RS50123B - Antagonist serotonin receptora inkapsuliran u biorazgradivom polimeru i postupak njegovog dobijanja - Google Patents

Abstract

Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije, naznačen time, što sadrži sledeće faze: a) mešanje odgovarajuće količine farmaceutski aktivnog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa odgovarajućom količinom biorazgradivog polimera tokom dovoljnog vremenskog perioda i na odgovarajućoj temperaturi i pritisku, pri čemu se dobija suva smeša datog farmaceutski aktivnog molekula i naznačenog polimera, gde naznačeni biorazgradivi polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod 60°C; b) podvrgavanje date suve smeše podesnom mešanju pomoću jedno-pužnog ekstrudera na odgovarajućoj temperaturi i pritisku tokom dovoljnog vremenskog perioda tako da dati polimer omekša i formira fluidizovani medijum i dati farmaceutski aktivni molekul je dovoljno rastvoren da formira čvrsti rastvor koji ima u suštini homogeno dispergovanu smešu datog farmaceutski aktivnog molekula i naznačenog polimera, i ova homogena smeša je oblikovana u struk; c) granulacija struka; i d) pulverizacija datih granula u cilju formiranja mikročestica biorazgradivog polimera i farmaceutski aktivnog jedinjenja, gde mikročestice imaju raspodelu veličina u opsegu od oko 10 do 200 μm tako da su date mikročestice podesne za formiranje formulacije koja se može injektirati. Prijava sadrži još 39 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.

Tehnički problem

Ovaj pronalazak se odnosi na postupke za proizvodnju kompozicije sa kontinuiranim oslobađanjem koji sadrži biorazgradiv polimer i farmaceutski aktivni moiekul, koji je koristan za lečenje različitih oboljenja, uključujući određene psihoze, kao na primer, šizofreniju, opsesivno kompulsivni poremećaj, anksioznost i bipolarna oboljenja. Specifičnije, ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije biorazgradivog poliestra sa kontinuiranim oslobađanjem i farmaceutski aktivnog molekula koji može da pokazuje aktivnost antagonista serotonin receptora na 5HT2receptor, postupak dobijanja istog, i postupak lečenja pacijenata kojima su potrebne takve kompozicije.

Stanje tehnike

Dugo je smatrano da bi kontinualno oslobađanje nekih lekova tokom dužeg vremenskog perioda posle pojedinačne administracije moglo da ima značajne praktične prednosti u kliničkoj praksi. Takođe je poznato u tehnici da distribucija leka do njegovog terapeutskog mesta dejstva, kao na primer, centralnog nervnog sistema (CNS), može da bude vrlo težak zadatak zbog brojnih hemijskih i fizičkih prepreka koje se moraju prevazići da bi takva distribucija bila uspešna. Posebno težak problem se javlja kod dugotrajne administracije leka pacijentima koji pate od CNS srodnih oboljenja. Ovo je posebno važno za pacijante koji pate od različitih CNS srodnih oboljenja, kao što je šizofrenija, opsesivno kompulsivni poremećaj, poremećaj spavanja, depresija, anksioznost, i bolesti zavisnosti. Dodatno, postoji potreba da se održava stalan nivo leka kod pacijenata koji pate od ovih bolesti i da se obezbedi poboljšana efikasnost u lečenj pri manjim vršnim koncentracijama leka.

Kao rezultat, razvijeni su mnogi postupci za efikasno oslobađanje lekova u CNS. Jedan takav postupak uključuje dobijanje formulacija sa kontinuiranim oslobađanjem. Formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem mogu međutim da budu različitih vrsta. Na primer, lek se može hemijski modifikovati u oblik nazvan prolek, koji je sposoban za transformisanje u svoj aktivan oblik polako, pre ili posle prelaženja krvno moždane barijere. Primer takvog sistema distribucije proleka sastoji se od ncurotransmiter dopamina učvršćenog na molekularnu masku koja potiče od u vitamina niacina, rastvornog u masti. Modifikovani dopamin je doveden do mozga gde se zatim polako odvaja sa maske proleka dajući slobodan dopamin.

Drugi uobičajeni postupci upotrebljeni za dobijanje formulacija sa kontinuiranim oslobađanjem uključuju formiranje mikročestica u kojima su bioaktivni agensi sadržani unutar kompatibilnog biorazgradivog polimera. U tehnici je navedeno više postupaka, koji koriste širok opseg organskih rastvarača za dobijanje takvih mikročestica. Na primer, U.S. pat. br. 4,389,330 opisuje postupak formiranja mikrokapsula, rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog agensa zajedno sa materijalom za formiranje zida u rastvaraču. Uobičajeni rastvarači upotrebljeni za formiranje takvih mikrokapsula su hlorisani ugljovodonici, posebno metilen hlorid, aceton, alkoholi, i slično. Međutim, zbog ekoloških i toksikoloških razmatranja nije moguće napraviti neke od ovih formulacija leka korišćenjem rastvarača. Naročito, postoji nekoliko regulacionih ograničenja prilikom odlaganja rastvarača i čvrstih otpadaka proizvedenih tokom proizvodnje ovih formulacija leka.

Dodatno, ima mnogo nedostataka kod postupka rastvarača za proizvodnju formulacija mikročestice leka. Prvo, ovaj postupak je neekonomičan za industrijsko dobijanje. Drugo, postoji takođe i pitanje kvalitet kao što je reproduktivnost i konzistentnosl raspodele leka u polimernom matriksu, uzrokujući tako ozbiljne probleme saglasnosti sa regulativama. Konačno, postupak rastvarača generalno proizvodi samo mikrosfere u obliku praha.

Da bi se prevazišli neki od problema postupka rastvarača za proizvodnju mikročestica, postoje postupci poznati u tehnici ekstrudovanja rastopa čvrste smeše molekula leka i različitih polimernih vezivnih materijala (veziva). Na primer, U.S. pat., br. 5,439,688 opisuje postupak za dobijanje farmaceutskih kompozicija sa kontinualnim oslobađanjem molekula leka. Međutim, svi ovde opisani molekuli leka su sintetički ili prirodni peptidi. U.S. pat. br. 5,456,923 opisuje postupak za proizvodnju čvrste disperzije rastvorenog ili dispergovanog leka u polimeru ili razblaživaču korišćenjem dvo-pužnog ekstrudera. Međutim, nijedna od ovih referenci iz prethodnog stanja tehnike ne opisuje formiranje farmaceutskih preparata sa kontinuianim oslobađanjem pomoću postupka ekstrudovanja rastopa, gde su takvi preparati podesni za lečenje bilo koje prethodno opisane bolesti CNS. Dalje, ni u jednoj referenci prethodnog stanja tehnike nije opisan postupak za formiranje mikročestica gde su molekuli leka rastvoreni u polimernom matriksu i koji je koristan za formiranje formulacija, za lečenje CNS srodnih oboljenja, koje se mogu injektirati.

Kao reference date u prethodnom stanju tehnike su:

U.S. pat. br. 4,389,330 opisuje postupak mikrokapsulacije za formiranje mikrokapsula sa aktivnim agensom, koji uključuje niz faza koje koriste rastvarač.

U.S. pat. br. 4,801,460 opisuje postupak za dobijanje čvrstih farmaceutskih oblika sa postupkom livenja pod pritiskom ili ekstruzijom.

U.S. pat. br. 5,360,610 opisuje polimerne mikrosfere kao injektibilne (koje se mogu injektirati), sisteme za distribuciju leka za distribuciju bioaktivnih agenasa na mesta unutar centralnog nervnog sistema.

U.S. pat. br. 5,439,688 i reference navedene u njemu opisuju postupke za dobijanje farmaceutskih kompozicija za kontinualno i/ili kontrolisano oslobađanje leka koji koriste biorazgradiv polimer i uključuju aktivnu supstancu soli prirodnih i sintetičkih peptida.

U.S. pat. br. 5,456,917 opisuje postupak pravljenja biorazgradivog materijala koji se može implantirati, za kontinualno oslobađanje leka.

U.S. pat. br. 5,456,923 opisuje postupak proizvodnje čvrste disperzije u kojoj je lek rastvoren ili dispergovan u polimernom nosaču ili razblaživaču. Čvrste disperzije se formiraju u dvo-pužnom ekstruderu.

U.S. pat. br. 5,505,963 opisuje postupak pravljenja farmaceutske kompozicije bez organskih rastvarača korisnih za oralnu administraciju. Postupak koristi očvrsle granulate aktivnog sastojka u smeši sa topljivom pomoćnom supstancom koja je rastvorljiva u aktivnom sastojku na povišenim temperaturama.

J. Controlled Release, 28 (1994) 121-129 opisuje pregled sistema za distribuciju leka koji koriste različite vrste biorazgradivih polimera.

Pharmacv International, (1986), 7 (12), 316-18, opisuje pregled sistema kontrolisanog oslobađanja leka iz monolitnog biorazgradivog polimernog uređaja.

Opis pron alaska

Shodno tome, predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak ektrudovanja rastopa za formiranje mikročestica u kojima su molekuli leka suštini rastvoreni u matriksu polimera formirajući čvrst rastvor.Sledeći predmet pronalaska je da se obezbede mikročestice koje su sposobne za oslobađanje molekula leka sa kontinualnom brzinom oslobađanja tokom duženog vremenskog perioda. Konačno, takođe predmet ovog pronalaska je da se obezbede injektibilne formulacija mikročestica, za lečenje različitih oboljenja CNS-a uključujući oboljenja ili stanja koja se mogu tretirati antagonizirajući efekte serotonina na 5HT'2 receptor, kao sto je šizofrenija, opsesivna kompulzivni poremećaj, poremećaj spavanja, depresija, anksioznost, anoreksija i bolesti zavisnosti.

Neočekivano, nađeno je da se čvrsti rastvor biorazgradivog polimera i farmaceutski aktivnog molekula može dobiti postupkom ektruzije. Neke prednosti primene postupka predmetnog pronalaska, pojedinačno i/ili u kombinacijama su: a) farmaceutski aktivno jedinjenje je u suštini rastvoreno u biorazgradivom polimernom matriksu formirajući čvrst rastvor; b) kompozicije predmetnog pronalaska mogu se lako formirali u mikročestice; i c) kompozicije predmetnog pronalaska mogu se formulisati u injektibilne formulacije za kontinualno oslobađanje aktivnog jedinjenja. Podesno, kompozicije predmetnog pronalaska su korisne u lečenju različitih oboljenja CNS-a.

'l ako, u skladu sa praksom predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije preparata koji sadrži sledeće faze:

a) mešanje odgovarajuće količine farmaceutski aktivnog jedinjenja formule I

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa odgovarajućom količinom biorazgradivog

polimera tokom dovoljnog vremenskog perioda i na odgovarajućoj temperaturi i pritisku, pri čemu se dobija suva smeša pomenutog farmaceutski aktivnog molekula i naznačenog polimera, gde naznačeni biorazgradivi polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod 6()°C;

b) podvrgavanje date suve smeše podesnom mešanju pomoću jedno-pužnog ekstrudera na odgovarajućoj temperaturi i pritisku tokom dovoljnog vremenskog perioda

tako da dati polimer omekša i formira fluidizovani medijum i dati farmaceutski aktivni molekul je dovoljno rastvoren da formira čvrsti rastvor koji ima u suštini homogeno dispergovanu smešu datog farmaceutski aktivnog molekula i naznačenog polimera, i ova homogena smeša je oblikovana u struk;

c) granulacija struka; i

d) pulverizacija datih granula u cilju formiranja mikročestica biorazgradivog polimera i farmaceutskog preparata, gde mikročestice imaju raspodelu veličina u opsegu od oko 10 do 200 pm tako da su mikročestice podesne za formiranje formulacije koja se može injektirati.

U drugom aspektu predmetnog pronalaska, takode je obezbeđen farmaceutski preparat za kontinualno oslobađanje lekovite supstance, koja sadrži mikročestice koje imaju raspodelu veličina u opsegu od oko 10 do 100 um koji je formiran od: a) biorazgradivog polimera u količini od oko 80 do 95 težinskih procenata, gde dati polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) nižu od oko 60°C; i b) farmaceutski aktivnog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini od oko 5 do 20 procenata težinskih;

gde je dato jedinjenje u suštini rastvoreno i uniformno dispergovano u naznačenom polimeru.

Detaljan opis pronalaska

Kako je ovde korišćeno seledeći termini će imati naznačena značenja i/ili definici je: "Biorazgradiv", "bioapsorbiv", "bioresobiv" ili "bioerozivan" polimer se odnosi na bilo koji polimerni materijal sposoban da se podvrgne postupku degradacije u biološkoj sredini, kao konzumiranje u ljuskom telu i konvertovanje u proizvode koji se mogu lako e I i m i n i sati iz tela.

"Lek", "medikament", "farmaceutski aktivan" ili "terapeutski aktivan" odnosi se na bilo koje organsko jedinjenje ili supstancu koja ima bioaktivnost i prilagođen je ili je korišćena u terapeutske svrhe.

"Mikročestice", "mikrosfere" ili "mikrokapsule" će označavati bilo koji prah sa slobodnim tokom koji se sastoji od sfernih čestice prečnika do 500 mikrona ili manje, obično 200 mikrona ili manje u prečniku.

"Monolitni" će označavati kompoziciju u kojoj je aktivni agens u suštini homogeno dispergovan kroz matriks koji je u suštini terapeutski inertan.

"Pacijent" označava toplokrvnu životinju, takvu kao što su na primer, pacovi, miševi, psi, mačke, zamorci (morski prasići), i primati poput ljudi.

Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje u suštini nisu toksične u administriranim dozirama za postizanje željenog efekta i nezavisno ne poseduju značajnu farmakološku aktivnost. Soli obuhvaćene ovim terminom su soli sledećih kiselina bromovodonične, hlorovodonične, sumporne, fosforne, azotne, mravlje, sirćetne, propionske, sukcinske, glikolne, mlečne, jabučne, vinske, limunske, askorbinske, a-ketoglutarinske, glutaminske, asparaginske. maleinske, hidroksimaleinske, piruvinske, fenilsirćetne, bezoeve, p-aminobezoeve, antranilinske, p-hidroksibenzoeve. salicilne. hidroksietansulfonske, ctilensulfonske, halobenzensulfonske, toluensulfonske, naftalensulfonske, metansulfonske, suifanilinske, i slične.

"Farmaceutski prihvatljiv nosač" je rastvarač, disperzant, eksipijens, adjuvans (pomoćno sredstvo) ili drugi materijal koji ima prihvatljivu toksičnost, koji je pomešan sa kompozicijom predmetnog pronalaska u cilju formiranjea farmaceutske kompozicije, tj.. dozni oblik koji je podesan za administriranje pacijentu. Jedan primer takvog nosača je farmaceutski prihvatljivo ulje koje se obično koristi za parenteralnu administraciju.

"Čvrsti rastvor" označava daje farmaceutski aktivan molekul u suštini rastvoren u po I i meni radi formiranja jednofaznog sistema.

"Kontinualno oslobađanje" označava da je kompozicija kada se administrira pacijentu sposobna da oslobađa aktivni molekul stalnom brzinom tokom perioda od najmanje 2 nedelje, poželjno tokom perioda od oko 2 nedelje do jednog meseca ili tokom dužih perioda ako je potrebno.

"Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja je efikasna u treliranjunaznačenog oboljenja ili stanja.

"Tretirati" ili "tretman" označava ublažavanje simptoma, eliminisanje uzroka simptoma na privremenoj ili stalnoj osnovi, ili sprečavanje ili usporavanje pojavljivanja simptoma naznačenog oboljenja ili stanja.

Jedna od prednosti postupka predmetnog pronalaska je taj da se mogu dobiti da mikročestice dobro definisane raspodele veličina, kod kojih je farmaceutski aktivni molekul rastvoren u matriksu biorazgradivog polimera koja formira čvrsti rastvor. Ovo je postignuto postupkom podesivog ektrudovnja rastopa, čime se izbegava upotreba neželjenih rastvarača kako je korišćeno u konvencionalnim postupcima. Tako, postupak predmetnog pronalaska ne samo što nudi ekološke prednosti (n.p., izbegava se odlaganje rastvarača) već se obezbeđuje i ekonomski način pravljenja formulacija sa kontinualnim oslobađanjem leka. Druga važna prednost postupka predmetnog pronalaska je ta da dobro definisane mikročestice uže raspodele veličina mogu da se dobiju sa primenom ovog pronalaska, a koje su korisne za formiranje različitih formulacija koje se mogu injektirati. Druga prednost postignuta primenom predmetnog pronalaska je ta, da čvrst rastvor biorazgradivog polimera i farmaceutski aktivnog molekula može se lako dobiti pri čemu je aktivni molekul neuro-aktivan, ne-peptidni mali molekul i može da sadrži reaktivnu grupu poput hidroksilne grupe.

Sa promišljenom primenom postupka predmetnog pronalaska formirane mikročestice su u suštini ne sadrže bilo koji drugi reaktivni proizvod farmaceutski aktivnog molekula i biorazgradivog polimera. Neočekivano, postupak predmetnog pronalaska nudi farmaceutske kompozicije u kojima je bioraspoloživost farmaceutski aktivnog molekula poboljšana zbog činjenice daje aktivni molekul u suštini rastvoren u matriksu polimera. Tako, mikročestice kompozicije predmetnog pronalaska su u suštini "monolitne". To znači da je aktivni molekul dispergovan uniformno kroz polimerni matriks. Treba napomenuti da se mnoge od ovde opisanih karakteristika ne mogu lako postići primenom većine konvencionalnih postupaka, uključujući rastvarač i druge postupke ektrudovanja rastopa.

U skladu sa praksom predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. U postupku predmetnog pronalaska, prva faza uključuje mešanje odgovarajuće količine farmaceutski aktivnog molekula sa podesnom količinom biorazgradivog polimera tokom dovoljnog vremenskog perioda i na podesnoj temperaturi i pritisku u cilju formiranja suve smeše.

Mešanje polimera i farmaceutski aktivnog molekula može da se izvede pod atmosferskim uslovima ambijenta, poželjno u opsegu temperature od oko 20°C do 30°C i pod atmosferskim pritiskom. Vreme potrebno za mešanje zavisi od količina polimera i aktivnih molekula koji su upotrebljeni i može da traje 30 minuta do 2 sata ili duže. Polimer i farmaceutski aktivni molekul mogu da se koriste kako su dobijeni iz komercijalnih izvora, generalno, u obliku praha ili granula. Međutim, zapaženo je daje korisno izdrobiti prah ili granule u cilju dobijanja dobro izmešane suve smeše. Može se primeniti bilo koja od tehnika drobljenja ili mlevenja poznata u tehnici u ovu svrhu uključujući postupke kriogenog drobljenja i mlevenja.

Takođe je zapaženo daje sušenje suve smeše polimera i farmaceutski aktivnog molekula takođe korisno za uklanjanje bilo koje preostale vlage u polimeru ili aktivnom molekulu. Između ostalih prednosti, dve ključne prednosti sušenja suve smeše su: ajsmanjenje (minimiziranje) degradacije polimera; i b) minimiziranje bilo koje potencijalne reakcije između polimera i farmaceutski aktivnog molekula. Mogu se koristiti bilo koje tehnike sušenja koje su poznate u tehnici. Na primer, sušenje smeše pod vakumom na sobnoj temperaturi tj., 20 do 30°C tokom perioda od oko 2 do 48 sati ili duže, daje željene rezultate.

Kako je prethodno rečeno, u predmetnom pronalasku mogu se koristiti različiti ne-peptidni farmaceutski aktivni molekuli koji imaju molekulsku težinu manju od oko 600. Izraz "ne-peptidni" kako je ovde upotrebljeno, označava da molekuli koji nisu peptidi, što znači molekuli koji nisu dobijeni reakcijom dve ili više prirodnih amino kiselina. Veliki broj biorazgradivih polimera može se primeniti u ovom pronalasku, međutim naročito su poželjni biorazgradivi polimeri koji imaju temperaturu staklastog prelaza (Tg) manju od oko 60°C. Kako je ovde korišćeno "temperatura staklastog prelaza" odnosi se na temperaturu omekšavanja polimera, tj., temperatura tranzicije iznad koje monokristalni polimer ima dovoljno termičke energije da se dugački segmenti iz svakog lanca polimera nasumično kreću. Drugim rečima, na temperaturama višim od temperature staklastog prelaza, molekuli polimera imaju dovoljno inercije da budu pokretni, i ovo se ovde može označiti kao "fluidizirana sredina".

U drugoj fazi postupka predmetnog pronalaska, suva smeša kao stoje dobijena u prvoj fazi podvrgava se podesnom mešanju smicanjem na odgovarajućoj temperaturi i pritisku tokom dovoljnog vremenskog perioda tako da polimer omekša formirajući fluidizirani medijum. Kako je ovde korišćeno "mešanje smicajem" označava mešanje suve smeše na povišenoj temperaturi, poželjno iznad temperature staklastog prelaza polimera, uz smicanje prema bilo kojem od postupaka poznatih u tehnici. Poželjno, mešanje smicajem izvodi se u posudi za mešanje ili opremi za ekstrudovanje kako je ovde opisano. Uslovi se održavaju tako daje farmaceutski aktivan molekul ostavljen da se rastvori u sredini fluidizovanog polimera i formira suštinski homogenu smešu farmaceutski aktivnog molekula i polimera.

Da bi se dobile najbolje prednosti predmetnog pronalaska, kritično je to daje farmaceutski aktivan molekul dovoljno mešljiv ili rastvorljiv u polimernom matriksu, kako je gore pomenuto. Da bi se odredio deo farmaceutski aktivnog molekula rastvorenog u matriksu polimera, mogu se primeniti različite tehnike dobro poznate u tehnici zavisno od tipa polimera i upotrebljenog aktivnog molekula. Generalno, diferencijalna seknirajuća karolimetrija (DSC) se može primeniti u cilju određivanja do kog nivoa je aktivni molekul rastvoren u polimeru, ako aktivni molekul ima definitivnu tačku topljenja. Iz toplote fuzije određene iz pika tačke topljenja aktivnog molekula, moguće je izračunati deo rastvorenog aktivnog molekula. Tako, što je aktivniji molekul rastvoren u polimeru, veličina pika topljenja je adekvatno smanjena. Ne pojavljujse se pik topljenja kada su svi aktivni molekuli rastvoreni u polimeru. Dodatno, temperatura staklastog prelaza (Tg) polimera smanjuje se sa povećanjem rastvorljivosti aktivnog molekula. Druge tehnike, poput skenirajuće elektronske mikroskopija (SEM) mogu se takođe primeniti u cilju određivanja homogenost farmaceutskog preparata predmetnog pronalaska. To znači, da će se nerastvoreni farmaceutski aktivan molekul pojaviti kao posebna faza.

U trećoj fazi postupka predmetnog pronalaska, fluidizovana smeša polimera i farmaceutski aktivnih molekula se hladi radi formiranja struka i granuliranja. Kako je ovde korišćeno "granuliranje" se odnosi na dobijanje granula iz struka dobijenog u skladu sa pronalaskom. Može da se koristi bilo koja od dobro poznatih tehnika za dobijanje struka i granuliranje smeše polimera i farmaceutski aktivnog molekula. Na primer, istopljen fluid može se istiskivati ektrudovati u struk, prolaskom kroz otvor. Zatim struk prelazi preko prenosnog remena, koji se produvava (čisti) suvim azotom ili vazduhom. Struk se na kraju uvodi u uređaj za granuliranje radi dobijanja granula.

U finalnoj fazi, granule iz treće faze su pulverizovane u cilju formiranja mikročestica biorazgradivog polimera sa kontinualnim oslobađanjem i farmaceutski aktivnog molekula. Kako je ovde korišćeno "pulverizacija" se odnosi na konverziju granula dobijenih u skladu sa predmetnim pronalaskom u poseban mali oblik prema bilo kojem od poznatih postupaka u tehnici, u cilju dobijanja mikročestica predmetnog pronalaska, kao što je kriogeno mlevenje kako je ovde opisano. Ovako dobijene mikročestice se proscjavaju se tako da pokazuju raspodelu veličine čestica u opsegu od oko 10 do 200 pm, bolje 10 do 100 pm. Ove mikročestice su podesne za dobijanje formulacije koja se može injektirati.

Kako je perthodno diskutivano, farmaceutski aktivni molekuli za primenu postupka predmetnog pronalaska je (+)-izomer a-(2,3-dimetoksifenil)-lf2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanola, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao neuro-aktivni molekul ili agens, koji može da vrši antagonističku aktivnost serotonin receptora i koji je 5HT2Areceptor antagonist.

Bilo koji od poznatih biorazgradivih polimera može se koristiti pod određenim specifičnim uslovima kao stoje ovde opisano. Na primer, polimer koji ima temperaturu staklastog prelaza ispod 60°C može se koristiti za dobijanje mikročestica predmetnog pronalaska, pod uslovom da su farmaceutski aktivni molekuli predmetnog pronalaska dovoljno rastvoreni u polimernom matriksu primenom postupka predmetnog pronalaska. Treba dalje napomenuti daje takav biorazgradiv polimer podesan kao sirov materijal u proizvodnji farmaceutskih proizvoda i njihova funkcija nije poremećena fazom mešanja smicajem (tj., fazom b) postupka predmetnog pronalaska. Primeri takvih polimera su poliestri, poliamidi, polianhidridi, poliortoestri, polikarbonati, poli-(fosfoestri), poli(fosfazeni), poli(iminokarbonati) i slično. Treba napomenuti da takođe može da se koristi smeša koja sadrži jedan ili više od ovih polimera. Takvi polimeri se lako dobijaju kako je opisano u ovde navedenoj literaturi i mogu se dobiti komercijalno od specijalizovanih firmi koje su poznate prosečenom stručnjaku u proizvodnji.

Posebno poželjni polimeri podesni za postupak predmetnog pronalaska su poliestri. Specifični primeri poliestara uključuju polilaktid, poliglikolid, polilaktid-ko-glikolid, polihidroksibutirat, polikaprolakton, politartrat i slično. Mogu se takođe koristiti dve ili više smeša ovih polimera. Posebno poželjan poliestarje polilaktid-ko-glikolid (PLGA).

Polimer PLGA ima brojne prednosti koji ga čine jedinstvenim u postupku predmetnog pronalaska. Prednost PLGA je ta daje sličan materijalima korišćenim u savremenoj proizvodnji bioapsorbijivih spojeva. Druga prednost je ta što je ovaj materijal biokompatibilan sa tkivom CNS-a. Sledeća prednost je ta daje ovaj materijal biorazgradiv unutar tkiva CNS-a bez stvaranja bilo kojih toksičnih sporednih proizvoda degradacije.

Značajna prednost ovog materijala,budući da se odnosi na predmetni pronalazak, je sposobnost da se modifikuje dužina oslobađanja leka podešavanjem kinetike biodegradacije polimera, tj. inodifikovanjem odnosa laktida i glikolida u polimeru. Ovo je od posebne važnosti što je sposobnost distribucije (isporuke) neuro-aktivnih molekula sa kontrolisanom brzinom tokom prethodno određenog vremenskog perioda , efikasnija i poželjnija terapija u odnosu na tekuće postupke adminsitracije. Mikročestice napravljene sa ovim polimcrom imaju dve funkcije: one štite lek od degradacije i one oslobćiđaju lekove sa kontrolisanom brzinom tokom prethodno određenog vremena. Kao stoje prethodno rečeno, iako je za polimere prethodno navedeno da se koriste u mikrokapsulaciji lekova uključujući PLGA, uski su fizički, hemijski i medicinski parametri mikrokapsuliranja polimera za farmaceutski aktivne molekule za korišćenje u skladu sa ovim pronalaskom . Ovo je posebno tačno za formiranje farmaceutskih preparata za kontinualno oslobađanje koji se mogu injektirati, za distribuciju u CNS aktivne lekove u skladu sa predmetnimpronalaskom.

Na primer, PLGA polimer koji je podesan u postupku predmetnog pronalaska, može da ima širok opseg srednje molekulske težine pod uslovom daje temperatura staklastog prelaza ispod 60°C. Međutim, poželjno, srednja molekulska težina PLGA polimera se kreće u opsegu od oko 20,000 do oko 100,000, i poželjnije između oko 30,000 i 45,000. Polimer PLGA dalje sadrži 45 do 90 molskih procenata laktida i 10 do 55 molskih procenata jedinica glikolida.

Suvo mešanje polimera i farmaceutski aktivnog molekula u fazi (a) vrši se na temperaturi ambijenta, tj.,oko atmosferske temperature i pritiska. Poželjnije, suvo mešanje se vrši na temperaturi u opsegu od oko 20°C do oko 30°C pod atmosferskim pritiskom.

Mešanje smicajem suve smeše u fazi (b) postupka predmetnog pronalaska može se vršiti prema različitim tehnikama koje su poznate u stanju tehnike. Na primer, može da se koristi posuda za mešanje opremljena sa elementom za zagrevanje i sa noževima za mešanje. Nekoliko različitih tipova posuda za mešanje dostupno je iz komercijalnih izvora. Drugi poželjni postupak izvođenja mešanja smicajem je ektruderom. Za izvođenje ovog inešanja u fazi (b) postupka predmetnog pronalaska mogu se koristiti i jedno-pužni i dvo-pužiii ekstruderi.

Dvo-pužni ekstruder je prelerentno granulator ekstruder sa prednjima pražnjenjem okarakterisan upotrebom para puževa, čime se mašina razlikuje jedno-pužnog ekstrudera. Jedno-pužni ekstruder poseduje jedan puž i često se koristi prethodno izrađen puž, i tako pužni elementi ne mogu da se menjaju kao kod dvo-pužnog ektrudera kako je opisano u daljem tekstu.

Specifičnije, dvo-pužni ekstruder sadrži sadrži dozator punjenja, cev (cilinder), puževe, lopatice, osovine puževa, sredstvo uređaj za grejnjc-hlađenje valjka, izlazne matrice (matrica hlađenja, matrica grejanja. matrica presovanja) i rezač ekstrudata i obezbeđuje slobodnu promenu temperature i pritiska kroz izbor geometrije puža, rotacione brzine i pužnih elemenata koji treba da se postave na osovine puževa. Dalje, po potrebi, valjak može da se upotrebi kao različite kombinacije dužine i vrste (tipa) prema nameravanoj primeni, a i njegova temperatura se takođe može kontrolisali po želji.

Tako, dvo-pužni ekstruder procesira punjenje sa dva puža i i obezbeđuje promenu kombinacije aksijalnih pužnih elemenata, tako da on ima brojne definitivne prednosti u odnosu na jedno-pužni ekstruder, odnosno: (1) Poređenjem sa jedno-pužnim ekstruderom, dvo-pužni ekstruder karakteriše pozitivni transport materijala između puževa, što omogućava lakše sjedinjevanje materijala osetljivog na smicanje ili materijala male viskoznosti. Tako, na primer, mešanje različitih materijala, kao recimo ulja i vode, može se bolje obavili dvo-pužnim ekstruderom. (2) Takođe, poređenjem sa jedno -pužnim ekstruderom, dvo-pužni ekstruder ima daleko veću silu smicanja, bolji efekat sjedinjavanja kao i kapacitet transporta.

Dalje, treba napomenuti da je pravilan izbor pužnih elemenata izuzetno kritičan za dobijanje željene koristi , primenom postupka predmetnog pronalaska. Veruje se da odgovarajući izbor pužnih elemenata može da utiče na deo rastvorljivosti farmaceutski aktivnog molekula u polimernom matriksu. Pužni elementi dalje utiču na homogenost farmaceutske kompozicije. Na primer, zapaženo je da primena jednog ili više levo-orijentisanih elemenata minimizira degradaciju polimera i povećava rastvorljivost farmaceutski aktivnog molekula u polimernom matriksu. Dodatno, zapaženo je da pravilni odabir elemenata mešanja (gnječenja) dalje poboljšava uniformnost mešanja i rastvorljivost farmaceutski aktivnog molekula u matriksu polimera.

Procesni parametri kao što su pritisak, temperatura, brzina punjenja polimera i farmaceutski aktivnog molekula, i količine i brzine punjenja aditiva, ako je korišćen bilo koji, zavise od vrste farmaceutski aktivnog molekula i polimera, i upotrebljene opreme za mešanjea smicajem. Važno je da se odabere kombinacija parametara tako da će. farmaceutski aktivan molekul, polimer, itd. biti održavani na temperaturama ispod njihovih tačaka razlaganja (raspadanja) i imenjače se radni parametri u skladu sa željenim karakteristikama proizvoda. Tako, kritično je daje temperatura staklasto gprelaza (Tg) ovde korišćenog polimera poželjno ispod 60°C tako da se mešanje smicajem može izvesti na umerenim temperaturama kao što je opisano u daljem tekstu.

Generalno, mešanje smicajem u fazi (b) vrši se na temperaturi u opsegu od oko 60°C do oko 140°C, poželjno od oko 80<3>C do oko I20°C, i još bolje od oko 95°C do oko 115°C.

Težinski odnos sjedinjavanja farmaceutski aktivnog molekula prema polimeru menja se zavisno od tipa farmaceutski aktivnog molekula, polimera, i namenjenog korišćenja farmaceutskog preparata. Poželjno, težinski odnos farmaceutski aktivnog molekula i polimeraje u opsegu od oko 5:95 do oko 25:75, poželjnije od oko 10:90 do oko 20:80, i najpoželjnije od oko 10:90 do oko 15:85.

Kako je gore navedeno, značajna prednost dobijena iz primene predmetnog pronalaska je ta daje farmaceutski aktivan molekul dovoljno rastvoren u polimernom matriksu . Udeo farmaceutski aktivnog molekula rastvorenog u matriksu polimeraje kontrolisan zavisno od nameravane krajnje primene i nameravane brzine oslobađanja farmaceutski aktivnog molekula. Poželjno, bar 50 težinskih procenata farmaceutski aktivnog molekula je rastvoreno u polimeru, poželjnije farmaceutski aktivan molekul je rastvoren u polimeru u ude!u od oko 90 težinskih procenata, bazirano na ukupnoj težini farmaceutski aktivnog molekula prisutnog u farmaceutskoj kompoziciji.

Kako je prethodno rečeno, farmaceutske kompozicije u obliku mikročestica posebno su podesne za formulacije koje se mogu injektirati, što znači za parenteralnu administraciju. Za parenteralnu administraciju, mikročestice se mogu dispergovati i/ili rastvoriti u fizioločki prihvatljiv farmaceutski nosač i administrriaju kao suspenzija ili rastvor. Primeri odgovarajućih farmaceutskih nosača su voda, slana voda, rastvori dekstroze, rastvori fruktoze, etanol, ili ulja životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla. Farmaceutski nosač takođe može da sadrži konzervanse, poput benzil alkohola, pufere, itd., kako je poznato u tehnici. Neka od ulja koja mogu da se koriste za intramuskularne inekcije su susamovo ulje, maslinovo ulje, arašidno ulje, kukuruzno ulje, bademovo ulje, laneno ulje, kikiriki ulje i ricinusovo ulje, gde je poželjno susamovo ulje. Formulacija sa kontinualni oslobađanjem se preferentno poželjno se administrira intramuskulatorno, subkutano ili intravenski gde je poželjno intramuskulatorna admijistracija, mada se mogu primeniti i drugi načini administracije kao što oralne, transdermalne, nazalni sprej, itd. ako su podesni za pacijenta. Mikročestice mogu da se pomešaju sa bilo kojim inertnim nosačem i upotrebiti u laboratorijskim analizama u cilju određivanja koncentracije farmaceutski aktivnog molekula oslobođenog iz mikročestica uključujući urin, serum, itd. pacijenata kako je poznato u tehnici.

Shodno tome, suspenzija ili rastvor dobijen u skladu sa postupkom iz predmetnog pronalaska kada je administrirali pacijentu, oslobađa farmaceutski aktivan molekul tokom perioda od oko 2 nedelje u dozi dovoljnoj da se antagonizuju efekti serotonina na 5HT?.areceptom, poželjnije tokom perioda od oko 2 nedelje do oko jedan mesec. Međutim, suspenzija ili rastvor sposoban za oslobađanje aktivnog molekula duže od jednog meseca se može takođe dobiti ako postoji potreba za administriranjem takve suspenzije ili rastvora pacijentu kome je to potrebno.

U jednoj od poželjnih realizacija, obezbeđenje postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije, koji obuhvata sledeće faze.

U fazi (a) ove poželjne realizacije, odgovarajuća količina farmaceutski aktivnog jedinjenja Formule lili njegove farmaceutski prihvatljive soli je pomešana sa polilaktid-ko-glikolidnog polimera na na temperaturi od oko 25°C i pod uslovima atmosferskog pritiska u doboljnom vremenskom peridou u cilju dobijanja smeše naznačenog jedinjenja i datog polimera, pri čemu odnos naznačenog jedinjenja i polimera iznosi od 10:90 do 15:85, pri čemu dati polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod 60°C.

U fazi (b), suva smeša prolazi krzo zagrejani dvo-pužni ekstruder sa najmanje jednim levo-orijentisanim žljebom pri dovoljnoj brzini smicanja i na temperaturama od oko 95°C do oko 115°C, u toku dovoljnog vremenskog perioda tako da je dati polimer ostavljen da omekša i tako formira fluidizovan medij um i naznačeno jedinjenje je ostavljeno da se u suštini rastvori u datom polimernom matriksu i ekstrudovanje date homogene smeše u vlakna, pri čemu su održavani naznačni uslovi smicanja su i to na taj način da manje od jednog težinskog procenta datog jedinjenja rcaguje sa datim polimerom.

U poželjnijem obliku ove realizacije zapaženo je da korišćenje bar jednog levo-orijentisanog elementa u pužu značajno poboljšava kvalitct mikročestica koje su formirane. Mikročestice ove realzacije karakterišu više farmaceutski aktivnih molekula rastvorenih u poliestarskom matriksu i tako su više homogene. Dodatno, uočeno je da primena užeg opsega temperatrua od oko 95°C do oko 115°C dalje poboljšava kvalitet farmaceutskih kompozicija. U fazi (c) ove poželjne realizacije vlakno farmaceutskih kompzicija iz faze (b) se granulira kako je prethodno opisano.

Konačno, u fazi (d) ove poželjne realizacije, granule su pulverizovane i prosejane u cilju dobijanja mikročeslica koje se mogu injektirati sa raspodelom veličina čestica u opsegu od oko 10 do 200 um.

U još drugoj poželjnoj realizaciji postupka predmetnog pronalaska čvrsti rastvor

koji sadrži PLGA polimer i jedinjenje I su dobijeni kao što je prethodno opisano. U ovoj poželjnoj realizaciji, suvo mlevenje ili mešanje PLGA i jedinjenja I vrši se na temperaturi od oko 25°C. Poželjni težinski odnos PLGA prema jedinjenju 1 se kreće opsegu od oko 10: 90 do 15:85. U ovoj realizaciji, zapaženo je da sušenje suve smeše pod vakumom na temperaturi od oko 25°C tokom perioda od oko 16 sati poboljšava kvalitet mikročestica. Naročito je podesno da se smeša suši tako da je udeo sadržaja vlage u smeši manji od oko 0.02 težinskaprocenta.Sadržaj vlage suve smeše može da se odredi bilo kojom tehnikom poznatom u tehnici, kao na primer, Karl Fisher postupak. Sušenje minimizira bilo koju degradaciju PLGA polimera i suštinski redukuje formiranje bilo kog proizvoda transesterifikacije između PLGA i jedinjenja I.

U narednoj realizacija predmetnog pronalaska obezbeden takođe je i farmaceutski preparat sa kontinualnim oslobađanjem lekovite supstance koji sadrži mikročestice koje imaju raspodelu veličina u opsegu od oko 10 do 100 um koji je formiran od: a) biorazgradivog polimera, kako je prethodno opisano, u količini od oko 80 do 95 težinskih procenata, gde polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod

60°C; i

b) farmaceutski aktivnog jedinjenja I. kako je ovde opisano, ili nejgove farmaceutski prihvatljive soli u količini od oko 5 do 20 težinskih procenata.

gde jedinjenje I je suštinski rastvoreno i uniformno dispergovano u matriksu

PLGA.

U poželjnijoj realizaciji ovog aspekta predmetnog pronalaska, poželjni polimer je polilaktid-ko-glikolid polimer (PLGA). Poželjni težinski odnos jedinjenja I prema PLGA je 15:85 do 5:95.

Kako je ovde opisano, jedinjenja predmetnog pronalaska sc mogu mešaii sa farmaceutski prihvatljivim nosačem koji se može administrirati poželjnim putem da bi se proizvelo jedinjenje 1 sa kontinualnim oslobađanjem. To znači da sc (+)-a-(2.3-dimetoksifcnil)-l-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmclanol, formule I se može opskrbiti pacijenta tokom nekoliko dana ili nedelja. Poželjno, formulacija sa kontinualnim oslobađanjem sadrži mikročestice predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač za parenteralnu administraciju kao vodena suspenzija, uljni rastvor, uljna suspenzija ili emulzi ja kako je prethodno opisano. Poželjniji farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska kada se administriraju pacijentu oslobađaju jedinjenje I tokom perioda od bar 2 nedelje, a najpoželjnije tokom perioda od oko 3 nedelje do oko mesec dana u dozi dovoljnoj da se anlagonizujn efekti serotonina na 5HT2Areceptor.

Kako mikročestice predmetnog pronalaska oslobađaju (+)-a-(2,3-dimetoksifenil)-l-(2-(4-fliiorofenil)ctil)-4-piperidinmelanol ("aktivni sastojak) u pacijentu za postizanje terapeutskog efekta, mikročestice predmetnog pronalaska su korisne za sve indikacije primene za koje je koristan aktivni sastojak. Neke od ovih indikacija primene su opisane u odobrenim patentima koji generalno obuhvataju aktivni sastojak (U.S. patent br. 4,783,471) ili specifično pokrivaju aktivni sastojak (U.S. patent br. 5,134.149; 5,561.144: 5. 618.824; 5,700.812; 5,700.813; 5.721.249: i PCT/US97/02597). Ove reference opisuju primenu psihoza (uključujući šizofreniju), opsesivnog kompulsivnog poremećaja, trombotske bolesti, koronarnog vasospazma. bolovi u nogama posle kraćeg vežbanja, neurotični gubitak apetita, Ravnaud-ovog fenomena, fibromialgije, ekstrapiramidalnih sporednih efekata, anksioznosti, aritmije, depresije i bipolamog poremećaja, poremećaja spavanja ili bolesti zavisnosti (n.p.. kokain, nikotin, itd.). Neke od ovih indikacija opisane su u patentima koji su prethodno opisani i u U.S. patentima br. 4,877,798 i 5,021,428.

Psihoze kako je ovde korišćeno su stanja gde pacijent ima iskustvo sa glavnim mentalnim poremećajem organskog i/ili emocionalnog porekla okaraklerisan poremećajem ličnosti i gubitkom kontakta sa realnošću, često sa opsenama (manijama), halucinacijama ili iluzijama. Reprezentativni primeri psihptičkih oboljenja koja se mogu tretirati preparatima predmetnog pronalaska uključuju šizofreniju, šizofreni oblik bolesti, ši/.oafektivno oboljenje, manijakalno oboljenje, kratki psihotični poremećaj, podeljeni psiholički poremećaj, psihotički poremećaj koje nije inače specificirano, i psihotički poremećaj indukovan supstancom. Videli Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disordcrs. 4. ed., American Pschiatric Associalion. Aktivni sastojak je toku kliničkih ispitivanja za lečenje šizofrenije.

Aktivni sastojak ima profil atipičnog antipsihotika u brojnim prekliničkim ncurohemijskim, elektrofizioloških i bihjevioralnih modela anlipsihotičke aktivnosti. Ovi efekti obuhvataju MDMA-indukovano oslobađanje dopamina ti striatum. selektivne efekte na A10 vs. A9 neuronske aktivnosti posle hronične administracije, blokadu amfetamin-stimulisanog kretanja i promenu 5-11T2agonist indukovanih deficita u prepulsnoj inhibiciji (PPI)i latentnoj inhibiciji. VidetiJournal of Pharmacology and Experimenlal Theraputics, 266:684-691 (1993). S.M Sorensen etal.. Characlcrization of the 5-1IT; receptor antagonist MDL 100,907 as a putative atypical antipsvchotic: behavioral, eleclrophysiological and neurochemical studies";Journal Pharmacology and Experimental Threapiilics, 277:968-981 (1996), J.H.Kehne, '"Preclinical characterization of the potential of the putative atvpical antipsvchotic MDL 100,907 as potent 5-HT2A antagonist vvith a favorable CNS safety profile "/CNS Drug Revtovs. 3( 1 J.- 49- 67 0997).CJ.Schmidt et a!., "MDI. 100,907: A sclcctive 5-HT2A receptor antagonist for the trealment of schizophrenia"

Pacijenti sa opsusivno-kompulsivnim poremećajima (OCD) ne mogu da inhibiraju ili da se "'odbrane'" od nametljivih, uznemirujućih misli ili slika. Budući daje OCD okarakterisan nedostatkom "kognitivne odbrane" i neprirodom metaboličkom aktivnošću u ciklusnom vezivanju orbitalnog korteksa istrailuma, predviđeno je da OCD pacijenti mogu da pokažu deftcijentnu PPI (prepulsnu ihibiciju). Nađeno je da aktivni sastojak obnavlja poremećenu PPI. VidetiPsychopharmaco! ogy124: 104-116 (1996), R.A. Padich, etal., "5HT moduklation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT2A antagonist MDL 100.907 on disruption of sound and light prepulse inhibition produced by SHTagonisls in NVistar rats"

Aktivni sastojak je takođe delotvoran u prevenciji akutne tromboze, posebno one u koronarnim arterijama. Ova jedinejnja smanjuju brzinu agregacije trombocita kao nastalu rezultat manjih promena u endotelnom sloju vaskulature i tako sprečava formiranje akutnih patoloških trombi. Videti U.S.Patent No. 5.561,144.

Anksioznost, različite angine, neurotični gubitak apletia, Raynaud-ov fenomen i koronarni vazospazam su primenjeni na način definisan u 27'h ediciji Dorland's Illustrated Medical Dictionary.

Fibromijalgija je hroni;na bolest gde pacijent pati od brojnih simptoma kao [to su na primer, opšti rasprostanjen inuskoskeietalni bol, bol, umor. jutarnja ukočenost i poremećaj spavanja koji se može okarakterisati kao neadekvatnosl faze 4 spavanja.

Lkstra-piramidalni sporedni efekti često prate administraciju neurolepičkih agenasa poput haloperidola i hlorpromazina. Pacijenti često pokazuju sindrome slične parkinsonovim. pri čemu oni ispoljavaju mišićnu ukočenost i termore. Dugi ispoljavaju akateziju i akutnu distoničnu reakciju

Aktivni sastojak povećava dužinu aktivnosti potencijala miokardijalnog tkiva proizvodeći povećanje refraktornog perioda datog tkiva koji pod sistemom klasifikacije po Vaughan \Villiams-u pokazuje antiaritmičku aktivnost Klase III.

Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje bolesti zavisnosti. Videti T.F. Mecrt, ct al.,Eitropecm Journal of pharmacologv183: 1924 gde je ukinuta preferencija 5HT2 antagonista na alkohol i kokain u modelu pacova za bolesti zavisosti. Drugi životinjski modeli, poput saino-stimulativni model pacova opisan u R.A. Frank, et al., Behavioral Neuroscicncc 101: 546-559 (1987) se može upotrebiti za demonsitriranje sposobnosti kompozicije sa kontinualnim oslobađanjem predmetngo pronalaska da leči bolesti zavisnosti.

Kompozicije predmetnog pronalaska su korisne za lečenje pacijenata sa depresivnim poremećajima i bipolarnim poremećajima. U Diagnostic and Statistica! Manual of Mental Disorders (Treća Edition-Revised) ("DSM-11I-R"), koji je uključen ovde kao referenca, depresivni poremećaji su dellnisani kao velika depresija, dislimija i depresivni poremećaj NOS. Mi takođe u ovu kategoriju uključujemo veliku depresivnu epizodu koja uključuje hronični tip, melanholiju i sezonsko ponavljanje. Bipolarni poremećaji uključuju bipolarni poremećaj, ciklotimiju i bipolarni poremećaj NOS.

Karakteristika depresivnih oboljenja je jedan ili više perioda depresije bez istorije manijakalnih ili hipomanijakalnih epizoda. Karakteristika bipolarnih oboljenja je prisustvo jedne ili više manijakalnih ili hipomanijakalnih epizoda obično praćenih sa jednom ili više depresivnih epizoda. Manijakalnih ili hipomanijakalnih epizoda je različit vremenski

period tokom kojeg je predominantno raspoloženje povišeno, ekspanzivno ili iritiraj uće i tu su združeni simptomi manijakalnog sindroma kako je defmisano u DSM-I1I-R. Poremećaj je dovoljno ozbiljan da se izazove markirano oštećenje u radnom ili socijalnom funkcionisanju.

Velika depresija ima jednu ili više velikih depresivnih epizoda. Velika depresivna epizoda je karakterisana sa: (I) najmanje pet od sledećih: depresivno raspoloženje, gubitak interesa za zadovoljstvo (anhedonia). značajan gubitak težine ili dobitak težine bez dijele, insomnia ili hiperinsomina, psihomotoma agitacija ili retardacija, umor ili gubitak energije, osećanja bezvrednosti ili osećaja preterane ili neodgovarajuće krivice, smanjena sposobnost razmišljanja ili koncentrisanja, ili recidivirajuće nisi I i o smrti uključujući samoubistvo; (2) ne može sc utvrditi da li je organski faktor inicirao i održavao poremećaj; (3) nema opsena ili halucinacija u trajanju od dve nedelje u odsustvu simptoma izrazite promene raspoloženja: i (4) to nije dodano na šizofreniju, šizoIreni oblik bolesti, oboljenje opsene ili psihotičko oboljenje NOS.

Distimia ima istoriju depresivnog raspoloženja koje traje više dana u toku dve godine i tokom prve dve godine poremećaja; stanje ne ispunjava kriterijum za veću depresivnu epizodu. Depresivno raspoloženje kod dece i adolescenata može se ispoljili kao iritabilnosl. Takođe su prisutna i dva sledeća simpotma: loš apetit ili prejedanje, insomnia ili hiperinsomnia, nedostatak energijae ili umor, nedostatak samopoštovanja,slaba koncentracija ili problem prilikom donošenja odluka ili osećanje bezvrednosti. Ovi simptomi nisu dodati lironičnom psihotičkom oboljenju poput šizofrenije ili poremećaj opsene. Takođe se ne može odrediti da li je organski faktor inicirao i održavao poremećaj.

Ima mnogo načina da se pokaže da je ovaj pronalazak koristan ulečenju depresivnih poremećaja i bipolarnih poremećaja kao u modelu životinja. Videti na primer, "Animals Modelsas Simulations of Depression" by Paul Willner, TiPS 12:131-136 (Apil 1991); "Animal Models of Depression: An overvievv" by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45:425-455 (1990), od kojih su oba uključeni ovde kao referenca. Jedan takav model je model depresije kroničnog blagog stresa ("CMS").

CMS koristi blaga sredstva stresa, takva kao uskraćivanje hrane i vode, ljuljanje kaveza, promene životinja u kavezu, itd. Tokom nekoliko nedelja izlaganja sredstvima blagog stresa, životinje postepeno smanjuju svoju potrošnju rastvora sukroze koji vole da kozumiraju, a koja je trajala (kod netretiranih životinja) nekoliko nedelja nakon čega je došlo do prekida stresa. Ova smanjena osetljivosl prema vraćanju nagrade (rastvor sukroze) odražava anhedoniju, simptom velike depresivne epizode (videti na primer, Behavioral Pharmacol. 5: Suppl. 1, s. 86 (1994) gde su ispitani litijum, karbamazepin i ketokonazol u CMS: Psvchopharmacologv 93:358.-364 (1987) gde je ispitivan triciklični antidepresant u CMS; Behavioral Pharmacologv: 5:344-350 (1994) gde je ispitivan inhibitor katehol-O-metil transferaze u CMS).

Sledeća CMS studija je obavljena upotrebom aktivnog sastojka kompozicije predmetnog pronalaska (dalje "MDL 100,907") u poređenju sa poznatim anti-depresantnim jedi nj enj e m. i m i pram i n om.

Mužjaci W'istar pacova su dovedeni u laboratoriju dva meseca prc početka eksperimenta u koje vreme oni su bili težine oko 300 grama. Osim kako je niže opisano, životinje su bile smeštene pojedinačno, sa slobodno raspoloživom hranom i vodom, i održavane su na ciklusima 12 sali svetlost/tama (svctlost se pali u 8 pre podne) na temperaturi od oko 22 C.

Životinje su bile prvo trenirane da konzumiraju 1% rastvor sukroze; treniranje se sastojalo od osam osnovnih testova od 1 sat u kojima je predstavljena sukroza. u kućnom kav ezu, praćenjem sa 14-satnim uzdržavanja od hrane i vode; unos je meren sa određivanjem težine prethodno izmerenih bočica koje sadrže rastvor sukroze na kraju testa. Shodno tome. praćena je potrošnja sukroze, pod sličnim uslovima, u nedeljnim intervalima tokom celog eksperimenta.

Na osnovu unosa sukroze u finalnom osnovnom testu, životinje su bile pođeljene u dve sparene grupe. Jedna grupa životinja bila je izložena hroničnom blagom stresu tokom perioda od 9 uzastopnih nedelja. Svaka nedelja režima stresa sastojala se od: dva perioda uzdržavanja od hrane ili vode (12 i 14 sati), dva perioda od nagiba kaveza od 45 stepeni (12 i 14 sati+), dva perioda osvetljavanja preko noći sa prekidima (svetlost sc pali i gasi svaka 2 sata), dva perioda od 14 sati prljavog kaveza (200 ml vode u sloju piljevine). dva perioda od 14 sati čuvanja u paru. dva perioda od 14 sati stroboskopskog osvetljavanja niskog intenziteta (150 blesaka/minut). Stresovi su primenjivani kontinualno tokom dana i noći. i slučajno su programirani. Kontrolne životinje su posebno smeštene i nisu imale kontakt sa životinjama pod stresom. Njima je bila uskraćivana hrana i voda tokom 14 sati pre svakog testa sa sukrozom, ali su hrana i voda bili na raspolaganju u kućnom kavezu. Na osnovu njihovog rezultata unosa sukroze posle 3 nedelje stresa, životinje pod stresom i kontrolne životinje su pojedinačno pođeljene dalje u sparene podgrupe (11=8), i tokom sledećih pet nedelja one su primale dnevnu administraciju nosača (1 ml/kg. intraperitonealno (ip)) imipramina (10 mg/kg, ip) ili MDL 100.907 (0.002, 0.02 i 0.2 mg/kg oralno). Sve inekcije leka bile su zapremine od I ml/kg telesne težine. Lekovi su adminsitrirani u 10 sati pre podne, a testovi sukroze izvođeni su 24 sata posle poslednjeg tretmana leka. Posle pet nedelja, tretmani su završeni, a posle nedelju dana usetzanja izvršen je poslednji test sukroze. Stres je nastavljen tokom perioda tretmana i ustezanja.

Rezultati su analizirani sa višestrukom analizom odstupanja, i zatim l'ishcr I.SD teslom za post hoc poređenja srednjih vrednosti.

Hronični blagi stres uzrokovao je postepeno smanjenje u potrošnji 1% rastvora sukroze. u finalnom osnovnom testu, uzimanje sukroze bilo je približno 13 grama u obe grupe. Posle tri nedelje stresa (nedelja 0), unos je ostao na 12.4 (± 0.4) grama kod kontrola ali je palo na 7.2 (± 0.2) grama kod životinja pod stresom (p < 0.001). Takva razlika između kontrolnih životinja i životinja pod stresom tretiranih sa nosačem, ostajala jc na sličnom nivou tokom preostalog eksperimenta.

Imipramin nije imao značajan cfekat na unos sukroze kod kontrolnih životinja [F( 1.84)—0.364; NSj. Međutim, lek je uzrokovao postepeno povećanje unosa sukroze kod životinja pod stresom [F(l,84)=16.776; p < 0.001]. Unos sukroze kod životinja pod stresom tretiranih imipraminom značajno je povećan od rezultata nedelje 0 posle četiri nedelje tretmana (p=0.05) i posle pet nedelja tretmana nije bilo značajnih razlika između životinja pod stresom tretiranih lekom i kontrolnih životinja tretiranih lekom i slanom vodom. Povećanje unosa sukroze kod životinja pod stresom tretiranih imipraminom održavano je na sličnom nivou nedelju dana posle ustezanja od leka.

MDL 100,907 nije imao značajni efekat na unos sukroze kod kontrolnih životinja (efekat tretmana: F(3,168)=0.821; NS tretman x nedelje interakcije: F(15, 168-0.499); NS). Kod životinja pod stresom, MDL 100,907 je postepeno preokrenuo CMS-indukovan deficit unosa sukroze, rezultirajući u značajnom efektu tretmana (F(3,168)=22.567; pO.OOl) i tretman x nedelje interakcije (F( 15,158)= 1.559; p=0.05).

Kod životinja pod stresom tretiranih sa dve veće doze MDL-a 100,907 (0.02 i 0.2mg/kg). unosi sukroze su značajno povećani od početnih rezultata (nedelja 0) posle dve (0.02 mg/kg) i tri (0.2 mg/kg) nedelje tretmana (p=0.03 i p=0.04, respektivno). Ovaj efekat bio je povećan dalje tokom sledećih nedelja, i na kraju perioda tretmana (nedelja 5) količina rastvora sukroze koju su životinje popile, bila je uporediva sa količinom kod životinja tretiranih nosačem, a značajno veća nego kod životnja pod stresom tretiranih nosačem (0.02 mg/kg; p<0.001. 0.2 mg/kg; p=0.002).

Pri najnižoj dozi od 0.002 mg/kg, MDL 100,907 nije imao značajan efekat na unos sukroze tokom celog perioda tretmana. Kao posledica, posle pet nedelja tretmana, potrošnja sukroze kod životinja pod stresom tretiranih ovom dozom nije se razlikovala od unosa kod životinja pod stresom tretiranih nosačem (p=0.860) i bila je značajno niža od unosa kod životinja tretiranih nosačem (p<0.01). Nedelju dana posle ustezanja od tretmana, unosi sukroze nisu se značajno promenili kod svih kontrolnih životinja tretiranih MDL-om 100.907 (0.002 mg/kg; p 0.2. 0.02 mg/kg: p-0.9, 0.2. mg/kg; p-0.4) i kod životinja pod stresom (0.002 mg/kg; p=0.6, 0.02 mg/kg; p=0.8, 0,2 mg/kg; p=0.6).

Naravno, klinička ispitivanja na ljudima mogu se takođe koristiti da se pokaže korisnost preparata iz ovog pronalaska u Icčenju depresije kao stoje korišćenje Abbrevialed Hamilton Psvchiatric Rating for Depression. Ovo obuhvata nizove od 17 kategorija u koje su svrstani pojedinci, n.pr.. za depresivno raspoloženje, krivicu, tendencije ka samoubistvu, insomniu, anksioznost, itd., da se dostigne rezultat koji lekaru ukazuje na to da li pacijent pati od depresije ili ne.

Pronalazak je dalje ikistrovan sa slcdcćim primerima, koji su dati za potrebe ilustracije i na način ne ograničavaju predmet ovog pronalaska.

Primeri ( opšti)

U primerima koji slede, korišćeno su sledeće skraćenice:

PLGA 50/50 molski odnos od poli(DL-laktid-ko-glikolid).

DSC - diferencijala skenirajuća kalorimetrija.

GPC - gel permaebilna hromatografija.

HPLC - tečna hromatografija pod visokim pritiskom.

IV - inherentna viskoznosl.

MV - voskoznost rastopa.

NMR — spektroskopija nuklearne magnetne rezonance.

SEM - skenirajuća elektronska mikroskopija.

Tg - temperatura staklastog prelaza

Trn - temperatura topljenja - vršna temperatura topljenja.

Opšte analitičke tehnike korišćene za karakterizaciju: Primenjene su raličite analitičke tehnika za karakterzaciju farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska, i to sledeće: NMR: NMR analiza je izvedena primenom spektrometra 200 MHz za određivanje udarnih nivoa farmaceutski aktivnih jedinjenja, n.pr, lekova korišćenih u ovom pronalasku. Spektrometar 500 MI Iz bio je korišćen za kvantifikaciju nivoa transesterifikacije. Uzorci su pripremljeni kao rastvori 1 težinskog procenta u CDCI3.

DSC: Termičke tranzicije su merene pomoću kalorimetra TA Instruments 3200. Termički skanovi od 0 do 2()0°C su pripremljeni u atmosferi azota pri brzini skeniranja od 10<c>C/minul. DSC krive dobijene iz prvog izvođenja su uzele za analizu.

GPC: Molekulske težine polimera bile su analizirane korišćenjem VVaters 201 instrumenta opremljenog sa detektorima sa refraktivnim indeksom i UV-om. Rastvor polimera od 2.0mg/ml u "I I IL-u je priprmljen za analizu.

I1PLC: Sadržaj leka bio je meren HPLC-om pomoću Hevvlett-Packard 1090 sistema. Uzorci su pripremljeni u vodenom rastvoru Cl I;CN.

IV: Viskoznost rastvora, inherentna viskoznost, uzoraka polimera mereni su na 25°C u koncentraciji od 0.5 težinskih procenata rastvora polimera u hloroformu.

MV: Viskoznost rastopa PLGA određena je korišćenjem Kaveness kapilarnog reometra. Temperatura komore reometra održavana je na 125°C, a izračunavanja viskoznosli bazirana su na kalupu dužine 0.6" i prečnika 0.04".

SEM: Uzorci za SEM su pripremljeni stvaranjem pukotina zamrzavanjam pod tečnim azotom radi otkrivanja unutrašnje strukture. SEM mikrografovi izlomljenih uzoraka uzeti su posle oblaganja zlatom pri uvećanju od 5,000 do 10,000 X.

Primer 1

Primer I pokazuje da se odlične disperzije farmaceutski aktivnog molekula u polimernom matriksu (n.p., čvrsti rastvor) mogu dobiti mešanjem rastopa u Haake Svstem 90 meli mixer-u. Polimer upotrebljen u ovom primeru bio je PLGA 50/50 koji ima IV od 0.7 dl/g. Farmaceutski aktivan molekul korišćen u ovom primeru je jedinjenje I, (-i-)-a-(2,3-dimetoksifenil)4(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmeianol (formula 1).

Haake Svstem 90 je opremljen posudom za mešanje sa grejačem koja ima tri zone kontrole temperature. Unutar posude za mešanje postoje dva noža koja rotiraju u suprotnim smerovima i na taj način uvlače usuti materijal u posudu. Brzinu (RPM) noževa kontroliše operater u zavisnosti od željenog slepena mešanja. Haake Svstem 90 bio je takođe opremljen kontrolnom kompjuterskom jedinicom koja reguliše temperaturu posude i dužinu mešanja.

Budući daje povećanje vlage od velike važnosti za skladištenje materijala, svi materijali su skladištem u zamrzivaču sa desikantom. Svi transporti materijala su izvršeni u desikatoru. Svi materijali su izmoreni u komori u suvoj atmosferi azota. Kad su materijali izmereni. njihove odgovarajuće posude su hermetički zatvorene, slavljene u desikalor i prebačene u Haake Svstem 90 mikser.

U četiri posebna izvođenja, mešanje PLGA 50/50 sa jedinjenjem formule 1 izvedeno je na sledeći način. 56 grama PLGA i 14 grama jedinjenja I iz.mereno je u komori za svako od izvođenja i hermetički je zatvoreno u posebne kontejnerea. I laake mikser rastopa zagrejan je do željene temperature, a noževi za mešanje su postavljeni na željenu rotacionu brzinu. Prvo, oko polovine PLGA polimeraje dodalo u posudu za mešanje nakon čega je dodala polov ina jedinjenja I. Zatim je oslalak PLGA dodat u posudu za mešanje nakon čega je dodat ostatak jedinjenja I. Tokom ove faze dodavanja materijala u posudu za mešanje sloj od azota je održavan iznad posude za mešanje da bi se minimizirala bilo kakva degradacija PLGA polimera zbog vlage. Jednom kada su svi materijali dodali u posudu za mešanje, stanovanje tajmer. Izvođenje je kompletirano. Po završenom izvođen ju, posuda je odmah rasklopljena i materijal je uklonjen pomoću bakarnih noževa. Uklonjeni materijal je postavljen u posudu i hermetički je zatvoren pod atmosferom azota. Broj izvođenja, odnos PLGA/jedinjenje formule I, vreme potrebno za završetak mešanja, temperatura izvođenja, i brzina noževa (RPM) dati su u tabeli I. Takođe, u tabeli 1 je

navedeno kontrolno izvođenje gde je korišćen samo PLGA polimer u toku mešanja.

Materijali izmešanog rastopa iz svih izvođenja kako je dalo u tabeli I bili su analizirani sa DSC. Svi uzorci izvođenja 1 do 4 kako je dato u tabeli 1 pokazali su jednu Tg na oko 34 do 37°C, dok je originalna Tg PLGA polimera bila oko 47°C. Ovo jasno ukazuje da su suštinske količine jedinjenja formule 1 rastvorene u PLGA polimernom matriksu . DSC analiza je takode pokazala mali pik topljenja zbog topljenja jedinjenja formule 1 naoko 120°C. Ovaj pik topljenja odgovara jedinjenju formule 1. koje nije rastvoreno u PLGA. Količine jedinjenja formule I koje nisu rastvorene u PLGA iz izvođenja 3 do 5 prikazane su u tabeli 2. U svakom od ovih izvođenja, tri uzorka iz različitih delova smeše bila su analizirana DSC-om.

lzmešani uzorci rastopa bili su analizirani HPLC -om radi određivanja količine jedinjenja formule I u uzorku. Rezultati pokazuju da svi uzorci sadržave 19 težinskih procenata jedinjenja formule I. Uzorci izvođenja 2 do 4 dalje su analizirani SEM-om. SEM mikrografovi su pokazali uniformnu raspodelu jedinjenja formule I u PLGA polimernom matriksu . NMR analize izmešanih uzoraka pokazale su da je stepen transesterifikacije ispod kvantifikovanih granica.

Uporedni primer 1

Ovaj uporedni primeri tlustruje da suvo mešanje PLGA polimera sa jedinjenjem formule 1 ne daje mcšljivu smešu molekula leka u polimernom matriksu .

Težinski odnos 20:80 jedinjenja formule I i praha PLGA polimera je ručno izmešan. lzmešani prahovi su zatim analizirani DSC-om. Prva kriva grejanja pokazala je Trn pik topljenja jedinjenja formule I na 120°C i Tg polimera na 51°C, kako je očekivano. Druga kriva grejanja, posle hlađenja sa 130°C, pokazala je dva posebna staklasta prelaza leka i polimera na 47°C i 23°C, respektivno. U slučaju da su dve komponente formirale mcšljivu smešu, očekivala bi se samo jedna Tg. Zato, ovaj rezultat ukazuje na to da istopljen lek nije potpuno rastvoren u rastopu polimera.

Primer 2

Ovaj primer tlustruje dobijanje farmaceutskih kompozicija koje sadrže biorazgradiv polimer i farmaceutski aktivan molekul pomoću dvo-pužnog ekstrudera.

Ekesperimenti ekslrudovanja rastopa u ovom primeru izvedeni su pomoću dvo-pužnog ekstrudera 18 mm, proizvođač Leistritz, koji je radio u ko-rotacionom modu. Polimer korišćen u ovom primeru bio je PLGA 50/50 sa IV od 0.76 dl/g. Farmaceutski aktivan molekul upotrebljen u ovom primeru je jedinjenje formule I, (+)-a-(2,3-dimetoksifenil)-l-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol.

Sirovi materijali bili su odmereni u ekstruder pomoću A ceu rate 8000 za PLGA i K-Tron 1-20 za jedinjenje formule I. PLGA polimer i jedinjenje bili su osušeni 48 sati pod vakumom pre sjedinjavanja. Dozatori (fiđeri) su prekriveni azoloin tokom procesiranja da bi se minimiziralo izlaganje sirovih materijala vlazi. Puž je podešen lako da generiše umeren nivo mešanja bez preleranog smicanja Ekslrudat jc izlazio iz kalupa na prenositi remen i ostavl jena je da se polako hladi pre granulacije uCoiutirgranu latoru.

Ekstrudati dobijeni pri različitim temperaturama rastopa i brzinama puža. su analizirani na težinski odnos PLGA i jedinjenja formule I, HPLC-om i NMR-om. Uzorci ekstrudata dobijeni pri različitim uslovima su takođe analizirani na težinu srednje molekulske težine (Mw), inherentnu viskoznost (IV). termičke prelaze Tg i Tm pomoću DSC. a molski proccnal transesterifikacije NMR-om . Rezultati su sumarano dati u tabeli j.

Kako je pokazano u tabeli 3, Tg farmaceutske kompozicije se smanjuje sa povećavanjem nivoa težinskog procenta jedinjenja formule I. Ovo ukazuje da se jedinjenje formule I rastvara u matriksu PLGA. Ovo je dalje potvrđeno SEM analizama ovih uzoraka, što je pokazano jednofaznim sistemom.

Extrudovani uzorci su dalje mikronizovani u mlinu sa čekićima. Mikronizovanje je izedeno pod različitim variajbilama procesa, što uključuje brzinu rotora (varira od 4500 do 7200 rpm), veličinu sita i kriogene uslove. Analiza veličine čestica je izvršena pomoću analizatora Coulter lasera ili optičke mikroskopije kombinovane sa analizatorom slike. Primenjeni su različiti uslovi i dobijeni rezultati u ovim eksperimentima mlevenja sumirani su u tabeli 4.

Samlevcne čestice su zatim klasifikovane pomoću nerđajućih čeličnih sita naslaganih u Fritsch vibracionom vibratoru. Uzorci čestica sa raspodelom veličina u opsegu od 45 mikrona do 106 mikrona bili su odvojeni i testirani na brzinu oslobađanja jedinjenja formule I.

Primer 3

Ovaj primer iluslruje da snižavanje temperature rastopa u ekstruderu snižava nivo transesterifikacije. Ovaj primer dalje ilustruje to da količina jedinjenja formule I ispod 20 težinskih procenata u Pl.GA matriksu rezultuje u preparat gde je jedinjenje formule I totalno mešljivo u matriksu PLGA.

Primer 2 je u suštini ponovljen u primeru 3 osim što je upotrebljen PLGA 50/50 sa IV od ().44dl/g nakon čega je slede modifikacije u eksperimentu ekstrudovanja. Pripremljena je homogena smeša suvog praha PLGA i jedinjenja formule I u težinskom odnosu 85:15 (PLGA: jedinjenje). Pre suvog mešanja, jedinjenje I je mikronizovano u mlaznom mlinu na srednju veličinu čestica od 18 mikrona. Suva smeša PLGA/jcdinjcnje I bila je prevrtana oko I h u mehaničkom dobošu. Suva smeša je zatim osušena na sobnoj temperaturi pod vakumom najmanje oko 16 sati.

Osušena suva smeša bila je odmorena u dvo-pužnom ekstruderu korišćenje K-Tron dvo-pužnog fidera. Temperature doboša Lcistritz-ovo dvo-pužnog ekstrudera su podešene tako da održavaju temperature rastopa smeše između 104°C i 116°C. Dva ekstrudovana uzorka rastopa smeše PLGA/jedinjenje I su dobijena pri brzinama puževa od 200 rpm (uzorak br. 110) i 150 rpm (uzorak br. 120). Urađene su sledeće analize uzoraka: inherentna viskoznost, težinski procenal jedinjenja I, nivo transesterifikacije (molski procenat), temperatura staklastog prelaza (Tg, °C) i eventualno prisustvo frakcije jedinjenja I. Rezultati su sumirani u tabeli 5.

Nivo transesetrifikacije je kvantitativno određen integracijom novog pika koji se pojavljuje na 6.0 ppm u 'H NMR spektru. Kako je naznačeno u tabeli 5. nivo transesterifikacije je značajno smanjen na 1.3 do 1.5 molska procenta. Takođe, kao stoje pokazano u tabeli 5, nema kristalnog jedinjenja I u farmaceutskoj kompoziciji, što ukazuje na to da je jedinjenje I potpuno rastvoreno u PLGA polimernom matriksu.

Kkstrudati kompozicija PLGA/jcdinjenje 1 su samlevcni pomoću mlaznog mlina u fluidizovanom sloju. Mlin korišćen u ovu svrhu je Alpin AFG100 mlazni mlin u fluidiziovanom soju. Kako se mikronizovanje u fluidiziranom sloju dešava kontaktom čestica-čestica pre nego sa udarom noža. čestice teže da budu više sferne. Optički mikrografovi su potvrdili povećanje sferinog oblikačestica samlevenih u malznom mlinu u odnosu na čestice samlevene u mlinu sa čekićima. Primenjen je opseg uslova za procenu efekta klasifikovanja brzine i mlevenja pod vazdušnim pritiskom na raspodelu veličine čestica. Tabela 6 sumira uslove mlevenja i rezultujuće veličine čestica. Veličine čestica su izmerene Coulter LS 230 analizatorom u rastvoru destilovane vode i TWEEN 80R. surfaktanta. Uzorci sjedinjeni sa manjom molekulskom težinom PLGA su mikronizovani na manju veličinu čestica zbog krtosti polimera. Upotreba mlaznica većeg prečnika redukovala je vazdušni pritisak u komori za mlevenje, što je dalo raspodelu većih veličina čestica.

Pri mer 4

U suštini u ovom primeru je ponovljen primer 3 . s tom razlikom što je upotrebljen PLGA 54/46 polimer neznatno veće molekulske težine sa IV od 0.66 dl/g i takođe sadrži rezidualni količinu monomera od oko 1 molski procenat. Granule od PLGA polimera su samlevene na veličinu čestica manju od 125 mikrona u mlinu sa čekićima pre suvog m eša nj a sa jedi njenj em I.

Dva izorka ekstrudata PLGA/jedinjenje I bila su dobijena prema postupaku iz primera 3 pri brzini puža od 200 rpm i temperaturama rastopa od 113 C (uzorak br. 210) i 116°C (uzorak br. 2). Urađena je analiza uzoraka kao u primeru 3 i to: inherentna viskoznost, težinski procenat jedinjenja I, nivo transesterifikacije (molski procenat), temperatura staklastog prelaza (Tg, °C) i eventualno prisustvo frakcije jedinjenja I. Rezultati su sumirani u tabeli 7.

Mlevenje ekstrudata je izvedeno kao sto je dato u primeru 3. Tabela 8 sumira uslove mlevenja i rezultujuće veličine čestica.

Primer 5

Ovaj primer pokazuje sporo oslobađanje farmaceutski aktivnog jedinjenja iz. farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska.

Dva uzorka od PLGA/jedinjenje 1 iz primera 1, izvođenja br. 2 i 4 korišćena su u ovom ispitivanju rastvaranja. Uzorci iz primera 1, izvođenja br. 2 i 4 su samleveni i prosejani na veličinu čestica od 50 do 150 pm. Rastvaranje tako formiranih mikročestica izvršeno jc u USP aparatu #2 na 37°C korišćenjem 900 ml 0.02 M fosfatnog pufera na pH od oko 6.5. Korišćeno je 500 mg mikročestica iz primera 1, izvođenja br. 2 i 4 u svakoj od ovih posuda. Količina jedinjenja I rastvorena u fosfatnom puferu izmerena je UV spektroskopijom na 272 nm. Procenat oslobođenog jedinjenja I bio je izračunat deljenjem sadržaja jedinjenja I u rastvoru sa teoretskom koncentraci jom pri 100 procentnom oslobađanju baziranom na 20 težinskih procenata dodatka (punjenja) jedinjenja I u mikročcsticama iz primera 1. Profil rastvaranja je praćen 5 dana.

Rezultati studija rastvaranja sumirani su u tabeli 9.

Primer 6

Ovaj primer 6 ilustruje sporo oslobađanje faramaceutski aktivnog jedinjenja iz kompozicije predmetnog pronalaska ravnomernom brzinom u toku 30 dana.

Primer 5 je u suštini ponovljen u ovom primeru osim što su za mikročestice dobijene u primeru 2 korišćeni uzorci br. 170 i 180. Rezultati iz studija rastvaranja pokazani su u tabeli 10.

Primer 7

Ova j primer pokazuje da brzina oslobađanja farmaceutski aktivnog jedinjenja zavisi od veličine čestica iz mikročestica dobijenih u skladu sa postupkom predmetnog pronalaska.

Primer 5 je bio u suštini ponovljen u ovom primeru osim za sledeće: mikročestice dobijene u primeru 4, uzorak br. 210 su korišćcnc u ovom sprinteru. Ekstrudati iz primera 4. uzorak br. 210 su samleveni i prosejani u čestice koje imaju raspodelu veličina od <37, >37do <53, >53 do <74, >74do <150. i >150 mikrona. Ove mikročestice su zatim korišćene u studijama rastvaranja posle postupaka kako je dato u primeru 5. Rezultati iz studija rastvaranja pokazani su u tabeli 11.

Claims (40)

1. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije, naznačen time, što sadrži sledeće faze: a) mešanje odgovarajuće količine farmaceutski aktivnog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa odgovarajućom količinom biorazgradivog polimera tokom dovoljnog vremenskog perioda i na odgovarajućoj temperaturi i pritisku, pri čemu se dobija suva smeša datog farmaceutski aktivnog molekula i naznačenog polimera, gde naznačeni biorazgradivi polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod 60°C; b) podvrgavanje date suve smeše podesnom mešanju pomoću jedno-pužnog ekstrudera na odgovarajućoj temperaturi i pritisku tokom dovoljnog vremenskog perioda tako da dati polimer omekša i formira fluidizovani medijum i dati farmaceutski aktivni molekul je dovoljno rastvoren da formira čvrsti rastvor koji ima u suštini homogeno dispergovanu smešu datog farmaceutski aktivnog molekula i naznačenog polimera, i ova homogena smeša je oblikovana u struk; c) granulacija struka; i d) pulverizacija datih granula u cilju formiranja mikročestica biorazgradivog polimera i farmaceutski aktivnog jedinjenja, gde mikročestice imaju raspodelu veličina u opsegu od oko 10 do 200 u.m tako da su date mikročestice podesne za formiranje formulacije koja se može injektirati

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, stoje dati polimer odabran iz grupe koju čine poliestar, poliamid, polianhidridi, poliortoestri, polikarbonati, poli(fosfoestri), poli(fosfazeni), poli(iminokarbonati) i njihove smeše.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, sto je dati polimer odabran iz grupe koju čine polilaktid, poliglikolid, polilaktid-ko-glikolid, polihidroksibutirat, poliprolakton, politartarat i njijove smeše.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je dati polimer. polilaktid-ko-glikolid.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što dati polilaktid-ko-glikolid ima težinu prosečne molekulske težine od 20,000 do 100,000.

6. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što dati polilaktid-ko-glikolid ima težinu prosečen molekulse težine od oko 30,000 do 45,000.

7. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što dati polilaktid-ko-glikolid sadrži 45 do 90 molskih procenata jedinica laktida i 10 do 55 molskih prcenata jedinica glikolida.

8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se faza mešanja (a) izvodi na sobnoj temperaturi.

9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se faza mešanja (a) izvodi na temperaturi u opsegu od 20°C do 30°C.

10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se faza mešanja smicajem (b) izvodi na temperaturi u opsegu od 60°C do 140°C.

11. Postupak prema zahtevu I, naznačen time. što se faza mešanja smicajem (b) izvodi na temperaturi u opsegu od 80°C do I20°C.

12. Postupak prema zahtevu 1. naznačen time, što se faza mešanja smicajem (b) izvodi na temperaturi od oko 95°C do oko 1 15"C.

13. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je težinski odnos naznačenog farmaceutski aktivnog jedinjenja i naznačenog polimera u opsegu od 5:95 do 25:75.

14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je težinski odnos naznačenog farmaceutski naznačenog aktivnog jedinjenja i polimera u opsegu od 10:90 do 20:80.

15. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je dazo farmaceutski aktivno jedinjenje rastvoreno u dalom polimeru najmanje do 50 težinskih procenata, bazirano na ukupnoj težini farmaceutski aktivnog jedinjenja prisutnog u datoj kompoziciji.

16. Postupak prema zahtevu 1. naznačen time, što je naznačeno farmaceutski aktivno jedinjenje rastvoreno u dalom polimeru najmanje do 90 težinskih procenata bazirano na ukupnoj težini naznačenog farmaceutski aktivnog jedinjenja prisutnog u daloj kompoziciji.

1 7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što su mikročestice dodate u farmaceutski prihvatljiv rastvor u cilju dobijanja suspenzije koja se može injektirati.

1 8. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što dala suspenzija kada je administrirana pacijentu, oslobađa dati farmaceutski aktivan molekul u periodu od najmanje 2 nedelje u dozi koja je dovoljna da antagonizuje efekte erotonina na 5HT2Areceptor.

19. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što data suspenzi ja kada je administrirana pacijentu, oslobađa dati farmaceutski aktivan molekul (okom perioda od 2 nedelje do mesec dana u dozi dovoljnoj da antagonizuje efekte erotonina na 51 IT2a receptor.

20. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, naznačen lime, što se sastoji od sledećih faza: a) mešanja farmaceutski aktivnog jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i polilaktid-ko-glikolid polimera na temperaturi od 25°C i atmosferskim uslovima u periodu dovoljno za formiranje smeše datog jedinjenja i datog polimera, pri čemu je odnos težina jedinjenja i polimera u opsegu od 10:90 do 15:85, i pri čemu dati polimer ima temperaturu staklastog prelaza (Tg) ispod 60°C; b) sušenje date smeše u vakuumu na temperaturi od 25°C dovoljan vremenski perioda da sadržaj vlage date smeše bude ispod 0.2 težinska procenta; c) provlačenje suve smeše kroz zagrejani dvo-pužni ekstruder koji ima najmanje jedan levo orijentisani žljeb, pri dovoljnoj brzini smicanja i temepraturi od 95<U>C do 115°C, dovoljan vremenski period tako da dati polimer omekša formirajući fluidizovani medijum i dato jedinjenje je ostavljeno da se u suštini rastvori u datom polimeru i formira čvrsti rastvor sa gotovo homogeno dispergovanom smešom datog jedinjenja u polimernom matriksu i ekstrudovanje ove homogene smeše u vlakna, pri čemu su uslovi smicanja održavani tako da manje od jednog težinskog procenta datog jedinjenja reaguje sa datim polimerom; d) granulaciju dobijenog struka; i e) pulverizacija i prosejavanje dobijenih granula čime se dobijaju mikročestice koje se mogu injektirati sa raspodelom veličina čestica u opsegu od 10 do lOOpm farmaceutske kompozicije.

21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži: mikročestice koje imaju raspodlu veličine čestica u opsegu od 10 do I00u.m formirane od: a) biorazgradivog polimera u količini od 80 do95 težinskih procenata, pri čemu dati polimer ima temperaturu staklastog prelaza (T) ispod 60°C; i b) farmaceutski aktivnog jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini od 5 do 25 težinskih procenata; pri čemu naznačeno jedinjenje je 5HT2a receptor antagonist koji je u suštini rastvoren i u suštini uniformno dispegovan u datom polimeru.

22. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što je dati polimer, polilaktid-ko-glikolid.

23. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što polilaktid-ko-glikolid ima vrednost prosečne molekulske težine od 20,000 do 100,000.

24. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što polilaktid-ko-glikolid ima vrednost prosečne molekulske težine od 30,000 do 45,000.

25. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što polilaktid-ko-glikolid sadrži 45 do 90 molskih procenata laktida i 10 do 55 moslkih procenata glikolidnih jedinica, respektivno.

26. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što je naznačen farmaceutski aktivan molekul rastvoren u datom polimeru najmanje do 50 težinskih procenata bazirano da ukupnoj težini farmaceutski aktivnog molekula prisutnog u kompoziciji.

27. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što je naznačen farmaceutksi aktivan molekul rastvoren u datom polimeru najmanje do 90 težinskih procenata bazirano na ukupnoj težini farmaceutski aktivnog molekula prisutnog u kompoziciji.

28. Kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što su date mikročestice dodate u farmaceutski prihvatljiv rastvor u cilju dobijanja suspenzije koja sc može injketirati.

29. Kompozicija prema zahtevu 28, naznačena time, što naznačena suspenzija kada je administrirana pacijentu, oslobađa dati farmaceutski aktivan molekul u trajanju od najman je 2 nedelje u dozi koja je dovoljna da antagonizuje efekte serotonina na 5HT2areceptor.

30. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što je korisna za antagoniziranje efekata serotonin receptora.

3 1. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 30, naznačena time, što je korisna za antagoniziranje serotonin receptora za period od 2 nedelje do mesec dana.

32. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što korisna za antagoniziranje efekata serotonina na 5HT2,\receptor.

33. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 32, naznačena time, što je koristan za antagoniziranje efekata serotonina na 5HT2Areceptor za period od 2 nedelje do mesec dana.

34. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 korisna za inhibiciju psihoza.

35. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 korisna za lečenje opsesivno kompulsivnog poremećaja.

36. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 korisna za lečenje bolesti zavisnosti.

37. Farmaceutsk kompozicija prema zahtevu 21 korisna za lečenje koronarnih vazospazama.

38. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 korisna za lečenje angine.

39. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 korisna za lečenje trombotskih bolesti

40. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21 korisna za lečenje poremećaja spavanja.