ES2246466T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden 17alfa-furanilesteres de 17-beta-carbotioato androstanos con un antagonista de receptor muscarinico. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden 17alfa-furanilesteres de 17-beta-carbotioato androstanos con un antagonista de receptor muscarinico.

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ES2246466T3 ES03706683T ES03706683T ES2246466T3 ES 2246466 T3 ES2246466 T3 ES 2246466T3 ES 03706683 T ES03706683 T ES 03706683T ES 03706683 T ES03706683 T ES 03706683T ES 2246466 T3 ES2246466 T3 ES 2246466T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de **fórmula**, o un solvato del mismo, en combinación con un antagonista de receptor muscarínico.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden 17\alpha-furanilésteres de 17-\beta-carbotioato androstanos con un antagonista de receptor muscarínico.
La presente invención se refiere entre otras a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto anti-inflamatorio y antialérgico novedoso de la serie de androstano y a procedimientos para sus preparaciones. La presente invención también se refiere a usos terapéuticos de los mismos, particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.
Se conocen glucocorticoides que presentan propiedades anti-inflamatorias y se usan ampliamente para el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y rinitis. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4335121 se refiere al éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo. El uso de los glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, ha sido limitado en algunos ámbitos por la preocupación acerca de los posibles efectos secundarios. Los efectos secundarios a los que se teme con el uso de glucocorticoides incluyen la supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en los ancianos, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos glucocorticoides presentan también rutas complejas de metabolismo en las que la producción de metabolitos activos puede hacer que la farmacodinámica y la farmacocinética de dichos compuestos sean difíciles de entender. Mientras que los esteroides modernos son mucho más seguros que aquellos introducidos originalmente, sigue siendo un objeto de investigación producir nuevas moléculas que presenten excelentes propiedades anti-inflamatorias, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas previsibles, con un perfil de efectos secundarios atractivo, y con un régimen de tratamiento conveniente.
Los antagonista de receptor muscarínico, especialmente aquellos que son selectivos por los receptores M1 y/o M3 sobre los receptores M2, han encontrado uso también en el alivio de trastornos inflamatorios del pulmón, especialmente en COPD y asma. Los antagonista de receptor muscarínico pueden emplearse de forma deseable en terapia en combinación con compuestos glucocorticoides para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
Los inventores han identificado actualmente una nueva composición que comprende un nuevo compuesto glucocorticoide que cumple sustancialmente estos objetivos.
De esta manera, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
1
o un solvato del mismo;
en combinación con un antagonista de receptor muscarínico (en lo sucesivo en el presente documento una "composición de la invención").
El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Las referencias en lo sucesivo en el presente documento al compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto el compuesto de fórmula (I) como los solvatos del mismo, particularmente solvatos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de fórmula (I) y composiciones que lo contienen presentan efectos anti-inflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos, particularmente tras la administración tópica, demostrados, por ejemplo, por su capacidad de unión al receptor glucocorticoide y por provocar una respuesta mediante ese receptor, con un efecto de larga actuación. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) es útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en terapia de una vez al día.
De forma preferible, el antagonista de receptor muscarínico es selectivo por los receptores M1 y/o M3 sobre el receptor M2. De forma preferible, el antagonista carece de actividad antagonista de M2 significativa. En particular, de forma preferible la actividad antagonista en M1 o M3 es al menos 10 veces (de forma más preferible 100 veces) la actividad antagonista en el receptor M2. De forma preferible, el antagonista es un antagonista más potente de M3 que de M1. De forma preferible, el antagonista esencialmente no presenta afinidad por el receptor M2.
Entre los ejemplos de antagonistas de receptor muscarínico se incluyen sales de ipratropio, especialmente bromuro de ipratropio y sales de oxitropio, especialmente bromuro de oxitropio. Preferiblemente el antagonista de receptor muscarínico es de larga actuación, es decir tiene una duración de acción suficiente para proporcionar un efecto terapéutico cuando se administra una vez o dos veces al día, especialmente una vez al día (es decir tiene un efecto terapéutico durante 24 horas). Entre los ejemplos de antagonistas de receptor muscarínico de larga actuación se incluyen aquellos descritos en la patente europea EP 418716 (Boehringer Ingelheim) tales como tiotropio y sales del mismo, especialmente bromuro de tiotropio. Otros ejemplos incluyen aquellos descritos en el documento WO 01/04118 (Almirall) tales como aquellos de la fórmula (A) mostrada a continuación:
2
en la que:
© es un anillo de fenilo, un grupo heteroaromático C_{4} a C_{9} que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados preferiblemente entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre), o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, o un fenilo, un grupo -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en el que R^{4} y R^{5} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o forman conjuntamente un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO_{2} o -NR^{6}-, en los que R^{6} y R^{7} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o R^{6} y R^{7} forman conjuntamente un anillo alicíclico;
m es un número entero de 0 a 8; con la condición de que cuando m = 0, A no sea -CH_{2}-;
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede tener lugar en la posición 2, 3 o 4 incluyendo todas las posibles configuraciones de los átomos de carbono asimétricos;
B representa un grupo de fórmula (i) o (ii):
3
en las que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan de forma independiente cada uno de ellos uno de los siguientes 5 restos:
4
en los que R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado y Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-, y cuando (i) o (ii) contienen un centro quiral pueden representar cualquier configuración;
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.
En la definición de compuestos de fórmula (A), de forma preferible alquilo inferior significa alquilo C_{1-6}, de forma más preferible alquilo C_{1-4}. De forma preferible, los anillos alicíclicos y heterocíclicos comprenden de 3 a 10 miembros, de forma más preferible de 5 a 7 miembros. De forma preferible, los anillos aromáticos contienen de 6 a 14 miembros, especialmente 6 o 10 miembros.
En los compuestos de amonio cuaternario de fórmula (A) un equivalente del anión (X^{-}) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X puede ser un anión de diversos ácidos minerales. De forma más preferible, X es cloruro, bromuro o trifluoroacetato, especialmente bromuro.
Todos los estereoisómeros en los centros asimétricos están incluidos dentro de la definición de compuestos de fórmula (A).
Los compuestos preferidos de fórmula (A) son aquellos en los que © representa un grupo fenilo, pirrolilo, o tienilo; R^{1}, R^{2} y R^{3} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, donde el átomo de halógeno es de forma preferible flúor; n = 0 o 1; m es un número entero de 1 a 6, particularmente 1, 2 o 3; A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CH- o -O-.
En la fórmula (A) también se prefiere que p = 2 y que el grupo sustituyente -OC(O)B unido al azoniabiciclo[2,2,2]octano esté en la posición 3, presentando de forma preferible la configuración (R).
Compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el grupo -OC(O)B en la fórmula (A) es difenilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi, 2,2-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acetoxi, 2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-di-tien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-di-tien-3-ilacetoxi, 9-hidroxi-9[H]-fluoreno-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-fluoreno-9-carboniloxi, 9[H]-xanteno-9-carboniloxi, 9-hidroxi-9[H]-xanteno-9-carboniloxi o 9-metil-9[H]-xanteno-9-carboniloxi.
Los compuestos más preferidos de fórmula (A) son aquellos en los que el grupo azoniabiciclo está sustituido sobre el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilpropilo, 3-[2-hidroxifenoxi]propilo, 3-[4-fluorofenoxi]propilo, 2-benciloxietilo, 3-pirrol-1-ilpropilo, 2-tien-2-iletilo, 3-tien-2-ilpropilo, 3-fenilaminopropilo, 3-(metilfenilamino)propilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 3-o-toliloxipropilo, 3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propilo, 3-(2-terc-butil-6-metilfenoxi)propilo, 3-(bifenil-4-iloxi)propilo, 3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-propilo, 3-(naftalen-2-iloxi)-propilo, 3-(naftalen-1-iloxi)propilo, 3-(2-clorofenoxi)propilo, 3-(2,4-difluorofenoxi)propilo, 3-(3-trifluorometilfenoxi)propilo, 3-(3-cianofenoxi)propilo, 3-(4-cianofenoxi)propilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-(4-metoxifenoxi)propilo, 3-(benzo[1.3]dioxol-5-iloxi)propilo, 3-(2-carbamoilfenoxi)propilo, 3-(3-dimetilaminofenoxi)propilo, 3-(4-nitrofenoxi)propilo, (3-nitrofenoxi)propilo, 3-(4-acetilaminofenoxi)propilo, 3-(3-metoxicarbonilfenoxi)propilo, 3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propilo, 3-(2-hidroximetilfenoxi)propilo, 3-(3-hidroximetilfenoxi)propilo, 3-(4-hidroxifenoxi)propilo, 3-(2-hidroxifenoxi)propilo, 3-(4-hidroxifenoxi)propilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 3-(1-metil-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propilo, 3-(benzotiazol-2-iloxi)propilo, 3-benciloxipropilo, 6-(4-fenilbutoxi)hexilo, 4-fenoxibutilo, o 2-benciloxipropilo. Compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el grupo azoniabiciclo está sustituido sobre el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilpropilo, 3-[2-hidroxifenoxi]propilo, 3-[4-fluorofenoxi]propilo, 2-benciloxietilo, 3-pirrol-1-ilpropilo, 2-tien-2-iletilo o 3-tien-2-ilpropilo.
El compuesto de fórmula (I) experimenta metabolismo hepático altamente eficaz produciendo el ácido 17-\betacar-
boxílico (X) como el único metabolito principal en sistemas in vitro humanos y de rata. Este metabolito se ha sintetizado y se ha demostrado que es >1000 veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos con glucocorticoides funcionales in vitro.
5
Este metabolismo hepático eficaz se refleja mediante datos in vivo en la rata, que han demostrado una eliminación en plasma a una velocidad que se aproxima en valor al flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de <1%, consistente con un metabolismo de primer paso extensivo.
Estudios in vitro del metabolismo en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto de fórmula (I) se metaboliza de manera idéntica al propionato de fluticasona pero esa conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo tiene lugar aproximadamente 5 veces más rápidamente que con el propionato de fluticasona. Esta inactivación hepática muy eficaz se esperaría que minimizara la exposición sistémica en el hombre dando lugar a un perfil de seguridad mejorado.
También se absorben esteroides inhalados a través del pulmón y esta vía de absorción supone una contribución significativa a la exposición sistémica. Una absorción a través del pulmón reducida podría proporcionar por lo tanto un perfil de seguridad mejorado. Estudios con el compuesto de fórmula (I) han demostrado una exposición significativamente inferior al compuesto de fórmula (I) que con propionato de fluticasona después de la administración en forma de polvo seco a los pulmones de cerdos anestesiados.
Un perfil de seguridad mejorado se cree que permite que las composiciones que contienen el compuesto de fórmula (I) demuestren los efectos anti-inflamatorios deseados cuando se administran una vez al día. La administración una vez al día se considera significativamente más conveniente para los pacientes que el régimen de dosificación de dos veces al día que es el que normalmente se emplea para el propionato de fluticasona.
Entre los ejemplos de estados patológicos en los que la composición de la invención tiene utilidad se incluyen enfermedades de la piel tales como eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alergenos), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide.
La composición de la invención puede presentar también propiedades anti-tusivas.
Se espera que la composición de la invención sea de lo más útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto respiratorio por ejemplo asma y COPD, particularmente COPD.
Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia en este documento a tratamiento se extiende a profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.
Tal y como se menciona anteriormente, la composición de la invención es útil en medicina veterinaria o de seres humanos, en particular como un agente anti-inflamatorio y agente antialérgico.
De esta manera, se proporciona como un aspecto adicional de la invención la composición de la invención para uso en medicina veterinaria o de seres humanos, particularmente en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una vez al día.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de la composición de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una vez al día.
En un aspecto adicional o alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, comprendiendo el procedimiento la administración a dicho sujeto humano o animal de una cantidad eficaz de la composición de la invención especialmente para la administración una vez al día.
La composición de la invención puede formularse para la administración de cualquier forma conveniente, y la invención por lo tanto incluye también dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, un antagonista de receptor muscarínico conjuntamente, si es deseable, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración una vez al día son de interés particular. Las formulaciones se administran preferiblemente por inhalación tópicamente al pulmón.
Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la mezcla de los ingredientes.
El compuesto de acuerdo con la invención puede, por ejemplo, formularse para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente para administración local.
La administración local tal y como se usa en el presente documento, incluye administración por insuflación e inhalación. Entre los ejemplos de los diversos tipos de preparación para la administración local se incluyen ungüentos, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para la administración mediante parches transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo gotas para ojos o nariz), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y comprimidos o píldoras masticables o para chupar (por ejemplo para el tratamiento de úlceras aftosas) o preparaciones de liposoma o microencapsulación.
De forma ventajosa, las composiciones para administración tópica al pulmón incluyen composiciones en polvo seco y composiciones para pulverizador.
Las composiciones en polvo seco para la administración tópica al pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I) y el antagonista de receptor muscarínico. De forma alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para una administración de dosis unitaria o de múltiples dosis. En el caso de administración multi-dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo como en Diskus, véase la patente GB 2242134 o Diskhaler, véase la patente GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse durante el uso (por ejemplo como en Turbuhaler, véase la patente EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase GB 2064336). El dispositivo para inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina base que presenta una pluralidad de alvéolos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina tapa cerrada herméticamente pero de forma que se pueda despegar a la misma para definir una pluralidad de recipientes, presentando cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) y el antagonista de receptor muscarínico combinado de forma preferible con lactosa. De forma preferible, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rollo. La lámina tapa y la lámina base presentarán de forma preferible bordes delanteros que no están sellados entre sí y al menos uno de dichos bordes delanteros se construye para que esté unido a un medio sinuoso. También, de forma preferible el cierre hermético entre las láminas base y tapa abarca sus anchuras totales. La lámina tapa puede despegarse preferiblemente de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.
Las composiciones de pulverizador para administración tópica al pulmón por inhalación pueden formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados a partir de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y contienen generalmente el compuesto de fórmula (I) y el antagonista de receptor muscarínico y un propelente adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes por ejemplo etanol. Un ejemplo de formulación está libre de excipientes y consiste esencialmente en (por ejemplo está constituida por) compuesto de fórmula (I) (preferiblemente en forma no solvatada por ejemplo como la forma 1), un antagonista de receptor muscarínico (opcionalmente junto con ingrediente activo adicional) y un propelente seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezcla de los mismos. Otro ejemplo de formulación comprende compuesto de fórmula (I) particulado, un propelente seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en el propelente por ejemplo un ácido oligoláctico o un derivado del mismo tal y como se describe en el documento WO94/21229. El propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones presurizadas generalmente estarán retenidas en una lata (por ejemplo una lata de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula de medida) y ajustado en un accionador provisto de una pieza
bucal.
Los medicamentos para la administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación al sistema bronquial normalmente es 1-10 \mum, preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que presentan un tamaño por encima de 20 \mum son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula las partículas del compuesto de fórmula (I) y el antagonista de receptor muscarínico (y cualquier ingrediente terapéuticamente activo adicional) a medida que se producen se puede reducir sus tamaños mediante medios convencionales por ejemplo mediante micronización. La fracción deseada puede separarse mediante elutriación (o clasificación neumática) o tamización. De forma preferible, las partículas serán cristalinas, preparadas por ejemplo mediante un procedimiento que comprende la mezcla en una celdilla de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica de una solución que fluye de un compuesto de fórmula (I) y el antagonista de receptor muscarínico como medicamento (separadamente o de forma conjunta) en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido que fluye para dicho medicamento (por ejemplo tal y como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB99/04368) o mediante un procedimiento que comprende dejar entrar una corriente de una solución de la sustancia en un líquido disolvente y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en una cámara cilíndrica de mezclado que presenta un puerto de salida axial de forma que dichas corrientes se mezclen por ello de forma íntima a través de la formación de un vórtice y de esta forma se produce la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia (por ejemplo tal y como se describe en la solicitud de patente internacional PCT/GB00/04327). Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa ésta estará típicamente presente como lactosa triturada, en la que no más de un 85% de las partículas de lactosa tendrán un valor de MMD (diámetro medio de masa) de 60-90 \mum y no menos de un 15% tendrán un valor de MMD de menos de 15 \mum.
Entre las formulaciones para la administración tópica al pulmón o nariz se incluyen formulaciones para aerosol presurizado y formulaciones acuosas administradas a la nariz mediante bomba presurizada. Las formulaciones acuosas para administración al pulmón o nariz pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como agentes tampón, agentes que modifican la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas también pueden administrarse al pulmón y nariz mediante nebulización.
Otras presentaciones posibles incluyen las siguientes:
Ungüentos, cremas y geles, pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o agentes gelificantes adecuados y/o disolventes. Dichas bases pueden por tanto, por ejemplo, incluir agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Entre los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base se incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, grasa de lana (lanolina), cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada (sustancia vehículo), por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservan-
tes.
Si resulta apropiado, las formulaciones de la invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes tampón adecuados.
La proporción del compuesto activo de fórmula (I) y el antagonista de receptor muscarínico en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de formulación a preparar pero generalmente estará en el intervalo de 0,001 a 10% en peso. Generalmente, sin embargo para la mayor parte de los tipos de preparaciones la proporción usada de manera ventajosa estará dentro del intervalo de 0,005 a 1%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la proporción usada normalmente estará en el intervalo de 0,01 a 5%.
Las formulaciones de aerosol se disponen de forma preferible de manera que cada dosis medida o "ráfaga" de aerosol contiene 1 \mug-2000 \mug, por ejemplo 20 \mug-2000 \mug, preferiblemente aproximadamente 20 \mug-500 \mug de un compuesto de fórmula (I). La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2 o 3 dosis cada vez. Preferiblemente el compuesto de fórmula (I) se administra una o dos veces al día, de forma más preferible una vez al día. La dosis diaria total con un aerosol estará típicamente en el intervalo de 10 \mug-10 mg, por ejemplo 100 \mug-10 mg, preferiblemente 200 \mug-2000 \mug.
Los antagonistas de receptor muscarínico se administrarán en una cantidad que depende de la potencia y seguridad del compuesto implicado. Por ejemplo el ipratropio y sales del mismo (por ejemplo bromuro de ipratropio) se administran normalmente aproximadamente a 40 \mug - 320 \mug al día (es decir 1-8 ráfagas de 40 \mug al día); oxitropio y sales del mismo (por ejemplo bromuro de oxitropio) se administran normalmente aproximadamente a 100 \mug -640 \mug al día (es decir 1-6 ráfagas de 100 \mug al día); tiotropio y sales del mismo (por ejemplo bromuro de tiotropio) se administran normalmente aproximadamente a 10 \mug - 50 \mug al día (es decir 1-4 ráfagas de 10 \mug al día); los compuestos de fórmula (A) pueden administrarse en una cantidad de 100 \mug - 1200 \mug al día.
Como el compuesto de fórmula (I) es de larga actuación, la composición de la invención se administrará de forma preferible una vez al día y la dosis de cada uno de los ingredientes activos se seleccionará de manera que el compuesto tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo asma o COPD, particularmente asma) durante un periodo de 24 horas o más.
Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día al área afectada; sobre áreas de la piel pueden usarse de forma ventajosa apósitos oclusivos. La administración continua o prolongada puede conseguirse mediante un sistema de depósito adhesivo.
Para la administración interna el compuesto de acuerdo con la invención puede formularse, por ejemplo, de manera convencional para administración oral, parenteral o rectal. Entre las formulaciones para administración oral se incluyen jarabes, elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen típicamente excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tampón, agentes aromatizantes, agentes colorantes y/o agentes edulcorantes según sea apropiado. Se prefieren, sin embargo, las formas de dosificación unitaria tal y como se describe más adelante en este documento.
Las formas preferidas de preparación para administración interna son formas de dosificación unitaria es decir comprimidos y cápsulas. Dichas formas de dosificación unitaria contienen de 0,1 mg a 20 mg, preferiblemente de 2,5 a 10 mg de la composición de la invención.
El compuesto de acuerdo con la invención puede administrarse, en general, mediante administración interna en los casos en los que está indicada la terapia adreno-cortical sistémica.
En términos generales, las preparaciones para administración interna pueden contener de 0,05 a 10% del ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación implicada. La dosis diaria puede variar de 0,1 mg a 60 mg, por ejemplo 5-30 mg, dependiendo de la afección a tratar, y la duración del tratamiento deseado.
Las formulaciones con revestimiento entérico o de liberación lenta pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse también en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista adrenorreceptor \beta_{2}, un anti-histamínico o un antialérgico. La invención proporciona de esta manera, en un aspecto adicional, una combinación que comprende la composición de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista adrenorreceptor \beta_{2}, un anti-histamínico o un antialérgico.
Entre los ejemplos de agonistas adrenorreceptores \beta_{2} se incluyen salmeterol (por ejemplo como racemato o como un único enantiómero tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol.
Se prefieren particularmente las composiciones farmacéuticas que emplean composiciones de la invención en combinación con agonistas adrenorreceptores \beta_{2} de larga actuación, especialmente aquellas que presentan un efecto terapéutico (por ejemplo en el tratamiento de asma o COPD, particularmente asma) durante un periodo de 24 horas o más.
Entre los agonistas adrenorreceptores \beta_{2} de larga actuación particularmente preferidos se incluyen aquellos descritos en los documentos WO 02066422, WO 02070490 y WO 02076933.
Entre los agonistas adrenorreceptores \beta_{2} de larga actuación especialmente preferidos se incluyen compuestos de fórmula (M):
6
o una sal o solvato de los mismos, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11,
con la condición de que m + n es de 5 a 19,
R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17} en la que X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};
R^{16} y R^{17} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo, y fenil(alquil C_{1-4})-,
o R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6, o 7 miembros que contiene nitrógeno, y R^{16} y R^{17} están cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros;
R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, y fenil(alquil C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo, y haloalquilo C_{1-6}; y
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea mayor de 4.
Como el compuesto de fórmula (I) es de larga actuación, preferiblemente la composición que comprende el compuesto de fórmula (I), el antagonista de receptor muscarínico (especialmente un antagonista de receptor muscarínico de larga actuación) y los agonistas adrenorreceptores \beta_{2} de larga actuación se administrarán una vez al día y la dosis de cada uno de ellos se seleccionará de forma que la composición tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo en el tratamiento de asma o COPD, particularmente asma) durante un periodo de 24 horas o más.
Entre los ejemplos de anti-histaminas se incluyen metapirileno o loratadina.
Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios por ejemplo AINE (por ejemplo inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas de adenosina 2a) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales).
De particular interés es el uso de los compuestos de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4). El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que sea conocido por inhibir a la enzima PDE4 o que se haya descubierto que actúa como un inhibidor de PDE4, y que sean exclusivamente inhibidores de PDE4, y no compuestos que inhiben otros miembros de la familia PDE así como también PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que presente una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, considerando dicha relación como el valor de CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con un alta afinidad dividido por el valor de CI_{50} para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos de esta descripción, el sitio catalítico AMPc que se une a R y S rolipram con una baja afinidad se denomina el sitio de unión "de baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une a rolipram con una alta afinidad se denomina el sitio de unión "de alta afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se usa para designar a la PDE4 humana.
Un procedimiento para determinar relaciones de CI_{50} se muestra en la patente de EE.UU. 5 998 428 que se incorpora en este documento en su totalidad como referencia como si se mostrara en el presente documento. Véase también la solicitud PCT WO 00/51599 para otra descripción del ensayo.
Los inhibidores de PDE4 preferidos de uso en esta invención serán aquellos compuestos que presenten una relación terapéutica saludable, es decir compuestos que inhiban de forma preferencial la actividad catalítica AMPc donde la enzima está en la forma que se une a rolipram con una baja afinidad, reduciendo de esta forma los efectos secundarios que aparentemente están asociados a la inhibición de la forma que se une a rolipram con una alta afinidad. Dicho de otra forma, los compuestos preferidos tendrán una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, considerando dicha relación como el valor de CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividido por el valor de CI_{50} para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad.
Un perfeccionamiento adicional de esta afirmación es aquel en el que el inhibidor de PDE4 presenta una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha relación es la relación del valor de CI_{50} para competir con la unión de [^{3}H]R-rolipram 1nM a una forma de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad sobre el valor de CI_{50} para la inhibición de la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une a rolipram con una baja afinidad usando [^{3}H]-AMPc 1 \muM como el sustrato.
Los inhibidores de PDE4 más preferidos son aquellos que presentan una relación de CI_{50} mayor que 0,5, y particularmente aquellos compuestos que presentan una relación mayor que 1,0. Los compuestos preferidos son ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen de forma preferencial al sitio de unión de baja afinidad y que presentan una relación de CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Los compuestos mostrados en la patente de EE.UU. 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en este documento en su totalidad como referencia. El compuesto de interés particular, que se describe en la patente de EE.UU. 5.552.438 es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N. y col. 15ª EFMC Int Symp Med Chem (Septiembre 6-10, Edimburgo) 1998, Abst p. 98); un derivado de 9-benciladenina nombrado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado de benzodioxol de Kyowa Hakko descrito en el documento WO 9916766; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col., Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Septiembre 19-23, Ginebra) 1998], 1998, 12(Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (referencia CAS nº 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO 9947505) de Byk-Gulden; o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1): 162).
De esta forma la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende la composición de la invención junto con un inhibidor de PDE4.
La combinación a la que se hace referencia anteriormente puede presentarse de forma conveniente para el uso en la forma de una formulación farmacéutica y de esta forma las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal y como se define anteriormente junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
El compuesto de acuerdo con la invención en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo tal y como se describe anteriormente puede formularse para la administración de cualquier manera conveniente, y la invención por lo tanto incluye también dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden la composición de la invención en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo conjuntamente, si es deseable, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. La vía preferida de administración para el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto respiratorio será generalmente la administración por inhalación.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender además uno o más excipientes.
Por el término "excipiente", tal y como se usa en el presente documento, se quiere decir materiales sustancialmente inertes que son no tóxicos y que no interactúan con otros componentes de una composición de manera perjudicial incluyendo, pero sin limitación, calidades farmacéuticas de: carbohidratos, sales orgánicas e inorgánicas, polímeros, aminoácidos, fosfolípidos, agentes humectantes, emulsionantes, tensioactivos, poloxámeros, plurónicos, y resinas de intercambio iónico, y combinaciones de los mismos, una lista no exhaustiva de ejemplos de los cuales se proporciona a continuación:
Carbohidratos, incluyendo: monosacáridos, tales como, pero sin limitación, fructosa; disacáridos, tales como, pero sin limitación, lactosa, y combinaciones y derivados de los mismos; polisacáridos, tales como, pero sin limitación, celulosa, y combinaciones y derivados de los mismos; oligosacáridos, tales como, pero sin limitación, dextrinas, y combinaciones y derivados de los mismos; polioles, tales como, pero sin limitación, sorbitol, y combinaciones y derivados de los mismos;
Sales orgánicas e inorgánicas, incluyendo, pero sin limitación, fosfatos de sodio o calcio, estearato de magnesio, y combinaciones y derivados de los mismos;
Polímeros, incluyendo: polímeros proteicos biodegradables naturales incluyendo, pero sin limitación, gelatina y combinaciones y derivados de los mismos; polímeros polisacáridos biodegradables naturales incluyendo, pero sin limitación, quitina y almidón, almidón reticulado, y combinaciones y derivados de los mismos; polímeros biodegradables semisintéticos incluyendo, pero sin limitación, derivados de quitosán; polímeros biodegradables sintéticos incluyendo, pero sin limitación, polietilenglicoles (PEG), ácido poliláctico (PLA), polímeros sintéticos incluyendo, pero sin limitación, poli(alcohol vinílico) y combinaciones y derivados de los mismos;
Aminoácidos incluyendo, pero sin limitación, aminoácidos no polares, tales como leucina y combinaciones y derivados de los mismos;
Fosfolípidos, incluyendo lecitinas y combinaciones y derivados de los mismos;
Agentes humectantes / Tensioactivos / Emulsionantes, incluyendo, pero sin limitación, goma arábiga, colesterol, ácidos grasos incluyendo, combinaciones y derivados de los mismos;
Poloxámeros / Plurónicos: incluyendo, pero sin limitación, poloxámero 188, Pluronic® F-108, y combinaciones y derivados de los mismos;
Resinas de intercambio iónico: incluyendo, pero sin limitación, amberlite IR120 y combinaciones y derivados de las mismas;
y combinaciones de los excipientes citados.
Se proporciona además un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la mezcla de los ingredientes.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.
En los compuestos se puede ensayar la actividad antagonista de receptor muscarínico por referencia a procedimientos descritos en E-B Haddad y col. (1994) J Mol Pharmacol 45, 899 y referencias citadas en la misma.
Los compuestos de fórmula (A) pueden prepararse siguiendo procedimientos descritos en el documento WO 01/04118. Pueden prepararse tiotropio, ipratropio y oxitropio y sales de los mismos siguiendo procedimientos descritos en el índice Merck.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) comprende la alquilación de un tioácido de fórmula (II)
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o una sal del mismo.
En este procedimiento el compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula FCH_{2}L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o tosilo o similar) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones estándar. De forma preferible, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano. De forma preferible, el compuesto de fórmula (II) se emplea en forma de una sal, particularmente la sal con diisopropiletilamina.
En un procedimiento preferido para la preparación del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo se trata con bromofluorometano opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Un disolvente preferido es acetato de metilo, o más preferiblemente acetato de etilo, opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua mejora la solubilidad tanto del material de partida como del producto y el uso de un catalizador de transferencia de fase da como resultado un aumento de la velocidad de reacción. Entre los ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que se pueden emplear se incluyen (pero no se limita a) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio. El THF también se ha empleado con éxito como disolvente para la reacción en la que la presencia de un catalizador de transferencia de fase de nuevo proporciona una velocidad de reacción significativamente mayor. De forma preferible, el producto presente en una fase orgánica se lava en primer lugar con ácido acuoso, por ejemplo HCl diluido con el fin de retirar compuestos amina tales como trietilamina y diisopropiletilamina y después con base acuosa por ejemplo bicarbonato sódico con el fin de retirar cualquier compuesto de fórmula (II) precursor que no haya reaccionado.
El compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada puede prepararse mediante un procedimiento que comprende:
(a)
cristalizar el compuesto de fórmula (I) en presencia de un disolvente no solvatante tal como etanol, metanol, agua, acetato de etilo, tolueno, metil isobutil cetona o mezclas de los mismos; o
(b)
desolvatar un compuesto de fórmula (I) en forma solvatada (por ejemplo en la forma de un solvato con acetona, isopropanol, metil etil cetona, DMF o tetrahidrofurano) por ejemplo calentando.
En la etapa (b) la desolvatación se realizará generalmente a una temperatura que sobrepase los 50ºC, de forma preferible a una temperatura que sobrepase los 100ºC. Generalmente el calentamiento se realizará a vacío.
El compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada se ha encontrado que existe en tres formas polimórficas cristalinas, las formas 1, 2 y 3, aunque la forma 3 puede ser una variante inestable de la forma 2. Las formas se caracterizan por sus patrones de difracción de rayos X (XRPD).
Hablando en sentido general las formas están caracterizadas en sus perfiles XRPD tal y como sigue:
Forma 1: Pico aproximadamente a 18,9 grados 2Theta
Forma 2: Picos aproximadamente a 18,4 y 21,5 grados 2Theta
Forma 3: Picos aproximadamente a 18,6 y 19,2 grados 2Theta.
La forma 1 parece probable que sea la forma más estable termodinámicamente ya que las formas 2 y 3 se convierten en la forma 1 cuando se calientan.
De forma preferible, las composiciones de la invención emplean el compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada, especialmente como polimorfo de forma 1.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como polimorfo de la forma 1 no solvatada comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en metil isobutil cetona, acetato de etilo o acetato de metilo y producir el compuesto de fórmula (I) en la forma 1 no solvatada mediante la adición de un anti-disolvente no solvatante tal como iso-octano o tolueno.
De acuerdo con una primera realización preferida de este procedimiento elcompuesto de fórmula (I) puede disolverse en acetato de etilo y puede obtenerse el compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 1 no solvatada mediante la adición de tolueno como anti-disolvente. Con el fin de mejorar el rendimiento, de forma preferible la solución en acetato de etilo está caliente y una vez que el tolueno se haya añadido la mezcla se destila para reducir el contenido de acetato de etilo.
De acuerdo con una segunda realización preferida de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en metil isobutil cetona y puede obtenerse el compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 1 no solvatada mediante la adición de isooctano como anti-disolvente.
El compuesto de fórmula (I) en forma solvatada puede prepararse mediante la cristalización del compuesto de fórmula (I) en un disolvente solvatante tal como acetona o tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir del correspondiente derivado de 17\alpha-hidroxilo de fórmula (III):
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usando por ejemplo, la metodología descrita por G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para llevar a cabo la esterificación por ejemplo un derivado activado del ácido 2-furoico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de 2-furoílo por ejemplo cloruro de 2-furoílo (empleado en una cantidad de al menos 2 veces la cantidad molar respecto al compuesto de fórmula (III)) en presencia de una base orgánica por ejemplo trietilamina. El segundo mol del cloruro de 2-furoílo reacciona con el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y necesita ser retirado por ejemplo mediante la reacción con una amina tal como dietilamina.
Este procedimiento, sin embargo, tiene desventajas ya que el compuesto resultante de fórmula (II) no se purifica fácilmente de la contaminación con el subproducto 2-furoildietilamida. Los inventores han inventado, por lo tanto, varios procedimientos mejorados para realizar esta conversión.
En un primer procedimiento mejorado los inventores han descubierto que usando una amina más polar tal como dietanolamina, se obtiene un subproducto más soluble en agua (en este caso 2-furoildietanolamida) que permite producir el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con alta pureza ya que el subproducto puede retirarse de forma eficaz mediante lavado con agua.
De esta forma los inventores proporcionan un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado del ácido 2-furoico en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA);
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y
(b)
retirar el resto 2-furoílo unido a azufre del compuesto de fórmula (IIA) mediante la reacción del producto de la etapa (a) con una base de tipo amina orgánica primaria o secundaria capaz de formar una 2-furoil amida soluble en agua.
En dos realizaciones particularmente convenientes de este procedimiento los inventores también proporcionan procedimientos para la purificación eficaz del producto final que comprenden
(c1) cuando el producto de la etapa (b) está disuelto en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible en agua, la purificación del compuesto de fórmula (II) retirando por lavado el subproducto amida de la etapa (b) con un lavado acuoso, o
(c2) cuando el producto de la etapa (b) está disuelto en un disolvente miscible en agua, la purificación del compuesto de fórmula (II) tratando el producto de la etapa (b) con un medio acuoso para hacer que precipite el compuesto de fórmula (II) puro o una sal del mismo.
En la etapa (a) de forma preferible el derivado activado del ácido 2-furoico puede ser un éster activado del ácido 2-furoico, pero es más preferible un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta reacción es acetato de etilo o acetato de metilo (preferiblemente acetato de metilo) (cuando puede seguirse la etapa (c1)) o acetona (cuando puede seguirse la etapa (c2)). Normalmente estará presente una base orgánica por ejemplo trietilamina. En la etapa (b) de forma preferible la base orgánica es dietanolamina. La base puede disolverse de forma adecuada en un disolvente por ejemplo metanol. Generalmente las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo a temperatura reducida por ejemplo entre 0 y 5ºC. En la etapa (c1) el lavado acuoso puede ser agua, sin embargo el uso de salmuera da como resultado rendimientos mayores y por lo tanto se prefiere. En la etapa (c2) el medio acuoso es por ejemplo un ácido acuoso diluido tal como HCl diluido.
Los inventores también proporcionan un procedimiento alternativo para preparar un compuesto de fórmula (II) que comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado del ácido 2-furoico en una cantidad de al menos 2 moles de derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IIA); y
(b)
retirar el resto 2-furoílo unido a azufre del compuesto de fórmula (IIA) por reacción del producto de la etapa (a) con un mol adicional de compuesto de fórmula (III) dando dos moles de compuesto de fórmula (II).
En la etapa (a) de forma preferible el derivado activado del ácido 2-furoico puede ser un éster activado del ácido 2-furoico, pero es más preferiblemente un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta etapa es acetona. Normalmente estará presente una base orgánica por ejemplo trietilamina. En la etapa (b) un disolvente adecuado es DMF o dimetilacetamida. Normalmente estará presente una base orgánica por ejemplo trietilamina. Generalmente las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo a temperatura reducida por ejemplo entre 0 y 5ºC. El producto puede aislarse mediante tratamiento con ácido y lavando con agua.
Este procedimiento anteriormente mencionado es muy eficaz porque no produce ningún subproducto furoilamida (proporcionando de esta manera ventajas medioambientales entre otras) ya que el mol en exceso del resto furoílo se recoge por reacción con un mol adicional del compuesto de fórmula (II) formando un mol adicional del compuesto de fórmula (II).
Los expertos en la técnica conocerán muy bien condiciones generales adicionales para la conversión del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II) en los dos procedimientos recién descritos.
Sin embargo, de acuerdo con un grupo preferido de condiciones, los inventores han descubierto que el compuesto de fórmula (II) puede aislarse de forma ventajosa en la forma de una sal cristalina sólida. La sal preferida es una sal formada con una base tal como trietilamina, 2,4,6-trimetilpiridina, diisopropiletilamina o N-etilpiperidina. Dichas formas salinas del compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran y se secan más fácilmente y pueden aislarse con mayor pureza que el tioácido libre. La sal más preferida es la sal formada con diisopropiletilamina. La sal trietilamina es también de interés.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en la patente GB 2088877B. Los compuestos de fórmula (III) también pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
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La etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (V).
De forma preferible, la etapa (a) se llevará a cabo en presencia de un disolvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o dietilen glicol dimetiléter. Para potenciar el rendimiento y producción, los disolventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y de forma más preferible son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como disolvente. Son también disolventes preferidos el dioxano y dietilen glicol dimetiléter que pueden opcionalmente (y preferiblemente) emplearse junto con agua. De forma preferible, el disolvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 volúmenes respecto a la cantidad del material de partida (1 peso), de forma más preferible entre 4 y 6 volúmenes, especialmente 5 volúmenes. De forma preferible, el agente oxidante está presente en una cantidad de 1-9 equivalentes molares respecto a la cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución acuosa al 50% p/p de ácido peryódico, el agente oxidante puede estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 pesos respecto a la cantidad del material de partida (1 peso), de forma más preferible entre 1,1 y 3 pesos, especialmente 1,3 pesos. De forma preferible, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un agente oxidante químico. De forma más preferible, el agente oxidante será ácido peryódico o ácido yódico o una sal de los mismos. De la forma más preferible, el agente oxidante será ácido peryódico o peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. Alternativamente (o además), se apreciará también que la etapa de oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo una que utilice aire y/o oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utilice aire y/o oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción será preferiblemente metanol. De forma preferible, la etapa (a) implicará la incubación de los reactivos a temperatura ambiente o una temperatura un poco más caliente, es decir aproximadamente 25ºC por ejemplo durante dos horas. El compuesto de fórmula (IV) puede aislarse mediante recristalización a partir de la mezcla de reacción por la adición de un anti-disolvente. Un anti-disolvente adecuado para el compuesto de fórmula (IV) es agua. De forma sorprendente los inventores han descubierto que es muy deseable controlar las condiciones bajo las cuales el compuesto de fórmula (IV) precipita por la adición de un anti-disolvente por ejemplo agua. Cuando la recristalización se lleva a cabo usando agua enfriada (por ejemplo una mezcla agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC) aunque pueden esperarse propiedades del anti-disolvente mejores los inventores han descubierto que el producto cristalino producido es muy voluminoso, se asemeja a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin quedar limitados por la teoría los inventores creen que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad de disolvente solvatado dentro de la red cristalina. En contraste, cuando se usan condiciones de aproximadamente 10ºC o mayores (por ejemplo aproximadamente temperatura ambiente) se produce un producto granulado de una consistencia parecida a la de la arena que se filtra muy fácilmente. En estas condiciones, la cristalización comienza típicamente después de aproximadamente una hora y se completa típicamente en unas pocas horas (por ejemplo 2 horas). Sin quedar limitados por la teoría los inventores creen que este producto granulado no contiene disolvente solvatado o contiene muy poco disolvente solvatado dentro de la red cristalina.
La etapa (b) comprenderá típicamente la adición de un reactivo adecuado para la conversión de un ácido carboxílico en un ácido carbotioico usando por ejemplo gas sulfuro de hidrógeno junto con un agente de acoplamiento adecuado por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado por ejemplo dimetilformamida.
Las ventajas de las composiciones de la invención pueden incluir el hecho de que parece que demuestran excelentes propiedades anti-inflamatorias, con un comportamiento farmacocinético y farmacodinámico predecible, con un perfil de efectos secundarios atractivo, larga duración de acción, y es compatible con un régimen conveniente de tratamiento en pacientes humanos, mejorándose en particular con una administración de una vez al día. Entre las ventajas adicionales se puede incluir el hecho de que las composiciones presentan propiedades físicas y químicas deseables que permiten una fácil preparación y almacenamiento.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención:
Ejemplos General
Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm respecto a la señal del tetrametilsilano. Las siguientes abreviaturas se usan para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), y a (ancho). Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice empaquetados previamente que contienen KP-Sil procesados sobre un módulo de cromatografía 12i ultrarrápida. El EMCL se realizó sobre una columna Supelcosil LCABZ + PLUS (3,3 cm X 4,6 mm de diámetro interno) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución: minuto 0-0,7 0% de B, minuto 0,7-4,2 100% de B, minuto 4,2-5,3 0% de B, minuto 5,3-5,5 0% de B a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando electropulverización en modo positivo y negativo (EP +va y EP -va).
Intermedios
Intermedio 1
Sal diisopropiletilamina del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
Una suspensión agitada del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente GB 2088877B) (49,5 g) en acetato de metilo (500 ml) se trata con trietilamina (35 ml) manteniendo una temperatura de reacción en el intervalo de 0-5ºC. Se añade cloruro de 2-furoílo (25 ml) y la mezcla se agita a 0-5ºC durante una hora. Se añade una solución de dietanolamina (52,8 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a 0-5ºC durante al menos dos horas. Se añade ácido clorhídrico diluido (aproximadamente 1M, 550 ml) manteniendo una temperatura de reacción por debajo de 15ºC y la mezcla se agita a 15ºC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de metilo (2 x 250 ml). Todas las fases orgánicas se combinan, se lavan secuencialmente con salmuera (5 x 250 ml) y se tratan con diisopropiletilamina (30 ml). La mezcla de reacción se concentra por destilación a presión atmosférica hasta un volumen aproximado de 250 ml y se enfría a 25-30ºC (la cristalización del producto deseado normalmente tiene lugar durante la destilación / enfriamiento posterior). Se añade terc-butil metil éter (TBME) (500 ml), la suspensión se enfría adicionalmente y se deja madurar a 0-5ºC durante al menos 10 minutos. El producto se retira por filtración, se lava con TBME frío (2 x 200 ml) y se seca a vacío aproximadamente a 40-50ºC (75,3 g, 98,7%). RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54-7,46 (1H, m), 7,20-7,12 (1H, dd), 7,07-6,99 (1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m), 6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H, dddd ^{2}J_{H-F} 50 Hz), 4,45-4,33 (1H, d a), 3,92-3,73 (3H, m a), 3,27-3,14 (2H, c), 2,64-2,12 (5H, m), 1,88-1,71 (2H, m), 1,58-1,15 (3H, s), 1,50-1,38 (15H, m), 1,32-1,23 (1H, m), 1,23-1,15 (3H, s), 1,09-0,99 (3H, d).
Intermedio 2
Éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
Forma 1 no solvatada
Una suspensión móvil del intermedio 1 (12,61 g, 19,8 mmoles) en acetato de etilo (230 ml) y agua (50 ml) se trata con un catalizador de transferencia de fase (cloruro de benciltributilamonio, 10% en moles), se enfría a 3ºC y se trata con bromofluorometano (1,10 ml, 19,5 mmoles, 0,98 equivalentes), y se lava con acetato de etilo (AcOEt) (20 ml) enfriado previamente (0ºC). La suspensión se agita durante toda una noche, dejando que se caliente hasta 17ºC. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava secuencialmente con HCl 1M (50 ml), solución de NaHCO_{3} al 1% p/v (3 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La solución de acetato de etilo se destila a presión atmosférica hasta que el destilado alcanza una temperatura de aproximadamente 73ºC momento en el que se añade tolueno (150 ml). Se continúa la destilación a presión atmosférica hasta que todo el AcOEt que quedaba se haya retirado (aproximadamente la temperatura del destilado era 103ºC). La suspensión resultante se enfría y se deja madurar a <10ºC y se retira por filtración. El lecho se lava con tolueno (2 x 30 ml) y el producto se seca en una estufa a vacío a 60ºC hasta un peso constante dando lugar al compuesto del título (8,77 g, 82%). Tiempo de retención de EMCL 3,66 minutos, m/z 539 MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2H, dd, J = 51, 9 Hz), 5,48 y 5,35 (1H, 2 m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J = 7 Hz).
Actividad farmacológica Actividad Farmacológica in vitro
La actividad farmacológica se evaluó en un ensayo in vitro funcional de la actividad agonista glucocorticoide que generalmente predice la actividad anti-inflamatoria o antialérgica in vivo.
Para los experimentos en esta sección, se usó el compuesto de fórmula (I) como la forma 1 no solvatada (intermedio 2).
El ensayo funcional se basó en el descrito por K. P. Ray y col., Biochem J. (1997), 328, 707-715. La células A549 transfectadas de forma estable con un gen reportero que contiene los elementos sensibles a NF-\kappaB del promotor génico ELAM acoplado a sPAP (fosfatasa alcalina secretada) se trataron con compuestos de ensayo a dosis apropiadas durante una hora a 37ºC. Las células posteriormente se estimularon con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, momento en el que la cantidad de fosfatasa alcalina producida se mide mediante un ensayo colorimétrico convencional. Se construyeron curvas dosis-respuesta y a partir de ellas se estimaron los valores de CE_{50}.
En este ensayo el compuesto de fórmula (I) mostró un valor de CE_{50} de < 1 nM.
El receptor glucocorticoide (GR) puede funcionar en al menos dos mecanismos distintos, regulando al alza la expresión génica a través de la unión directa de GR a secuencias específicas en promotores génicos, y regulando a la baja la expresión génica que está siendo conducida por otros factores de transcripción (tales como NF\kappaB o AP-1) a través de su interacción directa con GR.
En una variante del procedimiento anterior, para controlar estas funciones, se han generado dos plásmidos reporteros y se han introducido por separado en células epiteliales de pulmón humano A549 mediante transfección. La primera línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor sintético que responde específicamente a la activación del factor de transcripción NF\kappaB cuando se estimula con TNF\alpha. La segunda línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de renilla bajo el control de un promotor sintético que comprende 3 copias del elemento de respuesta glucocorticoide de consenso, y que responde a la estimulación directa por glucocorticoides. La medición simultánea de la transactivación y transrepresión se realizó mezclando las dos líneas celulares en una proporción 1:1 en una placa de 96 pocillos (40.000 células por pocillo) y dejándolas crecer durante una noche a 37ºC. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO, y se añadieron a las células a una concentración final de DMSO del 0,7%. Después de la incubación durante una hora se añadieron 0,5 ng / ml de TNF\alpha (R & D Systems) y después de 15 horas más a 37ºC, se midieron los niveles de luciferasa de renilla y luciferasa de luciérnaga usando el kit Packard Firelite siguiendo las instrucciones de los fabricantes. Se construyeron las curvas dosis-respuesta y a partir de ellas se determinaron los valores de CE_{50}.
Transactivación (GR) Transrepresión (NF \kappaB)
DE_{50} (nM) DE_{50} (nM)
Compuesto de fórmula (I) 0,06 0,20
Metabolito (X) >250 >1000
Propionato de fluticasona 0,07 0,16
Actividad Farmacológica in vivo
La actividad farmacológica in vivo se evaluó en un modelo de eosinofilia en rata Brown Norway sensibilizada a ovoalbúmina. Este modelo se diseñó para imitar la eosinofilia de pulmón inducida por alergenos, un componente principal de la inflamación pulmonar en el asma.
Para los experimentos en esta sección, se usó un compuesto de fórmula (I) en la forma 1 no solvatada.
El compuesto de fórmula (I) produjo una inhibición dependiente de la dosis de la eosinofilia de pulmón en este modelo después de la dosificación en forma de una suspensión intra-traqueal (IT) en solución salina 30 minutos antes de la exposición a ovoalbúmina. Se consiguió una inhibición significativa después de una sola dosis de 30 \mug del compuesto de fórmula (I) y la respuesta fue significativamente (p = 0,016) mayor que la observada con una dosis equivalente de propionato de fluticasona en el mismo estudio (una inhibición del 69% con el compuesto de fórmula (I) frente a una inhibición del 41% con propionato de fluticasona).
En un modelo de rata de involución del timo tres dosis IT diarias de 100 \mug del compuesto de fórmula (I) indujeron reducciones significativamente menores en el peso del timo (p = 0,004) que una dosis equivalente de propionato de fluticasona en el mismo estudio (reducción del 67% del peso del timo con el compuesto de fórmula (I) frente a una reducción del 78% con propionato de fluticasona).
Tomando estos resultados en conjunto indican un índice terapéutico superior para el compuesto de fórmula (I) en comparación con el propionato de fluticasona.
Metabolismo in vitro en hepatocitos humanos y de rata
La incubación del compuesto de fórmula (I) con hepatocitos humanos o de rata muestra que el compuesto se metaboliza de una manera idéntica al propionato de fluticasona siendo el ácido 17\beta-carboxílico (X) el único metabolito significativo producido. La investigación de la velocidad de aparición de este metabolito durante la incubación del compuesto de fórmula (I) con hepatocitos humanos (37ºC, concentración de fármaco de 10 \muM, hepatocitos procedentes de tres sujetos, 0,2 y 0,7 millones de células/ml) muestra que el compuesto de fórmula (I) se metaboliza aproximadamente 5 veces más rápidamente que el propionato de fluticasona:
Número de sujeto Densidad celular Producción del metabolito 17\beta-ácido
(millones de células/ml) (pmol/h)
Compuesto de fórmula (I) Propionato de fluticasona
1 0,2 48,9 18,8
1 0,7 73,3 35,4
2 0,2 118 9,7
2 0,7 903 23,7
3 0,2 102 6,6
3 0,7 580 23,9
La producción media de metabolito fue de 102-118 pmol/h para el compuesto de fórmula (I) y 18,8-23,0 pmol/h para el propionato de fluticasona.
Farmacocinética tras la dosificación intravenosa (IV) y oral en ratas
El compuesto de fórmula (I) se administró por vía oral (0,1 mg/kg) y por vía intravenosa (IV) (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y se determinaron los parámetros farmacocinéticos. El compuesto de fórmula (I) mostró una biodisponibilidad oral insignificante (0,9%) y una eliminación en plasma de 47,3 ml/min/kg, que se aproximaba en valor al flujo sanguíneo hepático (eliminación de propionato de fluticasona en plasma = 45,2 ml/min/kg).
Farmacocinética tras la dosificación intra-traqueal en forma de polvo seco al cerdo
Se administró a cerdos anestesiados (2) por vía intra-traqueal una mezcla homogénea del compuesto de fórmula (I) (1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) en forma de una mezcla en polvo seco en lactosa (10% p/p). Se extrajeron muestras en serie de sangre durante hasta 8 horas después de la dosificación. Se determinaron los niveles en plasma del compuesto de fórmula (I) y de propionato de fluticasona después de la extracción y análisis usando metodología CL-EM/EM, los límites de cuantificación inferiores de los procedimientos fueron 10 y 20 pg/ml para el compuesto de fórmula (I) y para el propionato de fluticasona, respectivamente. Usando estos procedimientos el compuesto de fórmula (I) era cuantificable hasta dos horas después de la dosificación y el propionato de fluticasona era cuantificable hasta 8 horas después de la dosificación. Se observaron las concentraciones máximas en plasma para ambos compuestos en un intervalo de 15 minutos después de la dosificación. Los datos de semivida en plasma obtenidos a partir de la dosificación por vía IV (0,1 mg/kg) se usaron para calcular valores de AUC (0-inf) (AUC extrapolada hasta el infinito) para el compuesto de fórmula (I). Esto compensa el hecho de que el perfil en plasma del compuesto de fórmula (I) únicamente se haya definido hasta dos horas después de una dosis IT y elimina cualquier desviación debida a los datos limitados entre el compuesto de fórmula (I) y el propionato de fluticasona.
Los valores de C_{max} y AUC (0-inf) muestran una exposición sistémica al compuesto de fórmula (I) marcadamente reducida en comparación con el propionato de fluticasona:
\newpage
C_{max}(pg/ml) AUC (0-inf) (h\cdotpg/ml)
Cerdo 1 Cerdo 2 Cerdo 1 Cerdo 2
Compuesto de fórmula (I) 117 81 254 221
Propionato de fluticasona 277 218 455 495
Los parámetros farmacocinéticos para tanto el compuesto de fórmula (I) como para el propionato de fluticasona fueron iguales en los cerdos anestesiados después de la administración intravenosa de una mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. La velocidad de eliminación de estos dos glucocorticoides es similar en este modelo experimental de cerdo.
Ejemplo 1 Composición en polvo seco que contiene la Forma 1 no solvatada del éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, y un antagonista de receptor muscarínico de larga actuación
Se puede preparar una formulación en polvo seco como sigue:
La forma 1 no solvatada del éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico (preparada de acuerdo con el intermedio 2 y micronizada hasta un MMD de 3 \mum): 
\hskip6.55cm
0,20 mg
Bromuro de tiotropio (micronizado hasta un MMD de 3 \mum): 
\hskip1cm
0,01 mg
lactosa triturada (en la que no más de un 85% de las partículas presentan un MMD de 60-90 \mum, y no menos de un 15% de las partículas presentan un MMD de menos de 15 \mum): 
\hskip1.48cm
12 mg
Puede prepararse una tira blister despegable que contiene 60 ampollas cada una cargada con una formulación tal y como se ha descrito recientemente.
Ejemplo 2 Formulación de aerosol que contiene la Forma 1 no solvatada del éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, y un antagonista de receptor muscarínico de larga actuación
Una lata de aluminio puede cargarse con una formulación tal y como sigue:
La Forma 1 no solvatada del éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico (preparada de acuerdo con el intermedio 2) y micronizada hasta un MMD de 3 \mum): 
\hskip6.73cm
250 \mug
Bromuro de tiotropio (micronizado hasta un MMD de 3 \mum): 
\hskip1.35cm
20 \mug
1,1,1,2-tetrafluoroetano: 
\hskip5.8cm
hasta 50 \mul
(cantidades por actuación)
en un cantidad total adecuada para 120 actuaciones y la lata puede estar equipada con una válvula de medición adaptada para dispensar 50 \mul por actuación.
A continuación se describirán inhaladores de la invención, únicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a, y tal y como se muestra en, los dibujos adjuntos en los que:
las figuras 1 a 4 se refieren a inhaladores de polvo seco;
la figura 5 se refiere a un inhalador de dosis medida;
la figura 6 se refiere a un inhalador nasal.
La figura 1 muestra un portador del medicamento adecuado en la forma de una cápsula.
La figura 2a es un alzado lateral de la sección transversal de una tira blister de medicamento alargada adecuada.
La figura 2b es una perspectiva superior de la tira blister de medicamento ilustrada en la figura 2a.
La figura 3 muestra una sección transversal de un inhalador de polvo seco (DPI) que comprende un depósito de polvo.
La figura 4 muestra una sección transversal de un inhalador de polvo seco (DPI) que comprende una tira blister de medicamento alargada.
El portador del medicamento en la figura 1 está en la forma de una cápsula 1 que comprende una pared 2 que encierra el polvo de medicamento 5. El polvo de medicamento 5 se libera perforando la pared 2 de la cápsula 1 y puede ser inhalado por un paciente.
La figura 2a muestra un alzado lateral en sección de una única tira blister 106 que comprende una cavidad 107, que contiene polvo seco 105, base 110 y una tapa que comprende los laminados 114, 115. La tapa está compuesta de un laminado de hoja metálica 114 unido a un laminado de plástico 115. En el esquema, la tapa 114, 115 está sellada herméticamente a la base 110 por medios apropiados (por ejemplo, adhesión, soldadura). La base 110 comprende un plástico polimérico orgánico 103. Una vista en perspectiva superior de la tira blister 106 que muestra cavidades 107 se ilustra en la figura 2b. La tapa laminada 114, 115 está sellada a la base 110.
La figura 3 muestra una vista en sección de un inhalador de polvo seco 420 para dispensar un medicamento de acuerdo con la presente invención. El inhalador 420 comprende un cuerpo 421 que define un depósito 423 y una cubierta de depósito 424. El depósito contiene un suministro de medicamento en forma de polvo seco 405. Las paredes 423 del depósito, definidas por el cuerpo 421, están comprendidas por un material plástico 403. La base 425 y el cuerpo 421 definen una abertura 430 a través de la cual el polvo 405 puede pasar desde el depósito hasta el miembro de dosificación 432. El polvo 405 es guiado por las paredes 423 del depósito, que forman una tolva, hasta el miembro de dosificación 432. Extendiéndose lateralmente desde el extremo inferior del cuerpo principal 421 se encuentra una pieza bucal 435, a través de la cual el paciente inhala mediante el conducto 433. Si el dispositivo está destinado a la inhalación nasal la pieza bucal se reemplazará por una pieza nasal.
La figura 4 muestra una vista en planta en sección transversal simplificada de un inhalador de polvo seco que comprende un portador de medicamento alargado adecuado para dispensar el medicamento de acuerdo con la presente invención. El inhalador 540 dispensa dosis unitarias de polvo del medicamento desde una tira blister de medicamento 506. El inhalador está comprendido por una envoltura externa 544 que encierra una tira de medicamento 506 dentro del cuerpo 521. La tira de medicamento puede ser, por ejemplo, cualquiera de las descritas en las figuras 2a a 2b anteriores. El paciente usa el inhalador sujetando el dispositivo hacia su boca, apretando la palanca 538, e inhalando a través de una pieza bucal 535. Al apretar la palanca 538 se activa el mecanismo interno del inhalador, de forma que las láminas de la tapa 514 y la base 510 de la tira blister de medicamento enrollada 506 se separan en la rueda índice 541 mediante el uso de una rueda de contracción 542 y una rueda base 543. Se libera una dosis unitaria de medicamento pulverizado dentro de la cavidad ampolla 507 y puede ser inhalada por el paciente a través del puerto de salida 533 y la pieza bucal 535.
La figura 5 es una representación esquemática de una sección a través de un dispositivo convencional de inhalación de dosis medida.
El inhalador de dosis medida convencional mostrado en la figura 1 comprende un alojamiento 10 en el que se puede localizar una lata de aerosol 20. El alojamiento está abierto por un extremo (que en lo sucesivo en el presente documento se considerará que es la parte superior del dispositivo por conveniencia para la descripción) y está cerrado por el otro extremo. Una salida 30 conduce lateralmente desde el extremo cerrado del alojamiento 10. En la realización ilustrada, la salida 30 está en la forma de una pieza bucal destinada a su inserción en la boca del paciente pero, si se desea, puede estar diseñada en forma de una boquilla para insertarla en las fosas nasales del paciente.
La lata de aerosol 20, que comprende una región cuello 21 y una virola 22, presenta un vástago de válvula de salida 40 en un extremo. Este miembro de válvula puede ser apretado para liberar una dosis medida desde la lata de aerosol o, alternativamente, el vástago de válvula 40 puede estar fijo y el cuerpo principal de la lata puede moverse respecto al miembro de válvula para liberar la dosis.
Tal y como se muestra en la figura 5, la lata de aerosol 20 está localizada en el alojamiento 10 de forma que un extremo sobresale de su parte superior abierta, estando posicionada la lata de forma que el cuello 21 y la virola de la válvula 22 estén encerradas dentro del alojamiento 10. Pueden proporcionarse nervios espaciadores (no mostrados) dentro del alojamiento para mantener la superficie externa de la lata 20 espaciada respecto a la superficie interna del alojamiento 10. Se proporciona un soporte 50 en el extremo inferior del alojamiento 10 y presenta un conducto 60 en el cual puede estar localizado y soportado el vástago de la válvula 40 de la lata de aerosol 20. Se proporciona un segundo conducto 70 en el soporte 50 y está dirigido hacia el interior de la salida 30. De esta forma, cuando las partes están en las posiciones mostradas en la figura 1, la parte sobresaliente de la lata de aerosol 20 puede ser apretada para mover la lata con respecto al vástago de la válvula 40, abrir de esta forma la válvula y así se descargará una dosis del medicamento contenido en el aerosol a través del conducto 70 y hacia la salida 30 desde la cual puede ser inhalada por parte del paciente. Se liberará una dosis desde la lata de aerosol cada vez que se apriete completamente.
La figura 6 muestra la vista de un despiece de un inhalador nasal adecuado para uso de acuerdo con la invención.
Con referencia a la figura 6 se muestra un dispositivo de inhalador nasal 5 que comprende un cuerpo 6, un recipiente 3 y una bomba nasal 8. El dispositivo comprende además una tapa terminal protectora que presenta una superficie interna 4 a ocupar con el cuerpo 6 para proteger la boquilla dispensadora 11.
El cuerpo 6 está hecho de un material plástico y define un alojamiento 9 y una boquilla dispensadora 11. El alojamiento 9 define una cavidad formada por una pared lateral y una primera pared terminal y una segunda pared terminal 14. La boquilla dispensadora 11 está conectada a y se extiende en sentido opuesto a la segunda pared terminal 14 y presenta una forma externa que se va estrechando progresivamente.
La boquilla dispensadora 11 presenta un orificio que se extiende longitudinalmente definido por un tubo de salida que se extiende hacia la cavidad 10. Se forma un tope anular dentro de la parte del orificio a lo largo del tubo de salida. El tope anular define una pequeña abertura a través de la cual el fluido puede fluir durante el uso.
La bomba nasal 8 comprende una envoltura hundida 30 que define un depósito que contiene varias dosis de la formulación nasal fluida a dispensar y un pistón encajado en la envoltura hundida 30 de forma que se pueda deslizar. Un ejemplo detallado de una bomba nasal adecuada se describe en el documento US-A-4.964.069 incorporado al presente documento como referencia.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que aparecen a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprenden" y "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un número entero determinado o intervalo o grupo de números enteros pero no implican la exclusión de cualquier otro número entero o intervalo o grupo de números enteros o intervalos.
Las patentes y solicitudes de patente descritas en esta solicitud están incorporadas en el presente documento por referencia.

Claims (27)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
11
o un solvato del mismo, en combinación con un antagonista de receptor muscarínico.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el antagonista de receptor muscarínico es selectivo por los receptores M1 y M3 sobre el receptor M2.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el antagonista de receptor muscarínico es ipratropio o una sal del mismo u oxitropio o una sal del mismo.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la que el antagonista de receptor muscarínico tiene una duración de acción suficiente para proporcionar un efecto terapéutico cuando se administra una o dos veces al día.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 en la que el antagonista de receptor muscarínico es tiotropio o una sal del mismo.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el antagonista de receptor muscarínico es un compuesto de fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que
© es un anillo de fenilo, un grupo heteroaromático C_{4} a C_{9} que contiene uno o más heteroátomos (seleccionados preferiblemente entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre), o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, o un fenilo, un grupo -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en el que R^{4} y R^{5} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o forman conjuntamente un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO_{2} o -NR^{6}-, en los que R^{6} y R^{7} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, grupo alquilo inferior lineal o ramificado, o R^{6} y R^{7} forman conjuntamente un anillo alicíclico;
m es un número entero de 0 a 8; con la condición de que cuando m = 0, A no sea -CH_{2}-;
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede tener lugar en la posición 2, 3 o 4 incluyendo todas las posibles configuraciones de los átomos de carbono asimétricos;
B representa un grupo de fórmula (i) o (ii):
13
en las que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan de forma independiente cada uno de ellos uno de los siguientes 5 restos:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado y Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-, y cuando (i) o (ii) contienen un centro quiral pueden representar cualquier configuración;
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en la que cuando © representa un grupo fenilo, pirrolilo, o tienilo; R^{1}, R^{2} y R^{3} representan de forma independiente cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno; n = 0 o 1; m es un número entero 1, 2 o 3; A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CH- o -O-; p = 2 y el grupo sustituyente -OC(O)B unido al azoniabiciclo[2,2,2]octano está en la posición 3, presentando la configuración (R); el grupo -OC(O)B es difenilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi, 2,2-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acetoxi, 2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-di-tien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-di-tien-3-ilacetoxi, 9-hidroxi-9[H]-fluoreno-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-fluoreno-9-carboniloxi, 9[H]-xanteno-9-carboniloxi, 9-hidroxi-9[H]-xanteno-9-carboniloxi o 9-metil-9[H]-xanteno-9-carboniloxi; y el grupo azoniabiciclo está sustituido sobre el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxipropilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilpropilo, 3-[2-hidroxifenoxi]propilo, 3-[4-fluorofenoxi]propilo, 2-benciloxietilo, 3-pirrol-1-ilpropilo, 2-tien-2-iletilo o 3-tien-2-ilpropilo.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y el antagonista de receptor muscarínico están ambos presentes en forma particulada.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende además un vehículo particulado.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en la que el vehículo es lactosa.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además un gas propelente licuado.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la que el compuesto de fórmula (I) está en forma no solvatada.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 en la que el compuesto de fórmula (I) está en forma no solvatada como polimorfo de forma 1.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende además un agonista \beta_{2}-adrenorreceptor de larga actuación.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 adaptada para la administración por inhalación.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos del tracto respiratorio.
17. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio del tracto respiratorio que comprende la administración por inhalación.
18. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno inflamatorio del tracto respiratorio es COPD o asma.
19. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como un medicamento en medicina para seres humanos o medicina veterinaria en el tratamiento de pacientes con afección inflamatoria y/o alérgica para el tratamiento una vez al día.
20. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con una afección inflamatoria y/o alérgica.
21. Un inhalador que contiene una pluralidad de dosis de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
15
o un solvato del mismo, en combinación con un antagonista de receptor muscarínico de larga actuación, teniendo dicha formulación un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto respiratorio durante un periodo de 24 horas o más, y siendo dichas dosis adecuadas para una administración de una vez al día de la formulación por inhalación.
22. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo y el antagonista de receptor muscarínico de larga actuación están ambos presentes en forma particulada.
23. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 20 en el que la formulación comprende además un vehículo particulado.
24. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el vehículo es lactosa.
25. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 19 o 20 en el que la formulación comprende además un gas propelente licuado.
26. Un inhalador que contiene una pluralidad de dosis de una formulación farmacéutica que comprende un compuesto particulado de fórmula (I)
16
o un solvato del mismo, un antagonista de receptor muscarínico de larga actuación particulado y un vehículo, estando presente cada uno de los fármacos en una cantidad adecuada para proporcionar un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto respiratorio durante un periodo de tiempo de 24 horas o más después de una dosificación de una vez al día por inhalación.
27. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26 en el que el trastorno inflamatorio del tracto respiratorio es asma o COPD.
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