ES2245974T3 - Composiciones que contienen dextrina para evitar adherencias. - Google Patents
Composiciones que contienen dextrina para evitar adherencias.Info
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Abstract
El uso de una composición que comprende una formulación acuosa de dextrina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de adherencias que se forman como resultado de una respuesta inflamatoria a un agente que se selecciona de un agente quimioterapéutico o de genoterapia o un agente antibiótico o antiviral o un agente que provoca una respuesta inflamatoria.
Description
Composiciones que contienen dextrina para evitar
adherencias.
La presente invención se refiere a la prevención
de adherencias y, en particular, a adherencias formadas en
cavidades serosas tales como el peritoneo, el pericardio, la pleura
y las cavidades sinoviales tales como articulaciones y tendones,
adhesiones que se forman como resultado de una respuesta
inflamatoria. Se hará referencia a continuación a la prevención de
las adherencias en el peritoneo pero debería entenderse que la
presente invención puede aplicarse en relación con otras cavidades
serosas tanto en seres humanos como en animales.
Las adherencias típicamente se forman como
respuesta a una agresión mecánica/quirúrgica. Son un evento
postquirúrgico bien documentado. Se sabe que la introducción en la
cavidad corporal de agentes biocompatibles que forman películas
alrededor del área de la herida mejora la afección. Sin embargo, los
presentes inventores han encontrado, de forma sorprendente, que las
adherencias pueden aparecer también en pacientes que padecen cáncer
de ovario que reciben agentes antineoplásicos por vía
intraperitoneal (i.p.). Dicho de otro modo, las adherencias no se
forman como respuesta a eventos postoperatorios. Los presentes
inventores creen que es la agresión química del agente
antineoplásico en si, en lugar de la posible lesión mecánica debida
a la administración i.p. lo que induce la formación de adherencias
en estos pacientes. Estas observaciones inesperadas, creen los
presentes que inventores, se deben a una respuesta inflamatoria en
estos pacientes a los fármacos que reciben. La presente invención
pretende proporcionar una composición para usar en la prevención de
adherencias que se forman como resultado de la respuesta
inflamatoria.
El documento WO 9958168A describe composiciones
de dextrina para el tratamiento o prevención de adherencias
quirúrgicas.
El tratamiento de pacientes con inflamación tiene
dos objetivos principales, siendo el primero aliviar el dolor que
típicamente es el problema que se presenta y, el segundo es
reducir/detener el proceso de deterioro de los tejidos. El
tratamiento convencional para la inflamación aguda y/o crónica es
administrar fármacos antiinflamatorios no esteroideos o
glucocorticoides, sin embargo, la administración de estas clases de
fármacos puede provocar efectos secundarios no deseados en algunos
individuos e incluso dependencia.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de una composición que comprende
una formulación acuosa de dextrina para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de adherencias que se forman como
resultado de una respuesta inflamatoria a un agente que se
selecciona de un agente antineoplásico o de genoterapia o un agente
antibiótico o antiviral o un agente que provoca una respuesta
inflamatoria.
La referencia en el presente documento a una
respuesta inflamatoria se pretende que incluya afecciones
inflamatorias crónicas, tales como y sin limitación, enfermedad
inflamatoria pélvica, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria
crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de
intestino irritable y/o afecciones inflamatorias agudas tales como
las inducidas por lesión tisular cuando la lesión tisular es
resultado de una agresión química.
El término "dextrina" quiere decir un
polímero de la glucosa que se produce por la hidrólisis del almidón
y que consiste en unidades de glucosa unidas entre si
principalmente mediante enlaces \alpha-1,4.
Típicamente las dextrinas se producen por hidrólisis de almidón
obtenido a partir de diversos productos naturales tales como trigo,
arroz, maíz y tapioca. Además de los enlaces
\alpha-1,4, puede existir una proporción de
enlaces \alpha-1,6 en una dextrina particular,
dependiendo la cantidad del almidón inicial. Dado que la tasa de
capacidad de biodegradación de los enlaces
\alpha-1,6 es típicamente inferior a la de los
enlaces \alpha-1,4, para muchas aplicaciones es
preferible que el porcentaje de enlaces \alpha-1,6
sea inferior al 10% y más preferiblemente inferior al 5%.
Cualquier dextrina es una mezcla de moléculas de
poliglucosas con longitudes de cadena diferentes. Por lo tanto,
ningún número sólo puede caracterizar de forma adecuada el peso
molecular de tal polímero. En consecuencia, se usan diversas medias,
siendo la más común el peso molecular medio ponderal (Mw) y el peso
molecular medio numérico (Mn). El Mw es particularmente sensible a
los cambios en el contenido de peso molecular elevado de un
polímero mientras que Mn está influenciado en gran medida por los
cambios en el contenido del peso molecular bajo del polímero.
Se prefiere que el Mn de la dextrina esté en el
intervalo de 1.000 a 30.000 y, de forma ideal, el Mw está en el
intervalo de 3.000 a 50.000. Más preferiblemente, el Mn es de 3.000
a 8.000 y el Mw es de 5.000 a 50.000.
El término "grado de polimerización" (DP)
puede usarse también relativo a las mezclas de polímeros. Para una
única molécula de polímero, DP quiere decir el número de unidades
de polímero. Para una mezcla de moléculas de diferentes DP, el DP
medio ponderal y el DP medio numérico corresponden a Mw y Mn.
Además, DP puede usarse también para caracterizar un polímero
haciendo referencia a la mezcla polimérica que tiene un cierto
porcentaje de polímeros con DP superior a un número particular o
inferior a un número particular.
Se prefiere que la dextrina contenga más del 15%
de los polímeros con DP superior a 12 y, más preferiblemente, más
del 50% de polímeros con DP superior a 12.
La dextrina que se usa en la presente invención
es soluble en agua o, al menos, forma una suspensión en agua o en
una formulación en gel. La dextrina que se usa en esta invención
puede estar en forma bien de dextrina no sustituida (tal como se
obtiene por la hidrólisis del almidón) o puede estar sustituida con
uno o más grupos diferentes. Los sustituyentes pueden ser grupos
con cargas negativas, por ejemplo grupos sulfato, grupos neutros o
grupos con cargas positivas, por ejemplo, grupos de amonio
cuaternario. En el caso en el que el grupo sustituyente sea el
sulfato, se prefiere que el polisacárido sulfatado contenga al
menos un grupo sulfato por unidad de sacárido (glucosa).
La presente invención proporciona el uso de una
composición para la prevención o reducción de la incidencia de
adherencias que se forman como resultado de una respuesta
inflamatoria, distintas de las adherencias postoperatorias,
comprendiendo la composición una solución o suspensión acuosa o una
formulación en gel de la dextrina de polisacárido.
La dextrina es un material útil para la
producción de una composición que prevenga las adherencias porque,
entre otros, no es tóxica, es barata y tiene la capacidad de
retener fluido en una cavidad corporal. También se metaboliza
fácilmente en el cuerpo.
En el caso de que la respuesta inflamatoria sea
resultado de una agresión química mediante quimioterapia, la
composición adecuada para el uso de la presente invención puede
aplicarse a la cavidad corporal antes de la administración del
agente antineoplásico, de forma alternativa, puede aplicarse al
mismo tiempo o después de la administración del agente
antineoplásico.
Preferiblemente, la composición se administra
conjuntamente de la forma descrita anteriormente con uno o más
agentes que se seleccionan del grupo que consiste en un agente
antineoplásico, un agente de genoterapia, un agente antibiótico o
antiviral o cualquier otro agente que provoque una respuesta
inflamatoria.
La referencia en el presente documento a agente
de genoterapia se pretende que incluya un vector vírico, siendo el
vector vírico un adenovirus, un retrovirus, un virus herpético, un
plásmido, un bacteriófago, un fagémido o un liposoma o cualquier
otro vehículo en el que se haya insertado el producto de
genoterapia.
Preferiblemente, se deja que la composición
permanezca en la cavidad corporal durante un mínimo de 2 a 3 días y
especialmente durante el periodo en el que la respuesta
inflamatoria sea máxima. Más preferiblemente, la composición debería
permanecer en la cavidad corporal durante un periodo de hasta 7 a 8
días.
La composición se aplica a la cavidad corporal en
un volumen lo suficientemente grande para mantener las superficies
separadas y/o para diluir las señales/células quimiotácticas
implicadas en una respuesta inflamatoria. Para el peritoneo, el
volumen preferiblemente debería estar en el intervalo de
500-2000 ml y, más preferiblemente, aproximadamente
1000 ml - 1500 ml.
La composición se aplica a la cavidad o área
corporal apropiada en concentraciones diferentes, de forma ideal en
un intervalo de concentración de 2,5-20% y de forma
más ideal en un intervalo de concentración de 3-5% y
de la de forma más ideal a aproximadamente 4% en peso, dicho
intervalo de concentración se selecciona para un lapso de tiempo
específico, incluso de forma más ideal, el intervalo de
concentración se altera de forma selectiva durante un periodo de
tiempo.
La composición adecuada para el uso de la
presente invención debería incluir una concentración de dextrina que
sea tal que el fluido mayoritariamente se mantenga en su sitio
durante el periodo que permanezca en la cavidad. Cuando una
composición incluye el 4% en peso de dextrina, entonces un periodo
de permanencia adecuado para una infusión puede ser del orden de 2
a 3 días. Una concentración elevada puede provocar una entrada de
fluido. Una segunda infusión el día 3 puede extender el periodo
total de permanencia de 6 a 7 días.
De forma alternativa, puede usarse una
composición que tenga una concentración de dextrina de 12 a 15% en
peso en un volumen menor (quizás aproximadamente 750 ml) y
experimentaría una entrada de fluido. Sin embargo una única infusión
podría ser suficiente para el periodo completo de 6 a 7 días.
Se entenderá que la concentración de la
composición, el programa de administración y el tiempo de
permanencia son variables y pueden seleccionarse de acuerdo con las
necesidades del usuario. Por ejemplo, si tuviera que administrarse
un agente antineoplásico durante un periodo de varias semanas,
entonces la composición de la presente invención puede
administrarse durante un periodo igual o superior al del tratamiento
y al menos hasta que la respuesta inflamatoria haya
remitido/cesado. No se pretende que las variaciones de la posología
limiten el alcance de la solicitud de patente.
Al comparar dextrina con dextrano, éste tiene una
biocompatibilidad relativamente deficiente. Es propenso a
hipersensibilidad inmunológica debido a su concentración en los
nódulos linfáticos y su falta de capacidad de metabolización. En el
mejor de los casos, una solución o suspensión de dextrano no
actuará tanto para separar las superficies y por lo tanto evitar
adherencias sino simplemente como lubricante. La dextrina, de forma
ventajosa, actúa como agente osmótico, que puede mantener el volumen
de una solución en la cavidad peritoneal. La presencia continuada
de la solución de dextrina en la cavidad sirve para separar los
tejidos que, de otro modo, podrían adherirse los unos a los otros
además de diluir la respuesta inflamatoria.
La composición puede incluir cualesquiera uno o
más de los siguientes: un lubricante adecuado tal como un
fosfolípido; un agente que se une a calcio tal como EDTA o citrato
sódico; un hialuronato; una prostaciclina o un análogo de la misma;
un glucosaminoglucano; un agente antibiótico o un material/agente
que esté asociado con la prevención de una infección o la
acumulación de bacterias o cuerpos extraños o similares.
La composición de la invención puede incluir
también un agente fibrinolítico o un análogo del mismo, un agente
antinflamatorio o un análogo del mismo, sulfato de dextrina y/o
azul de metileno.
La invención se describirá ahora a modo de
ejemplo únicamente refiriéndose a las siguientes Figuras y Tablas en
las que:
La Tabla 1 muestra las puntuaciones de las
adherencias en los grupos de tratamiento con adriamicina que
reciben concentraciones diferentes de icodextrina comparados con
los controles; y
La Tabla 2 muestra el número (%) para cada
puntuación en los grupos de tratamiento con adriamicina que reciben
concentraciones diferentes de icodextrina comparados con los
controles.
La Tabla 3 muestra las puntuaciones globales de
las adherencias en el grupo de tratamiento que recibe 0,77 U/ml de
bleomicina de forma continuada en presencia de solución de Ringer
lactato (RLS) por bomba.
La Tabla 4 muestra las puntuaciones globales de
las adherencias en el grupo de tratamiento que recibe 0,77 U/ml de
bleomicina de forma continuada en presencia de icodextrina al 4%
por bomba.
La Tabla 5 muestra las puntuaciones globales de
las adherencias en el grupo de tratamiento que recibe 0,77 U/animal
de bleomicina en una única inyección embolada en 15 ml de solución
de Ringer lactato (RLS).
La Tabla 6 muestra las puntuaciones globales de
las adherencias en el grupo de tratamiento que recibe 0,77 U/animal
de bleomicina en una única inyección embolada en 15 ml de
icodextrina al 4%.
La Tabla 7 muestra las puntuaciones globales de
las adherencias en el grupo de tratamiento que recibe 0,077 U/animal
de bleomicina en una única inyección embolada en 15 ml de solución
de Ringer lactato (RLS).
La Tabla 8 muestra las puntuaciones globales de
las adherencias en el grupo de tratamiento que recibe 0,077 U/animal
de bleomicina en una única inyección embolada en 15 ml de
icodextrina al 4%.
La Figura 1 representa un gráfico de barras del
número de animales con puntuaciones de adherencia específicos en
los grupos de tratamiento con adriamicina que reciben
concentraciones diferentes de icodextrina comparados con los
controles;
La Figura 2 representa un gráfico de barras de
las puntuaciones globales de las adherencias por animal en los seis
grupos con protocolos de tratamiento diferentes que reciben
bleomicina.
La Figura 3 representa un gráfico de barras de
las puntuaciones de las adherencias de cada animal en los seis
grupos con protocolos de tratamiento diferentes que reciben
bleomicina.
Los presentes inventores han realizado
experimentos para evaluar el efecto de la administración de tres
concentraciones (4%, 15% o 20%) de icodextrina comparados con un
grupo de control que recibe solución salina tamponada con fosfato
(PBS) sobre la formación de adherencias en respuesta a la
administración i.p. de adriamicina en ratas. Además, los inventores
proporcionan datos sobre el efecto de la formación de adherencias en
ratas como resultado de la administración de bleomicina junto con
solución de Ringer lactato (RLS) o icodextrina al 4%, bien
administrando de forma continuada mediante una bomba o por
inyección embolada única.
Animales: Se compraron y se mantuvieron en
cuarentena ratas Sprague Dawley hembra, de 175 a 200 gramos, en los
viveros USC durante al menos 2 días antes de su uso. Los animales
se alojaron con un ciclo de 12:12 horas de luz:oscuridad con acceso
libre a alimento y agua. Se usaron treinta animales para los
experimentos con adriamicina y cuarenta para los experimentos con
bleomicina.
\newpage
Materiales: Las icodextrinas al 4%
[peso/vol], al 15% o al 20% fueron proporcionadas por ML
Laboratorios PLC. El material de sutura usado para cerrar el músculo
y la piel era 4-0 Ethilon (Ethicon, Somerville,
NJ). El material de sutura para sujetar las vías y la bomba era
5-0 Ethilon. Se compraron bombas miniosmóticas Alzet
(10 \mul/hora, 2 ml, modelo 2M1) en Alza Corporation (San
Francisco, CA). Las vías de polietileno se compraron de Clay Adams
(VWR, Irving CA).
Procedimiento quirúrgico: Se anestesió a
los animales con una mezcla de 85 mg/kg de clorhidrato de ketamina
y 5 mg/kg de Rompum por vía intramuscular. Tras la preparación para
cirugía estéril, se práctico una incisión pequeña en la línea
central. En los animales en los que se colocó una bomba, se
introdujo un catéter de polietileno (vía de polietileno Clay Adams
PE-60 DI 0,76 mm (0,030'') DE 1,22 mm (0,048'')) en
la cavidad peritoneal y se cosió a la pared con 5-0
Ethilon. La bomba se llenó con 23,2 \mug/ml de Adriamicina (10
\mul/hora durante la fase viva) o con 0,77 U/ml de bleomicina
(0,0077 U/hora) y se colocó en el espacio subcutáneo. El catéter se
unió después a la bomba y se cerró la incisión muscular de la línea
central alrededor del catéter. Antes de cerrar el último punto, se
introdujo un catéter de calibre 21 en la cavidad peritoneal y se
colocó una sutura en bolsa de tabaco a través del músculo alrededor
del catéter. En los experimentos con adriamicina, se administraron
20 ml de solución (icodextrina al 4%, 15% o 20% o PBS). En los
experimentos con bleomicina se administraron 15 ml de RLS o
icodextrina al 4% a los grupos de tratamiento tal como se describe
a continuación. Subsiguientemente, se cerró la incisión de la piel
después con material de sutura 4-0 Ethilon.
| Grupo | Conc. de | Modo de | Compuesto administrado |
| Bleomicina | administración | conjuntamente | |
| 1 | 0,77 U/ml | Bomba | RLS |
| 2 | 0,77 U/ml | Bomba | Icodextrina |
| 3 | 0,77 U/ml | Fluido (embolado) | RLS |
| 4 | 0,77 U/ml | Fluido (embolado) | Icodextrina |
| 5 | 0,077 U/ml | Fluido (embolado) | RLS |
| 6 | 0,077 U/ml | Fluido (embolado) | Icodextrina |
Siete días después del inicio del tratamiento con
adriamicina y nueve días después del tratamiento con bleomicina, se
sacrificaron las ratas con CO_{2} y se evaluó la extensión de la
formación de adherencias. Se esperaban adherencias en las zonas
alrededor del catéter, entre el catéter y los intestinos o el
hígado y entre los lóbulos del hígado. La puntuación global se
basaba en la extensión de la formación de adherencias y el número de
sitios implicados en la formación de adherencias. Esta era una
valoración cualitativa basada en el aspecto del abdomen. El sistema
de puntuación usado para reflejar las adherencias en estos estudios
es el siguiente:
- 0
- No se encuentran adherencias en la cavidad peritoneal.
- 0,5+
- Sólo se encuentran unas pocas adherencias con aspecto de películas entre la pared y el catéter. Básicamente no se encuentra sustancia fibrinoide (o muy poca) cubriendo el catéter.
- 1,0+
- Adherencias presentes entre la pared y el catéter con adherencias leves al intestino o hígado (a si mismo, no al catéter). Recubrimiento fibrinoide leve alrededor del catéter.
- 1,5+
- Adherencias que implican el hígado y/o el intestino y el catéter. El recubrimiento del catéter es más extenso que en 1,0+.
- 2,0+
- Adherencias como en 1,5+ con mayor recubrimiento de fibrina en el catéter y mayor densidad de las adherencias del hígado y/o intestino al catéter.
- 2,5+
- Adherencias como las descritas en 2,0+ pero más densas.
- 3,0+
- En las adherencias están implicadas más zonas que en los animales puntuados con 2,5+.
- 4,0+
- Zonas (catéter a la pared, hígado, intestino y órganos a si mismos) como en 3,0+, pero más de un sitio presenta adherencias densas que no pueden diseccionarse.
Los animales fueron evaluados por dos
observadores independientes ciegos. Si existía desacuerdo en la
puntuación, se asignaba la mayor. Las puntuaciones de adherencia
globales se asignaron teniendo en cuenta todas las puntuaciones de
las adherencias y fibrosis reflejadas anteriormente.
Se usaron estadísticas no paramétricas para
analizar los datos de la adriamicina ya que había 10 ratas por
grupo de tratamiento y los resultados eran datos ordinales de un
sistema de puntuación.
El efecto global del tratamiento se analizó
usando la prueba de Kruskal-Wallis. Las
investigaciones adicionales en presencia de un efecto del
tratamiento investigaron cada concentración de icodextrina
comparada con el grupo de control usando la prueba estadística de
suma de rangos de Wilcoxon.
Se estudiaron diez animales del grupo antes del
tratamiento. En el grupo de control y en el grupo de icodextrina al
4%, se evaluó a todos los animales para determinar la formación de
adherencias. En el grupo de icodextrina al 15% no se evaluó 1 rata.
Cinco (50%) de las ratas en el grupo de icodextrina al 20% se
sacrificaron pronto debido a inflamación abdominal y no se
puntuaron. El número de animales (%) con cada puntuación se presenta
en la Tabla 2.
Se observó un efecto global del tratamiento
(p<0,001) usando la prueba de Kruskal-Wallis.
Usando la prueba estadística de suma de rangos de Wilcoxon se
estudiaron las diferencias entre cada grupo de icodextrina y el
grupo de control. Se observaron diferencias significativas entre el
grupo de icodextrina al 4% (p<0,01), el grupo de icodextrina al
15% (p<0,01), el grupo de icodextrina al 20% (p<0,05) y el
grupo de control. Las puntuaciones de las adherencias fueron
menores en todos los grupos de icodextrina que en los grupos de
control (Figura 1). Todas las puntuaciones de las adherencias de los
grupos de icodextrina fueron de 1,5 o menores (Tabla 1).
A partir de sus estudios, los investigadores han
demostrado que los tres grupos de icodextrina tenían unas
puntuaciones de adherencias significativamente menores que los de
solución cristaloide y que la administración de icodextrina al final
del procedimiento reducía la formación de adherencias formadas como
resultado de la quimioterapia. La eficacia de la reducción de la
formación de adherencias aumentó al aumentar el porcentaje de
icodextrina. Sin embargo, en el grupo de animales que recibió
icodextrina al 20%, la mitad de los animales se sacrificaron pronto
debido a inflamación abdominal y no fueron puntuados.
La administración continuada de bleomicina
provocó adherencias sustanciales en presencia de solución de Ringer
lactato (RLS), Tabla 3 Grupo I, Rango 7,8 \pm 0,9. En presencia
de icodextrina, éstas se redujeron significativamente (Tabla 4,
Rango 3,2 \pm 1,0, p = 0,02). La administración de bleomicina por
inyección embolada única provocó menos fibrosis (Tabla 5, Rango 8,0
\pm 0,0 y Tabla 7, Rango 6,5 \pm 1,4). Sin embargo, a la
concentración superior de bleomicina, la administración del
antineoplásico en presencia de icodextrina redujo
significativamente la formación de adherencias (Tabla 6, Rango 3,0
\pm 0,0, p = 0,004 y Tabla 8, Rango 4,5 \pm 0,0, p = 0,18). Los
valores de p que se presentan son para comparar los rangos de los
grupos tratados con RSL e icodextrina usando la prueba de rangos
con signo de Wilcoxon. Los resultados se presentan en la tabla
siguiente:
| Conc. de bleomicina | Modo de administración | Puntuación del rango RLS | Puntuación del rango | Valor de P |
| Icodextrina al 4% | ||||
| 0,77 U/ml | Bomba | 7,8 \pm 0,9 | 3,2 \pm 1,0 | P = 0,02 |
| 0,77 U/ml | Embolado | 8,0 \pm 0,9 | 3,0 \pm 0,0 | P = 0,004 |
| 0,077 U/ml | Embolado | 6,5 \pm 1,4 | 4,5 \pm 0,0 | P = 0,18 |
En resumen, se comparó el efecto de formación de
adherencias de una dosis elevada de bleomicina (0,77 U/ml)
administrada de forma continua mediante bomba en RLS o icodextrina
al 4% (Grupos 1 y 2) o en forma de dosis embolada única (Grupos 3 y
4). Además, se realizó una comparación entre una dosis elevada
(Grupos 3 y 4) y una dosis diez veces menor de bleomicina (0,077
U/ml; Grupos 5 y 6) en forma de dosis embolada única. Los
resultados de los investigadores han demostrado que icodextrina al
4% es significativamente más eficaz que RLS para prevenir la
formación de adherencias como resultado de la administración de
0,77 U/ml de bleomicina, independientemente de que el modo de
administración sea continuo o por inyección embolada única. No se
observaron diferencias entre icodextrina al 4% y RLS con la dosis
menor de bleomicina (0,077 U/ml) ya que esta concentración de
bleomicina prácticamente no formó adherencias.
La composición de dextrina descrita es por lo
tanto de utilidad para prevenir las adherencias que se producen
como resultado de lesión quimioterapéutica y respuestas
inflamatorias.
| PBS | Icodextrina al 4% | Icodextrina al 15% | Icodextrina al 20% |
| 1 | 0,5 | 0 | 0 |
| 1,5 | 0,5 | 0 | 0 |
| 1,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| 2 | 1 | 0,5 | 0,5 |
| 2 | 1 | 1 | 1,5 |
| 2 | 1 | 1 | |
| 2,5 | 1,5 | 1,5 | |
| 2,5 | 1,5 | 1,5 | |
| 3 | 1,5 | 1,5 | |
| 4 | 1,5 |
| Puntuación | Control | Icodextrina al 4% | Icodextrina al 15% | Icodextrina al 20% |
| 0 | 0 | 0 | 2 (22%) | 2 (40%) |
| 0,5 | 0 | 3 (30%) | 2 (22%) | 2 (40%) |
| 1 | 1 (10%) | 3 (30%) | 2 (22%) | 0 |
| 1,5 | 2 (20%) | 4 (40%) | 3 (33%) | 1 (20%) |
| 2 | 3 (30%) | 0 | 0 | 0 |
| 2,5 | 2 (20%) | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 |
| Catéter | Hígado | Pared | Intestino | Hígado - | Intestino - | Encapsulado | Epiplón | Cuerno - | Puntuación |
| Catéter | Catéter | Catéter | |||||||
| 3 | 1 | - | - | - | - | 2 | - | 2 | 2 |
| 3 | - | - | 1 | - | - | 2 | - | 3 | 3 |
| 2 | - | - | - | - | 1 | 1 | - | 2 | 2,0 |
| 2 | 2 | - | - | - | 3 | - | - | - | 2,5 |
| 3 | 2 | - | - | - | - | 2 | - | 2 | 2,5 |
| Catéter | Hígado | Pared | Intestino | Hígado- | Intestino- | Encapsulado | Epiplón | Cuerno- | Puntuación |
| Catéter | Catéter | Catéter | |||||||
| 2 | - | - | - | - | - | - | - | - | 0,5 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| 3 | - | - | - | - | - | - | 2 | 1 | 2,0 |
| 2 | - | - | - | - | - | - | - | - | 1 |
| 1 | - | - | - | - | - | 1 | 1** | - | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Catéter | Hígado | Pared | Intestino | Hígado- | Intestino- | Encapsulado | Epiplón | Cuerno- | Puntuación |
| Catéter | Catéter | Catéter | |||||||
| - | 1* | 1 | - | - | - | - | - | - | 0,5 |
| - | 1* | - | 1 | - | - | - | 1** | - | 0,5 |
| - | 1* | - | - | - | - | - | - | - | 0,5 |
| - | 1* | - | - | - | - | - | 1** | - | 0,5 |
| - | 1* | - | - | - | - | - | 1** | - | 0,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Catéter | Hígado | Pared | Intestino | Hígado- | Intestino- | Encapsulado | Epiplón | Cuerno- | Puntuación |
| Catéter | Catéter | Catéter | |||||||
| - | - | - | 1** | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | 1** | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | 1* | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | 1(SI+)** | - | - | - | - | - | 0 |
| +SI se refiere a la implicación del intestino delgado |
| Catéter | Hígado | Pared | Intestino | Hígado- | Intestino- | Encapsulado | Epiplón | Cuerno- | Puntuación |
| Catéter | Catéter | Catéter | |||||||
| - | - | - | - | - | - | - | 1** | - | 0 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | 1** | - | - | - | 1** | - | 0 |
| - | - | - | 1 | - | - | - | - | - | 0,5 |
| - | - | - | 1 | - | - | - | - | - | 0,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Catéter | Hígado | Pared | Intestino | Hígado- | Intestino- | Encapsulado | Epiplón | Cuerno- | Puntuación |
| Catéter | Catéter | Catéter | |||||||
| - | 1 | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0 |
| * se refiere a fibrosis, no a adhesión | |||||||||
| ** se refiere a inflamación, no a adhesión |
Claims (26)
1. El uso de una composición que comprende una
formulación acuosa de dextrina para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de adherencias que se forman como resultado de
una respuesta inflamatoria a un agente que se selecciona de un
agente quimioterapéutico o de genoterapia o un agente antibiótico o
antiviral o un agente que provoca una respuesta inflamatoria.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la formulación acuosa es una solución.
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje de enlaces
\alpha-1,6 en la dextrina es inferior a 10%.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que el porcentaje de enlaces \alpha-1,6 en la
dextrina es inferior a 5%.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el peso molecular medio
numérico (Mn) de la dextrina está en el intervalo de 1.000 a
3.000.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que el Mn de la dextrina está en el intervalo de 3.000 a 8.000.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el peso molecular medio
ponderal (Mw) de la dextrina está en el intervalo de 3.000 a
50.000.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que el Mw de la dextrina está en el intervalo de 5.000 a
50.000.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la dextrina contiene más
del 15% de polímeros con un grado de polimerización (DP) superior a
12.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que la dextrina
contiene más del 50% de polímeros con un grado de polimerización
(DP) superior a 12.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la dextrina es dextrina no
sustituida.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la dextrina está
sustituida por uno o más grupos diferentes que se seleccionan del
grupo que consiste en grupos con cargas negativas, grupos sulfato,
grupos neutros, grupos con cargas positivas y grupos de amonio
cuaternario.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en
el que la dextrina es dextrina sulfatada que contiene al menos un
grupo sulfato por unidad de sacárido (glucosa).
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la dextrina está presente
en la composición en una cantidad de 2,5-18% en
peso.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el que la dextrina está presente en la composición en una cantidad
de 3-5% en peso.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15,
en el que la dextrina está presente en la composición en una
cantidad de aproximadamente 4% en peso.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición además
incluye un agente que se une a calcio.
18. Uso de acuerdo la reivindicación 17 en el
agente que se une a calcio es o EDTA o citrato sódico.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición incluye
además un lubricante adecuado.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
el que el lubricante es un fosfolípido.
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición incluye
además un hialuronato.
22. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la composición incluye
además un compuesto que se selecciona de uno o más de los
compuestos siguientes, glucosaminoglucano; un agente antibiótico,
prostaciclina o un análogo de la misma, un agente fibrinolítico o un
análogo del mismo, un agente antiinflamatorio o un análogo del
mismo, sulfato de dextrina, vehículo y/o azul de metileno.
\newpage
23. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para un
tratamiento, en el que la dextrina se administra antes de dicho
agente.
24. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que el medicamento es para un
tratamiento, en el que la dextrina se administra con dicho
agente.
25. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que el medicamento es para un
tratamiento, en el que la dextrina se administra después de dicho
agente.
26. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para
administrar en una cavidad corporal.
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