ES2245511T3 - Lociones de vitamina d3 activa en forma de emulsion. - Google Patents

Lociones de vitamina d3 activa en forma de emulsion.

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ES2245511T3 ES99937875T ES99937875T ES2245511T3 ES 2245511 T3 ES2245511 T3 ES 2245511T3 ES 99937875 T ES99937875 T ES 99937875T ES 99937875 T ES99937875 T ES 99937875T ES 2245511 T3 ES2245511 T3 ES 2245511T3
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Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para administración local en forma de una emulsión, que contiene vitamina D3 activa y es adecuada para la aplicación en áreas del cabello, aunque también tiene una actividad farmacológica satisfactoria, estabilidad primaria de fármacos y estabilidad física. Esta loción contiene (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de vitamina D{sub,3} activa, (b) un componente de fase de aceite que contiene un componente de aceite sólido que comprende vaselina blanca y un alcohol superior, y un componente de aceite líquido que comprende escualano, (c) un componente de fase acuosa que contiene un polisacárido iónico, y (d) un tensioactivo no iónico; donde, (1) el contenido de dicho polisacárido no iónico es de 0,3 a 1,0 partes en peso de la preparación entera, (2) el contenido de dicho alcohol superior es de 0,2 a 1,0 partes en peso de la preparación entera, y (3) el HLB de dicho tensioactivo no iónico es de 10 o mayor.

Description

Lociones de vitamina D_{3} activa en forma de emulsión.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una loción en emulsión de la vitamina D_{3} activa, y más particularmente, a una loción en emulsión de la vitamina D_{3} activa que comprende un componente específico en fase oleosa, un componente específico en fase acuosa y un tensioactivo no iónico; en donde, un polisacárido iónico contenido en el componente en fase acuosa tiene un contenido específico, un alcohol superior contenido en el componente en fase oleosa tiene un contenido específico y un balance hidrófilo-lipófilo (BHL) de dicho tensioactivo no iónico tiene un valor específico.
Antecedentes de la invención
Puesto que, por ejemplo, 1\alpha,25-dihidroxicolecalciferol o 1\alpha,24-dihidroxicolecalciferol es una sustancia que presenta la acción reguladora de Ca que se que se sabe que es una acción fisiológica de la vitamina D_{3}, se denomina vitamina D_{3} activa. Aunque la acción fisiológica de la vitamina D_{3} activa es diversa, probablemente considerando la acción inductora de la diferenciación y la acción inhibidora del crecimiento de la vitamina D_{3} activa, se ha descubierto que la vitamina D_{3} activa es eficaz contra la psoriasis que es una enfermedad cutánea resistente a los tratamientos, por un mecanismo que normaliza la indiferenciación y el crecimiento acelerado de las células epidérmicas que se consideran las causas de esta enfermedad (véase, T. Matsunaga, et al., J. Dermatol., Vol. 17, Nº. 3, p. 135 (1990)).
Puesto que las enfermedades cutáneas, tal como la psoriasis, son enfermedades de la capa epidérmica de la capa exterior de la piel, la administración local en lugar de la administración general en forma de administración oral o en preparaciones inyectables y similares es más ventajosa en términos de biodisponibilidad. Por otra parte, se prefiere también este tipo de administración ya que es posible evitar efectos secundarios adversos generales. Ejemplos de formas farmacéuticas para administración local incluyen preparaciones semi-sólidas, tales como pomadas y cremas; preparaciones líquidas, tales como lociones y linimentos; esparadrapos; cataplasmas y polvos. Sin embargo, se prefieren las preparaciones semi-sólidas o preparaciones líquidas en consideración a la patología de la psoriasis.
Ejemplos conocidos de preparaciones semi-sólidas incluyen una pomada oleosa que tiene 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} como fármaco principal y vaselina blanca como base (Publicación de patente japonesa examinada Nº. 3-68009), una preparación en crema que contiene un componente en fase oleosa que comprende un agente ajustador de la viscosidad, tal como alcohol cetílico y un agente solubilizante lipófilo, tal como parafina líquida, un tensioactivo, tal como monoestearato de sorbitán (Span 60), y un componente en fase acuosa, tal como propilenglicol (Publicación de patente japonesa no examinada Nº. 4-210903) y una pomada en emulsión de tipo aceite/agua que tiene 1\alpha,24-dihidroxivitamin D_{3} como fármaco principal, y que contiene un componente en fase oleosa que comprende un componente oleoso sólido, tal como vaselina blanca, un tensioactivo que comprende laurilsulfato de sodio, etc., y un componente en fase acuosa que comprende propilenglicol, etc. (Publicación de Patente japonesa examinada Nº. 3-68009). Además, un ejemplo de una preparación en crema conocida tiene 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} como fármaco principal y contiene un componente oleoso sólido que comprende vaselina blanca, etc., un componente en fase oleosa que contiene un componente oleoso líquido que comprende escualano, etc., un tensioactivo, tal como aducto de aceite de ricino hidrogenado y polioxietileno 60, y un componente en fase acuosa, tal como propilenglicol (memoria descriptiva de la patente WO 95/6482).
Sin embargo, al considerar la patología de las enfermedades cutáneas, se prefieren preparaciones de loción como preparaciones para administración local. Puesto que aproximadamente 1/3 de los pacientes en los que la psoriasis se presenta en el cuero cabelludo tienen en particular pelo, se prefieren lociones que no se vuelvan pegajosas en las zonas que hay pelo, sean fácilmente aplicables y tengan la viscosidad óptima para inhibir su fluidez (que tenga una viscosidad de 500 a 1400 mPa\cdots medida con un viscosímetro rotatorio Brookfield utilizando un husillo nº LV4, a 60 rpm y 25ºC). Además, es deseable que esta viscosidad no se vea fácilmente afectada por estimulación externa, tal como temperatura o vibraciones, de modo que se mantenga constante en todo momento. Por otra parte, puesto que la patología de la psoriasis implica una anormalidad en la que se destruyen las células epidérmicas de la piel y puesto que se predice que habrá una resistencia débil a las sustancias irritantes, es preferible que las preparaciones usadas para la psoriasis tengan un bajo nivel de irritación.
En general, las lociones se clasifican a grosso modo en lociones del tipo en solución y lociones del tipo en emulsión.
De lociones de vitamina D_{3} activa, las lociones del tipo en solución de derivado de calcipotriol o 20(R)-22-oxa-vitamina D_{3} están descritas en la memoria de WO 91/12807 y la memoria de WO 92/01454. Puesto que estas lociones usan un disolvente, tal como etanol, que proporciona a la loción una baja viscosidad, no sólo fluyen fácilmente cuando se aplican no permitiendo que la preparación permanezca eficazmente en la zona afectada, sino que también cuando se aplican al nacimiento del pelo en la frente, plantean el problema de que la preparación llega a los ojos. Además, existe gran interés sobre la irritabilidad de los disolventes orgánicos, tal como etanol, usados como disolvente o mejoradores de la absorción.
Un ejemplo de una loción del tipo en emulsión está descrito, por ejemplo, en la Publicación de patente japonesa no examinada Nº. 60-174705, y está compuesta de vitamina D_{3} activa y sus derivados, un componente en fase oleosa, tal como cera de esperma de ballena, cetanol, vaselina o escualano, un tensioactivo, tal como monoestearato de polioxietileno (10 mol) o monooleato de sorbitán, y un componente en fase acuosa, tal como glicerina. Además, una loción del tipo en emulsión está también descrita en la Publicación de patente japonesa examinada Nº. 3-68009 que contiene 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}, un componente en fase oleosa que comprende un componente oleoso sólido, tal como alcohol estearílico, y un componente oleoso líquido, tal como parafina líquida, y un tensioactivo que comprende laurilsulfato de sodio.
Si estas lociones del tipo en emulsión se conservan, por ejemplo, en un medio ambiente de 50ºC o inferior o se estimulan por vibración, tiene lugar un cambio en la viscosidad y se observa una gelificación.
Es decir, las lociones en emulsión convencionales de la vitamina D_{3} activa no siempre satisfacen el punto de actividad farmacológica y estabilidad química del fármaco principal, el punto de viscosidad óptima para, por ejemplo, no ser pegajosas en las zonas del pelo, ser aplicadas suavemente y no fluir fácilmente, el punto de sensación durante la aplicación y el punto de estabilidad física de la preparación cuando se somete a conservación a largo plazo, calor o vibraciones, etc.
Descripción de la invención
Por tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar una loción en emulsión de vitamina D_{3} activa en la que se mantenga la actividad farmacológica y la estabilidad química del fármaco principal en forma de vitamina D_{3} activa.
Por otra parte, otro objeto de la presente invención es proporcionar una loción en emulsión de vitamina D_{3} activa que mantenga la actividad farmacológica y la estabilidad química del fármaco principal en forma de vitamina D_{3} activa, y/o tenga excelentes actividad farmacológica y estabilidad química, y una viscosidad adecuada para su aplicación a, por ejemplo, zonas del pelo.
Por otra parte, otro objeto de la presente invención es proporcionar una loción en emulsión de vitamina D_{3} activa que mantenga la actividad farmacológica y estabilidad química del fármaco principal en forma de vitamina D_{3} activa, y/o tenga excelente actividad farmacológica y estabilidad química, una viscosidad adecuada para su aplicación a, por ejemplo, zonas del pelo, excelente estabilidad física para ser sometida a conservación a largo plazo, calor o vibraciones, y presente un bajo nivel de irritabilidad de la piel.
En consideración a los objetos antes mencionados, como resultado de los primeros estudios realizados para desarrollar una loción del tipo en emulsión de aceite en agua de vitamina D_{3} activa que satisfaga las condiciones de: (1) no sea pegajosa, pueda ser aplicada fácilmente y tenga una viscosidad que evite la fluidez incluso cuando se aplique a zonas con pelo, (2) retenga la actividad farmacológica y estabilidad química de la vitamina D_{3} activa suficientes para uso como preparación farmacéutica, (3) tenga suficiente estabilidad física para usar como preparación farmacéutica y (4) tenga un bajo nivel de irritabilidad a la piel, los autores de la presente invención encontraron que pueden conseguirse los objetos antes mencionados combinando el uso de un componente específico en fase oleosa, la adición de un polisacárido iónico a un componente en fase acuosa, el uso de un tensioactivo no iónico, así como el uso del contenido específico de dicho tensioactivo iónico, el contenido específico de un alcohol superior en el componente en fase oleosa y del BHL específico de dicho tensioactivo no iónico, llevando todo ello a la realización de la presente
invención.
Es decir, la presente invención proporciona una loción en emulsión de vitamina D_{3} activa, por ejemplo para tratamiento de enfermedades cutáneas, que contiene:
(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de vitamina D_{3} activa,
(b) un componente en fase oleosa que contiene un componente oleoso sólido que comprende vaselina blanca y un alcohol superior, y un componente oleoso líquido que comprende escualano,
(c) un componente en fase acuosa que contiene polisacárido iónico, y
(d) tensioactivo no iónico; en la que,
(1)
el contenido de dicho polisacárido iónico es 0,3 a 1,0 partes en peso de toda la preparación,
(2)
el contenido de dicho alcohol superior es 0,2 a 1,0 partes en peso de toda la preparación, y
(3)
el BHL de dicho tensioactivo no iónico es 10 o superior.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un diagrama de flujo que indica un ejemplo del proceso de fabricación de lociones de la presente invención.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo de irritación acumulativa de la piel en conejos de la loción del Ejemplo 1 de la presente invención y las lociones de los Ejemplos comparativos 9 y 10,
Modo de realización de la invención
El componente en fase oleosa que forma una loción de vitamina D_{3} activa de la presente invención contiene un componente oleoso sólido que comprende vaselina blanca y alcohol superior, y un componente oleoso líquido que comprende escualano.
La vaselina blanca de la presente invención se purifica decolorando una mezcla de hidrocarburos obtenidos del petróleo, y se usan para sus normas de calidad las normas de calidad estipuladas, por ejemplo, en la Farmacopea japonesa. En particular, se prefiere la vaselina blanca de gran pureza para la estabilidad de la vitamina D_{3} activa, por ejemplo, 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}, y se prefiere que tenga, por ejemplo, un índice de peróxido de 0,5 o inferior.
Además, el escualano de la presente invención es un hidrocarburo saturado obtenido, por ejemplo, reduciendo los hidrocarburos obtenidos del aceite de hígado de tiburones que habitan en las profundidades del océano, y se usan para sus normas de calidad las normas de calidad estipuladas, por ejemplo, en las Normas japonesas sobre materias primas para productos cosméticos.
Los autores de la presente invención confirmaron, en un ensayo sobre la irritación primaria de la piel realizada en conejos, que el componente en fase oleosa a base de hidrocarburos descrito anteriormente tenía menor irritabilidad que los componentes polares en fase oleosa tales como ésteres de ácidos grasos. El uso de este componente en fase oleosa con bajo nivel de irritabilidad hace posible obtener una loción que tenga un bajo nivel de irritabilidad y capaz de ser aplicada a la zona afectada de la piel, tal como en el caso de la psoriasis.
En este caso, se prefiere que el contenido de alcohol superior de la presente invención sea de 0,2 a 1,0 partes en peso de toda la preparación. Si la cantidad es mayor que 1,0 partes en peso, se hace difícil obtener una loción en la que no se produzcan cambios de viscosidad provocados por el medio ambiente, tal como calor o vibraciones. Además, si la cantidad es inferior a 0,2 partes en peso, se hace difícil formar una capa protectora (fase D) alrededor de la fase oleosa. Esto da como resultado una mayor susceptibilidad para la producción de separación entre las fases oleosa y acuosa, llegando finalmente a una disminución significativa de la estabilidad química de la vitamina D_{3} activa.
En este caso, un ejemplo preferido de la viscosidad de la loción de la presente invención es una viscosidad de loción de 500 a 1400 mPa.s medida con un viscosímetro rotatorio Brookfield utilizando un husillo nº LV4, a 60 rpm y 25ºC.
Más específicamente, los contenidos de vaselina blanca, alcohol superior y escualano que forman el componente en fase oleosa de la presente invención forman preferiblemente un componente oleoso sólido que comprende de 2 a 5 partes en peso de vaselina blanca y 0,2 a 0,5 partes en peso de alcohol superior, y un componente oleoso líquido que comprende de 1 a 2,5 partes en peso de escualano en un intervalo que satisface la relación en peso antes mencionada entre el componente oleoso sólido y el componente oleoso líquido.
Además de vaselina blanca, alcohol superior y escualano que se han mencionado antes, pueden añadirse al componente en fase oleosa de la presente invención otros componentes oleosos sólidos y líquidos. Ejemplos de componentes oleosos sólidos incluyen parafina sólida, cera de esperma de ballena y cera de abeja. Las cantidades añadidas de dichos productos deben estar en el intervalo que permita que se mantenga uno de los objetos de la presente invención, por ejemplo, la estabilidad física. Como ejemplos de las cantidades añadidas, se prefiere una cantidad de 1/4 de las partes en peso o menos del componente oleoso sólido de la presente invención para poder mantener la viscosidad de una loción adecuada a la aplicación a zonas en las que haya pelo. Ejemplos del componente oleoso líquido incluyen ésteres, tales como triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, adipato de diisopropilo e miristato de isopropilo, parafina líquida y dimetilpolisiloxano. Las cantidades de estos componentes oleosos líquidos añadidas deben estar en el intervalo en el que se mantengan uno de los objetos de la presente invención, por ejemplo, la estabilidad física. Por ejemplo, se prefiere una cantidad de 1/2 de las partes en peso o menos del escualano de la presente invención para poder mantener la viscosidad de una loción adecuada para su aplicación a zonas en las que haya pelo. Además, con relación a la irritabilidad, se encontró que utilizando un componente en fase oleosa distinto de un componente en fase oleosa a base de hidrocarburos se produce una irritabilidad ligeramente mayor que con el uso de un componente en fase oleosa a base de hidrocarburos.
Al componente en fase oleosa de la presente invención puede añadirse un antioxidante. Ejemplos de antioxidantes incluyen butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y dl-\alpha-tocoferol, aunque se añade preferiblemente dl-\alpha-tocoferol. La cantidad de dichos antioxidantes es normalmente de 0,001 a 2,0 partes en peso, y más preferiblemente de 0,01 a 1,0 partes en peso.
El componente en fase acuosa de la presente invención contiene polisacárido iónico a una concentración especificada. Además, un polisacárido iónico en la presente invención se refiere a un polisacárido en el que la cadena de azúcar tiene, por ejemplo, un grupo carboxilo o grupo sulfato, y tiene una estructura de la cadena de azúcar que se ioniza en solución acuosa. Como resultado de la presencia de un polisacárido iónico, la loción en emulsión de la presente invención se ve muy poco afectada por los cambios en la viscosidad provocada por estímulos externos, tales como calor o vibraciones. Además, sirve también para estabilizar la emulsión evitando la separación de fases. Además, incluso en el caso en el que la vitamina D_{3} activa, el fármaco principal de la presente invención, sea inestable en agua, como con 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}, produce el efecto de evitar el deterioro de la estabilidad del fármaco principal.
Los ejemplos de polisacárido iónico incluyen goma xantán y/o carragenina, aunque se prefiere la goma xantán. El contenido de estos polisacáridos iónicos es preferiblemente de 0,3 a 1,0 partes en peso de toda la preparación, y más preferiblemente de 0,4 a 0,8 partes en peso.
Además, pueden añadirse al componente en fase acuosa agente de retención de la humedad, agente antiséptico, agente quelante, tampón, etc. Los ejemplos de agentes retención de la humedad incluyen propilenglicol, glicerina y sorbitol, y la cantidad es de 1 a 20 partes en peso, y preferiblemente de 2 a 15 partes en peso. Los ejemplos de agentes antisépticos incluyen parabenes, tal como metilparaben, propilparaben y sus mezclas, clorobutanol, monotioglicerol, ácido sórbico, sorbato de potasio y alcohol bencílico, y la cantidad añadida es de 0,001 a 10,0 partes en peso, y preferiblemente de 0,01 a 5,0 partes en peso. Los ejemplos de agentes quelantes incluyen ácido cítrico, citrato de sodio y edetato de sodio, y la cantidad es de 0,001 a 5,0 partes en peso, y preferiblemente de 0,01 a 3,0 partes en peso. Los ejemplos de tampones incluyen hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio y dihidrogenofosfato de potasio, y se añaden en la relación en peso requerida para ajustar el pH del componente en fase acuosa de 6,5 a 8,5.
En la loción de la presente invención, la relación en peso entre el componente en fase oleosa antes mencionado y el componente en fase acuosa (componente en fase oleosa/componente en fase acuosa) es de 15/85 a 3/97. Si la relación está fuera de este intervalo, no pueden obtenerse la viscosidad y estabilidad anteriormente indicadas, preferibles para usar como loción.
La loción de vitamina D_{3} activa de la presente invención contiene también tensioactivo no iónico. Este tensioactivo no iónico está constituido por dos o más tipos de tensioactivos. Los ejemplos de dichos tensioactivos de la presente invención incluyen uno o más tipos de tensioactivos seleccionados del grupo que consiste en tensioactivos de bajo BHL, tal como monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, y tensioactivos de alto BHL, tal como sorbitotetraoleato de polioxietileno (30, 40 o 60), aceite de ricino endurecido con aducto de aceite de ricino 60 hidrogenado y polioxietileno, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monolaurato de sorbitán y polioxietileno (20), monopalmitato de sorbitán y polioxietileno (20), monoestearato de sorbitán y polioxietileno (20), monooleato de sorbitán y polioxietileno (20), monolaurato de polioxietileno (10) y éter cetílico y polioxietileno (23, 25 o 30). Normalmente, se combina un tensioactivo de bajo BHL con un tensioactivo de alto HLB para ajustar el BHL con el fin de estabilizar la emulsión.
El contenido de tensioactivo no iónico de la presente invención es preferiblemente de 1,8 a 5,2 partes en peso de toda la preparación. Por otra parte, en este caso, se prefiere que el BHL de todo el tensioactivo no iónico sea 10 o superior, y preferiblemente 11,0 o superior para permitir que el polisacárido iónico antes mencionado demuestre su efecto preventivo de separación de fases. Más preferiblemente, el contenido total del tensioactivo no iónico es aproximadamente de 11,5 a 14,5.
Los ejemplos de vitamina D_{3} activa de la presente invención incluyen vitamina D_{3} activa seleccionada del grupo que consiste en 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}. Se prefieren 1\alpha,24(R)-dihidroxivitamina D_{3} y 1\alpha,24(S)-dihidroxivitamina D_{3}, aunque la 1\alpha,24(R)-dihidroxivitamina D_{3} es particularmente preferida debido a su excelente actividad farmacológica. Además, en términos de pureza se prefieren los cristales de 1\alpha,24(R)-dihidroxivitamina D_{3}, y, por ejemplo, puede usarse su forma 1 hidrato.
La cantidad de vitamina D_{3} activa de la presente invención es la dosis que es eficaz para tratar la enfermedad cutánea que se trata, y normalmente está en el intervalo de aproximadamente 0,00005 a 0,01 partes en peso como la concentración en la loción.
La loción de vitamina D_{3} activa de la presente invención se produce de acuerdo con los métodos habituales que consisten en disolver con calentamiento una cantidad requerida de vitamina D_{3} activa en un componente en fase oleosa con tensioactivo; mezclar la solución con el componente en fase acuosa o el componente en fase acuosa excluyendo la solución de polisacárido iónico, que ha sido calentado en una máquina emulsionadora; emulsionar la mezcla para formar una emulsión uniforme, o añadir la solución de polisacárido iónico a la mezcla si es necesario y a continuación emulsionar la mezcla para formar una emulsión uniforme; y finalmente enfriar.
La loción de vitamina D_{3} activa de la presente invención puede usarse como agente terapéutico para enfermedades cutáneas, tales como psoriasis vulgaris, psoriasis pustular, psoriasis guttata, psoriasis eritrodérmica, psoriasis artópica, psoriasis gravis y otros tipos de psoriasis y queratosis. Aunque la dosificación varía de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, etc., es preferible, por ejemplo, administrar una loción que tenga una concentración de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} de 100 a 0,1 \mug/g de loción una vez a varias veces al día a la zona afectada.
Así, se proporciona una loción en emulsión que contiene vitamina D_{3} activa, tiene una viscosidad adecuada para su aplicación a una zona en la que haya pelo, tiene actividad farmacológica, estabilidad del fármaco principal y estabilidad física satisfactorias, y tiene un bajo nivel de irritabilidad de la piel. Además, en el campo clínico es extremadamente importante proporcionar esta loción en emulsión de vitamina D_{3} activa.
Ejemplos
Aunque a continuación se proporciona una explicación adicional de la presente invención a través de sus ejemplos, no hay que decir que la presente invención no se encuentra limitada por estos ejemplos. En primer lugar se proporciona una explicación con relación a los diversos tipos de métodos de ensayo usado en los ejemplos.
Sumario de la descripción y finalidad del ensayo
El contenido y finalidad de los ensayos realizados se describen en la Tabla 1,
TABLA 1
1
A continuación se proporciona una descripción detallada de los métodos de ensayo recogidos en la Tabla 1,
Método de ensayo 1
Método de ensayo de la viscosidad de la loción
Se introdujo una loción muestra en un tubo de vidrio con tapa de rosca (Maruem, No. 3L) con un diámetro de 21 mm, un diámetro de la boca de 12 mm y una profundidad de 50 mm hasta la rosca para no permitir la entrada de burbujas. El ensayo se realizó en un medio ambiente a 25ºC en las siguientes condiciones cumpliendo las disposiciones de los Métodos de ensayo generales, el Método de la medida de la viscosidad, el Método Nº. 2: Método del viscosímetro rotatorio de la Farmacopea japonesa.
Condiciones de ensayo
Aparato: viscosímetro rotatorio de un solo cilindro DV-II+
(Brookfield)
Rotor: rotor LV4
Velocidad: 60 rpm
Medida: la viscosidad se midió después de hacer girar el rotor 3 minutos.
Los criterios de evaluación se basaron en tomar como viscosidad óptima una viscosidad de 500 a 1400 mPa\cdots (véase el Ensayo de referencia 1).
Ensayo de referencia 1
Evaluación de la viscosidad de la loción usando ensayos sensoriales
Se evaluaron la pegajosidad y facilidad de aplicación por sensación al tacto y se evaluó visualmente la resistencia a la fluidez de lociones comercialmente disponibles y lociones de ensayo. Además, las lociones comercialmente disponibles se introdujeron y sacaron de los envases en los que se habían vendido, mientras que las lociones de ensayo se introdujeron en envases de polietileno.
Los criterios de evaluación se recogen en la Tabla 2, mientras que los resultados se recogen en la Tabla 3.
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TABLA 2
Normas de evaluación de la viscosidad aplicando ensayos sensoriales
Parámetro evaluado Normas de evaluación
Pegajosidad +: \begin{minipage}[t]{115mm} No pegajosidad al tacto y se considera que no se adhiere al pelo cuando se aplica a la cabeza.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{115mm} Pegajoso al tacto y se considera que se adhiere al pelo cuando se aplica a la cabeza.\end{minipage}
Facilidad de aplicación +: \begin{minipage}[t]{115mm} Capacidad de extensión adecuada y fácilmente ajustable la cantidad extraída del envase.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{115mm} Capacidad de extensión excesiva. Se considera difícil de retener en la zona afectada, o con una viscosidad demasiado elevada que provoca irregularidad cuando se extrae del envase.\end{minipage}
Resistencia a la fluidez +: \begin{minipage}[t]{115mm} Poco riesgo de que entre en los ojos debido a su fluidez cuando se aplica a la cabeza.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{115mm} Alto riesgo de que entre en los ojos debido a su fluidez cuando se aplica a la cabeza.\end{minipage} 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Evaluación de la viscosidad por ensayos sensoriales
Loción Viscosidad Pegajosidad Facilidad de Resistencia Evaluación
(mPa\cdots) aplicación a la fluidez
Producto comercial A* 80 + - - -
Producto comercial B* 270 + - - -
Producto comercial C* 590 + + + +
Producto comercial D* 760 + + + +
Preparación de ensayo A** 1010 + + + +
Producto comercial E* 1140 + + + +
Preparación de ensayo B** 1380 + + + +
TABLA 3 (continuación)
Loción Viscosidad Pegajosidad Facilidad de Resistencia Evaluación
(mPa\cdots) aplicación a la fluidez
Preparación de ensayo C** 1520 + - + -
Preparación ensayo D** 1850 - - + -
* Los productos comerciales A a D fueron los indicados a continuación.
Producto comercial A: Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion
Producto comercial B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion
Producto comercial C: Tanabe Pharmaceuticals. Topsym Lotion
Producto comercial D: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion
Producto comercial E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion
** Las preparaciones de ensayo A a D fueron como se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
2
De acuerdo con los resultados de la Tabla 2, se encontró que la viscosidad óptima para alcanzar eficazmente la zona afectada, la inocuidad y la fácil manipulación como un medicamento aplicado externamente para enfermedades cutáneas que se aplica a zonas del pelo, etc., era de 500 a 1400 mPa\cdots.
Método de ensayo 2
Métodos de ensayo de la estabilidad física de la loción 2-1 Ensayo de la carga gravitacional
En un tubo de centrífuga se introdujo 1 g de loción de muestra y se retiró después de centrifugar durante 1 hora a aproximadamente 3750 rpm. Se observó el aspecto de la loción y se examinó la presencia de la separación de las fases oleosa y acuosa.
Los criterios de evaluación fueron la ausencia de separación de fases y de manchas.
2-2 Ensayo de la carga térmica (Ensayo de calentamiento)
En un tubo de muestras de vidrio se introdujeron 8 g de loción de muestra. Se cerró herméticamente el tubo y a continuación se conservó en un baño a temperatura constante a 50ºC o 40ºC. Se realizaron la observación del aspecto de la loción y la medida de la viscosidad y se examinó en la loción la presencia de separación entre las fases oleosa y acuosa así como los cambios de viscosidad.
Los criterios de evaluación fueron la ausencia de separación de fases y de manchas.
Método de ensayo 3
Método de ensayo de la estabilidad química de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} en forma de loción
En un tubo de centrífuga se introdujeron 500 mg de loción seguido de la adición de 50 \mul de patrón interno (100 \mug/ml de prednisolona) y 5 ml de diclorometano, después de lo cual se centrifugó la muestra durante 10 minutos a 3000 rpm enfriando mientras hasta 5ºC después de agitar durante 10 minutos. Se separó la capa del fondo de diclorometano y se inyectó una porción en un cromatógrafo de HPLC para determinar la cantidad de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}. Las condiciones de HPLC fueron las descritas a continuación.
Columna: Inertsil SIL 4,6-250 mm
Temperatura de la columna: 40ºC
Eluyente: n-hexano/EtOH (89/11)
Caudal: 1 ml/min.
Detector: UV 265 nm
Aunque el criterio de evaluación es juzgar si es estable una proporción residual del fármaco principal del 95% o superior, en consideración al error de medida (42%), se juzgó preferida una proporción residual del 93% o superior.
Método de ensayo 4
Método de ensayo de la actividad farmacológica de loción de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}
Se evaluó la actividad inhibidora del crecimiento celular de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D3 en un modelo de psoriasis animal usando la actividad de la ODC (ornitina-descarboxilasa) como marcador de la actividad del crecimiento celular. A saber, el crecimiento de las células epidérmicas se aceleró tratando la piel de ratones lampiños con TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato) seguido por la administración de loción de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} y midiendo la inhibición del crecimiento celular en términos de actividad de ODC. Más específicamente, se administraron en primer lugar 10 nmol de TPA a una zona de 3 x 3 cm^{2} de los lomos de ratones lampiños con el fin de acelerar el crecimiento de las células epidérmicas. A continuación, se administraron en la misma zona 50 mg de la muestra de ensayo (loción) a animales del grupo de ensayo (no se administró loción a animales del grupo testigo). Cinco horas más tarde, se extirpó la piel de la zona de administración y se midió la actividad de la ODC de acuerdo con el método de Ciba, K., et al. (Cancer Res., 44: 1387-1391 (1984)). Para obtener el índice de inhibición se tomó la relación entre la actividad de la ODC del grupo de ensayo y la del grupo testigo, que a su vez se usó como indicador de la actividad farmacológica de la loción de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}.
El criterio de evaluación era equivalente al de la pomada Teijin Bonalpha (pomada de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}) que ya estaba comercializada y había sido usada clínicamente. Además, la equivalencia se refiere a la descrita en el ensayo de equivalencia biológica de las Directrices de fabricación farmacéutica (Yakugyo Jihosha Publishing).
Método de ensayo 5
Método de ensayo comparativo de irritación acumulativa de la piel en conejos
0,05 g de preparaciones del ejemplo y del ejemplo comparativo se administraron diariamente durante 7 días (aplicación oclusiva) a una zona de la piel de lomos (6,25 cm^{2}) de conejos macho blancos japoneses seguida por evaluación de la irritabilidad acumulativa (rubor) de la piel de acuerdo con el método de evaluación de Dray.
Los criterios de evaluación se recogen en la Tabla 5. Además, se consideró que las preparaciones que tenían una puntuación inferior a 1 en los resultados en día 7 tenían un bajo nivel de irritabilidad.
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TABLA 5
Criterios de evaluación del ensayo comparativo de irritación acumulativa de la piel en conejos
Grado de reacción de la piel Puntuación
Formación de costra del eritema Sin eritema 0
Eritema muy suave (apenas reconocible) 1
Eritema nítido 2
Eritema moderado a grave 3
Eritema grave, rojo oscuro, formación de costra suave 4
(deterioro del tejido profundo)
Sin edema 0
Edema muy suave 1
Edema Edema nítido 2
Edema moderado (hinchazón de aproximadamente 1 mm) 3
Edema grave (hinchazón de más de 1 mm y extensión a la 4
zona circundante) 
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Ejemplo 1
La composición preparada como en el Ejemplo 1 se recoge en la Tabla 6, mientras que un resumen del proceso de producción se muestra en la Fig. 1,
TABLA 6
Composición del ejemplo 1
Fármaco principal 1. 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} 0,0002 p/p
Antioxidante 2. dl-\alpha-tocoferol 0,02 p/p
Disolvente 3. Adipato de diisopropilo 0,5 p/p
Componente oleoso sólido 4. Vaselina blanca 3,5 p/p
5. Parafina 0,7 p/p
6. Alcohol estearílico 0,3 p/p
Componente oleoso líquido 7. Escualano 1,7 p/p
TABLA 6 (continuación)
Tensioactivo no iónico 8. Monoestearato de glicerilo 0,6 p/p
9. Aducto de aceite de ricino hidrogenado 1 p/p
\; \; y polioxietileno 60
10. Alcohol cetílico y polioxietileno (23) 1 p/p
Agente antiséptico 11. Benzoato de hidroximetilo 0,1 p/p
12. Benzoato de hidroxipropilo 0,05 p/p
Estabilizante 13. Citrato de sodio 0,57 p/p
Agente de retención de la humedad 14. Propilenglicol 10 p/p
Polisacárido iónico 15. Goma xantán 0,6 p/p
Tampón 16. Hidrogenofosfato de disodio Adecuado (pH 7,5)
17. Dihidrogenofosfato de sodio Adecuado (pH 7,5)
Agua 18. Agua purificada Adecuada
Total 100 p/p 
\vskip1.000000\baselineskip
Explicación del método de preparación
El componente oleoso sólido antes mencionado (componentes 4 a 6), el componente oleoso líquido (componente 7) y el tensioactivo no iónico (componentes 8 a 10) se mezclaron y calentaron a 75-85ºC para formar una masa fundida uniforme. A la mezcla anterior se añadió una solución de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} (componente 1) y antioxidante (componente 2) en disolvente (componente 3) seguido por calentamiento hasta disolverse uniformemente (Solución A). Por otro lado, el agente antiséptico (componentes 11 y 12), el estabilizante (componente 13), el agente de retención de la humedad (componente 14) y el tampón (componentes 16 y 17) se calentaron hasta 75-85ºC en agua purificada (componente 18) para obtener una solución uniforme (Solución B). Para preparar la solución de polisacárido iónico (Solución C) se disolvió en agua purificada polisacárido iónico (se usó goma xantán como iónico polisacárido (componente 15)).
Se mezclaron las soluciones A, B y C en un emulsionador a vacío (Mizuho) para emulsionar y preparar la emulsión primaria uniforme. Dicha emulsión se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente para obtener una loción blanca (Ejemplo 1).
Además, en los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos pueden usarse los números asignados a cada componente recogidos en la Tabla 2 en lugar de los nombres de cada componente del Ejemplo 1. Además, los ejemplos y ejemplos comparativos aquí descritos se prepararon de acuerdo con el método de producción antes descrito (Fig. 1) basado en el Ejemplo 1.
Ejemplos 2 a 10
Ejemplos comparativos 1 a 10
En la Tabla 7 se recoge un resumen de los ejemplos y ejemplos comparativos, mientras que las composiciones muestran en las Tablas 8 a 10,
TABLA 7
3
TABLA 8
4
TABLA 9
5 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
6 
\newpage
Ensayos de estabilidad física y química
La estabilidad física de las lociones de los Ejemplos 1 a 10 y Ejemplos comparativos 1 a 10 se determinó por los métodos de ensayo 1 y 2, mientras que su estabilidad química se determinó por el método de ensayo 3. Los criterios de evaluación se recogen en la Tabla 11 y los resultados en la Tabla 12.
TABLA 11 Criterios de evaluación de los ensayos de estabilidad física y química
Parámetro de ensayo Criterios de evaluación
Ensayo de viscosidad +: \begin{minipage}[t]{90mm} Viscosidad en el intervalo de 500 a 1400 mPa\cdots medida de acuerdo con el método de ensayo 1.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{90mm} Viscosidad inferior o superior a 500 a 1400 mPa\cdot s medida de acuerdo con el método de ensayo 1.\end{minipage}
Ensayo de la carga gravitacional +: Sin observación visual de separación de fases.
-: Observación visual de separación de fases.
\begin{minipage}[t]{60mm} Separación de fases en el ensayo de la carga térmica\end{minipage} +: \begin{minipage}[t]{90mm} Sin observación visual de separación de fases cuando se conserva a la temperatura y duración descritas en la Tabla 7-2.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{90mm} Observación visual de separación de fases y manchas cuando se conserva a la temperatura y duración descritas en la Tabla 7-2.\end{minipage}
Cambio de viscosidad +: \begin{minipage}[t]{90mm} Sin observación visual de gelificación cuando se conserva a la temperatura y duración descritas en la Tabla 7-2 y viscosidad no superior a 1400 mPa\cdots medida de acuerdo con el método de ensayo 1.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{90mm} Observación visual de gelificación cuando se conserva a la temperatura y duración descritas en la Tabla 7-2 y viscosidad superior a 1400 mPa\cdot s medida de acuerdo con el método de ensayo 1.\end{minipage}
\begin{minipage}[t]{60mm} Relación residual del fármaco principal\end{minipage} +: \begin{minipage}[t]{90mm} Se juzga que es estable si la relación residual del fármaco principal es al menos del 93% cuando se conserva a la temperatura y duración descritas en la Tabla 12, medida de acuerdo con el método de ensayo 3.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{90mm} Se juzga que es inestable si la relación residual del fármaco principal es al menos del 93% cuando se conserva a la temperatura y duración descritas en la Tabla 12, medida de acuerdo con el método de ensayo 1.\end{minipage}
Evaluación global +: \begin{minipage}[t]{90mm} Se juzga que es posible mantener la estabilidad física y química como producto farmacéutico.\end{minipage}
-: \begin{minipage}[t]{90mm} Se juzga que es difícil mantener la estabilidad física y química como producto farmacéutico.\end{minipage}
TABLA 12
7
De acuerdo con la Tabla 12, las lociones que se juzgaron aceptables en los ensayos de carga gravitacional y carga térmica realizados para examinar la estabilidad física fueron las de los Ejemplos 1 a 10 y Ejemplos comparativos 9 y 10. Basándose en estos hallazgos, se determinó que se obtiene una loción físicamente estable debido a los efectos sinérgicos de los tres factores consistentes en la relación en peso de alcohol superior, relación en peso de goma xantán y BHL del tensioactivo.
Además, también se determinó que las composiciones de la loción en la que tiene lugar una separación de fases presentaban muy mala estabilidad química de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} y no podían retener la estabilidad como un producto farmacéutico.
Por otra parte, se encontró que los Ejemplos comparativos 9 y 10 no cumplían el ensayo de irritación de la piel descrito a continuación.
Ensayo de actividad farmacológica de la loción del Ejemplo 1
Los resultados de los ensayos de actividad farmacológica de la loción del Ejemplo 1 (aunque el contenido de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} en este caso fue 2 \mug/g) y la pomada Bonalpha Ointment of Teijin (pomada de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} activa en la que el contenido de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} era 2 \mug/g) de acuerdo con el método de ensayo 4 se recogen en la Tabla 13.
TABLA 13
Comparación de la relación de inhibición de la actividad de ODC del Ejemplo 1 y pomada
Composición Índice de inhibición de la actividad de ODC
Ejemplo 1 26%
Pomada 26%
Basándose en la Tabla 13, se determinó que la loción de la presente invención (Ejemplo 1) mostraba una actividad farmacológica de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} igual a la de la pomada en un modelo animal con psoriasis.
Ensayo de irritación de la piel de la loción del Ejemplo 1
Los resultados de un ensayo comparativo de irritación acumulativa de la piel en conejos de la loción del Ejemplo 1 (aunque el contenido de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} en la loción fue 2 \mug/g) y de la loción del Ejemplo comparativo 9 (en la que el contenido de 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3} en la loción era 2 \mug/g) de acuerdo con el método de ensayo 5 se muestran en la Fig. 2.

Claims (6)

1. Una loción en emulsión de vitamina D_{3} activa que contiene los siguientes componentes:
(a)
una cantidad terapéuticamente eficaz de vitamina D_{3} activa,
(b)
un componente en fase oleosa que contiene un componente oleoso sólido que comprende vaselina blanca y un alcohol superior, y un componente oleoso líquido que comprende escualano en una cantidad de 1 a 2,5 partes en peso,
(c)
un componente en fase acuosa que contiene polisacárido iónico,y
(d)
tensioactivo no iónico;
en la que,
(1)
el contenido de dicho polisacárido iónico es de 0,3 a 1,0 partes en peso de toda la preparación,
(2)
el contenido de dicho alcohol superior es de 0,2 a 1,0 partes en peso de toda la preparación, y
(3)
el BHL de dicho tensioactivo no iónico es de 11,5 a 14,5.
2. Una loción de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación en peso entre dicho componente en fase oleosa y dicho componente en fase acuosa (componente en fase oleosa/componente en fase acuosa) es de 15/85 a 3/97.
3. Una loción de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el contenido de dicho tensioactivo no iónico es de 1,8 a 5,2 partes en peso de toda la preparación.
4. Una loción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha vitamina D_{3} activa es una vitamina D_{3} activa seleccionada del grupo que consiste en 1\alpha,24-dihidroxivitamina D_{3}, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}.
5. Una loción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho polisacárido iónico es goma xantán y/o carragenina.
6. Una loción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que su viscosidad es 500-1400 mPa\cdots medida con un viscosímetro rotatorio Brookfield usando un husillo nº. LV4 a 60 rpm y 25ºC.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
ES2388425T5 (es) * 1999-04-23 2020-02-12 Leo Pharma As Composición farmacéutica no acuosa para uso dérmico para tratar la psoriasis que comprende una vitamina D, un corticoesteroide y un componente disolvente
DE19955684A1 (de) * 1999-11-19 2001-05-23 Hilti Ag Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
US6881427B2 (en) * 2002-01-31 2005-04-19 Alticor Inc. Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts
US20030185915A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-02 Jaime Carlo Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US8119109B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
ES2532906T5 (es) 2002-10-25 2022-03-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd Espuma cosmética y farmacéutica
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
AU2006298442A1 (en) 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
EP1917072B1 (en) * 2005-06-01 2013-02-27 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
US8574568B2 (en) 2005-11-07 2013-11-05 Kaneka Corporation Reduced coenzyme Q10-containing composition comprising a surfactant which is stable against oxidation and method for stabilization by mixing with surfactant(s)
FR2893847B1 (fr) * 2005-11-30 2010-10-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse
US8664205B2 (en) 2006-01-30 2014-03-04 Maruho Co., Ltd. Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same
SI2494959T1 (sl) * 2006-07-05 2015-04-30 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Penilno sredstvo dikarboksilne kisline in njega farmacevtski sestavki
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
EP2242476A2 (en) 2008-01-14 2010-10-27 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2769625C (en) 2009-07-29 2017-04-11 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013008A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US8470304B2 (en) 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
EP2482788B1 (en) 2009-10-02 2022-12-14 Journey Medical Corporation Topical tetracycline compositions
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
KR20140031227A (ko) * 2011-03-24 2014-03-12 레오 파마 에이/에스 지질 나노입자들 및 코르티코스테로이드 또는 비타민 ｄ 유도체를 포함하는 조성물
AU2012275091B2 (en) * 2011-06-29 2017-08-03 Avidas Pharmaceuticals Llc Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses
NZ596015A (en) * 2011-10-26 2014-04-30 Anzamed Internat Ltd Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation
CA2978573A1 (en) 2016-09-08 2018-03-08 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
CN114159567B (zh) * 2020-09-10 2023-03-31 南京海融医药科技股份有限公司 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂
JP7633712B2 (ja) * 2023-05-12 2025-02-20 アピ株式会社 外用組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60174707A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kanebo Ltd 頭髪用化粧料
CA1272953A (en) * 1984-10-08 1990-08-21 Yuji Makino Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3
JPS61212515A (ja) * 1985-03-16 1986-09-20 Taisho Pharmaceut Co Ltd 痔疾用軟膏
GB8904154D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH04230317A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Lion Corp 乳液状組成物
RU2007179C1 (ru) * 1992-01-09 1994-02-15 Потапенко Александр Яковлевич Способ лечения псориаза и нейродермита
JP3480956B2 (ja) * 1992-10-16 2003-12-22 株式会社コーセー 皮膚外用剤
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
DE4328217C2 (de) * 1993-08-21 1996-01-11 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutisches System zur Behandlung der Psoriasis
CZ284261B6 (cs) * 1993-09-01 1998-10-14 Teijin Limited 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy
JP3839502B2 (ja) 1994-03-03 2006-11-01 帝人株式会社 湿疹・皮膚炎群治療剤
JPH08295628A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Teijin Ltd 脱毛症外用治療剤
JPH09249555A (ja) * 1996-03-12 1997-09-22 Kowa Co 乳剤性ローション

Also Published As

Publication number Publication date
EP0979654B1 (en) 2005-08-24
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