rozsądny dobór elementów śrubowych stanowi czynnik decydujący o uzyskaniu założonej korzyści wynikającej z realizacji sposobu według wynalazku. Przyjmuje się, że odpowiedni dobór elementów śrubowych może mieć wpływ na stopień rozpuszczenia cząsteczki farmaceutycznie aktywnej w matrycy polimerowej. Elementy śrubowe wpływają ponadto na jednorodPL 196 822 B1 ność kompozycji farmaceutycznej. Na przykład zaobserwowano, że zastosowanie jednego lub więcej elementów lewoskrętnych ogranicza degradację polimeru i zwiększa rozpuszczalność cząsteczki farmaceutycznie aktywnej w matrycy polimerowej. Ponadto zauważono, że właściwy dobór elementów ugniatających dodatkowo poprawia jednorodność mieszania i rozpuszczalność farmaceutycznie aktywnej cząsteczki w matrycy polimerowej.

Parametry procesu, takie jak ciśnienie, temperatura, szybkość podawania polimeru i farmaceutycznie aktywnej cząsteczki, ilości oraz szybkości podawania substancji pomocniczych, jeśli są stosowane, są zależne od rodzaju cząsteczki farmaceutycznie aktywnej i polimeru oraz wyposażenia stosowanego do mieszania ze ścinaniem. Ważny jest jednak taki dobór zestawu parametrów, aby farmaceutycznie aktywna cząsteczka, polimer i inne substancje były utrzymywane w temperaturach niższych od temperatur ich rozkładu oraz zróżnicowanie parametrów pracy stosownie do wymaganej charakterystyki produktu. Zatem decydujące jest, aby temperatura zeszklenia (Tg) stosowanego polimeru wynosiła poniżej 60°C, tak aby mieszanie ze ścinaniem można było prowadzić w umiarkowanych temperaturach opisanych poniżej.

Generalnie mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w temperaturze w przedziale od około 60°C do około 140°C, korzystnie od około 80°C do około 120°C, szczególnie korzystnie od około 95°C do około 115°C.

Stosunek wagowy przetwarzanych składników - cząsteczki farmaceutycznie aktywnej do polimeru - zmienia się w zależności od rodzaju cząsteczki farmaceutycznie aktywnej, polimeru oraz zamierzonego zastosowania kompozycji farmaceutycznej. Korzystnie, stosunek wagowy cząsteczki farmaceutycznie aktywnej do polimeru mieści się w zakresie o około 5:95 do około 25:75, bardziej korzystnie od około 10:90 do około 20:80, szczególnie korzystnie od około 10:90 do 15:85.

Jak stwierdzono powyżej, istotną zaletę wynikającą z realizacji obecnego wynalazku stanowi fakt, że farmaceutycznie aktywna cząsteczka jest wystarczająco rozpuszczona w matrycy polimerowej. Stopień rozpuszczenia farmaceutycznie aktywnej cząsteczki w matrycy polimerowej kontroluje się w zależności od zamierzonego zastosowania końcowego oraz zamierzonego czasu uwalniania farmaceutycznie aktywnej cząsteczki. Korzystnie, co najmniej 50% wagowych farmaceutycznie aktywnej cząsteczki jest rozpuszczone w polimerze w co najmniej 90 procentach wagowych, w przeliczeniu na masę całkowitą farmaceutycznie aktywnej cząsteczki obecnej w kompozycji farmaceutycznej.

Jak stwierdzono powyżej, kompozycje farmaceutyczne w postaci mikrocząstek są szczególnie przydatne w preparatach iniekcyjnych, czyli do podawania pozajelitowego. Do podawania pozajelitowego, mikrocząstki można zdyspergować i/lub rozpuścić w fizjologicznie dopuszczalnym nośniku i podawać w postaci zawiesiny lub roztworu. Odpowiednie przykładowe nośniki farmaceutyczne stanowią woda, sól fizjologiczna, roztwory dekstrozy, roztwory fruktozy, etanol lub oleje pochodzenia zwierzęcego, roślinnego lub syntetycznego. Nośnik farmaceutyczny może ponadto zawierać substancje konserwujące, takie jak alkohol benzylowy, bufory i inne znane substancje. Niektóre możliwe do stosowania do iniekcji domięśniowych oleje obejmują olej sezamowy, oliwkowy, arachidowy, kukurydziany, migdałowy, olej z nasion bawełny, z orzeszków ziemnych, kokosowy i olej rycynowy, przy czym preferowany jest olej sezamowy. Preparat o podtrzymywanym uwalnianiu korzystnie podaje się domięśniowo, podskórnie lub dożylnie, przy czym preferowane jest podawanie domięśniowe, jakkolwiek w razie potrzeby mogą być stosowane także inne drogi podawania, na przykład droga doustna, przezskórna, w postaci spraju donosowego i inne, dostosowane do potrzeb pacjenta.

Mikrocząstki można mieszać z dowolnymi innymi obojętnymi nośnikami i stosować w badaniach laboratoryjnych w celu określenia stężenia farmaceutycznie aktywnej cząsteczki uwalnianej z mikrocząstek, w tym w moczu, osoczu, itp. pacjentów.

Tak więc, zawiesina lub roztwór otrzymany zgodnie z wynalazkiem po podaniu go pacjentowi, uwalnia farmaceutycznie aktywną cząsteczkę przez okres co najmniej 2 tygodni w dawce wystarczającej do antagonizowania działania serotoniny na receptor 5-HT2A, bardziej korzystnie przez okres od około 2 tygodni do około jednego miesiąca. Jednakże można otrzymać także zawiesinę lub roztwór zdolny do uwalniania aktywnej cząsteczki przez okres dłuższy niż jeden miesiąc, jeśli istnieje potrzeba podawania takiej zawiesiny lub roztworu potrzebującemu jej pacjentowi.

W jednej korzystnej odmianie wynalazek stanowi sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, który obejmuje etapy następujące.

W etapie (a) tej korzystnej odmiany odpowiednią ilość farmaceutycznie aktywnej cząsteczki wykazującej działanie antagonistyczne wobec receptora serotoniny miesza się z odpowiednią ilością biodegradowalnego poliestru przez okres czasu oraz w temperaturze od około 20°C do 30°C oraz pod

PL 196 822 B1 ciśnieniem atmosferycznym, wystarczające do utworzenia dobrze wymieszanej suchej mieszanki cząsteczki farmaceutycznie aktywnej i poliestru. W odmianie tej można stosować dowolny z opisanych wcześniej poliestrów. Zgodnie z opisem poliester powinien mieć temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C.

W etapie (b) tej korzystnej odmiany, suchą mieszankę z etapu (a) podaje się do wytłaczarki dwuślimakowej wyposażonej w odpowiednie elementy zagniatające i mieszające, w odpowiednich warunkach temperatury i ciśnienia na okres czasu wystarczający do zmięknięcia polimeru i utworzenia środowiska fluidalnego, gdzie co najmniej 50% wagowych farmaceutycznie aktywnej cząsteczki jest rozpuszczone w poliestrowym środowisku fluidalnym, do utworzenia zasadniczo jednorodnie rozproszonej mieszaniny farmaceutycznie aktywnej cząsteczki i poliestru. Jednorodną mieszaninę formuje się następnie we włókna zgodnie z wcześniejszym opisem.

W bardziej korzystnej postaci tej odmiany zauważ ono, ż e zastosowanie do montaż u ś ruby co najmniej jednego elementu lewoskrętnego znacznie poprawia jakość otrzymanych mikrocząstek. Mikrocząstki według tej odmiany cechuje większa ilość cząsteczki farmaceutycznie aktywnej rozpuszczonej w matrycy poliestrowej, a zatem większa jednorodność. Ponadto zaobserwowano, że zastosowanie wąskiego przedziału temperatur w zakresie od około 95°C do około 115°C jeszcze bardziej poprawia jakość kompozycji farmaceutycznych.

W etapie (c) tej korzystnej odmiany z wł ókna kompozycji farmaceutycznej z etapu (b) zgodnie z wcześ niejszym opisem formuje się peletki.

Wreszcie, w etapie (d) tej korzystnej odmiany, peletki rozdrabnia się, otrzymując mikrocząstki iniekcyjnej kompozycji farmaceutycznej o podtrzymywanym uwalnianiu opisane powyżej. Mikrocząstki przesiewa się, otrzymując jednorodne mikrocząstki o rozkładzie rozmiarów w przedziale od około ąm do 200 ąm.

W jeszcze innej odmianie sposobu według wynalazku otrzymuje się stały roztwór zawierający polimer PLGA i związek I. W tej korzystnej odmianie mieszanie na sucho polimeru PLGA i związku I prowadzi się w temperaturze około 25°C. Korzystny stosunek wagowy PLGA do związku I mieści się w zakresie od około 10:90 do 15:85. W tej odmianie zaobserwowano, że suszenie suchej mieszanki pod próżnią w temperaturze około 25°C przez około 16 godzin wpływa na poprawę jakości mikrocząstek. W szczególności korzystne jest wysuszenie mieszanki do takiego stopnia, że zawiera ona poniżej 0,02% wagowych wilgoci. Zawartość wilgoci w suchej mieszance można określić za pomocą dowolnej znanej metody, takiej jak na przykład metoda Karl Fishera. Suszenie ogranicza rozkład polimeru PLGA i zasadniczo ogranicza powstawanie produktów transestryfikacji pomiędzy PLGA i związkiem I.

Kolejny aspekt wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna do podtrzymywanego uwalniania substancji leczniczej, zawierająca mikrocząstki o rozkładzie rozmiarów w zakresie od około 10 ąm do 100 ąm, utworzone z:

a) biodegradowalnego polimeru, opisanego powyżej, w ilości około 80 do 95% wagowych, przy czym polimer posiada temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C; oraz

b) farmaceutycznie aktywnego związku I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w ilości od około 5 do około 20% wagowych;

przy czym związek I jest zasadniczo rozpuszczony i jednorodnie rozproszony w matrycy PLGA.

W bardziej korzystnej odmianie tego aspektu wynalazku, korzystny polimer stanowi polimleczano-co-glikolan (PLGA). Korzystny stosunek wagowy związku I do PLGA wynosi 15:85 do 5:95.

Zgodnie z powyższym opisem, kompozycje według wynalazku można mieszać z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim do podawania korzystną drogą w celu uzyskania podtrzymywanego uwalniania związku I. Zatem (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol o wzorze I może być dostarczany pacjentowi przez okres dni lub tygodni. Korzystnie preparat o podtrzymywanym uwalnianiu zawiera mikrocząstki według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do podawania pozajelitowego w postaci zawiesiny wodnej, roztworu olejowego, zawiesiny olejowej lub emulsji zgodnie z powyższym opisem. Bardziej korzystnie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku po podaniu pacjentowi uwalniają związek I przez okres co najmniej 2 tygodni, jeszcze bardziej korzystnie przez okres od około 2 tygodni do około 1 miesiąca w dawkach wystarczających do antagonizowania działania serotoniny na receptor 5-HT2A.

Ponieważ mikrocząstki według wynalazku uwalniają (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol („składnik aktywny”) u pacjenta powodując działanie terapeutyczne, mają one zastosowanie we wszystkich wskazaniach leczniczych, w których przydatny jest związek I. Niektóre z tych wskazań leczniczych zostały opisane w patentach ogólnie obejmujących składnik aktywny (patent US nr 4,783,471) lub dotyczących szczególnie tego składnika aktywnego

PL 196 822 B1 (patenty US nr 5,134,149; 5,561,144; 5,618,824; 5,700,812; 5,700,813; 5,721,249 i PCT/US 97/02597). Odnośniki te ujawniają zastosowanie składnika aktywnego w psychozach (w tym schizofrenii), nerwicy natręctw, chorobie zakrzepowej, skurczu naczyń wieńcowych, chromaniu przestankowym, jadłowstręcie psychicznym, zjawisku Raynaud'a, włókniakomięśniakach, niepożądanych działaniach pozapiramidowych, lękach, arytmii, depresji i zaburzeniach dwubiegunowych, zaburzeniach snu lub nadużywaniu leków (np. kokaina, nikotyna i podobne). Niektóre z tych wskazań zostały ujawnione w opisanych powyżej patentach oraz w patentach USA nr 4,877,798 i 5,021,428.

Psychozy stanowią stany, w których pacjent doświadcza poważnych zaburzeń umysłowych o pochodzeniu organicznym i/lub emocjonalnym, charakteryzujących się zaburzeniami osobowości i utratą kontaktu z rzeczywistością, często z towarzyszącymi urojeniami, omamami i złudzeniami. Reprezentatywne przykłady chorób psychotycznych, które można leczyć za pomocą kompozycji według wynalazku obejmują schizofrenię, zaburzenie schizofreniczne, zaburzenie schizoafektywne, zaburzenie urojeniowe, zaburzenie psychotyczne proste, zaburzenie psychotyczne mieszane, zaburzenia psychotyczne nieokreślone i zaburzenia psychotyczne wywołane przyjmowaniem leków. Patrz: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. IV, American Psychiatric Asociation. Substancja aktywna znajduje się aktualnie w badaniach klinicznych w leczeniu schizofrenii.

Składnik aktywny wykazuje profil atypowego antypsychotyku w wielu neurochemicznych, elektrofizjologicznych i behawioralnych przedklinicznych modelach działania antypsychotycznego. Działania te obejmują ograniczenie wywołanego MMDA uwalniania dopaminy w prążkowiu, selektywne działanie na aktywność neuronalną A10 w stosunku do A9 po podawaniu przewlekłym, blokowanie czynności ruchowej stymulowanej przez amfetaminę oraz odwracanie wywołanego przez agonistę 5-HT2 braku hamowania impulsu wstępnego i hamowania utajonego. Patrz: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 266: 684-691 (1993), S. M. Sorensen i wsp., „Characterisation of the 5-HT2 receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsychotic: behavioral, electrophysiological and neurochemical studies”, Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277: 968981 (1996); J. H. Kehne, „Preclinical Characterisation of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as potent 5-HT2A antagonist with favorable CNS safety profile”; i CNS Drugs Reviews, 3(1): 49-67 (1997), C.J. Schmidt i wsp., „MDL 100,907: A selective 5-HT2A receptor antagonist for the treatment of schizophrenia”.

Pacjenci z zaburzeniami obsesyjno-kompulsacyjnymi (OCD) nie są w stanie pohamować się lub przeciwstawić nasuwającym się niepokojącym myślom lub wyobrażeniom. Ponieważ OCD charakteryzuje się brakiem bramkowania poznawczego i zaburzoną aktywnością metaboliczną w obwodzie wiążącym korę podstawy płata czołowego i prążkowia, przewidywano, że pacjenci z OCD mogą wykazywać niedobory PPI (hamowania prepulsacyjnego). Stwierdzono, że składnik aktywny odbudowuje niekompletny PPI. Patrz: Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R. A. Padich i wsp., „5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT2A antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats”.

Składnik aktywny jest również skuteczny w zapobieganiu ostrej zakrzepicy, szczególnie naczyń wieńcowych. Związek ten zmniejsza szybkość agregacji płytek krwi w wyniku zasadniczej zmiany wyściółki endotelialnej układu naczyniowego i w ten sposób zapobiega powstawaniu nagłych patologicznych skrzepów. Patrz patent USA nr 5,561,144.

Określenia niepokój, dusznica bolesna nocna, jadłowstręt psychiczny, zjawisko Raynaud'a i skurcz naczyń wieńcowych są używane w sposób określony w XXVII wydaniu Illustrated Medical Dictionary Dorland'a.

Włókniakomięśniakowatość stanowi przewlekły stan chorobowy, w którym pacjent cierpi na szereg objawów, takich jak na przykład rozpowszechnione uogólnione bóle mięśniowo-szkieletowe, pobolewanie, zmęczenie, sztywność poranna i zaburzenia snu, które można scharakteryzować jako nieodpowiedniość 4 fazy snu.

Niepożądane działania pozapiramidowe często towarzyszą podawaniu środków neuroleptycznych, takich jak haloperidol i chlorpromazyna. Pacjenci często doświadczają zespołu podobnego do choroby Parkinsona, doświadczając sztywności mięśni i drżenia. Inni doświadczają akatyzji i ostrych reakcji dystonicznych.

Składnik aktywny zwiększa trwanie działania tkanki mięśnia sercowego, wydłużając jej okres refrakcyjny, co w systemie klasyfikacji Vaughan Williams'a oznacza klasę III aktywności przeciwarytmicznej.

PL 196 822 B1

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być stosowana do leczenia nadmiernego spożycia leków. Patrz T.F. Meert i wsp., European Journal of Pharmacology 183: 1924, gdzie antagonista 5HT2 znosił upodobanie do alkoholu i kokainy w modelu nadmiernego spożycia leków u gryzoni. Inne modele zwierzęce, takie jak gryzoni model autostymulacji opisany przez R.A. Frank i wsp., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987) można zastosować do wykazania zdolności kompozycji o podtrzymywanym uwalnianiu według wynalazku do leczenia nadmiernego spożycia leków.

Kompozycje według wynalazku są przydatne w leczeniu pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi i dwubiegunowymi. W Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (edycja trzecia, poprawiona) („DSM-III-R”), zaburzenia depresyjne definiowane są jako depresja ciężka, dystomia i zaburzenie depresyjne NOS. Zaliczamy do tej kategorii takż e epizod depresji ciężki, obejmujący typ przewlekły, melancholię i formę okresową. Zaburzenia dwubiegunowe obejmują zaburzenie dwubiegunowe, cyklotomię i zaburzenie dwubiegunowe NOS.

Istotę zaburzeń depresyjnych stanowi jeden lub więcej okresów depresji bez historii epizodów maniakalnych ani hipomaniakalnych. Cechę zaburzeń dwubiegunowych stanowi występowanie jednego lub więcej epizodów maniakalnych lub hipomaniakalnych, którym zazwyczaj towarzyszy jeden lub kilka epizodów depresji ciężkich. Epizod maniakalny lub hipomaniakalny stanowi wyraźny okres, podczas którego występuje dominacja nastroju wzmożonego podniecenia, ekspansywnego lub drażliwego, któremu towarzyszą objawy zespołu maniakalnego zdefiniowanego w DSM-III-R. Zaburzenie jest wystarczająco poważne, aby powodować znaczące upośledzenia w działalności zawodowej lub społecznej.

W depresji ciężkiej wystę puje jeden lub wię cej epizodów depresyjnych. Epizod depresyjny poważny jest scharakteryzowany przez: (1) co najmniej pięć z następujących cech: nastrój przygnębienia, utrata zainteresowania przyjemnościami (anhedonia), znacząca utrata wagi lub przybranie na wadze przy braku diety, bezsenność lub nadmierna senność, opóźnienie lub przyspieszenie psychomotoryczne, zmęczenie lub utrata energii, uczucie bezwartościowości lub nadmiernej albo nieodpowiedniej winy, ograniczona zdolność myślenia albo koncentracji, albo powracające myśli o śmierci, także samobójczej; (2) niemożliwość ustalenia, że zaburzenie zainicjował i podtrzymuje czynnik organiczny; (3) brak urojeń lub halucynacji do dwu tygodni przy braku wyraźnych objawów nastroju; i (4) nie nakłada się na schizofrenię, zaburzenie schizofreniczne, zaburzenie urojeniowe lub zaburzenie psychotyczne NOS.

Dystymię charakteryzuje obniżenie nastroju trwające w okresie obejmującym 2 lata dłużej niż wyrównanie nastroju; nie są spełnione kryteria epizodu depresji poważnego. Obniżony nastrój u dzieci lub dorosłych może się wyrażać rozdrażnieniem. Występują także co najmniej dwa z następujących objawów: brak apetytu lub przejadanie się, bezsenność lub nadmierna senność, zmniejszenie energii lub zmęczenie, mała wiara w siebie, słaba koncentracja lub trudności z podejmowaniem decyzji albo poczucie beznadziejności. Objawy te nie nakładali ją się na przewlekłe zaburzenie depresyjne, takie jak schizofrenia lub zaburzenie urojone. Niemożliwe jest ustalenie, że zaburzenie zainicjował i podtrzymuje czynnik organiczny.

Istnieje wiele metod wykazania, że kompozycja według wynalazku jest przydatna w leczeniu zaburzeń depresyjnych i zaburzeń dwubiegunowych, na przykład model zwierzęcy. Patrz, na przykład „Animal Models as Simulations of Depression”, Paul Willner, TiPS 12: 131-136 (kwiecień 1991): „Animal Models of Depression: An overview”, Paul Willner, Pharmac. Ther. 45: 425-455 (1990). Jeden z takich modeli stanowi model depresji przewlekł ego ł agodnego stresu („CMS”).

W CMS stosuje się ł agodne stresory, takie jak brak poż ywienia i wody, nachylenie klatki, zmiany wyściółki klatek, itp. W okresie kilku tygodni narażenia na łagodne czynniki stresujące, zwierzęta stopniowo ograniczają spożycie wysoce preferowanego roztworu sacharozy, które utrzymuje się (u zwierząt nie poddawanych leczeniu) przez kilka tygodni po przerwaniu sytuacji stresowej. Ten wzrost wrażliwości na nagrodę (roztwór sacharozy) odzwierciedla anhedonię, objaw epizodu depresji poważnego (patrz na przykład Behavioral Pharmacol. 5: Suppl. 1, str. 86 (1994), gdzie poddawano ocenie w CMS lit, karbamazepinę i ketokonazol; Psychopharmacology 93: 358-364 (1987), gdzie oceniano w CMS trójcykliczne antydepresanty; Behavioral Pharmacology: 5: 344-350 (1994), gdzie oceniano w CMS inhibitor katecholo-O-metylo-transferazy.

Przeprowadzono następujące badania, porównując składnik aktywny kompozycji według wynalazku (oznaczany jako „MDL 100,907”) ze znanym związkiem przeciwdepresyjnym imipraminą.

Samce szczura rasy Wistar o wadze około 300 g przywieziono do laboratorium na dwa miesiące przed rozpoczęciem eksperymentu. Z pewnymi wyjątkami opisanymi poniżej, zwierzęta trzymano

PL 196 822 B1 w osobnych pomieszczeniach z wolnym dostępem do poż ywienia i wody, w 12-godzinnym cyklu ś wiatło/ciemność (światło włączano o 8 rano) w temperaturze około 22°C.

Zwierzęta najpierw przyzwyczajono do spożywania 1%-owego roztworu sacharozy; trening składał się z ośmiu testów podstawowych, w których sacharozę udostępniano w klatkach po 14 godzinach braku pożywienia i wody; spożycie mierzono ważąc uprzednio zważone butelki zawierające roztwór sacharozy po zakończeniu testu. Na podstawie spożycia sacharozy w ostatecznym teście podstawowym, zwierzęta podzielono na dwie grupy. Jedną z grup poddawano działaniu przewlekłego łagodnego stresu przez okres 9 kolejnych tygodni. Każdy tydzień reżimu stresującego składał się z: z dwu okresów pozbawienia karmy lub wody (12 i 14 godzin), dwu okresów 45-stopniowego przechylenia klatki (12 i 14 godzin), dwu okresów przerywanego oświetlenia w nocy (zapalanie i wyłączanie światła co 2 godziny), dwu 14-godzinnych okresów brudnej klatki (wylanie 200 ml wody na podłoże posypane wiórkami), dwu 14-godzinnych okresów przetrzymywania w bliźniaczej klatce, dwu 14-godzinnych okresów oświetlania światłem stroboskopowym o niskim natężeniu (150 błysków/min). Stresory stosowano losowo w sposób ciągły w ciągu dnia i nocy. Zwierzęta kontrolne były trzymane w oddzielnych pomieszczeniach i pozbawione kontaktu ze zwierzętami narażonymi na działanie stresu. Były one pozbawione dostępu do jedzenia i wody przez 14 godzin poprzedzających każdy test sacharozowy; w pozostałych przypadkach miały wolny dostęp do pożywienia i wody. Na podstawie wyników spożycia sacharozy u zwierząt kontrolnych po 3 tygodniach stresu, zarówno zwierzęta narażone na działanie stresu jak i zwierzęta z grupy kontrolnej podzielono z kolei na podgrupy (n=8) i przez kolejne 5 tygodni podawano im codziennie noś nik (1 ml/kg, dootrzewnowo (ip)), imipraminę (10 mg/kg, ip) lub MDL 100,907 (0,002, 0,02 i 0,2 mg/kg doustnie). Wszystkie iniekcje podawano w obję toś ci 1 ml/kg masy ciał a. Leki podawano o 10 rano, a testy sacharozowe prowadzono po 24 godzinach od ostatniego podania leku. Po 5 tygodniach zakończono leczenie i po tygodniu od odstawienia terapii przeprowadzono ostateczny test sacharozowy. Narażenie na działanie stresu utrzymywano przez okres leczenia i odstawienia terapii.

Wyniki analizowano za pomocą analizy wariancji wielokrotnej, a następnie za pomocą testu LSD Fishera w celu porównania danych post hoc.

Przewlekły łagodny stres powodował stopniowy spadek spożycia 1% roztworu sacharozy, w ostatecznym teście podstawowym spożycie wynosiło około 13 g w obydwu grupach. Po trzech tygodniach stresowania (tydzień 0) spożycie utrzymywało się na poziomie 12,4 (±0,4) gram w grupie kontrolnej, podczas gdy u zwierząt narażonych na działanie stresu spadło do około 7,2 (±0,2) gram (p<0,001). Ta różnica pomiędzy grupą kontrolną a zwierzętami otrzymującymi nośnik utrzymywała się na zbliżonym poziomie przez pozostały okres eksperymentu.

Imipramina nie miała znaczącego wpływu na spożycie sacharozy w grupie zwierząt kontrolnych [F(1,84)=0,364; NS]. Jednakże lek powodował stopniowy wzrost spożycia sacharozy u zwierząt narażonych na działanie stresu [F(1,84)=16,776; p<0,001]. Spożycie sacharozy u zwierząt narażonych na działanie stresu otrzymujących imipraminę znacząco wzrosło w stosunku do wyników z tygodnia 0, po czterech tygodniach leczenia (p=0,05) i po pięciu tygodniach leczenia nie było znaczących różnic pomiędzy zwierzętami narażonych na działanie stresu otrzymującymi lek oraz grupami kontrolnymi otrzymującymi lek i sól fizjologiczną. Wzrost spożycia sacharozy w grupie zwierząt narażonych na działanie stresu otrzymujących imipraminę utrzymywał się na podobnym poziomie po tygodniu od zaprzestania terapii.

MDL 100,907 nie wywierał znaczącego wpływu na spożycie sacharozy w grupie zwierząt kontrolnych (efekt leczenia: F(3,168)=0,821; leczenie NS x tygodnie działania: F(15,168=0,499; NS]. U zwierzą t naraż onych na dział anie stresu MDL 100,907 stopniowo odwracał wywoł any przez CMS niedoboru spożycia sacharozy, objawiający się znaczącym efektem leczenia [F(3,168)=22,567; p<0,001] i leczenia x tygodnie działania (F(15,158)=1,559; p=0,05],

U zwierząt narażonych na działanie stresu leczonych dwoma wyższymi dawkami MDL 100,907 (0,02 i 0,2 mg/kg), spożycie sacharozy znacząco wzrosło w stosunku do rezultatów wstępnych (tydzień 0) po dwu (0,02 mg/kg) i trzech (0,02 mg/kg) tygodniach leczenia (p=0,03 i p=0,04, odpowiednio). Efekt ten w dalszym ciągu wzrastał w następnych tygodniach, a pod koniec okresu terapeutycznego (tydzień 5) ilość wypijanego przez te zwierzęta roztworu sacharozy była porównywalna z ilością w grupie kontrolowanej nośnikiem i znacznie wyższa niż w grupie zwierząt narażonych na działanie stresu traktowanych nośnikiem (0,02 mg/kg; p<0,001, 0,2 mg/kg: p-0,002).

MDL 100,907 stosowany w najniższej dawce 0,002 mg/kg nie wywierał znaczącego wpływu na spożycie sacharozy przez cały okres badania. W konsekwencji po 5 tygodniach leczenia spożycie

PL 196 822 B1 sacharozy u zwierząt narażonych na działanie stresu otrzymujących tę dawkę nie różniło się od spożycia u zwierząt narażonych na działanie stresu otrzymujących nośnik (p=0,860) i było znacząco niższa niż spożycie w grupie kontrolowanej nośnikiem (p<0,01). Po tygodniu od odstawienia terapii (spożycie sacharozy nie uległo znaczącej zmianie w grupie kontrolnej zwierząt otrzymujących MDL 100,907 (0,002 mg/kg: p=0,2, 0,02 mg/kg: p=0,9, 0,2 mg/kg: p=0,4) i zwierząt narażonych na działanie stresu (0,002 mg/kg: p=0,6, 0,02 mg/kg: p=0,8, 0,2 mg/kg: p=0, 6).

Do wykazania przydatności kompozycji według wynalazku do leczenia depresji można też oczywiście stosować badania kliniczne na ludziach, na przykład stosując uproszczoną skalę psychiatryczną postępów depresji Hamiltona. Obejmuje ona 17 kategorii, w których stosowana jest niezależna ocena np. nastroju przygnębienia, winy, skłonności samobójczych, bezsenności, lęku, itp., do uzyskania wyniku będącego wskazówką dla klinicysty, czy pacjent cierpi na depresję.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, zamieszczone w celu ilustracji bez zamiaru ograniczenia zakresu wynalazku.

Przykłady (ogólne)

W przykładach stosowane są następujące skróty:

PLGA 50/50 - 50/50 stosunek molowy w poli(DL-mleczano-co-glikolanie)

DSC - skaningowa kalorymetria różnicowa

GPC - chromatografia żelowa

HPLC - wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa

IV - graniczna liczba lepkościowa

MV - lepkość stopu

NMR - spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego

SEM - skaningowa mikroskopia elektronowa

Tg - temperatura zeszklenia

Tt - temperatura topnienia - pik temperatury topnienia

Ogólne techniki analityczne stosowane do charakteryzacji produktu:

Do charakteryzacji kompozycji farmaceutycznych według wynalazku stosowano szereg technik analitycznych, obejmujących:

NMR: Do określania stopnia inkorporowania związków farmaceutycznie aktywnych, czyli leków stosowanych w obecnym wynalazku prowadzono analizę NMR, stosując spektrometr 200 MHz. Do ilościowego oznaczania stopnia transestryfikacji stosowano spektrometr 500 MHz. Próbki przygotowywano w postaci 1% roztworów w CDCl3.

DSC: Przejścia fazowe oznaczano stosując kalorymetr TA Instruments model 3200. Analizę termiczną od 0°C do 200°C prowadzono w atmosferze azotu, stosując szybkość skanowania 10°C/minutę. Do analizy wykorzystywano krzywe DSC otrzymane przy pierwszym ogrzewaniu.

GPC: Masę cząsteczkową polimeru oznaczano za pomocą aparatu Waters 201 wyposażonego w detektory współczynnika załamania światła i UV. Do analizy stosowano roztwór 2,0 mg/ml polimeru w THF.

HPLC: Zawartość leku oznaczano metodą HPLC, na aparacie Hewlett-Packard 1090. Próbki przygotowywano w postaci roztworu wodnego CH3CN.

IV: Lepkość roztworu, graniczną liczbę lepkościową polimeru mierzono w temperaturze 25°C przy stężeniu roztworu 0,5% wagowych polimeru w chloroformie.

MV: Lepkość stopu PLGA badano na reometrze kapilarnym Kayeness'a. Temperaturę komory reometru utrzymywano na poziomie 125°C, lepkość obliczano na podstawie pomiaru wypływu z dyszy o długości 0,6 i średnicy 0,04.

SEM: Próbki do SEM przygotowywano przez wymrażanie frakcji w ciekłym azocie dla ujawnienia struktury wewnętrznej. Mikrografy SEM frakcji próbek pobierano po pokryciu złotem przy powiększeniu 5000 do 10000 razy.

P r z y k ł a d 1

Przykład 1 obrazuje, że doskonałe dyspersje cząsteczek farmaceutycznie aktywnych w matrycy polimerowej (czyli roztwory stałe) można otrzymać przez mieszanie stopu w mieszalniku Haake System 90. Stosowano polimer PLGA 50/50, IV 0,7 dcm³/g. Cząsteczkę farmaceutycznie aktywną stanowił w tym przykładzie (+)-a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol (wzór I).

Haake System 90 składał się z ogrzewanego mieszalnika posiadającego trzy strefy kontroli temperatury. Do wyposażenia mieszalnika należały dwie łopatki o przeciwstawnych obrotach, zgarniaPL 196 822 B1 jące materiał do czaszy. Szybkość (obr/min) łopatek mieszających była regulowana przez operatora zależnie od pożądanego stopnia wymieszania. Haake System 90 był także wyposażony w komputerową jednostkę kontrolną, regulującą temperaturę czaszy i długość cyklu mieszania.

Z obawy przed pochłanianiem wody podczas przechowywania, wszystkie surowce przechowywano w suszarce z eksykatorem. Surowce przenoszono wyłącznie w eksykatorze. Podczas ważenia odpowiednie słoje szczelnie zamykano, umieszczano w eksykatorze i przenoszono do mieszalnika Haake System 90.

W czterech niezależnych seriach, PLGA 50/50 ze związkiem I mieszano w sposób następujący. W boksie rękawicowym ważono w każdej z serii 56 gram PLGA i 14 gram związku I i szczelnie zamykano w osobnych pojemnikach. Mieszalnik Haake ogrzewano do żądanej temperatury i doprowadzano do odpowiedniej szybkości zespół łopatek mieszających. Najpierw do mieszalnika wprowadzano około połowy polimeru PLGA, a następnie połowę związku I. Dodawano pozostałą część PLGA, a następnie resztę związku I. W trakcie etapu ładowania surowców do mieszalnika, utrzymywano w nim warstwę azotu aby ograniczyć jakikolwiek rozkład PLGA wskutek kontaktu z wilgocią. Po załadowaniu całego surowca do mieszalnika uruchamiano pomiar czasu. Po zakończeniu mieszania mieszalnik natychmiast rozmontowywano i wsad usuwano za pomocą miedzianych noży. Usunięty wsad umieszczano w słoju i szczelnie zamykano w atmosferze azotu. Numer serii, stosunek PLGA/związek I, czas potrzebny do wymieszania, przebieg temperatury i szybkość łopatek (obr/min) zebrano w Tabeli 1. W Tabeli 1 umieszczono także rezultaty serii kontrolnej, w której w operacji mieszania stosowano jedynie polimer PLGA.

T a b e l a 1

Nr serii	Surowce	Czas [min]	Temperatura [°C]	Szybkość [obr/min]
Kontrola	100% PLGA	3	105	60
1	80/20 PLGA/ Związek 1	5	105	60
2	80/20 PLGA/ związek 1	5	115	60
3	80/20 PLGA/ związek 1	4	118	60
4	80/20 PLGA/ związek 1	5	123	60

Produkty mieszania stopu ze wszystkich serii przedstawionych w Tabeli 1 analizowano za pomocą DSC. Wszystkie próbki z serii od nr 1 do 4 zebrane w tabeli 1, wykazywały pojedynczą Tg około 34°C do 37°C, podczas gdy Tg dla polimeru PLGA wynosiło około 47°C. Wskazuje to wyraźnie, że zasadnicza ilość związku I uległa rozpuszczeniu w matrycy polimeru PLGA. DSC wskazuje ponadto mały pik topnienia wynikający z topnienia związku o wzorze I około 120°C. Ten pik topnienia można przypisać związkowi o wzorze I, który nie jest rozpuszczony w PLGA. Ilości związku o wzorze I, który nie uległ rozpuszczeniu w PLGA z serii nr 3 do 5 przedstawiono w Tabeli 2. W każdej z powyższych serii analizowano za pomocą DSC po trzy próbki pobrane z różnych partii mieszanki.

T a b e l a 2

Nr serii mieszanki	Lek krystaliczny (nierozpuszczony w PLGA) [% wag.]
2	2 - 6,5
3	3,5 - 15
4	1,5 - 7

PL 196 822 B1

Próbki mieszanki po wymieszaniu stopu analizowano metodą HPLC w celu określenia w próbce ilości związku o wzorze I. Rezultaty wskazują, że zawartość związku I we wszystkich próbkach wynosi 19% wagowych. Próbki z serii o numerach od 2 do 4 analizowano następnie za pomocą SEM. Mikrografy SEM wskazują na jednorodne rozproszenie związku o wzorze I w matrycy polimeru PLGA. Analizy NMR wymieszanych próbek wykazały, że stopień transestryfikacji był poniżej granicy oznaczenia.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1

Przykład porównawczy 1 ilustruje, że mieszanie polimeru PLGA ze związkiem o wzorze I na sucho nie prowadzi do wymieszania cząsteczek leku z polimerem.

Sproszkowane substraty - związek o wzorze I i polimer PLGA w stosunku wagowym 20:80 mieszano razem ręcznie. Zmieszane proszki analizowano następnie za pomocą DSC. Pierwsza krzywa ogrzewania wykazuje, zgodnie z oczekiwaniem, pik topnienia Tt związku o wzorze I przy 120°C i Tg polimeru przy 51°C. Druga krzywa ogrzewania, uzyskana po ochłodzeniu od 130°C, wykazuje dwie niezależne temperatury zeszklenia leku i polimeru odpowiednio przy 47°C i 23°C. Gdyby dwa składniki tworzyły mieszającą się mieszankę, należałoby się spodziewać pojawienia tylko jednego piku przy Tg. Zatem rezultaty wskazują, że stopiony lek nie jest w pełni rozpuszczony w stopie polimeru.

P r z y k ł a d 2

Ten przykład dotyczy wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej biodegradowalny polimer i cząsteczkę farmaceutycznie aktywną przy użyciu wytłaczarki dwuślimakowej.

Próby wytłaczania ze stopu prowadzono stosując 18 mm wytłaczarkę dwuślimakową, wyprodukowaną przez Leistritz, pracującą w trybie współobrotowym. W doświadczeniu tym stosowano polimer PLGA 50/50, IV 0,76 dcm³/g. Cząsteczkę farmaceutycznie aktywną stanowił związek o wzorze I, (+) -a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanol.

Surowce dozowano do wytłaczarki za pomocą Accurate 8000 (PLGA) i K-Tron T-20 (związek o wzorze I). Przed obróbką polimer PLGA i związek suszono przez 48 godzin pod próżnią. Dozowniki napełniano w trakcie procesu pod azotem w celu ograniczenia ekspozycji surowców na działanie wilgoci. Zmieniano konfigurację śruby dla uzyskania umiarkowanego mieszania bez nadmiernej siły ścinania. Ekstrudat opuszczający dyszę trafiał na przenośnik taśmowy, na którym pozostawiano go do powolnego ostygnięcia przed uformowaniem z niego peletek w urządzeniu do peletyzacji Conair.

Ekstrudaty otrzymane przy różnych temperaturach topienia i szybkościach śruby analizowano pod kątem stosunku wagowego PLGA i związku o wzorze I metodami HPLC i NMR. Próbki ekstrudatu otrzymane przy różnych parametrach analizowano także pod kątem wagowo średniej masy cząsteczkowej (Mw), granicznej liczby lepkościowej (IV), temperatury przemian Tg i Tt metodą DSC oraz stopnia transestryfikacji za pomocą NMR. Rezultaty zebrano w tabeli 3.

T a b e l a 3

Próbka nr	Temp. mięknięcia	Szybkość śruby [obr/min]	Mw [g/mol]	Graniczna liczba lepkościo- wa	Związek l [% wag.]	Terma	Transestr. [% mol.]
HPLC	NMR	Tg	Tm
150	138	200	33000	0,40	25,0	22,6	37,3	112,9	5,1
160	135	300	31800	0,37	15,0	15,7	36,6		4,7
170	138	400	32300	0,38	22,0	22,1	36,1		7,4
180	138	200	34700	0,40	14,0	15,8	41,9		9,5
190	116	300	42300	0,44	11,0	14,4	40,4		4,7
200	113	200	44700	0,45	10,0	7,8	43,0		5,5

Jak wskazuje Tabela 3, Tg kompozycji farmaceutycznych maleje wraz ze wzrostem procentu wagowego związku o wzorze I. Sugeruje to, ze związek o wzorze I rozpuszcza się w matrycy PLGA. Potwierdza to także analiza SEM tych próbek, wskazująca na obecność układu jednofazowego.

Próbki ekstrudatu mikronizowano następnie w młynie młotkowym. Mikronizację prowadzono przy szeregu zmiennych parametrów procesu, a mianowicie szybkości wirnika (zmieniającej się od

PL 196 822 B1

4500 do 7200 obr/min), rozmiaru sita, warunków zamrażania. Analizy wymiarów cząstek dokonywano stosując analizator laserowy Coulter'a albo mikroskop optyczny sprzężony z analizatorem obrazu. Różne parametry i rezultaty eksperymentów z mieleniem zebrano w Tabeli 4.

T a b e l a 4

Próbka nr	160	170	180
Rozmiar sita (cale)	0,020	0,012	0,012
Szybkość wirnika (obr/min)	6000	4500	6000
Obecność azotu	λ/	λ/	λ/
Średni rozmiar cząstek (ąm)	196,8	223,7	230,9
Rozmiar cząstek D75 (ąm)	272,6	253,2	300,7
Rozmiar cząstek D10 (ąm)	55,9	42,3	50,6

Zmielone cząstki klasyfikowano następnie przy użyciu stalowych sit umieszczonych w wytrząsarce wibracyjnej Fritsch. Próbki cząstek o rozmiarach w granicach od 45 mikronów do 106 mikronów oddzielano i badano szybkość uwalniania związku o wzorze I.

P r z y k ł a d 3

Przykład obrazuje, że obniżanie temperatury topienia w ekstruderze zmniejsza stopień transestryfikacji. Przykład ilustruje ponadto, że wprowadzenie do matrycy PLGA związku o wzorze I w ilości poniżej 20% wagowych prowadzi do uzyskania kompozycji, w której związek o wzorze I ulega całkowitemu mieszaniu z matrycą PLGA.

₃

W przykładzie 3 zasadniczo powtórzono przykład 2, stosując PLGA 50/50, IV 0,44 dcm³/g w następujących modyfikacjach doświadczenia wytłaczania. Przygotowano jednorodną suchą mieszankę proszkową PLGA i związku o wzorze I w stosunku wagowym 85:15 (PLGA/związek I). Przed mieszaniem na sucho, związek 1 mikronizowano w młynie strumieniowym do uzyskania średniego rozmiaru cząstek 18 mikronów. Suchą mieszankę PLGA/związek I walcowano przez około godzinę na walcach mechanicznych. Suchą mieszankę suszono następnie w temperaturze pokojowej pod próżnią przez co najmniej 16 godzin.

Wysuszoną suchą mieszankę dozowano do wytłaczarki dwuślimakowej za pomocą podajnika dwuślimakowego K-Tron. Temperaturę bębna wytłaczarki ślimakowej nastawiano tak, aby utrzymać temperatury topienia mieszanki pomiędzy 104°C a 116°C. Dwie próbki ekstrudatu mieszanki PLGA/związek I uzyskano przy szybkości łopatek 200 obr/min (próbka nr 110) i 150 obr/min (próbka nr 120). Próbki badano pod kątem granicznej liczby lepkościowej, zawartości procentowej związku I, stopnia transestryfikacji (procent molowy), temperatury zeszklenia (Tg, °C) i ewentualnej obecności frakcji związku I. Rezultaty zebrano w Tabeli 5.

T a b e l a 5

Próbka nr	Graniczna liczba lepkościowa	Procent wagowy związku I	Transestryfikacja (% mol.)	Temp. zeszklenia (Tg, °C)	Frakcja krystalicznego związku l
HPLC	NMR
110	0,30	14,9	15,3	1,3	38,0	0
120	0,31	15,2	14,7	1,5	39,5	0

Stopień transestryfikacji określano ilościowo całkując nowy pik pojawiający się w widmie ¹H NMR przy 6,0 ppm. Jak pokazano w Tabeli 5, stopień transestryfikacji uległ znaczącemu zmniejszeniu do 1,3-1,5% molowych. Ponadto, jak pokazano w Tabeli 5, w kompozycjach farmaceutycznych nie ma krystalicznego związku I, co sugeruje całkowite rozpuszczenie związku I w matrycy polimeru

PLGA.

PL 196 822 B1

Ekstrudaty kompozycji PLGA/związek I mielono w młynie strumieniowym (mikronizatorze) ze złożem fluidalnym. Stosowano do tego celu mikronizator ze złożem fluidalnym Alpine AFG100. Ponieważ mikronizacja w mikronizatorze ze złożem fluidalnym zachodzi raczej wskutek kontaktu wzajemnego cząstek niż na zasadzie uderzania o łopatki, cząstki mają z reguły kształt sferyczny. Mikrografy optyczne potwierdziły sferyczny kształt mikronizowanych cząstek w przeciwieństwie do cząstek otrzymanych w młynie młotkowym. Zastosowano szereg parametrów do oceny wpływu szybkości sortownika i zastosowanego ciśnienia rozdrabniania na rozkład rozmiarów cząstek. W Tabeli 6 podsumowano parametry mielenia i ich wpływ na rozmiar cząstek. Rozmiary cząstek mierzono w analizatorze Coulter LS 230 w roztworze wody destylowanej i środka powierzchniowo czynnego Tween 80^®. Próbki otrzymane dla PLGA o niższych masach cząsteczkowych mikronizowano do mniejszych rozmiarów cząstek ze względu na większą kruchość polimeru. Zastosowanie dysz o większej średnicy zmniejszało ciśnienie w komorze rozdrabniania, wpływając na większe rozmiary cząstek.

T a b e l a 6

Test nr	1	2	3	4
Materiał	110	120	120	120
Średnica dyszy, cale	1,9	1,9	3,0	3,0
Szybkość sortownika	7000	4500	3000	5000
Ciśnienie komory rozdrabniania, bar	8	8	5	5
Średni rozmiar cząstek, mikrony	23	20	-	37

P r z y k ł a d 4

Powtórzono zasadniczo przykład 3, stosując polimer PLGA 54/46 o nieco wyższej masie cząsteczkowej, IV 0,66 dcm³/g, zawierający około 1% molowych pozostałości monomeru. Peletki z polimeru PLGA mielono przed mieszaniem na sucho ze związkiem I, do rozmiarów cząstek poniżej 125 mikronów w młynie młotkowym.

Dwie próbki ekstrudatu PLGA/związek I otrzymano stosując procedurę z przykładu 3 przy szybkości śruby 200 obr/min i temperaturach topienia 113°C (próbka nr 210) i 116°C (próbka nr 2). Próbki badano jak w przykładzie 3 pod kątem granicznej liczby lepkościowej, procentowej zawartości związku I, stopnia transestryfikacji (procent molowy), temperatury zeszklenia (Tg, °C) i ewentualnej zawartości związku I. Rezultaty zebrano w Tabeli 7.

T a b e l a 7

Próbka nr	Graniczna liczba lepkościowa	Procent wagowy związku I	Transestryfikacja (% mol.)	Temperatura zeszklenia (Tg, °C)	Frakcja krystaliczna związku l
HPLC	NMR
210	0,35	15,0	15,0	3,7	35,0	0
220	0,38	14,1	14,9	2,6	35,0	0

Ekstrudat mielono przy parametrach jak w Przykładzie 3. W Tabeli 8 zebrano parametry mielenia i rozmiary otrzymanych cząstek.

T a b e l a 8

Test nr	1	2	3
Materiał	210	210	220
Średnica dyszy, cale	1,9	1,9	3,0
Szybkość klasyfikatora	3900	5000	5000
Ciśnienie komory rozdrabniania, bar	6	8	8
Średni rozmiar cząstek, mikrony	38	32	38

PL 196 822 B1

P r z y k ł a d 5

Przykład ten obrazuje powolne uwalnianie związku farmaceutycznie aktywnego z kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

W badaniu rozpuszczalności stosowano dwie próbki PLGA/związek I z przykładu 1, seria nr 2 i 4. Próbki z przykładu 1, seria nr 2 i 4 mielono i przesiewano otrzymując cząstki o rozmiarach od 50 do 150 gm. Badanie rozpuszczania tak utworzonych cząstek prowadzono w aparacie wg USP #2 przy 37°C, stosując 900 ml buforu fosforanowego 0,02 M przy pH około 6,5. W każdym z naczyń umieszczano 500 mg mikrocząstek z przykładu 1, seria nr 2 i 4. Ilość związku I rozpuszczoną w buforze fosforanowym oznaczano metodą spektroskopii UV przy 272 nm. Procent uwolnionego związku I obliczano dzieląc zawartość związku I w roztworze przez stężenie teoretyczne dla 100% uwalniania w oparciu o 20% zawartość związku I w mikrocząstkach z przykładu I. Profil rozpuszczania badano przez 5 dni.

Rezultaty rozpuszczania zebrano w tabeli 9.

T a b e l a 9

	Procent uwolnionego związku l
Czas (godz.)	Przykład 1, seria nr 2	Przykład 1, seria nr 4
4	2	2
24	15	23
48	28	33
72	37	40
96	42	45
120	46	52

P r z y k ł a d 6

Przykład 6 ilustruje powolne uwalnianie związku farmaceutycznie aktywnego z kompozycji według wynalazku ze stałą szybkością przez okres 30 dni.

Zasadniczo powtórzono przykład 5, ale stosowano mikrocząstki otrzymane w przykładzie 2, próbki nr 170 i 180. Rezultaty z badań rozpuszczania przedstawiono w Tabeli 10.

T a b e l a 10

	Procent uwolnionego związku l
Czas (godz.)	Przykład 1, seria nr 2	Przykład 1, seria nr 4
0,25	14	34
1	32	44
2	43	47
3	61	44
4	68	47
5	68	50
10	73	48
15	80	58
20	89	90
25	97	102
30	98	104

PL 196 822 B1

P r z y k ł a d 7

Przykład ilustruje szybkość uwalniania związku farmaceutycznie aktywnego w zależności od rozmiaru mikrocząstek otrzymanych zgodnie ze sposobem według wynalazku.

Zasadniczo odtworzono przykład 5 z następującymi wyjątkami:

Stosowano mikrocząstki wytworzone w przykładzie 4, próbka nr 210. Ekstrudaty z przykładu 4, próbka 210 mielono i przesiewano uzyskując cząstki o rozmiarach w przedziałach <37, >37 do <53, >53 do <74, >74 do <150 i >150 mikronów. Mikrocząstki te stosowano w badaniach rozpuszczania według procedury z przykładu 5. Wyniki badań rozpuszczalności zebrano w Tabeli 11.

T a b e l a 11

	Procent uwolnionego związku l, mikrocząstki z przykładu 4, próbka nr 210 Zależność od rozmiarów cząstek
Czas (godz.)	>150 μm	> 74 gm <150 μm	>53 μm <74 gm	>53 gm <74 gm	>37 gm <53 gm	>37 gm <53 gm	>37 gm <53 gm	<37 gm
2	0	2,8	3,7	5,6	13,0	15	9,4	7,2
4	0	3,1	5,5	11,5	21,5	18,7	14,2	14,4
21	7,3	10,5	15,9	21,2	28,3	33	28,9	33,7
50	9,7	19,0	21,5	28,2	32,9	38,4	38,4	43,9
119	49,3	53,5	45,6	53,3	59,0	61,1	65,1	55,1
122	45,8	49,2	42,2	50,5	50,2	57,3	65,4	66,5

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) mieszania odpowiedniej ilości farmaceutycznie czynnego związku o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, z odpowiednią ilością biodegradowalnego polimeru, przez okres czasu i w warunkach temperatury i ciśnienia wystarczających do utworzenia suchej mieszanki farmaceutycznie czynnego związku i polimeru, przy czym biodegradowalny polimer ma temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C;

b) poddania suchej mieszanki mieszaniu ze ścinaniem, stosując wytłaczarkę jednoślimakową w odpowiednich warunkach temperatury i ciś nienia przez okres czasu wystarczają cy do zmię knię cia polimeru, tak że tworzy on środowisko fluidalne, a związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w stopniu wystarczającym do utworzenia stałego roztworu stanowiącego zasadniczo jednorodnie rozproszoną mieszaninę związku farmaceutycznie czynnego i polimeru, po czym z tej jednorodnej mieszaniny formuje się włókno;

c) formowania z włókna peletek; i

PL 196 822 B1

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer jest wybrany z grupy składającej się z poliestrów, poliamidów, polibezwodników, poliortoestrów, poliwęglanów, poli(fosfoestrów), poli(fosfazenów), poli(iminowęglanów) i ich mieszanin.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer jest wybrany z grupy składającej się z polimleczanu, poliglikolanu, polimleczano-co-glikolanu, polihydroksymaślanu, polikaprolaktonu, poliwinianu i ich mieszanin.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer stanowi polimleczano-co-glikolan.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 20 000 do 100 000.

6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 30 000 do 45 000.

7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że polimleczano-co-glikolan zawiera 45 do 90 procent molowych jednostek mleczanu i 10 do 55 procent molowych jednostek glikolanu.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanie w etapie (a) prowadzi się w temperaturze otoczenia.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanie w etapie (a) prowadzi się w temperaturze w zakresie od 20°C do około 30°C.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w zakresie temperatur od 60°C do 140°C.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w zakresie temperatur od 80°C do 120°C.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanie ze ścinaniem w etapie (b) prowadzi się w zakresie temperatur od 95°C do 115°C.

13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy cząsteczki farmaceutycznie aktywnej do polimeru mieści się w zakresie od 5:95 do 25:75.

14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy cząsteczki farmaceutycznie aktywnej do polimeru mieści się w zakresie od 10:90 do 20:80.

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w polimerze w ilości co najmniej 50 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej farmaceutycznie czynnego związku zawartego w kompozycji.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek farmaceutycznie aktywny jest rozpuszczony w polimerze w ilości co najmniej 90 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej związku farmaceutycznie czynnego zawartego w kompozycji.

17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mikrocząstki dodaje się do farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu do utworzenia zawiesiny do iniekcji.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiesina po podaniu pacjentowi uwalnia cząsteczkę farmaceutycznie aktywną przez okres co najmniej 2 tygodni w dawce wystarczającej do antagonizowania działania serotoniny wobec receptora 5HT2A.

19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiesina po podaniu pacjentowi uwalnia cząsteczkę farmaceutycznie aktywną przez okres od około 2 tygodni do około miesiąca w dawce wystarczającej do antagonizowania działania serotoniny wobec receptor 5HT2A.

20. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że obejmuje etapy:

a) mieszania farmaceutycznie aktywnego związku o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz polimeru polimleczano-co-glikolanu w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem atmosferycznym przez okres czasu wystarczający do utworzenia mieszaniny związku i polimeru, przy czym stosunek wagowy związku do polimeru mieści się w zakresie od 10:90 do 15:85, a polimer ma temperaturę zeszklenia (Tg) poniżej 60°C;

PL 196 822 B1

d) formowania z włókna peletek; i

e) proszkowania i przesiewania peletek do utworzenia mikrocząstek iniekcyjnej kompozycji farmaceutycznej posiadających rozkład wielkości w zakresie od około 10 gm do 100 gm.

21. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie aktywny związek o wzorze I, znamienna tym, że zawiera: mikrocząstki posiadające rozkład wymiarów od około 10 gm do 100 gm utworzone z:

22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że polimer stanowi polimleczano-coglikolan.

23. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 20 000 do 100 000.

24. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że polimleczano-co-glikolan posiada wagowo średnią masę cząsteczkową od 30 000 do 45 000.

25. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że polimleczano-co-glikolan zawiera 45 do 90 procent molowych jednostek mleczanu i 10 do 55 procent molowych jednostek glikolanu.

26. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że cząsteczka farmaceutycznie aktywna jest rozpuszczona w polimerze w ilości co najmniej 50 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej cząsteczki farmaceutycznie czynnej zawartej w kompozycji.

27. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że cząsteczka farmaceutycznie aktywna jest rozpuszczona w polimerze w ilości co najmniej 90 procent wagowych w stosunku do masy całkowitej cząsteczki farmaceutycznie czynnej zawartej w kompozycji.

28. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że mikrocząstki dodaje się do farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu do utworzenia zawiesiny do iniekcji.

29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że zawiesina po podaniu pacjentowi uwalnia cząsteczkę farmaceutycznie aktywną przez okres co najmniej 2 tygodni w dawce wystarczającej do antagonizowania działania serotoniny wobec receptora 5HT2A.

30. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania do antagonizowania działania receptora serotoniny.

31. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 30, do zastosowania do antagonizowania działania receptora serotoniny przez okres od 2 tygodni do jednego miesiąca.

32. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania do antagonizowania działania serotoniny wobec receptora 5HT2A.

PL 196 822 B1

33. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 32, do zastosowania do antagonizowania działania receptora serotoniny wobec receptora 5HT2A przez okres od 2 tygodni do jednego miesiąca.

34. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu psychoz.

35. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsacyjnych.

36. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu nadużywania leku.

37. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu skurczu naczyń wieńcowych.

38. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu dusznicy.

39. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu choroby zakrzepowej.

40. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 21, do zastosowania w leczeniu zaburzeń snu.