ES2276926T3 - Antagonistas del receptor de il-8. - Google Patents

Antagonistas del receptor de il-8. Download PDF

Info

Publication number
ES2276926T3
ES2276926T3 ES02717350T ES02717350T ES2276926T3 ES 2276926 T3 ES2276926 T3 ES 2276926T3 ES 02717350 T ES02717350 T ES 02717350T ES 02717350 T ES02717350 T ES 02717350T ES 2276926 T3 ES2276926 T3 ES 2276926T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenylamin
chloro
cyclobut
hydroxy
sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02717350T
Other languages
English (en)
Inventor
Brent Mccleland
Michael R. Palovich
Katherine L. Widdowson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2276926T3 publication Critical patent/ES2276926T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre la lista constituida por: 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-bromo-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2, 6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2, 4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[3-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3, 4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; Éster terc-butílico del ácido (1-{6-Cloro-3-[2-fenilamin-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonil}-piperidin- 4-il)-carbámico; 3-[3-([1, 4'']Bipiperidinil-1''-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1, 4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1, 4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[3, 4-dioxo-2-(2-fenoxi-fenilamin)-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida o una sal adecuada de los mismos.

Description

Antagonistas del receptor de IL-8.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos de sulfonamida escuaramida, procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2, y ENA-78 y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
Antecedentes de la invención
Se han aplicado muchos nombres diferentes a interleuquina-8 (IL-8), tales como proteína atrayente/activadora de neutrófilos-1 (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos (NAF), y Factor quimiotáctico de linfocitos T, interleuquina-8 es un quimioatrayente para neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de células T. los producen la mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col, J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y col, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col, J. Immunol. 148,3216 (1992).
Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 pertenecen también a la familia de quimioquinas \alpha. Al igual que IL-8 estas quimioquinas se han denominado también por diferentes nombres. Por ejemplo GRO\alpha, \beta, \gamma se han denominado MGSA\alpha, \beta y \gamma respectivamente (Actividad Estimuladora del Crecimiento de Melanoma), véase Richmond y col, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col, J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimioquinas de la familia \alpha que poseen el motivo ELR justo antes del motivo CXC se unen al receptor de IL-8 B.
IL-8, Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78 estimulan varias funciones in vitro. Todas han demostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, aunque IL-8 y GRO\alpha han demostrado actividad quimiotáctica para linfocitos T, y basófilos. Además IL-8 puede la liberación de histamina de basófilos de individuos normales y atópicos. GRO-\alpha y IL-8 pueden además, inducir liberación de enzima lisosomal y estallido respiratorio de neutrófilos. IL-8 ha demostrado también aumentar la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir a aumentar la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos. Puesto que IL-8, Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimioquinas han estado implicadas en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col, FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col, Crit. Rev. Immunol. 12, 17(1992); Oppenheim y col, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Pis. 146, 427 (1992); Donnely y col. Lancet 341, 643 (1993). Además las quimioquinas ELR (las que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) también han estado implicadas en la angiostasis, Strieter y col, Science 258, 1798
(1992).
In vitro, IL-8, Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2 inducen cambio de forma de neutrófilos, quimiotáxis, liberación de gránulos, y estallido respiratorio, uniéndose a y activando receptores de la familia de proteínas G unidas a siete dominios transmembrana, en particular uniéndose a receptores de IL-8, más particularmente el receptor B, Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col., Science 253,1278 (1991). El desarrollo de pequeñas moléculas no peptídicas antagonistas para miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Progress in Drug Resoidoch, Vol. 40, páginas 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993, Por tanto, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes anti-
inflamatorios.
Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología): IL-8R\alpha, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad, y IL-8RB, que tiene alta afinidad para IL-8 así como para GRO-\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2, Véase Holmes y col., supra; Murphy y col., Science 253, 1280(1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267, 16283(1992); LaRosa y col, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y col, J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Queda una necesidad de tratamiento, en este campo, de compuestos que sean capaces de unirse al receptor de IL-8\alpha o \beta. Por lo tanto, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de quimiotáxis de subconjuntos de neutrófilos y células T en el sitio de inflamación) se beneficiarían de compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por quimioquina, en el que la quimioquina es una que se une a un receptor de IL-8 \alpha o \beta y procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular la quimioquina es IL-8.
Esta invención también se refiere aun procedimiento para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente invención se representan mediante la estructura:
1
y se seleccionan entre la lista de compuestos dada en la reivindicación 1.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse junto con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes de seres humanos, en necesidad de inhibición de IL-8 u otras quimioquinas que se unen a los receptores de EL-8RA y RB. Las enfermedades mediadas por quimioquina para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales como los indicados en este documento en la sección de Procedimientos de tratamiento.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrativos incluyen:
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-bromo-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
3-[3-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenesul-
fonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenesul-
fonamida;
Éster terc-butílico del ácido (1-{6-Cloro-3-[2-fenilamin-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibencenosul-
fonil}-piperidin-4-il)-carbámico;
3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxibencenosulfonamida;
6-Cloro-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[3,4-dioxo-2-(2-fenoxi-fenilamin)-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxibencenosulfonamida o una sal adecuada de los mismos.
Procedimientos de Preparación
Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas a continuación. La síntesis proporcionada en estos esquemas es aplicable para producir compuestos de Fórmula (I) que tiene diversos grupos R, R_{1}, y arilo que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que se protegen adecuadamente, para conseguir compatibilidad con las reacciones descritas en este documento. La posterior desprotección, en estos casos, produce después compuestos de la naturaleza descrita generalmente. Una vez que se ha establecido el núcleo de guanidina, pueden prepararse compuestos adicionales de estas fórmulas aplicando técnicas convencionales para interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. Aunque los esquemas se muestran solamente con compuestos de Fórmula (I) esto es únicamente para fines de
ilustración.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
a.) (COCI)2, 45°C; b.) THF; c.) DMSO, ta o 45°C.
Los compuestos de fórmula (I) deseados pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema 1, El dicloroescuarato 2 puede prepararse a partir del ácido escuárico 1 usando procedimientos de cloración convencionales bien conocidos en la técnica tales como cloruro de oxalilo y cantidades catalíticas de DMF en cloruro de metileno y calentando a 45°C. Hacer reaccionar el dicloroescuarato 2 con la fenolanilina 3 deseada en un disolvente orgánico tal como THF da el mono-cloroescuarato 4, Hacer reaccionar el mono-cloroescuarato 4 con la anilina 5 deseada en un disolvente orgánico tal como DMSO a temperatura ambiente o calentando a 45°C da el compuesto diana de fórmula (I).
\newpage
Esquema 2
3
a.) PivCl.TEA; b.) i. BuLi (2 equiv.), THF,-40°C; ii. SO_{2}; c.) i. SO_{2}CI_{2}, ii. HN(R_{b})_{2},TEA; d.) H_{2}SO_{4}, H_{2}O,
Si la fenolanilina 3 seseada del Esquema 1 no está disponible en el mercado, puede prepararse como se ha descrito en el Esquema 2. Las 3-cloroanilinas 1 sustituidas disponibles en el mercado pueden convertirse en la amida 2 usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica tales como cloruro de pivavolilo y trietilamina en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La amida 2 puede convertirse en el benzoxazol 3 usando una cantidad en exceso de una base fuerte tal como butilitio en un disolvente orgánico adecuado tal como THF a temperaturas de reacción reducidas entre -20 y -40°C seguido de interrumpir la reacción con gas de dióxido de azufre. El ácido sulfónico 3 puede convertirse en la sulfonamida 4 usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica tales como cloruro de sulforilo en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno para dar el intermedio cloruro de sulfonilo. El intermedio cloruro de sulfonilo intermedio puede transformarse en la sulfonamida 4 usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica haciéndolo reaccionar con la amina HN(R_{b})_{2} en presencia de una base amina adecuada tal como trietilamina en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La fenolanilina 5 deseada puede obtenerse a partir del benzoxazol 4 usando condiciones de hidrólisis convencionales bien conocidas en la técnica tales como ácido sulfúrico en agua y calentando a 85°C.
Ejemplos sintéticos
La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en una atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas les temperaturas están en grados centígrados (°C). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo rápido de átomos, a menos que se indique otra cosa. Los espectros ^{1}H RMN (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete y br indica una señal ancha. Sat. indica una solución saturada, equiv indica la proporción de un equivalente molar de reactivo en relación con el principal compuesto que reacciona.
Ejemplo 1
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona. N-(3,4-Dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
Se enfrió 3,4-dicloroanilina (150 g) en TBME (1 l) a 10-15°C. Se añadió NaOH ac. al 30% (141 g, 1,14 equiv.), y la solución se agitó vigorosamente mediante un agitador mecánico suspendido. Se añadió cloruro de trimetilacetilo ("PivCI", 126 ml) a una tasa tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 30ºC. Durante esta adición, la mezcla de solución se vuelve espesa con un producto sólido blanco. Cuando se completó la adición (10-15 min.), la mezcla se calentó a 30-35ºC durante 1 h, y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se mantuvo a -5ºC (durante una noche), y después se filtró, aclarando en primer lugar con 90:10 agua/MeOH (600 ml) y después con agua (900 ml). El secado al vacío produjo 195 g (86%) de producto, en forma de cristales blanquecinos. CLEM m/z 246(M-H)+.
Cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
La solución de N-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida (10 g, 41 mmol) en THF seco (100 ml) se enfrió a 72°C en atmósfera de argón. Se añadió gota a gota n-Butilitio (1,6 M en hexano, 64 ml, 102 mmol). La solución se calentó a aprox. -50ºC durante 45 minutos, y después se mantuvo en el intervalo de -25 - -10ºC durante 2 h. La solución se volvió a enfriar entonces a -78ºC, y se burbujeó dióxido de azufre a través de la solución durante 30 min. La solución se dejó después calentar a temperatura ambiente durante 2 h, y se burbujeó un chorro de Ar a través de la solución, con una salida de gas proporcionada de modo que cualquier exceso de dióxido de azufre podría escapar durante el calentamiento. La solución de THF se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (3,58 ml, 44,9 mmol). Después de unos pocos minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se añadió carbón decolorante y la mezcla se filtró. La solución resultante se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (12,4 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCI_{3}) 6 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57
(s, 9H).
Procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas
2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzooxazol
A una solución de cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (2,69 g, 8,73 mmol) y trietilamina (2,44 ml, 17,5 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC, se añadió 1-metilpiperazina (0,98 ml, 8,83 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. La solución se concentró y después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 80%/Etanol al 20%) sobre gel de sílice dio el compuesto del título (2,45 g, 76%). IE-EM m/z 372(M+H)^{+}.
Procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol a la anilina deseada 6-Amino-3-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenol
A una solución de 2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzooxazol (2,44 g, 6,56 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató con agua (4 ml) y H_{2}SO_{4} conc. (4 ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 14 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se basificó a pH = 14 con NaOH ac. al 25%. Se lavó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título (1,35 g, 68%). IE-EM m/z 306(M+H)+.
3,4-Dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
A una solución de 3,4-dihidroxi-ciclobut-3-en-1,2-diona (10 g, 88 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se añadió DMF (10 gotas) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (16,8 ml, 193 mmol) durante 10 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 45ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar el compuesto del título (11 g, 83%). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCI_{3}) \delta 190, 188.
Procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo 3-Cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
A una solución de 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (509 mg, 3,37 mmol) en THF (43 ml) a 0ºC se añadió una solución de 6-amino-3-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-fenol (1,03 g, 3,37 mmol) en THF (13 ml) durante 20 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (1,40 g, 99%). CLEM m/z 421 (M+H)+.
Procedimiento general para la síntesis del escuarato de bifenilo 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona
Una solución de 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (1,10 g, 2,62 mmol) en DMF (10,0 ml) se trató con anilina (0,270 ml, 2,96 mmol) durante 14 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (25 ml) y HCl 1 N (10 ml) a la reacción y el precipitado resultante se centrifugó y se retiró el agua por decantación. Se añadió metanol al sólido y la mezcla resultante se concentró. Se añadió Diclorometano (50 ml) al sólido, y después se añadió trietilamina (2 ml) para disolver la mayoría del sólido. La mezcla se agitó durante 1 h y después se filtró a través de celite y se concentró. El sólido resultante se bombeó durante una noche, y después se diluyó con DCM (50 ml). Se añadió HCl (4 N en 1,4-dioxano, 4,0 ml) a la solución, y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título (520 mg, 42%). CLEM m/z 477 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 2
Preparación de 3-(2-Bromo-fenilamin)-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,36 mmol) y 2-bromoanilina (112 mg, 0,651 mmol) en DMF (1,7 ml) a 39ºC para dar el compuesto del título (98,4 mg, 50%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 555(M-H)+.
Ejemplo 3
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,36 mmol) y 2-cloroanilina (0,069 ml, 0,65 mmol) en DMF (1,6 ml) a 40ºC para dar el compuesto del título (57,5 mg, 32%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 511 (M-H)+.
Ejemplo 4
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (152 mg, 0,36 mmol) y 2-metoxianilina (0,060 ml, 0,53 mmol) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente durante 48 h para dar el compuesto del título (119 mg, 66%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 507(M-H)+.
Ejemplo 5
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3- en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (152 mg, 0,36 mmol) y 2-fluoroanilina (0,050 ml, 0,52 mmol) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (118 mg, 69%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 495(M-H)^{+}.
Ejemplo 6
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3- en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,36 mmol) y 4-fluoroanilina (0,048 ml, 0,51 mmol) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (123 mg, 73%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 495(M-H)^{+}.
Ejemplo 7
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,36 mmol) y 2,6-difluoroanilina (0,068 ml, 0,63 mmol) en DMF (1,6 ml) a 40°C para dar el compuesto del título (124 mg, 68%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 513(M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 8
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,36 mmol) y 2,4-difluoroanilina (0,055 ml, 0,54 mmol) en DMF (1,6 ml) para dar el compuesto del título (135 mg, 75%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 513(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Preparación de 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenilamin)-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,36 mmol) y 2-cloro-4-fluoroanilina (0,090 ml, 0,75 mmol) en DMF (1,6 ml) a 40ºC durante 48 h. Se usó HPLC preparatoria de Gilson (en lugar de trietilamina/DCM) para aislar el compuesto del título (68,3 mg,19%). CLEM m/z 529(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona Ester terc-butílico del ácido 4-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperazin-1-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo cloruro (5,0 g, 16,2 mmol), trietilamina (2,4 ml, 17,2 mmol), y éster terc-butílico del ácido piperazin-carboxílico (3,62 g, 19,4 mmol) en THF (50 ml) para dar el compuesto del título (5,44 g, 67%). CLEM m/z 402(M-H)^{+} (Boc deseado).
6-Amino-3-cloro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzooxazol a la anilina deseada, descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido 4-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperazin-1-carboxílico (2,0 g, 4,3 mmol), agua (3,65 ml), y H_{2}SO_{4} (3,65 ml) en 1,4-dioxano (60 ml) para dar el compuesto del título (1,22 g, 96%). CLEM m/z 292(M-H)^{+}.
Ester terc-butílico del ácido 4-(3-Amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-carboxílico
A una solución de 6-amino-3-cloro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenol (303 mg, 1,04 mmol) en DCM (12 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (229 mg, 1,05 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (2 veces). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título (361 mg, 89%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,89 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 3,36 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
Éster terc-butílico del ácido 4-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxibencenosulfonil]-piperazin-1-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-carboxílico (359 mg, 0,916 mmol) y 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (135 mg. 0,893 mmol) en THF (7,0 ml) para formar el compuesto del título (410 mg, 89%). CLEM m/z 406(M-H)^{+} (Boc deseado).
3-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido 4-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperazin-1-carboxílico (410 mg, 0,81 mmol) y anilina (0,146 ml, 1,60 mmol) en DMF (3,0 ml) para dar el compuesto del título (92,7 mg, 25%). CLEM m/z 463(M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 11
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona 2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-benzoxazol
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (3,17 g, 10,3 mmol), trietilamina (2,90 ml, 20,8 mmol), y 1-metilhomopiperazina (1,29 ml, 10,4 mmol) en THF (80 ml) para dar el compuesto del título (2,21 g, 56%). CLEM m/z 386(M-H)^{+}.
6-Amino-3-cloro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 2-terc-butil-6-cloro-7-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-benzooxazol (2,20 g, 5,70 mmol), agua (3,0 ml), y H_{2}SO_{4} (3,0 ml) en 1,4-dioxano (25 ml) para dar el compuesto del título (1,39 g, 77%). CLEM m/z 320(M-H)^{+}.
3-Cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 6-amino-3-cloro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenol (1,388 g, 4,34 mmol) y 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (657 mg, 4,34 mmol) en THF (70 ml) para formar el compuesto del título (1,303 g, 70%). CLEM m/z 434(M-H)^{+}.
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (150 mg, 0,35 mmol) y anilina (0,041 ml, 0,45 mmol) en DMF (1,6 ml) para dar el compuesto del título (26,3 mg, 16%). CLEM m/z 491(M-H)^{+}.
Ejemplo 12
Preparación de 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona (147 mg, 0,34 mmol) y 2-cloroanilina (0,12 ml, 1,14 mmol) en DMF (1,6 ml) a 38ºC durante 48 h para dar el compuesto del título (53,6 mg, 30%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, solamente se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 525(M-H)^{+}.
Ejemplo 13
Preparación de 6-Cloro-Al-(2-dietilamino-etil)-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida (2-Dietilamino-etil)-metilamida del ácido 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfónico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonilo (2,50 g, 8,12 mmol), trietilamina (2,26 ml, 16,2 mmol), y N,N-dietil-N-metilen diamina (1,34 ml, 8,28 mmol) en THF (50 ml) para dar el compuesto del título (1,73 g, 53%). IE-EM m/z 402(M-H)^{+}.
3-Amino-6-cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar (2-dietilamino-etil)-metil-amida del ácido 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfónico (860 mg, 2,14 mmol), agua (1,7 ml), y H_{2}SO_{4} (1,7 ml) en 1,4-dioxano (13 ml) para dar el compuesto del título (615 mg, 87%). IE-EM m/z 336(M-H)^{+}.
6-Cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-amino-6-cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida (98 mg, 0,292 mmol) y 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (76,4 mg, 0,50 mmol) en THF (2,8 ml) para formar el compuesto del título (92,8 mg, 71%). IE-EM m/z 450(M-H)^{+}.
6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfona- mida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida (98 mg, 0,22 mmol) y anilina (0,0265 ml, 0,29 mmol) en DMF (1,2 ml) para dar el compuesto del título (35,0 mg, 32%). CLEM m/z 507(M-H)^{+}.
Ejemplo 14
Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida (99,5 mg, 0,221 mmol) y 2-cloroanilina (0,054 ml, 0,51 mmol) en DMF (1,2 ml) para dar el compuesto del título (18,3 mg, 17%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 541 (M-H)^{+}.
Ejemplo 15
Preparación de 3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida (100 mg, 0,22 mmol) y 2-bromoanilina (0,0478 g, 0,277 mmol) en DMF (1,2 ml) para dar el compuesto del título (19,2 mg, 15%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z 585(M-H)^{+}.
Ejemplo 16
Preparación de 3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona 1'-(2-terc-Butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonil)-[1,4]bipiperidinilo
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (2,50 g, 8,12 mmol), trietilamina (2,26 ml, 16,2 mmol), y 4-piperidin-piperidina (1,368 g, 8,13 mmol) en THF (50 ml) para dar el compuesto del título (1,65 g, 46%). IE-EM m/z 440(M-H)^{+}.
6-Amino-2-([1,4']bipiperidinil-1'-sulfonil)-3-cloro-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 1'-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-[1,4']bipiperidinilo (827 mg, 1,88 mmol), agua (1,7 ml), y H_{2}SO_{4,} (1,7 ml) en 1,4-dioxano (13 ml) para dar el compuesto del título (623 mg, 89%). IE-EM m/z 374(M-H)^{+}.
3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-cloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 6-amino-2-([1,4]bipiperidinil-1'-sulfonil)-3-clorofenol (267 mg, 0,714 mmol) y 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (107 mg, 0,718 mmol) en THF (8,0 ml) para formar el compuesto del título (250 mg, 72%). IE-EM m/z 490(M-H)^{+}.
3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar 3-[3-([1,4']bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-cloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (345 mg, 0,706 mmol) y anilina (0,080 ml, 0,877 mmol) en DMF (5,0 ml) para dar el compuesto del título (196 mg, 52%). CLEM m/z 545 (M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 17
Preparación de 3-[3-(4-Amino-piperidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona Éster terc-butílico del ácido [1-(2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonilo (5,05 g, 16,4 mmol), trietilamina (4,57 ml, 32,8 mmol), y 4-N-Boc-aminopiperidina (3,288 g, 16,4 mmol) en THF (125 ml) para dar el compuesto del título (4,18 g, 54%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5 7,98 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (s a, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
6-Amino-2-(4-amino-piperidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido [1-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico (4,18 g, 8,86 mmol), agua (5,5 ml), y H_{2}SO_{4} (5,5 ml) en 1,4-dioxano (55 ml) para dar el compuesto del título (2,03 g, 75%). CLEM m/z 306(M-H)_{+}.
Éster terc-butílico del ácido [1-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico
A una solución de 6-amino-2-(4-amino-piperidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol (290 mg, 0,95 mmol) en DCM (8,2 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (207 mg, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (2 veces). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título (242 mg, 63%). IE-EM m/z 405(M-H)^{-}.
Éster terc-butílico del ácido {1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperidin-4-il}-carbámico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido [1-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico (803 mg, 1,97 mmol) y 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (295 mg, 1,96 mmol) en THF (54 ml) para formar el compuesto del título (741 mg, 72%). CLEM m/z 420(M-H)^{+} (Boc deseado).
3-[3-(Amino-piperidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido {1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperidin-4-il}-carbámico (249 mg, 0,47 mmol) y anilina (0,057 ml, 0,62 mmol) en DMF (2,2 ml) para dar el compuesto del título (119 mg, 54%). CLEM m/z 477(M-H)^{+} (Sin pico de Boc en RMN).
Ejemplo 18
Preparación de Éster terc-butílico del ácido {1-[6-cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperidin-4-il}-carbámico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido {1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperidin-4-il}-carbámico (179 mg, 0,344 mmol) y anilina (0,037 ml, 0,406 mmol) en THF/DMF (3,0 ml/0,5 ml) para dar el compuesto del título (36,3 mg, 18%). La purificación con trietilamina/DCM no se usó. El compuesto deseado se extrajo lentamente del lavado con agua. CLEM m/z 477(M-H)^{+}.
Ejemplo 19
Preparación de 3-[3-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar cloruro de 2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo (3,0 g, 9,74 mmol), trietilamina (1,63 ml, 11,7 mmol), y éster terc-butílico del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (2,18 g, 11,7 mmol) en THF (30 ml) para dar el compuesto del título (3,0 g, 67%). ^{1}H RMN (CDCI_{3}) 5 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (m a, 1H), 4,22 (m a, 1H), 3,66 (m a, 2H), 3,52 (m a, 1H), 3,41 (m a, 1H), 2,19 (m a, 1H), 1,90 (m a, 1H), 1,48 (s, 9H).
6-Amino-2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol
Siguiendo el procedimiento general para la hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (2,0 g, 4,31 mmol), agua (3,6 ml), y H_{2}SO_{4} (3,6 ml) en 1,4-dioxano (60 ml) para dar el compuesto del título (1,2 g, 94%). CLEM m/z 292(M-H)^{+}.
Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico
A una solución de 6-amino-2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-3-clorofenol (300 mg, 1,02 mmol) en DCM (8,5 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (237 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (2 veces). La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título (365 mg, 91%). IE-EM m/z 391
(M-H)^{-}.
Éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-pirrolidin-3-il}-carbámico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (365 mg, 0,93 mmol) y 3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona (140 mg, 0,93 mmol) en THF (7,0 ml) para formar el compuesto del título (386 mg, 82%). IE-EM m/z 506(M-H)^{-}.
3-[3-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (470 mg, 0,93 mmol) y anilina (0,10 ml, 1,09 mmol) en DMF (4,0 ml) para dar el compuesto del título (23,4 mg, 6%). CLEM m/z 463(M-H)^{+} (Sin pico de Boc en RMN).
Ejemplo 21
Síntesis de 3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se agitaron 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida (0,29 mmol) y 2-bromoanilina (0,86 mmol) en DMSO (3 ml) durante 24 horas para dar 60 mg (44%) de 3-[2-(2-cromofenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida. CLEM m/z 474 (M-H)^{+}.
Ejemplo 22
Síntesis de 3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se agitaron 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida (0,86 mmol) y 2-cloroanilina (1,7 mmol) en DMSO (1,0 ml) durante 24 horas para dar 19 mg (5%) de 3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida. CLEM m/z 430 (M-H)^{+}.
Ejemplo 23
Síntesis de 3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se agitaron 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida (2,4 mmol) y 2-metoxianilina (7,3 mmol) en DMSO (3 ml) durante 24 horas para dar 0,57 g (55%) de 3-[2-(2-metoxifenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida. CLEM m/z 425 (M-H)^{+}.
Ejemplo 24
Síntesis de 3-[2-(2-fenoxi-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se agitaron 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida (0,43 mmol) y 2-fenoxianilina (1,3 mmol) en DMSO (3 ml) durante 24 horas para dar 49 mg (24%) de 3-[2-(2-fenoxifenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida. CLEM m/z 489 (M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 25
Síntesis de 3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se agitaron 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida (0,67 mmol) y 4-fluoroanilina (1,3 mmol) en DMSO (1,0 ml) durante 24 horas para dar 3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxociclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida. CLEM m/z 412 (M-H)^{+}.
Procedimiento de tratamiento
Los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que esté empeorado o causado por producción excesiva o no regulada de citoquina IL-8 por las células de dicho mamífero, tales como pero sin limitación monocitos y/o macrófagos, u otras quimioquinas que se unen al receptor de EL-8 \alpha o \beta, también denominados el receptor de tipo I o de tipo II.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por quimioquina, en el que la quimioquina es una que se une a un receptor de IL-8 \alpha o \beta y procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimioquinas son IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78.
Para los fines en este documento, los compuestos de Fórmula (I) y (II) tienen todos las mismas dosificaciones, y las formulaciones como las de Fórmula (I) se usan de forma intercambiable.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citoquinas, en particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de modo que se regulan negativamente de forma biológica a niveles normales de función fisiológica, o en algún caso a niveles por debajo de los normales, para mejorar el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores de o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 asociado a células por encima de los niveles fisiológicos normales; o (iii) se produce la presencia de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por encima de los niveles basales en células o tejidos en IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 respectivamente.
Existen muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en empeorar o causar la enfermedad. Las enfermedades mediadas por Quimioquina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto frente a huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos a aloinjertos, malaria, reestenosis, angiogenesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpes virus, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritos, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis obliterante con pneumonía en organización, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonae, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperhinchazón, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desacoplamiento ventilación - perfusión, respiración sibilante, resfriados y
lupus.
Estas enfermedades se caracterizan principalmente por la infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y están asociadas con la producción aumentada de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotáxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. Al contrario que otras citoquinas inflamatorias (IL.-1, TNF, e IL-6), IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad única de promover la quimiotáxis de neutrófilos, la liberación de enzimas incluyendo pero sin limitación liberación de elastasa así como producción y activación de superóxidos. Las \alpha-quimioquinas pero particularmente, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, trabajando a través del receptor de IL-8 de tipo I o II pueden promover la neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de Quimiotáxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Pruebas recientes implican también el papel de las quimioquinas en el tratamiento de Infecciones por VIH, Littleman y col., Nature 381, páginas 661 (1996) y Koup y col., Nature 381, páginas 667 (1996).
Las presentes pruebas indican también el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y col., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363 muestra, a través de transplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 en células madre (y, por lo tanto, en monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas ateroscleróticas en ratones deficientes en receptores de LDL. Otras referencias adicionales de apoyo son: Apostolopoulos, y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu, y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, y col., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang y col., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, y col., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, y col., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee, y col., Immunol. Lett, 1996,53, 109-113; y Terkeltaub y col., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53.
La presente invención también proporciona un medio de tratamiento, en una composición aguda, así como prevenir, en aquellos individuos considerados susceptibles a, lesiones del SNC por los compuestos antagonistas del receptor de quimioquinas de Fórmula (I).
Las lesiones del SNC como se definen en este documento incluyen trauma craneal abierto o penetrante, tal como por cirugía, o una lesión de trauma craneal cerrado, tal como por una lesión en la región craneal. también se incluye en esta definición apoplejía isquémica, particularmente en el área cerebral.
La apoplejía isquémica puede definirse como un trastorno neurológico focal que resulta del suministro de sangre insuficiente a un área cerebral particular, normalmente como consecuencia de un émbolo, trombo, o cierre ateromatosdo local del vaso sanguíneo. El papel de las citoquinas inflamatorias en este área ha estado en auge y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Relativamente poco tratamiento ha estado disponible para una lesión aguda como estas.
TNF-\alpha es una citoquina con acciones proinflamatorias, incluyendo expresión de moléculas de adhesión a leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en lesiones cerebrales isquémicas y por tanto compuestos que inhiben o disminuyen los niveles de TNF sería útiles para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Véase Liu et al., Stroke, Vol. 25., Nº. 7, páginas 1481-88 (1994) cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Los modelos de lesiones cerradas de cabeza y tratamiento con agentes 5-LO/CO mezclados se describe en Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, Nº. 2, páginas 99-107(1992) cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Se descubrió que el tratamiento, que redujo la formación de edemas, mejorar el resultado funcional en los animales tratados.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir, uniéndose a los receptores de IL-8 alfa o beta, que IL-8 se una a estos receptores, tal como se demuestra mediante una reducción en la quimiotáxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la unión a IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de Fórmulas (I) en los ensayos de unión al receptor in vitro que se describen en este documento. Los compuestos de Fórmula (I) han demostrado ser inhibidores de receptores de IL-8 de tipo II.
Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad o estado de enfermedad mediada por IL-8" se refiere a cualquier y todos los estados de enfermedad en que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 juega un papel, mediante la propia producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, o por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 causando la liberación de otra monoquina, tal como pero sin limitación IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, empeora o se secreta en respuesta a IL-8, podría por lo tanto, considerarse un estado de enfermedad mediado por IL-8.
Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad o estado de enfermedad mediada por quimioquina" se refiere a cualquier y todos los estados de enfermedad en los que una quimioquina que se une a un receptor de IL-8 \alpha o \beta juega un papel, tal como pero sin limitación IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría un estado de enfermedad en el que, IL-8 juega un papel, mediante la propia producción de IL-8, o mediante IL-8 que causa la liberación de otra monoquina, tal como pero sin limitación IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, empeora o se secreta en respuesta a IL-8, podría por lo tanto, considerarse un estado de enfermedad mediado por IL-8.
Como se usa en este documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula, que modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitación, monoquinas y linfoquinas, sin importar que células las producen. Por ejemplo, como monoquina se denomina como producida y secretada por una célula mononucloido, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células del estroma de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Las linfoquinas se mencionan generalmente como producidas por células linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitación, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en este documento, el término "quimioquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de células y es una molécula que modula interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citoquina" anterior. Un quimioquina se secreta principalmente a través de transmembranas celulares y causa quimiotáxis y activación de células blancas de la sangre específicas y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Los ejemplos de quimioquinas incluyen, pero sin limitación IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1\alpha, MIP-\beta, PF4, y MCP 1, 2, y 3.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, se formulará normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Esta invención, por lo tanto, se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse convenientemente mediante cualquiera de las vías usadas convencionalmente para administración de fármacos, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales junto con un segundo compuesto activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se entenderá que la forma y carácter del carácter o diluyente farmacéuticamente aceptable viene dada por la cantidad de ingrediente activo con que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El(los) vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplares de vehículos sólidos lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, estoidoato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplares de vehículos líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Análogamente, el vehículo o diluyente pueden incluir material de liberación retardada bien conocido en la técnica, tal como monoestoidoato de glicerilo o diestoidoato de glicerilo en solitario o con una cera.
Pueden emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede presentarse en forma de comprimidos, colocarse en a cápsula de gelatina dura en forma de polvo o sedimento o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg. a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de a jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido estéril inyectable tal como una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía tópica, esto es mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en la oreja, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entre de forma significativa en el torrente sanguíneo. Por el contrario, administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel al sitio de inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo del 1% al 2% en peso de la formulación. Puede comprender sin embargo, hasta el 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos del 5% p/p, más preferiblemente del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o al ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contenga opcionalmente un bactericida y puede prepararse mediante procedimientos similares a los de la preparación de gotas. Lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden preparase mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, en solitario o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva; lana grasa o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un esterorapolioxietileno de sorbitano derivado de los mismos. también pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como materiales silíceos, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o oleosas estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluyendo un agente tensioactivo. La solución resultante puede aclarase después por filtración, transferirse a un recipiente adecuado que se cierra y esteriliza después esterilizando con autoclave o manteniéndolo a 98-100°C. durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, esto es mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren Las formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para dicha administración mediante técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, esto es mediante administración por inhalación intranasal y oral. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para dicha administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, mediante técnicas convencionales.
Para todos los procedimientos de uso descritos en este documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces diariamente. El régimen de dosificación por inhalación diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Un especialista en la técnica también apreciará que la cantidad y separación óptimas de las dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinarán mediante la naturaleza y alcance de la afección tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente tratado particular, y que dichos óptimos pueden determinarse mediante técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo del tratamiento, es decir, la cantidad de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dadas por día para un número definido de días, puede determinarse por los especialistas en la técnica usando ensayos de determinación del curso de tratamiento convencionales.
La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibitorios de IL-8, y Gro-\alpha quimioquina de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el siguiente ensayo in vitro:
Ensayos de Unión a Receptores
Se obtuvo [^{125}l] IL-8 (humana recombinante) de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con actividad específica 2000 Ci/mmol. Gro-\alpha se obtuvo de NEN- New England Nuclear. Los otros productos químicos eran de calidad analítica. Los niveles altos de receptores de IL-8 humana recombinante de tipo \alpha y \beta se expresaron de forma individual en Células de Ovario de Hámster chino como se ha descrito anteriormente (Holmes, y col., Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogenizaron de acuerdo con un protocolo descrito previamente (Haour, y col., J Biol Chem., 249 páginas 2195-2205 (1974)). Excepto que el tampón de homogenización se cambió a Tris-HCl 10 mM, MgSO4 1 mM, EDTA 0,5 mM (ácido etilen-diamino-tetraacético), PMSF (fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo), 0,5 mg/l de Leupeptin, pH 7,5. la concentración de proteínas de membrana se determinó usando el kit de micro ensayo Pierce Co. usando albúmina de suero bovino como patrón. Todos los ensayos se realizaron en un formato de micro-placa de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contenía ^{125}l IL-8 (0,25 nM) o ^{125}l Gro-\alpha y 0,5 \mug/ml de membranas de IL-8R\alpha o 1,0 \mug/ml de IL-8R\beta en tampones Bis-Trispropano 20 mM y Tris HCl 0,4 mM, pH 8,0, que contenían MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, NaCl 25 mM y CHAPS al 0,03%. Además, se añadieron fármacos o compuestos de interés que se habían predisuelto en DMSO para alcanzar una concentración final de entre 0,01 nM y 100 \muM. El ensayo se inició mediante la adición de ^{125}l-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente se recogió la placa usando un recolector de 96 pocillos Tomtec en un filtromat de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1% /BSA al 0,5% y lavado 3 veces con NaCl 25 mM, TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 7,4. El filtro después se secó y se contó en el contador de escintilación de líquidos Betaplate. El receptor recombinante de IL-8 R\alpha, o tipo I, también se denomina en este documento como el receptor no permisivo y el receptor recombinante de IL-8 R\beta, o Tipo II, se denomina el receptor permisivo.
Todos los compuestos ejemplificados de las Fórmulas (I) indicados en este documento en la Sección de Química Sintética, Ejemplo 1 a 15, demostraron una CI_{50} de aproximadamente 45 a aproximadamente <1 \mug/ml en los modelos permisivos para inhibición del receptor de IL-8. De estos compuestos ensayados, se descubrió además que los Ejemplos 1 a 12 eran inhibidores de la unión a Gro-\alpha a aproximadamente el mismo nivel.
Ensayo de Quimiotáxis
Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotáxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Se aislaron neutrófilos de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unidad 7.23.1, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 se colocan en la cámara inferior de una cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras se separan por un filtro de policarbonato de 5 \mum. Cuando se ensayan compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0,001 -1000 nM) inmediatamente antes de la adición de las células a la cámara superior. Se deja continuar la incubación durante entre aproximadamente 45 y 90 min. a aproximadamente 37°C en una incubadora humidificada con CO_{2} al 5%. Al final del periodo de incubación, la membrana de policarbonato se retira y se lava la cara superior, la membrana se tiñe después usando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Las células que han sufrido quimiotáxis a la quimioquina se cuentan visualmente usando un microscopio. Generalmente, se cuentan cuatro campos para cada muestra, se hace la media de estas cantidades para dar la cantidad media de células que habían migrado. Cada muestra se ensaya por triplicado y en cada compuesto se repite al menos cuatro veces. Para ciertas células (células de control positivo) no se añade compuesto, estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso donde se desea un control negativo (no estimulado), no se añade quimioquina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Ensayo de Liberación de Elastasa
Los compuestos de esta invención se ensayan para su capacidad para prevenir la liberación de elastasa de neutrófilos humanos. Se aíslan neutrófilos de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unidad 7,23,1, PMN 0,88 x 10^{6} células suspendidas en Solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) se colocan en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un volumen de 50 \mul. A esta placa se le añade el compuesto de ensayo (0,001 -1000 nM) en un volumen de 50 \mul, Cytochalasin B en un volumen de 50 \mul (20 \mug/ml) y Tampón de Ringer en un volumen de 50 \mul. Estas células se dejan calentar (37°C, CO2 al 5%, RH al 95%) durante 5 min. antes de que se añadiera IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o NAP-2 a una concentración final de 0,01 - 1000 nM. La reacción se deja continuar durante 45 min. antes de centrifugar la placa de 96 pocillos (800 x g 5 min.) y se retiran 100 \mul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pocillos seguido de un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem La Jolla, CA) a una concentración final de 6 \mug/ml disuelto en solución salina tamponada con fosfato. Inmediatamente, la placa se coloca en a un lector de fluorescencia de placas de 96 pocillos (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y se recogen los datos a intervalos de 3 minutos de acuerdo con el procedimiento de Nakajima y col J. Biol Chem 254 4027 (1979). La cantidad de Elastasa liberada de los PMN se calcula midiendo la tasa de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-\alpha en Ensayo Lesión Cerebral Traumática
El presente ensayo proporciona examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas que sigue a lesión cerebral traumática (TBI) de percusión lateral de fluido inducida de forma experimental en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre el córtex temporaparietal izquierdo (n = 18), o tratamiento "simulacro" (anestesia y cirugía sin lesión, n = 18). Los animales se sacrifican por decapitación a 1, 6 y 24 horas. después de la lesión, se retiran los cerebros, y se preparan muestras de tejido de (lesionado) córtex parietal izquierdo (LC), área correspondiente en el córtex contralateral derecho (RC), córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), hipocampo izquierdo (LH) y hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se realiza hibridación por transferencia de Northern y se cuantifica en relación con un ARN de control positivo para TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un marcado aumento de la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (104 \pm 17% del control positivo, p < 0,05 en comparación con el simulacro), LC (105 \pm 21%, p < 0,05) y LA (69 \pm 8%, p < 0,01) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. también se observa una expresión de ARNm de TNF-\alpha aumentada en LH (46 \pm 8%, p < 0,05), LC (30 \pm 3%, p < 0,01) y LA (32 \pm 3%, p < 0,01) a 6 horas que se resuelve en 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-\alpha aumenta en RH (46 \pm 2%, p < 0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) a 1 hora y en RH (28 \pm 11%), RC (7 \pm 5%) y RA (26 \pm 6%, p < 0,05) a 6 horas pero no 24 horas después de la lesión. En el simulacro (cirugía sin lesión) o animales sin tratamiento previo, no se observan cambios consistentes en la expresión de ARNm de TNF-\alpha en cualquiera de las 6 áreas cerebrales en cualquier hemisferio en cualquier momento. Estos resultados indican que después de la lesión cerebral de percusión de fluido parasagital, la expresión temporal de ARNm de TNF-\alpha se altera en regiones cerebrales específicas, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Puesto que TNF-\alpha es capaz de inducir al factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas de astrocitos activados, esta alteración post-traumática en la expresión génica de TNF-\alpha juega un papel importante en la respuesta aguda y regenerativa a trauma del SNC.
Modelo de Lesión del SNC para ARNm de IL-\beta
Este ensayo caracteriza la expresión regional de ARNm de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas después de lesión cerebral experimental de percusión de fluido lateral traumática (TBI) en ratas. Se anestesian ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre el córtex temporaparietal izquierdo (n = 18), o tratamiento de "simulacro" (anestesia y cirugía sin lesión). Los animales se sacrifican a las 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se retiran los cerebros, y se preparan muestras de tejido del córtex parietal izquierdo (lesionado) (LC), área correspondiente en el córtex contralateral derecho (RC), córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). Se aísla el ARN total y se realizó hibridación por transferencia de Northern y la cantidad de tejido cerebral ARNm de IL-1\beta se presenta como porcentaje de radiactividad relativa de ARN de macrófago positivo para IL-1\beta que se cargó en el mismo gel. 1 h. después de la lesión cerebral, se observó un aumento marcado y significativo en la expresión de ARNm de IL-1\beta en LC (20,0 \pm 0,7% del control positivo, n = 6, p < 0,05 en comparación con el animal simulacro), LH (24,5 \pm 0,9%, p < 0,05) y LA (21,5 \pm 3,1%, p < 0,05) en el hemisferio lesionado, que permaneció elevado hasta 6 horas después de la lesión en el LC (4,0 \pm 0,4%, n = 6, p < 0,05) y LH (5,0 \pm 1,3%, p < 0,05). En el simulacro o animales sin tratamiento previo, no se observa expresión de ARNm de IL-1\beta en cualquiera de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que después de la TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1\beta se estimula por regiones en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en citoquinas, tales como IIL-1\beta juegan un papel en el desarrollo post-traumático.

Claims (4)

1. Un compuesto seleccionado entre la lista constituida por:
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-bromo-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
3-[3-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfo-
namida;
6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
Éster terc-butílico del ácido (1-{6-Cloro-3-[2-fenilamin-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosul-
fonil}-piperidin-4-il)-carbámico;
3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[3,4-dioxo-2-(2-fenoxi-fenilamin)-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida o una sal adecuada de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por un estado de quimioquina, en el que la quimioquina se une a un receptor de IL-8 \alpha o \beta en un mamífero.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el mamífero padece un enfermedad mediada por quimioquina seleccionada entre psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, lesión de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto frente a huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos a aloinjertos, malaria, reestenosis, angiogenesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpesvirus, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritos, disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis obliterante con pneumonia organizada, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonae, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperhinchazón, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, desacoplamiento ventilación - perfusión, respiración sibilante, resfriados y lupus.
ES02717350T 2001-01-16 2002-01-16 Antagonistas del receptor de il-8. Expired - Lifetime ES2276926T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26190601P 2001-01-16 2001-01-16
US261906P 2001-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2276926T3 true ES2276926T3 (es) 2007-07-01

Family

ID=22995388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02717350T Expired - Lifetime ES2276926T3 (es) 2001-01-16 2002-01-16 Antagonistas del receptor de il-8.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20040048897A1 (es)
EP (1) EP1351933B1 (es)
JP (1) JP2004521106A (es)
AR (1) AR032398A1 (es)
AT (1) ATE346043T1 (es)
DE (1) DE60216229T2 (es)
ES (1) ES2276926T3 (es)
WO (1) WO2002057230A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
RU2344123C9 (ru) * 2001-04-16 2009-05-20 Шеринг Корпорейшн 3,4-дизамещенные циклобутен-1,2-дионы как лиганды схс-хемокинового рецептора
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MXPA04003439A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Schering Corp Compuestos de maleimida 3,4 disustituidos como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
EP1485089B1 (en) * 2002-03-18 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination treatments for chemokine-mediated diseases
PE20040570A1 (es) 2002-10-09 2004-08-30 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos del receptor de cxc- y cc-quimiocina
AR041834A1 (es) * 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
US7059517B2 (en) * 2003-12-31 2006-06-13 Hewlett-Packard Development Company, L.P. On-line PIN verification using polynomials
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
MX2008000366A (es) 2005-06-29 2008-03-07 Schering Corp Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina.
WO2007005403A1 (en) 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
AU2007240365B2 (en) * 2006-04-21 2011-12-15 Glaxosmithkline Llc IL-8 receptor antagonists
US8097626B2 (en) * 2006-04-21 2012-01-17 Glaxosmithkline Llc IL-8 receptor antagonists
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
US8183281B2 (en) 2007-06-06 2012-05-22 Novartis Ag CXC-chemokine receptor ligands
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
US8648118B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
US8648070B2 (en) * 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
EP2760821B1 (en) 2011-09-02 2017-10-11 Novartis AG Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
FR3030515B1 (fr) * 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
AU2018318075B2 (en) 2017-08-14 2023-04-13 Allergan, Inc. 3,4-disubstituted 3-cyclobutene-1,2-diones and use thereof
US11207294B2 (en) 2018-01-08 2021-12-28 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of CCR6 or CXCR2
CN111362871B (zh) * 2018-12-25 2022-05-17 北京福元医药股份有限公司 取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
CN1454204A (zh) * 2000-05-30 2003-11-05 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP1351933A1 (en) 2003-10-15
ATE346043T1 (de) 2006-12-15
EP1351933B1 (en) 2006-11-22
EP1351933A4 (en) 2005-09-07
AR032398A1 (es) 2003-11-05
US20060084641A1 (en) 2006-04-20
JP2004521106A (ja) 2004-07-15
DE60216229T2 (de) 2007-10-04
DE60216229D1 (de) 2007-01-04
WO2002057230A1 (en) 2002-07-25
US20040048897A1 (en) 2004-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2217871T3 (es) Sulfonamidas hidroxi difenil urea como antagonistas del receptor il-8&#39;.
ES2318003T3 (es) Antagonistas de los receptores il-8&#39;.
US20040048897A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US7008962B2 (en) IL-8 receptor antagonists
ES2245976T3 (es) Antagonistas del receptor de la il-8.
US6214881B1 (en) IL-8 receptor antagonists
ES2299200T3 (es) Antagonistas del receptor de il-8.
US20070249625A1 (en) Il-8 Receptor Antagonists
ES2344587T3 (es) N,n&#39;-diarilguanidinas como antagonistas del receptor il-8.
ES2280217T3 (es) Antagonistas del receptor de il-8.
ES2224365T3 (es) Antagonistas de receptores de il-8.
ES2248916T3 (es) Antagonistas del receptor de il-8.
ES2362357T3 (es) Derivados de urea como antagonistas del receptor de il-8.
WO2000072800A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
ES2307603T3 (es) Antagonistas del receptor de il-8.
US20030225125A1 (en) IL-8 receptor antagonists
AU5875000A (en) Il-8 receptor antagonists
MXPA01006240A (es) Sulfonamidas de hidroxidifenilurea como antagonistas de receptor de interleucina-8