ES2280802T3 - Complejos de androstano antiinflamatorios o antialergicos. - Google Patents

Abstract

Un complejo químico cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que la red cristalina está estabilizada mediante la presencia de una molécula huésped, caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial P212121 que presenta dimensiones de la celda unitaria de 7, 6 ñ 0, 6 A, 12, 7 ñ 0, 7 A, y 33 ñ 3 A cuando se determinan a 120K.

Description

Complejos de androstano antiinflamatorios o antialérgicos.

La presente invención se refiere a un complejo novedoso que contiene un compuesto antiinflamatorio y antialérgico de la serie androstano y a procedimientos para su preparación. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen el complejo y a usos terapéuticos de las mismas, particularmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.

Los glucocorticoides que presentan propiedades antiinflamatorias son conocidos y se usan ampliamente para el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorios tales como asma y rinitis. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 4335121 describe el éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-(1-oxopropoxi)-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, ha sido limitado en algunos sectores por consideraciones acerca de los potenciales efectos secundarios. Los efectos secundarios que se temen con el uso de glucocorticoides incluyen la supresión del eje del hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en los ancianos, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos glucocorticoides también tienen rutas metabólicas complejas en las que la producción de metabolitos activos puede hacer que la farmacodinámica y la farmacocinética de tales compuestos sean difíciles de entender. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros que aquellos introducidos originalmente, continúa siendo objeto de investigación producir nuevas moléculas que presenten propiedades antiinflamatorias excelentes, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil de efectos secundarios atractivo, y con un régimen de tratamiento conveniente.

En la solicitud de los inventores PCT.GB.01.03495 se identificó un nuevo compuesto glucocorticoide que cumplía sustancialmente estos objetivos.

Los inventores han identificado ahora un nuevo compuesto glucocorticoide y un complejo cristalino del mismo que cumplen sustancialmente estos objetivos.

De esta forma, de acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un complejo químico cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I)

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en el cual la red cristalina está estabilizada mediante la presencia de una molécula huésped, caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} que presenta dimensiones de celda unitaria de 7,6 \pm 0,6 \ring{A}, 12,7 \pm 0,7 \ring{A}, y 33 \pm 3 \ring{A} cuando se determinan a 120K (en lo sucesivo denominado "un complejo de la invención" en el presente documento).

La naturaleza de la red cristalina se puede observar mediante referencia a las Figuras 1 y 2 que muestran la disposición espacial de 4 moléculas de esteroide y 4 huéspedes dentro de una única celda unitaria para dos complejos de ejemplo. Los detalles de las interacciones de tipo enlace de hidrógeno entre el esteroide y la molécula huésped se muestran en las Figuras 3 y 4.

Los inventores han determinado los perfiles de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para una serie de complejos de acuerdo con la invención. Estos perfiles de XRPD son también aparentemente característicos del complejo cristalino de acuerdo con la invención. En particular estos perfiles muestran uno o más de los siguientes 3 rasgos cuando se determinan a temperatura ambiente (por ejemplo aproximadamente 295K):

(a) un pico en el intervalo de aproximadamente 7,2-7,7, preferiblemente aproximadamente 7,3-7,6;

(b) un pico en el intervalo de aproximadamente 21,9-22,5, preferiblemente aproximadamente 22,0-22,4;

(c) un pico en el intervalo de aproximadamente 24,6-25,6, preferiblemente aproximadamente 24,8-25,4, particularmente aproximadamente 24,9-25,3.

Típicamente estos perfiles muestran 2 o más de los 3 rasgos anteriores, especialmente 3 de los rasgos anteriores.

Los perfiles de XRPD de los complejos de la invención cuando son cristalográficamente puros preferiblemente también muestran uno o más de los siguientes 6 rasgos cuando se determinan a temperatura ambiente (por ejemplo aproximadamente 295K):

(a) ausencia de un pico a aproximadamente 9,6 (por ejemplo aproximadamente 9,4-9,8) que está asociado con el perfil de los polimorfos de las formas 1, 2 y 3 no solvatados;

(b) ausencia de un pico a aproximadamente 11,5 (por ejemplo aproximadamente 11,3-11,7) que está asociado con el perfil del polimorfo de la forma 1 no solvatado;

(c) ausencia de un pico a aproximadamente 7,8-8,2 que está asociado con el perfil de otra clase de complejos del compuesto de fórmula (I);

(d) ausencia de un pico a aproximadamente 8,8-9,6 que está asociado con el perfil de otra clase de complejos del compuesto de fórmula (I);

(e) ausencia de un pico a aproximadamente 10,5-11,1 que está asociado con el perfil de otra clase de complejos del compuesto de fórmula (I);

(f) ausencia de un pico a aproximadamente 16,4-16,8 que está asociado con el perfil de otra clase de complejos del compuesto de fórmula (I) (todas las cifras están en grados 2teta).

Preferiblemente se presentan al menos uno o más, preferiblemente ambos rasgos (a) y (b). Preferiblemente se presentan 3 o más, preferiblemente 4, especialmente 5, y de la forma más especial los 6 rasgos anteriores.

El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.

El compuesto de fórmula (I) y los complejos y composiciones del mismo presentan potencialmente efectos antiinflamatorios o antialérgicos beneficiosos, particularmente tras la administración tópica, demostrados mediante, por ejemplo, su capacidad para unirse al receptor glucocorticoide y para provocar una respuesta por medio de ese receptor, con un efecto de larga actuación. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I), y los complejos y composiciones del mismo, son útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos, especialmente en una terapia de una vez al día.

El grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} se caracteriza por la presencia de ángulos de 90º en cada uno de los 3 ejes.

Los inventores han descubierto que el compuesto de fórmula (I) puede formar un complejo cristalino de grupo espacial, dimensiones de la celda unitaria y estructura cristalina características tal y como se evidencia mediante la difracción de rayos X con un número de moléculas huésped.

La molécula huésped presenta preferiblemente un peso molecular relativo en el intervalo de 16 a 150, más preferiblemente 30 a 130, especialmente 40 a 120. De forma preferible la molécula huésped es un líquido a temperatura y presión ambientales (por ejemplo 295K, 1,013 x 10^{5} Pa). Sin embargo, las moléculas huésped que son un líquido bajo presión pueden también ser capaces de actuar como una molécula huésped (especialmente bajo condiciones presurizadas). Se incluyen también las sustancias que son sólidas a temperatura y presión ambientales.

La molécula huésped contiene de forma preferible un resto capaz de actuar como un aceptor de enlaces de hidrógeno. Entre los ejemplos de restos capaces de actuar como un aceptor de enlaces de hidrógeno se incluyen los grupos carbonilo, sulfóxido, éter, -OH y amina (ya sean grupos de amina primaria, secundaria o terciaria), pudiendo dichos restos formar parte de un grupo ácido carboxílico, éster o amida. Los grupos amina, especialmente grupos de amina secundaria y terciaria son de particular interés. Pueden contemplarse también los restos tioéter y -SH aunque son de menor preferencia. Los estudios cristalográficos han demostrado que un aceptor de enlaces de hidrógeno en el huésped es capaz de interactuar con el átomo de hidrógeno del grupo hidroxi en posición C11 del compuesto de fórmula (I) contribuyendo de esta forma a la estabilización de la red cristalina (véase en particular la Figura 3 y Figura 4). No se descarta que en algunos casos un donador de enlaces de hidrógeno en el huésped (por ejemplo el átomo de hidrógeno de un resto -OH o de una amina, por ejemplo una amina primaria o secundaria) pueda ser capaz de interactuar con el aceptor de enlaces de hidrógeno del compuesto de fórmula (I) contribuyendo de esta forma a la estabilización de la red cristalina.

Entre los ejemplos de moléculas huésped adecuadas se incluyen disolventes por ejemplo:

Derivados de tipo amina, especialmente aminas secundarias y terciarias, por ejemplo compuestos de fórmula NR^{1}R^{2}R^{3} en la que R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-3} y R^{2} y R^{3} representan alquilo C_{1-3}, especialmente trietilamina, dietilamina y dipropilamina.

Las moléculas huésped preferidas son sustancias farmacéuticamente aceptables y, tal y como se describe más adelante, se pueden usar en terapia complejos de la invención que las contengan. Sin embargo, incluso aunque la molécula huésped no sea farmacéuticamente aceptable tales complejos pueden ser útiles en la preparación de otros complejos que contengan el compuesto de fórmula (I), por ejemplo, otros complejos de la invención que contengan moléculas huésped que sean farmacéuticamente aceptables o el compuesto de fórmula (I) en forma no
solvatada.

La estequiometría del complejo normalmente será tal que la proporción entre el compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped, en términos molares, sea 1:2,0-0,3, más preferiblemente 1:1,6-0,6, especialmente 1:1,2-0,8.

Inusualmente un complejo de la invención presenta una estructura cristalina que es bastante distinta que la del compuesto de fórmula (I) en ausencia de una molécula huésped, por ejemplo el compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 1 no solvatado que presenta un grupo espacial de P2_{1} (es decir, dos de los ángulos de los ejes son 90º) y dimensiones de la celda de 7,6, 14,1, 11,8 \ring{A} cuando se determinan a 150K. De esta forma, si la molécula huésped se retira por debajo de un nivel umbral (el cual diferirá de huésped a huésped) por ejemplo calentando (opcionalmente a presión reducida, por ejemplo a vacío) entonces la estructura cristalina del complejo comienza a degradarse y se convierte en la estructura de un compuesto no solvatado de fórmula (I), típicamente el polimorfo de forma 1 no solvatado.

De forma preferible las dimensiones de la celda unitaria son de aproximadamente 7,6 \pm 0,4 \ring{A}, 12,7 \pm 0,5 \ring{A}, y 33 \pm
2 \ring{A} cuando se determinan a 120K. Normalmente las dimensiones de la celda unitaria son de aproximadamente 7,6 \pm
0,2 \ring{A}, 12,7 \pm 0,2 \ring{A}, y 33 \pm 1,5 \ring{A} cuando se determinan a 120K. La tabla 1 muestra las dimensiones de la celda unitaria y las posiciones de los picos para una serie de complejos de ejemplo:

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TABLA 1

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El compuesto (I) experimenta metabolismo hepático altamente eficaz proporcionando el ácido 17-\beta carboxílico (X) como el único metabolito principal en sistemas in vitro de rata y de ser humano. Este metabolito ha sido sintetizado y ha demostrado que es >1000 veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos funcionales con glucocorticoides in vitro.

3

Este eficaz metabolismo hepático se refleja mediante datos in vivo en la rata, que han demostrado una eliminación plasmática a una tasa que se aproxima al flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de <1%, consistente con un metabolismo extensivo de primer paso.

Los estudios sobre el metabolismo in vitro en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se metaboliza de manera idéntica al propionato de fluticasona pero que la conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo tiene lugar aproximadamente 5 veces más rápidamente que con el propionato de fluticasona. Es de esperar que esta muy eficaz inactivación hepática minimice la exposición sistémica en el hombre conduciendo a un perfil de seguridad mejorado.

Los esteroides inhalados se absorben también a través del pulmón y esta vía de absorción contribuye de forma significativa a la exposición sistémica. La absorción pulmonar reducida podría proporcionar, por lo tanto, un perfil de seguridad mejorado. Los estudios con el compuesto (I) han demostrado una exposición significativamente más baja al compuesto (I) que con propionato de fluticasona después de la administración en forma de polvo seco a los pulmones de cerdos anestesiados.

Se cree que un perfil de seguridad mejorado permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. La dosificación una vez al día se considera que es significativamente más conveniente para los pacientes que el régimen de dosificación de dos veces al día que se emplea normalmente para el propionato de fluticasona.

Los inventores han descubierto también de manera sorprendente que el compuesto de fórmula (I) muestra un tiempo de absorción medio (MAT) significativamente más largo que el propionato de fluticasona, en el hombre. Las mediciones han demostrado que el compuesto de fórmula (I) presenta un tiempo de absorción medio de una media de 12 horas mientras que el propionato de fluticasona presenta un MAT de una media de 2,1 horas. La deconvolución matemática de los datos de concentración en plasma a lo largo del tiempo muestra que el tiempo que se requiere para que se absorba el 90% de la dosis pulmonar es de un promedio de 21 horas para compuestos de fórmula (I) en comparación con las 11 horas en el caso del propionato de fluticasona. Se ha demostrado que la biodisponibilidad oral del compuesto de fórmula (I) es muy baja, y por lo tanto la exposición sistémica es predominantemente el resultado de la absorción a partir del pulmón. Esto sugeriría que el compuesto de fórmula (I) presenta un tiempo de residencia en el pulmón significativamente más largo que el propionato de fluticasona.

Un tiempo de residencia en el pulmón más largo puede conducir a una duración de acción más larga y la exposición sistémica diaria más baja puede conducir a un perfil de seguridad mejorado que, se cree, que permite al compuesto de fórmula (I) demostrar los efectos antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. La dosificación una vez al día se considera significativamente más conveniente para los pacientes que el régimen de dosificación de dos veces al día que se emplea normalmente para el propionato de fluticasona.

Los experimentos in vitro de afinidad por el tejido pulmonar humano indican una afinidad significativamente superior del compuesto de fórmula (I) por el tejido pulmonar humano.

Esto está respaldado también por los estudios de acumulación y transporte celular que usan células epiteliales de bronquios humanos. Estos estudios muestran un flujo reducido a través de la capa de células para el compuesto de fórmula (I) en comparación con el propionato de fluticasona. Los estudios muestran también una mayor acumulación del compuesto de fórmula (I) en el interior de la capa de células en comparación con el propionato de fluticasona.

Entre los ejemplos de estados patológicos en los cuales el compuesto de fórmula (I) y complejos y composiciones del mismo tienen utilidad se incluyen enfermedades de la piel tales como eccema, soriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, pruritis y reacciones de hipersensibilidad; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones tales como asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgenos), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide.

El compuesto de fórmula (I) puede también tener uso en el tratamiento de la membrana conjuntiva y conjuntivitis.

Se espera que el complejo de la invención sea de mayor utilidad en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto respiratorio, por ejemplo, asma, COPD y rinitis, particularmente asma y rinitis.

Los expertos en la técnica apreciarán que la referencia al tratamiento en el presente documento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de las afecciones establecidas.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, el complejo de la invención es útil en medicina humana o veterinaria, en particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.

De esta forma, se proporciona como un aspecto adicional de la invención el complejo de la invención para uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una vez al día.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso del complejo de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para el tratamiento una vez al día.

El complejo de la invención puede formularse para la administración de cualquier forma conveniente, y la invención, por lo tanto, también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden el complejo de la invención conjuntamente, si es deseable, en mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración una vez al día son de particular
interés.

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la mezcla de dichos ingredientes.

El complejo de la invención puede formularse, por ejemplo, para la administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente para la administración local.

La administración local tal y como se usa en el presente documento, incluye la administración mediante insuflación e inhalación. Entre los ejemplos de los diversos tipos de preparación para administración local se incluyen ungüentos, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para la administración mediante parches transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo, gotas para el ojo o la nariz), soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y comprimidos o píldoras masticables o succionables (por ejemplo para el tratamiento de úlceras aftosas) o preparaciones de microencapsulación o de liposomas.

De manera ventajosa las composiciones para administración tópica al pulmón incluyen composiciones en polvo seco y composiciones de pulverización.

Las composiciones en polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de la lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 \mug -10 mg del compuesto de fórmula (I) en un complejo de la invención opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. De manera alternativa, el complejo de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para la administración de una dosis unitaria o la administración de múltiples dosis. En el caso de la administración de múltiples dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo como en un dispositivo Diskus, véase la patente GB 2242134 o Diskhaler, véase la patente GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse durante su uso (por ejemplo como en Turbuhaler, véase la patente EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase la patente GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina base que presenta una pluralidad de cavidades espaciadas a lo largo de su longitud y una lámina tapa sellada de manera hermética pero desprendible a la misma para definir una pluralidad de recipientes, presentando cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un complejo de la invención combinado de manera preferible con lactosa. De manera preferible, la tira es lo suficientemente flexible como para enrollarse en un rollo. La lámina tapa y la lámina base tendrán de manera preferible porciones terminales delanteras que no están selladas entre sí y al menos una de dichas porciones terminales delanteras está construida para fijarse a un medio de enrollado. También, de manera preferible, el sellado hermético entre las láminas base y tapa se extiende a lo largo de toda su anchura. La lámina tapa puede preferiblemente desprenderse de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.

Son de particular interés las formulaciones farmacéuticas que no están presurizadas y están adaptadas para administrarse en forma de un polvo seco tópicamente al pulmón por medio de la cavidad bucal (especialmente aquellas que están libres de excipientes o están formuladas con un diluyente o vehículo tal como lactosa o almidón, de forma más especial lactosa).

Las composiciones de pulverización para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden estar formuladas por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles administrados a partir de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propelente licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser o bien una suspensión o una solución y generalmente contienen la composición de la invención opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propelente adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes por ejemplo etanol. Una formulación ejemplar está libre de excipientes está constituida esencialmente por (por ejemplo está constituida por) un complejo de la invención (opcionalmente junto con un ingrediente activo adicional) y un propelente seleccionado de entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezcla de los mismos. Otra formulación ejemplar comprende un complejo de la invención particulado, un propelente seleccionado de entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezcla de los mismos y un agente de suspensión que es soluble en el propelente por ejemplo un ácido oligoláctico o derivado del mismo tal y como se describe en el documento WO 94/21229. El propelente preferido es 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Las formulaciones presurizadas estarán generalmente retenidas en un envase (por ejemplo un envase de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula de medición) y encajado en un accionador provisto de una boquilla.

Los medicamentos para la administración por inhalación presentan de manera deseable un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es normalmente de 1-10 \mum, de manera preferible de 2-5 \mum. Las partículas que presentan un tamaño por encima de 20 \mum generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias inferiores. Para conseguir estos tamaños de partícula, las partículas del complejo de la invención a medida que se producen pueden reducirse de tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo por micronización. La fracción deseada puede separarse mediante clasificación por aire o tamizado. De manera preferible, las partículas serán cristalinas, preparadas por ejemplo mediante un procedimiento que comprende la mezcla en una celda de flujo continuo en presencia de radiación ultrasónica de una solución en circulación del compuesto de fórmula (I) como medicamento en un disolvente líquido con un antidisolvente líquido en circulación para dicho medicamento (por ejemplo tal y como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB99/04368) o si no mediante un procedimiento que comprende la admisión de una corriente de solución de la sustancia en un disolvente líquido y una corriente de antidisolvente líquido para dicha sustancia tangencialmente en una cámara de mezclado cilíndrica que presenta un puerto de salida axial de forma que dichas corrientes se mezclan como consecuencia íntimamente a través de la formación de un vórtice y de esta manera se provoca la precipitación de partículas cristalinas de la sustancia (por ejemplo tal y como se describe en la Solicitud de Patente Internacional PCT/GB00/04327).

Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el del medicamento inhalado de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa estará presente típicamente en forma de lactosa triturada, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 \mum y no menos del 15% tendrán un MMD de menos de 15 \mum.

Las formulaciones para administración por vía tópica a la nariz (por ejemplo para el tratamiento de la rinitis) incluyen formulaciones acuosas y formulaciones de aerosol presurizadas administradas a la nariz por medio de una bomba presurizada. Son de interés particular las formulaciones que no están presurizadas y están adaptadas para administrarse por vía tópica a la cavidad nasal. La formulación contiene de manera preferible agua como el diluyente o vehículo para este propósito. Las formulaciones acuosas para administración al pulmón o nariz pueden estar provistas de excipientes convencionales tales como agentes de tamponación, agentes que modifican la tonicidad y similares. Las formulaciones acuosas pueden administrarse también a la nariz mediante nebulización.

Otras presentaciones posibles incluyen las siguientes:

Pueden formularse, por ejemplo, ungüentos, cremas y geles, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesante y/o gelificante y/o disolventes adecuados. Dichas bases pueden incluir así, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Entre los agentes espesantes y agentes gelificantes que se pueden usar de acuerdo con la naturaleza de la base se incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, lanolina, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.

Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión o agentes espesantes.

Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa comprendiendo también uno o más agentes de dispersión, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservantes.

Si fuera apropiado, las formulaciones de la invención pueden tamponarse mediante la adición de agentes de tamponación adecuados.

La proporción del compuesto activo de fórmula (I) en las composiciones locales de acuerdo con la invención depende del tipo preciso de formulación a preparar pero generalmente estará en el intervalo entre el 0,001 y 10% en peso. Generalmente, sin embargo, para la mayor parte de los tipos de preparaciones de forma ventajosa la proporción usada estará dentro del intervalo entre el 0,005 y el 1% y de forma preferible entre el 0,01 y el 0,5%. Sin embargo, en polvos para inhalación o insuflación la proporción usada estará normalmente dentro del intervalo entre el 0,1 y el 5%.

Las formulaciones de aerosol se disponen de forma preferible de manera que cada dosis medida o "descarga" del aerosol contenga entre 1 \mug y 2000 \mug, por ejemplo entre 20 \mug y 2000 \mug, preferiblemente aproximadamente entre 20 \mug y 500 \mug del compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. La administración puede ser una vez al día o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, proporcionando por ejemplo 1, 2 o 3 dosis cada vez. De manera preferible, la composición de la invención se administra una vez o dos veces al día. La dosis diaria global con un aerosol normalmente estará dentro del intervalo entre 10 \mug y 10 mg, por ejemplo entre 100 \mug y 10 mg, preferiblemente entre 200 \mug y 2000 \mug.

Las preparaciones tópicas pueden administrarse mediante una o más aplicaciones al día al área afectada; se pueden usar de manera ventajosa apósitos oclusivos sobre áreas de la piel. La administración continua o prolongada se puede conseguir mediante un sistema de depósito adhesivo.

Para la administración interna el complejo de acuerdo con la invención puede formularse, por ejemplo, de manera convencional para la administración oral, parenteral o rectal. Entre las formulaciones para administración oral se incluyen jarabes, elixires, polvos, gránulos, comprimidos y cápsulas que contienen típicamente excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, conservantes, sales tampón, agentes aromatizantes, agentes colorantes y/o agentes edulcorantes según sea apropiado. Tal y como se describe más adelante se prefieren, sin embargo, las formas de unidad de dosificación.

Las formas preferidas de preparación para administración interna son formas de unidad de dosificación, es decir comprimidos y cápsulas. Dichas formas de unidad de dosificación contienen entre 0,1 mg y 20 mg, de manera preferible entre 2,5 y 10 mg de compuesto de fórmula (I).

El complejo de acuerdo con la invención puede en general administrarse mediante administración interna en casos en los que está indicada la terapia adrenocortical sistémica.

En términos generales, las preparaciones para administración interna pueden contener entre el 0,05 y el 10% del ingrediente activo dependiendo del tipo de preparación implicada. La dosis diaria puede variar entre 0,1 mg y 60 mg, por ejemplo entre 5 y 30 mg, dependiendo de la afección a tratar, y de la duración del tratamiento deseado.

Las formulaciones de revestimiento entérico o de liberación lenta pueden ser ventajosas, particularmente para el tratamiento de trastornos inflamatorios del intestino.

Como el compuesto de fórmula (I) es de larga actuación, preferiblemente la composición farmacéutica de la invención se administrará una vez al día y la dosis se seleccionará de manera que el compuesto tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo asma o COPD, particularmente asma) durante 24 horas o más.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse también en combinación con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista \beta_{2} adrenorreceptor, un antihistamínico o un antialérgico. La invención proporciona de esta manera, en un aspecto adicional, una combinación que comprende el complejo de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo, por ejemplo, un agonista \beta_{2} adrenorreceptor, un antihistamínico o un antialérgico.

Entre los ejemplos de agonistas \beta_{2} adrenorreceptores se incluyen salmeterol (por ejemplo en forma del racemato o como un enantiómero individual tal como el enantiómero R), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol o terbutalina y sales de los mismos, por ejemplo la sal xinafoato de salmeterol, la sal sulfato o la base libre de salbutamol o la sal fumarato de formoterol.

Se prefieren agonistas \beta_{2} adrenorreceptores de larga actuación, especialmente aquellos que presentan un efecto terapéutico durante un periodo de 24 horas.

Entre los agonistas \beta_{2} adrenorreceptores de larga actuación preferidos se incluyen aquellos descritos en los documentos WO 02066422, WO 02070490 y WO 02076933.

Entre los agonistas \beta_{2} adrenorreceptores de larga actuación especialmente preferidos se incluyen los compuestos de fórmula (X):

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o una sal o solvato de los mismos, en la que:

m es un número entero entre 2 y 8;

n es un número entero entre 3 y 11,

con la condición de que m + n sea de 5 a 19,

R^{11} es -XSO_{2}NR^{16}R^{17} en la que X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};

R^{16} y R^{17} se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, C(O)NR^{18}R^{19}, fenilo, y fenil(alquil C_{1-4})-,

o R^{16} y R^{17}, junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros, y R^{16} y R^{17} están cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{18}, -SO_{2}NR^{18}R^{19}, -CONR^{18}R^{19},
-NR^{18}C(O)R^{19}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros;

R^{18} y R^{19} se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6},

cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y fenil(alquil C_{1-4})-; y

p es un número entero entre 0 y 6, de manera preferible entre 0 y 4;

R^{12} y R^{13} se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo, y haloalquilo C_{1-6}; y

R^{14} y R^{15} se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{14} y R^{15} no sea superior a 4.

Como el compuesto de fórmula (I) es de larga actuación, preferiblemente la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y los agonistas \beta_{2} adrenorreceptores de larga actuación se administrarán una vez al día y la dosis de cada uno de ellos se seleccionará de manera que la composición tenga un efecto terapéutico en el tratamiento de trastornos respiratorios (por ejemplo en el tratamiento de asma o COPD, particularmente asma) durante 24 horas o más.

Entre los ejemplos de antihistamínicos se incluyen metapirileno o loratadina.

Otras combinaciones adecuadas incluyen, por ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo AINE (por ejemplo cromoglicato sódico, nedocromil sodio, inhibidores de PDE4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas de adenosina 2a) o agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales).

También es de interés particular el uso de la composición de la invención en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo cilomilast o una sal del mismo.

La combinación mencionada anteriormente puede presentarse de manera conveniente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica y así formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal y como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.

El complejo de acuerdo con la invención en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo tal y como se ha descrito anteriormente pueden formularse para la administración de cualquier modo conveniente, y la invención incluye también por lo tanto dentro de su alcance formulaciones farmacéuticas que comprenden el complejo de la invención en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo conjuntamente, si fuera deseable, mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables. La vía de administración preferida para trastornos inflamatorios del tracto respiratorio será generalmente la administración por inhalación.

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas que comprende la mezcla de los ingredientes.

Las combinaciones de agentes terapéuticos pueden estar en cualquier forma, por ejemplo las combinaciones pueden comprender una única dosis que contiene partículas separadas de agentes terapéuticos individuales, y opcionalmente material(es) excipiente(s), alternativamente, múltiples agentes terapéuticos pueden conformarse dando lugar a partículas multicomponente individuales, formadas por ejemplo mediante coprecipitación, y conteniendo opcionalmente material(es) excipiente(s).

Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse o bien secuencialmente en composiciones farmacéuticas separadas así como simultáneamente en formulaciones farmacéuticas combinadas. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos.

El complejo de la invención puede prepararse mediante la metodología descrita a continuación en el presente documento, constituyendo un aspecto adicional de esta invención.

Un primer procedimiento para la preparación de un complejo de la invención comprende la cristalización del complejo a partir de una solución que contiene un compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped. La solución que contiene la molécula huésped podría ser el propio huésped cuando éste es un líquido, o podría ser el huésped disuelto en otra sustancia líquida donde dicha sustancia no actúa como una molécula huésped en el procedimiento.

Opcionalmente, para un mejor control y reproducibilidad, el procedimiento de cristalización puede estar asistido por el sembrado con cristales de la composición de la invención. Los cristales de siembra del complejo de la invención no necesitan contener la misma molécula huésped.

Un segundo procedimiento para la preparación de un complejo de la invención comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (I) o un complejo de acuerdo con la invención del mismo en forma sólida con un líquido que contiene la molécula huésped (por ejemplo mediante suspensión) y obtener el complejo a partir de esto. El líquido que contiene la molécula huésped podría ser el propio huésped cuando éste es un líquido, o podría ser el huésped disuelto en otra sustancia líquida donde dicha sustancia no actúa como una molécula huésped en el procedi-
miento.

Un tercer procedimiento para la preparación de un complejo de la invención comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o un complejo del mismo de acuerdo con la invención en forma sólida con un vapor que contiene la molécula huésped. Este procedimiento es adecuado cuando el huésped presenta una volatilidad aceptable, por ejemplo cuando el huésped es un disolvente.

En el segundo y tercer procedimiento, el compuesto de fórmula (I) puede emplearse en la forma de un complejo con una molécula huésped o en una forma sin una molécula huésped (por ejemplo como un polimorfo no solvatado de forma 1, 2 o 3). En el primer procedimiento, el compuesto de fórmula (I) o un complejo de acuerdo con la invención pueden disolverse en la solución o prepararse in situ.

En una realización particular de este aspecto de la invención el compuesto de fórmula (I) de entrada en el primer, segundo y tercer procedimiento está en la forma de un sólido sustancialmente amorfo. De manera preferible, el compuesto de fórmula (I) en la forma de un sólido sustancialmente amorfo está preferiblemente en la forma de partículas sustancialmente amorfas. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) en la forma de partículas sustancialmente amorfas puede obtenerse mediante secado por pulverización de una solución que contiene el compuesto de fórmula
(I).

Se puede usar cualquier disolvente que disuelva el compuesto de fórmula (I) y que pueda evaporarse con seguridad en un procedimiento de secado por pulverización. Entre los disolventes adecuados para la formación de la solución se incluyen, pero sin limitación, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, 2-butanona, 3-pentanona, 4-metil-2-pentanona, etanol, metanol, 1-propanol, propan-2-ol, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, especialmente metiletilcetona (2-butanona). La concentración de la disolución estará normalmente entre el 0,5 y el 50%, específicamente entre el 10 y el 40%, por ejemplo entre el 20 y el 30%. Las concentraciones más bajas pueden ser más adecuadas para la preparación de tamaños de partículas más pequeños, especialmente entre el 2 y el 4%, por ejemplo entre el 3,5 y el 4%. La concentración que puede emplearse estará limitada por el poder de disolución del disolvente. Se prefiere la metiletilcetona porque disuelve el compuesto de fórmula (I) a una concentración relativamente alta que da como resultado ventajas en la producción. El compuesto de fórmula (I) puede emplearse en forma no solvatada o en la forma de una composición de la invención (por ejemplo con acetona). De manera preferible, éste se emplea como el polimorfo de forma 1 no solvatado. Puede llevarse a cabo el secado por pulverización, por ejemplo, usando un aparato suministrado por Buchi o Niro. Un orificio de la boquilla de pulverización neumática de por ejemplo 0,04 pulgadas (0,10 cm) es adecuado, aunque pueden usarse procedimientos de atomización alternativos tales como boquillas de presión y rotación. El caudal de la solución puede estar normalmente en el intervalo de entre 1 y 100 ml/minuto, especialmente entre 15 y 30 ml/minuto. La combinación entre la temperatura de entrada y el caudal debe ser adecuada para evaporar completamente el disolvente para minimizar el riesgo de que el disolvente atrapado en la partícula facilite una transición del estado amorfo al estado cristalino. Las temperaturas de entrada pueden variar entre 50 y 250ºC, normalmente entre 100 y 200ºC.

El compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada que es por sí mismo una sustancia útil se ha encontrado que existe en tres formas polimórficas cristalinas, formas 1, 2 y 3, aunque la forma 3 puede ser una variante inestable de la forma 2. Las formas se caracterizan por sus patrones de XRPD mostrados en la Figura 8. Por regla general, las formas se caracterizan en sus perfiles de XRPD por la ausencia de moléculas huésped y por picos tal y como se muestra a continuación:

Forma 1: Pico aproximadamente a 18,9 grados 2teta

Forma 2: Picos aproximadamente a 18,4 y 21,5 grados 2teta

Forma 3: Picos aproximadamente a 18,6 y 19,2 grados 2teta.

La forma 1 parece ser probablemente la forma termodinámicamente más estable ya que las formas 2 y 3 se convierten en la forma 1 por calentamiento.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en forma de un polimorfo de forma 1 no solvatado cristalino comprende la disolución del compuesto de fórmula (I) en metilisobutilcetona o acetato de etilo y la producción del compuesto de fórmula (I) como la forma 1 no solvatada mediante la adición de un antidisolvente tal como iso-octano o tolueno.

De acuerdo con una primera realización preferida de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en acetato de etilo y puede obtenerse el compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 1 no solvatado mediante la adición de tolueno como antidisolvente. Con el fin de mejorar el rendimiento, de manera preferible la solución en acetato de etilo está caliente y una vez que se haya añadido el tolueno la mezcla se destila para reducir el contenido de acetato de etilo.

De acuerdo con una segunda realización preferida de este procedimiento el compuesto de fórmula (I) puede disolverse en metilisobutilcetona y puede obtenerse el compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 1 no solvatado cristalino mediante la adición de isooctano como antidisolvente.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 2 no solvatado comprende la disolución del compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada en metanol o diclorometano seco y la recristalización del compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 2 no solvatado. Normalmente el compuesto de fórmula (I) estará disuelto en metanol caliente o diclorometano seco y se le permitirá enfriarse.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 3 no solvatado comprende la disolución del compuesto de fórmula (I) en particular como la composición con acetona en diclorometano en presencia de agua (típicamente agua al 1-3% en volumen) y la recristalización del compuesto de fórmula (I) como el polimorfo de forma 3 no solvatado.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, los complejos de la invención pueden encontrar también uso como intermedios de fabricación en la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada, o en la preparación de otros complejos de la invención, o en composiciones farmacéuticas de los mismos.

Por ejemplo, un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada (típicamente la forma 1 del polimorfo no solvatado) comprende la retirada de la molécula huésped de un complejo de la invención.

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Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) comprende la alquilación de un tioácido de fórmula (II)

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o una sal del mismo.

En este procedimiento, el compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula FCH_{2}L en la que L representa un grupo saliente (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo mesilo o un grupo tosilo o similares) por ejemplo, un haluro de fluorometilo apropiado en condiciones estándar. De manera preferible, el reactivo haluro de fluorometilo es bromofluorometano. De manera preferible, el compuesto de fórmula (II) se emplea como una sal, particularmente la sal con diisopropiletilamina.

En un procedimiento preferido para la preparación del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo se trata con bromofluorometano opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Un disolvente preferido es acetato de metilo, o de forma más preferible acetato de etilo, opcionalmente en presencia de agua. La presencia de agua mejora la solubilidad tanto del material de partida como del producto y el uso de un catalizador de transferencia de fase da como resultado un aumento de la velocidad de la reacción. Entre los ejemplos de catalizadores de transferencia de fase que se pueden emplear se incluyen (pero no están restringidos a) bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltributilamonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de metiltributilamonio y cloruro de metiltrioctilamonio. Se ha empleado también exitosamente THF como disolvente para la reacción en la que la presencia de un catalizador de transferencia de fase proporciona de nuevo una velocidad de reacción significativamente más rápida. De manera preferible, el producto presente en una fase orgánica se lava en primer lugar con ácido acuoso por ejemplo HCl diluido con el fin de retirar los compuestos amina tales como trietilamina y diisopropiletilamina y posteriormente con base acuosa por ejemplo bicarbonato sódico con el fin de retirar cualquier compuesto de fórmula (II) precursor que no haya reaccionado.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir del correspondiente derivado 17\alpha-hidroxilo de fórmula (III):

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usando por ejemplo, la metodología descrita por G. H. Phillipps y col., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Por ejemplo, la etapa comprende típicamente la adición de un reactivo adecuado para llevar a cabo la esterificación, por ejemplo, un derivado activado del ácido 2-furoico tal como un éster activado o preferiblemente un haluro de 2-furoílo, por ejemplo cloruro de 2-furoílo (empleado en una cantidad molar de al menos dos veces respecto al compuesto de fórmula (III)) en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina. El segundo mol del cloruro de 2-furoílo reacciona con el resto tioácido en el compuesto de fórmula (III) y tiene que ser retirado por ejemplo mediante la reacción con una amina tal como dietilamina.

Este procedimiento, sin embargo, presenta desventajas ya que el compuesto de fórmula (II) resultante no se purifica fácilmente de la contaminación debida al subproducto 2-furoildietilamida. Los inventores han inventado por lo tanto varios procedimientos mejorados para llevar a cabo esta conversión.

En un primero de dichos procedimientos mejorados los inventores han descubierto que usando una amina más polar tal como dietanolamina, se obtiene un subproducto más soluble en agua (en este caso 2-furoildietanolamida) que permite la producción del compuesto de fórmula (II) o de una sal del mismo con alta pureza puesto que el subproducto puede ser retirado eficazmente mediante lavado con agua.

De esta forma, los inventores proporcionan un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado del ácido 2-furoico en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) proporcionando un compuesto de fórmula (IIA)

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; y

(b) retirar el resto 2-furoílo unido a azufre del compuesto de fórmula (IIA) mediante la reacción del producto de la etapa (a) con una base tipo amina primaria o secundaria orgánica capaz de formar una 2-furoil amida soluble en agua.

En dos realizaciones particularmente convenientes de este procedimiento los inventores también proporcionan procedimientos para la purificación eficaz del producto final que comprenden o bien

(c1) cuando el producto de la etapa (b) está disuelto en un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible en agua, la purificación del compuesto de fórmula (II) retirando por lavado el subproducto amida de la etapa (b) con un lavado acuoso, o

(c2) cuando el producto de la etapa (b) está disuelto en un disolvente miscible en agua, la purificación del compuesto de fórmula (II) mediante el tratamiento del producto de la etapa (b) con un medio acuoso para separar por precipitación el compuesto de fórmula (II) puro o una sal del mismo.

En la etapa (a) preferiblemente el derivado activado del ácido 2-furoico puede ser un éster activado del ácido 2-furoico, pero de manera más preferible es un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta reacción es acetato de etilo o acetato de metilo (preferiblemente acetato de metilo) (cuando se puede seguir la etapa (c1)) o acetona (cuando se puede seguir la etapa (c2)). Normalmente estará presente una base orgánica, por ejemplo trietilamina. En la etapa (b) de manera preferible la base orgánica es dietanolamina. La base puede estar disuelta de manera adecuada en un disolvente por ejemplo metanol. Generalmente las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo a temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y 5ºC. En la etapa (c1) el lavado acuoso puede ser agua, sin embargo el uso de salmuera da como resultado rendimientos superiores y por lo tanto es más preferido. En la etapa (c2) el medio acuoso es por ejemplo un ácido acuoso diluido tal como HCl diluido.

Los inventores también proporcionan un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un derivado activado del ácido 2-furoico en una cantidad de al menos 2 moles del derivado activado por mol de compuesto de fórmula (III) proporcionando un compuesto de fórmula (IIA); y

(b) retirar el resto 2-furoílo unido a azufre del compuesto de fórmula (IIA) mediante la reacción del producto de la etapa (a) con un mol adicional del compuesto de fórmula (III) proporcionando dos moles del compuesto de fórmula (II).

En la etapa (a) de manera preferible el derivado activado del ácido 2-furoico puede ser un éster activado del ácido 2-furoico, pero de manera más preferible es un haluro de 2-furoílo, especialmente cloruro de 2-furoílo. Un disolvente adecuado para esta etapa es acetona. Normalmente estará presente una base orgánica, por ejemplo trietilamina. En la etapa (b) un disolvente adecuado es DMF o dimetilacetamida. Normalmente estará presente una base orgánica, por ejemplo trietilamina. Generalmente las etapas (a) y (b) se llevarán a cabo a temperatura reducida, por ejemplo entre 0 y 5ºC. El producto puede aislarse mediante el tratamiento con ácido y lavando con agua.

Este procedimiento anteriormente mencionado es muy eficaz porque no produce ningún subproducto furoilamida (proporcionando de esta manera, entre otras, ventajas medioambientales) puesto que el mol en exceso del resto furoílo es utilizado por la reacción junto con un mol adicional del compuesto de fórmula (II) formando un mol adicional del compuesto de fórmula (II).

Las personas expertas en la técnica conocerán bien otras condiciones generales para la conversión del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II) en los dos procedimientos recién descritos.

De acuerdo con un grupo preferido de condiciones, sin embargo, los inventores han encontrado que el compuesto de fórmula (II) puede aislarse de manera ventajosa en la forma de una sal cristalina sólida. La sal preferida es una sal formada con una base tal como trietilamina, 2,4,6-trimetilpiridina, diisopropiletilamina o N-etilpiperidina. Dichas formas salinas del compuesto de fórmula (II) son más estables, se filtran y se secan más fácilmente y se pueden aislar con mayor pureza que el tioácido libre. La sal más preferida es la sal formada con diisopropiletilamina. La sal de trietilamina es también de interés.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente GB 2088877B.

Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse también mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

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La etapa (a) comprende la oxidación de una solución que contiene el compuesto de fórmula (V). De manera preferible, la etapa (a) se llevará a cabo en presencia de un disolvente que comprende metanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano o dietilenglicol dimetiléter. Con el fin de potenciar el rendimiento y la producción, los disolventes preferidos son metanol, agua o tetrahidrofurano, y de manera más preferible son agua o tetrahidrofurano, especialmente agua y tetrahidrofurano como disolvente. Dioxano y dietilenglicol dimetiléter son también disolventes preferidos que pueden emplearse opcionalmente (y preferiblemente) conjuntamente con agua. De manera preferible, el disolvente estará presente en una cantidad de entre 3 y 10 volúmenes respecto a la cantidad del material de partida (1 peso), de manera más preferible entre 4 y 6 volúmenes, especialmente 5 volúmenes. Preferiblemente, el agente oxidante está presente en una cantidad de 1-9 equivalentes molares respecto a la cantidad del material de partida. Por ejemplo, cuando se emplea una solución acuosa al 50% p/p de ácido peryódico, el agente oxidante puede estar presente en una cantidad de entre 1,1 y 10 pesos respecto a la cantidad del material de partida (1 peso), de manera más preferible entre 1,1 y 3 pesos, especialmente 1,3 pesos. Preferiblemente, la etapa de oxidación comprenderá el uso de un agente oxidante químico. De manera más preferible, el agente oxidante será ácido peryódico o ácido yódico o una sal de los mismos. De manera más preferible, el agente oxidante será ácido peryódico o peryodato sódico, especialmente ácido peryódico. De manera alternativa (o además), se apreciará también que la etapa de oxidación puede comprender cualquier reacción de oxidación adecuada, por ejemplo una que utilice aire y/o oxígeno. Cuando la reacción de oxidación utiliza aire y/o oxígeno, el disolvente usado en dicha reacción será preferiblemente metanol. De manera preferible, la etapa (a) implicará la incubación de los reactivos a temperatura ambiente o un poco más caliente, es decir aproximadamente 25ºC por ejemplo durante dos horas. El compuesto de fórmula (IV) puede aislarse mediante recristalización a partir de la mezcla de reacción mediante la adición de un antidisolvente. Un antidisolvente adecuado para el compuesto de fórmula (IV) es agua. De manera sorprendente los inventores han descubierto que es altamente deseable controlar las condiciones bajo las cuales el compuesto de fórmula (IV) precipita mediante la adición de un antidisolvente por ejemplo agua. Cuando la recristalización se lleva a cabo usando agua enfriada (por ejemplo mezcla agua/hielo a una temperatura de 0-5ºC) aunque se pueden esperar mejores propiedades del antidisolvente los inventores han encontrado que el producto cristalino producido es muy voluminoso, se asemeja a un gel blando y es muy difícil de filtrar. Sin quedar limitados por la teoría los inventores creen que este producto de baja densidad contiene una gran cantidad de disolvente solvatado dentro de la red cristalina. Por el contrario, cuando se usan condiciones de aproximadamente 10ºC o superior (por ejemplo aproximadamente temperatura ambiente) se produce un producto granular de consistencia similar a la de la arena que se filtra con mucha facilidad. Bajo estas condiciones, la cristalización típicamente comienza después de aproximadamente una hora y se completa típicamente en unas pocas horas (por ejemplo 2 horas). Sin quedar limitados por la teoría los inventores creen que este producto granular contiene poco o nada de disolvente solvatado dentro de la red cristalina.

La etapa (b) comprenderá típicamente la adición de un reactivo adecuado para la conversión de un ácido carboxílico en un ácido carbotioico, por ejemplo usando sulfuro de hidrógeno gas junto con un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.

Las ventajas del complejo que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un compuesto huésped de acuerdo con la invención pueden incluir el hecho de que la sustancia parece demostrar excelentes propiedades antiinflamatorias, con un comportamiento farmacocinético y farmacodinámico predecible, con un atractivo perfil de efectos secundarios, larga duración de acción, y es compatible con un régimen de tratamiento conveniente en pacientes humanos, siendo en particular susceptible a una dosificación de una vez al día. Las ventajas adicionales pueden incluir el hecho de que la sustancia presente propiedades físicas y químicas deseables que permitan una fácil preparación y almacenamiento. De manera alternativa, puede servir como un intermedio útil en la preparación de otras formas del compuesto de fórmula (I) o complejos del mismo.

Breve descripción de las Figuras

Figura 1: Figura que muestra la disposición espacial de 4 esteroides y 4 moléculas huésped en la celda unitaria de un complejo de la invención con trietilamina (molécula huésped oscurecida).

Figura 2: Figura que muestra la disposición espacial de 4 esteroides y 4 moléculas huésped en la celda unitaria de un complejo de la invención con dietilamina (molécula huésped oscurecida).

Figura 3: Figura que muestra interacciones de tipo enlace de hidrógeno entre el esteroide y la molécula huésped para el complejo de la invención con trietilamina.

Figura 4: Figura que muestra interacciones de tipo enlace de hidrógeno entre el esteroide y la molécula huésped para el complejo de la invención con dietilamina.

Figura 5: Perfil de XRPD ampliado del complejo de la invención con trietilamina.

Figura 6: Perfil de XRPD ampliado del complejo de la invención con dietilamina.

Figura 7: Perfil de XRPD ampliado del complejo de la invención con dipropilamina.

Figura 8: Perfiles de XRPD de los polimorfos no solvatados 1, 2 y 3.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención:

Ejemplos General

Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron a 400 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a la señal de tetrametilsilano. Las siguiente abreviaturas se usan para describir las multiplicidades de las señales: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), m (multiplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y a (ancho). Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice preempaquetados que contienen KP-Sil procesado sobre un módulo de cromatografía ultrarrápida 12i. EMCL se llevó a cabo sobre una columna LCABZ+PLUS de Supelcosil (3,3 cm x 4,6 mm de D.I.) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05% agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución: 0-0,7 minutos B al 0%, 0,7-4,2 minutos B al 100%, 4,2-5,3 minutos B al 0%, 5,3-5,5 minutos B al 0% a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando electropulverización en modo positivo y negativo (EP+va y EP-va).

Los análisis de XRPD mostrados en las Figuras se llevaron a cabo en:

(a) un difractómetro de polvo X'pert MPD de Phillips, número de serie DY667. El patrón se registró usando las siguientes condiciones de adquisición: Tubo ánodo: Cu, ángulo inicial: 2,0 º2\theta, ángulo final: 45,0 º2\theta, tamaño del incremento: 0,02 º2\theta, tiempo para el incremento: 1 segundo. Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295K) (Figura 8);

(b) un difractómetro de polvo Philips PW1710. El patrón se registró usando las siguientes condiciones de adquisición: Tubo ánodo: Cu, ángulo inicial: 3,5 º2\theta, ángulo final: 35,0 º2\theta, tamaño del incremento: 0,02 º2\theta, tiempo para el incremento: 2,3 segundos. Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295K) (Figuras 5, 6);

(c) un difractómetro de polvo X'pert Pro de Phillips, número de serie DY1379. El patrón se registró usando las siguientes condiciones de adquisición: Tubo ánodo: Cu, ángulo inicial: 2,0 º2\theta, ángulo final: 45,0 º2\theta, tamaño del incremento: 0,02 º2\theta, tiempo para el incremento: 2 segundos. Los perfiles de XRPD se recogieron a temperatura ambiente (295K) (Figura 7).

Las recogidas de los patrones de difracción de rayos X mencionados en la Tabla 1 se llevaron a cabo de las siguientes maneras:

Las estructuras cristalinas y moleculares y las correspondientes dimensiones de la celda unitaria se determinaron a partir de los datos de difracción de rayos X tridimensionales recogidos a 120 +/- 2 K. Todas las mediciones se realizaron usando un difractómetro SMART CCD de Bruker con radiación Mo-K\alpha usando un cristal monocromador de grafito (\lambda = 0,71073 \ring{A}) a partir de una fuente de tubo sellado de foco fino. La estructura se resolvió mediante procedimientos directos y se refinó usando procedimientos por mínimos cuadrados de matriz completa que minimizaron la función Sw(Fo^{2}-Fc^{2})^{2}. El software SHELX de Bruker se usó a lo lago de todo el proceso experimental.

Intermedios

Intermedio 1

Sal de diisopropiletilamina del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico

Una suspensión agitada del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta,17\alpha-dihidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente GB 2088877B) (49,5 g) en acetato de metilo (500 ml) se trata con trietilamina (35 ml) manteniendo la temperatura de reacción en el intervalo de 0-5ºC. Se añade cloruro de 2-furoílo (25 ml) y la mezcla se agita a 0-5ºC durante una hora. Se añade una solución de dietanolamina (52,8 g) en metanol (50 ml) y la mezcla se agita a 0-5ºC durante al menos dos horas. Se añade ácido clorhídrico diluido (aproximadamente 1 M, 550 ml) manteniendo una temperatura de reacción por debajo de 15ºC y la mezcla se agita a 15ºC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de metilo (2 x 250 ml). Todas las fases orgánicas se combinan, se lavan secuencialmente con salmuera (5 x 250 ml) y se tratan con di-isopropiletilamina (30 ml). La mezcla de reacción se concentra mediante destilación a presión atmosférica hasta un volumen aproximado de 250 ml y se enfría hasta 25-30ºC (la cristalización del producto deseado normalmente tiene lugar durante la destilación/refrigeración subsiguiente). Se añade terc-butil metil éter (TBME) (500 ml), la suspensión se enfría adicionalmente y se deja madurar a 0-5ºC durante al menos 10 minutos. El producto se retira por filtración, se lava con TBME enfriado (2 x 200 ml) y se seca a vacío aproximadamente a 40-50ºC (75,3 g, 98,7%). RMN (CDCl_{3}) \delta:
7,54-7,46 (1 H, m), 7,20-7,12 (1 H, dd), 7,07-6,99 (1 H, dd), 6,48-6,41 (2 H, m), 6,41-6,32 (1 H, dd), 5,51-5,28 (1 H,
dddd ^{2}J_{H-F} 50 Hz), 4,45-4,33 (1 H, d a), 3,92-3,73 (3 H, m a), 3,27-3,14 (2 H, c), 2,64-2,12 (5 H, m), 1,88-1,71 (2 H, m), 1,58-1,15 (3 H, s), 1,50-1,38 (15 H, m), 1,32-1,23 (1 H, m), 1,23-1,15 (3 H, s), 1,09-0,99 (3 H, d).

Intermedio 2

Forma 1 no solvatada del éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico

Una suspensión móvil del intermedio 1 (12,61 g, 19,8 mmoles) en acetato de etilo (230 ml) y agua (50 ml) se trata con un catalizador de transferencia de fase (cloruro de benciltributilamonio, 10% en moles), se enfría hasta 3ºC y se trata con bromofluorometano (1,10 ml, 19,5 mmoles, 0,98 equivalentes), lavando con acetato de etilo (AcOEt) enfriado previamente (0ºC) (20 ml). La suspensión se agita durante toda una noche, dejando que se calentara hasta 17ºC. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava secuencialmente con HCl 1M (50 ml), solución de NaHCO_{3} al 1% p/v (3 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La solución en acetato de etilo se destila a presión atmosférica hasta que el destilado alcanza una temperatura de aproximadamente 73ºC momento en el que se añade tolueno (150 ml). La destilación continúa a presión atmosférica hasta retirar todo el AcOEt que quedaba (temperatura del destilado de aproximadamente 103ºC). La suspensión resultante se enfría y se deja madurar a <10ºC y se retira por filtración. El lecho se lava con tolueno (2 x 30 ml) y el producto se seca en una estufa a vacío a 60ºC hasta conseguir un peso constante proporcionando el compuesto del título (8,77 g, 82%). El tiempo de retención en EMCL fue de 3,66 minutos, m/z 539 MH^{+}, RMN \delta (CDCl_{3}) incluye 7,60 (1 H, m), 7,18-7,11 (2 H, m), 6,52 (1 H, dd, J = 4,2 Hz), 6,46 (1 H, s), 6,41 (1 H, dd, J = 10, 2 Hz), 5,95 y 5,82 (2 H, dd, J = 51, 9 Hz), 5,48 y 5,35 (1 H, 2m), 4,48 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 1,55 (3 H, s), 1,16 (3 H, s), 1,06 (3 H, d, J = 7 Hz).

Intermedio 3

Éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, partículas amorfas

El intermedio 2 (30,04 g) se disolvió en metiletilcetona (850 ml) proporcionando una solución al 3,5%. La solución se secó por pulverización usando un secador pulverizador Niro Mobile Minor (Niro Inc., Columbia, MD, EE.UU.). El orificio de pulverización era una boquilla neumática de dos fluidos con un diámetro de orificio de 0,04 pulgadas (0,10 cm) (Spray Systems Co., Wheaton, IL, EE.UU.). Los otros parámetros del secado mediante pulverización fueron como se muestra a continuación:

Temperatura: 150ºC, temperatura de salida 98ºC

Caudal de la solución: 30 ml/minuto usando una bomba de jeringa Isco 260D (Isco Inc., Lincoln, NE, EE.UU.)

Presión de atomización: 2 bares (200 kPa)

La recogida de partículas se consiguió de la manera convencional usando un ciclón de alta eficacia XQ120-1.375 de Fisher Klosterman (Fisher-Klosterman Inc., Louisville, KY, EE.UU.). Se recuperó un polvo blanco. El proceso de secado por pulverización tuvo éxito a la hora de producir partículas esféricas lisas de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico amorfo. El rendimiento del sistema fue del 61%.

Actividad farmacológica Actividad farmacológica in vitro

La actividad farmacológica se evaluó en un ensayo funcional in vitro de la actividad agonista de glucocorticoide que es generalmente predictiva de una actividad antiinflamatoria o antialérgica in vivo. Para los experimentos de este apartado, el compuesto de fórmula (I) se usó como la forma 1 no solvatada (Intermedio 2).

El ensayo funcional se basó en el descrito por K. P. Ray y col., Biochem J. (1997), 328, 707-715. Se trataron células A549 transfectadas de manera estable con un gen reportero que contenía los elementos sensibles a NF-\kappaB del promotor del gen ELAM acoplado a sPAP (fosfatasa alcalina secretada) con los compuestos de ensayo a las dosis apropiadas durante una hora a 37ºC. Las células se estimularon posteriormente con factor de necrosis tumoral (TNF, 10 ng/ml) durante 16 horas, momento en el cual se mide la cantidad de fosfatasa alcalina producida mediante un ensayo colorimétrico convencional. Se construyeron las curvas de respuesta a la dosis a partir de las cuales se estimaron los valores de CE_{50}.

En este ensayo, el compuesto de fórmula (I) mostró un valor de CE_{50} de < 1 nM.

El receptor glucocorticoide (GR) puede funcionar en al menos dos mecanismos distintos, mediante la regulación al alza de la expresión génica a través de la unión directa de GR a secuencias específicas en promotores génicos, y mediante la regulación a la baja de la expresión génica que está siendo conducida por otros factores de transcripción (tales como NF\kappaB o AP-1) a través de su interacción directa con GR.

En una variante del procedimiento anterior, para controlar estas funciones, se han generado dos plásmidos reporteros y se han introducido por separado en células epiteliales de pulmón humano A549 mediante transfección. La primera línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor sintético que responde de forma específica a la activación del factor de transcripción NF\kappaB cuando se estimula con TNF\alpha. La segunda línea celular contiene el gen reportero de luciferasa de renilla bajo el control de un promotor sintético que comprende 3 copias del elemento de respuesta a glucocorticoides consenso, y que responde a la estimulación directa por glucocorticoides. La medición simultánea de la transactivación y de la transrepresión se llevó a cabo mezclando las dos líneas celulares en una relación 1:1 en una placa de 96 pocillos (40.000 células por pocillo) y dejándolas crecer durante toda una noche a 37ºC. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO, y se añadieron a las células a una concentración final de DMSO del 0,7%. Después de la incubación durante 1 hora, se añadieron 0,5 ng/ml de TNF\alpha (R&D Systems) y después de 15 horas más a 37ºC, se midieron los niveles de luciferasa de luciérnaga y de renilla usando el kit Packard Firelite siguiendo las instrucciones del fabricante. Se construyeron curvas de respuesta a la dosis y a partir de ellas se determinaron los valores de CE_{50}.

100

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Actividad Farmacológica in vivo

La actividad farmacológica in vivo se evaluó en un modelo de eosinofilia de rata noruega parda sensibilizada a ovoalbúmina. Este modelo está diseñado para imitar la eosinofilia pulmonar inducida por alérgeno, un componente principal de la inflamación pulmonar en asma.

Para los experimentos de este apartado, se usó el compuesto de fórmula (I) como forma 1 no solvatada.

El compuesto de fórmula (I) produjo una inhibición dependiente de la dosis de la eosinofilia pulmonar en este modelo después de la administración de la dosis en forma de una suspensión intra-traqueal (IT) en solución salina 30 minutos antes de la exposición a ovoalbúmina. Se consigue una inhibición significativa después de una única dosis de 30 \mug del compuesto de fórmula (I) y la respuesta era significativamente mayor (p = 0,016) que aquella observada con una dosis equivalente de propinado de fluticasona en el mismo estudio (inhibición del 69% con el compuesto de fórmula (I) frente a una inhibición del 41% con propionato de fluticasona).

En un modelo de rata de involución del timo, 3 dosis IT diarias de 100 \mug del compuesto de fórmula (I) indujeron reducciones significativamente más pequeñas en el peso del timo (p = 0,004) que una dosis equivalente de propionato de fluticasona en el mismo estudio (reducción del 67% del peso del timo con el compuesto (I) frente a una reducción del 78% con propionato de fluticasona).

Tomados en conjunto estos resultados indican un índice terapéutico superior para el compuesto (I) en comparación con el propionato de fluticasona.

Metabolismo in vitro en hepatocitos de rata y de ser humano

La incubación del compuesto (I) con hepatocitos de rata o de ser humano muestra que el compuesto se metaboliza de una manera idéntica al propionato de fluticasona siendo el ácido 17-\beta carboxílico (X) el único metabolito significativo producido. La investigación de la velocidad de aparición de este metabolito al incubar el compuesto de fórmula (I) con hepatocitos de ser humano (37ºC, concentración de fármaco 10 \muM, hepatocitos de 3 sujetos, 0,2 y 0,7 millones de células/ml) muestra que el compuesto (I) se metaboliza aproximadamente 5 veces más rápidamente que el propionato de fluticasona.

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9

La producción mediana de metabolito es 102-118 pmol/h para el compuesto (I) y 18,8-23,0 pmol/h para el propionato de fluticasona.

Farmacocinética después de la dosificación intravenosa (IV) y oral en ratas

El compuesto (I) se administró por vía oral (0,1 mg/kg) e IV (0,1 mg/kg) a ratas macho Wistar Han y se determinaron los parámetros de farmacocinética. El compuesto (I) mostró una biodisponibilidad oral insignificante (0,9%) y una eliminación plasmática de 47,3 mU-min/kg, aproximándose al flujo sanguíneo en el hígado (eliminación plasmática del propionato de fluticasona = 45,2 mU-min/kg).

Farmacocinética después de la dosificación intra-traqueal en forma de polvo seco en el cerdo

A cerdos anestesiados (2) se les administró por vía intra-traqueal una mezcla homogénea del compuesto (I) (1 mg) y propionato de fluticasona (1 mg) en forma de una mezcla de polvo seco en lactosa (10% p/p). Se recogieron muestras de sangre en serie durante hasta 8 horas después de la administración de la dosis. Se determinaron los niveles en plasma del compuesto (I) y de propionato de fluticasona después de la extracción y análisis usando la metodología CL-EM/EM, los límites inferiores de cuantificación de los procedimientos fueron 10 y 20 pg/ml para el compuesto (I) y para el propionato de fluticasona, respectivamente. Usando estos procedimientos, el compuesto (I) era cuantificable hasta 2 horas después de la administración de la dosis y el propionato de fluticasona era cuantificable hasta 8 horas después de la administración de la dosis. Se observaron concentraciones máximas en plasma para ambos compuestos dentro de los 15 minutos después de la administración de la dosis. Los datos de semivida en plasma obtenidos a partir de la dosificación por vía IV (0,1 mg/kg) se usaron para calcular los valores de AUC (0-inf) para el compuesto (I). Esto compensa el hecho de que el perfil en plasma del compuesto (I) esté solamente definido hasta 2 horas después de una dosis por vía IT y elimina cualquier desviación debida a datos limitados entre el compuesto (I) y el propionato de fluticasona.

Los valores de C_{max} y AUC (0-inf) muestran una exposición sistémica marcadamente reducida al compuesto (I) en comparación con el propionato de fluticasona:

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Los parámetros de farmacocinética tanto para el compuesto (I) como para el propionato de fluticasona fueron los mismos en el cerdo anestesiado después de la administración por vía intravenosa de una mezcla de los dos compuestos a 0,1 mg/kg. La eliminación de estos dos glucocorticoides es similar en este modelo experimental en el
cerdo.

Ejemplos Ejemplo 1 Éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, complejo con trietilamina

El intermedio 2 (0,2 g) se suspendió en trietilamina (20 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió acetonitrilo (3 ml) disolviendo el sólido. La solución se enfrió hasta 21ºC y se dejó que se evaporara el disolvente. El sólido se recogió y se secó a vacío durante aproximadamente 3 horas, proporcionando el complejo del título.

Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1,0 a partir de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}).

Ejemplo 2 Éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, complejo con dietilamina

Se agitó durante 18 horas a 21ºC una mezcla del intermedio 3 (0,2 g), dietilamina (5 ml) y acetonitrilo (0,2 ml). El sólido se recogió mediante filtración y se secó durante aproximadamente 2 horas a vacío proporcionando el complejo del título.

Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:0,95 a partir de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}).

Ejemplo 3 Éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, complejo con dipropilamina

Se disolvió el intermedio 2 (200 mg) en dipropilamina a reflujo (25 ml). El volumen del disolvente se redujo mediante destilación a presión atmosférica justo hasta que la solución transparente se volvió turbia. La solución caliente se enfrió después hasta 21ºC antes de que se recogiera el sólido por filtración y se secara sobre el filtro durante 10 minutos proporcionando el complejo del título.

Estequiometría del compuesto de fórmula (I): huésped = 1:1,0 a partir de ^{1}H-RMN (CDCl_{3}).

Datos de caracterización adicionales de los complejos de la invención

En las Tablas 2, 3 y 4 se proporciona información detallada sobre los picos del perfil XRPD para diversas composi-
ciones de la invención. Los perfiles XRPD de los complejos de la invención se proporcionan en las Figuras 5, 6

\hbox{y 7.}

Los inventores también reivindican complejos de la invención sustancialmente haciendo referencia a sus perfiles XRPD tal y como se muestra en las Figuras y Tablas.

Ejemplo A Composición en polvo seco que contiene complejos de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con trietilamina

Se puede preparar una formulación en polvo seco tal y como se muestra a continuación:

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Se puede preparar una tira blister desprendible que contiene 60 ampollas cada una de ellas cargada con una formulación tal y como se acaba de describir.

Ejemplo B Composición en polvo seco que contiene complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con trietilamina y un agonista \beta_{2}-adrenorreceptor de larga actuación

Se puede preparar una formulación en polvo seco tal y como se muestra a continuación:

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Se puede preparar una tira blister desprendible que contiene 60 ampollas cada una de ellas cargada con una formulación tal y como se acaba de describir.

Ejemplo C Formulación de aerosol que contiene complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con trietilamina preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, MMD de 3 \mum

Se puede rellenar un envase de aluminio con una formulación tal y como se indica a continuación:

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13

en una cantidad total adecuada para 120 accionamientos y el envase puede estar equipado con una válvula de medición adaptada para dispensar 50 \mul por accionamiento.

Ejemplo D Formulación de aerosol que contiene complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con trietilamina y un agonista \beta_{2}-adrenorreceptor de larga actuación

Se puede rellenar un envase de aluminio con una formulación tal y como se indica a continuación:

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en una cantidad total adecuada para 120 accionamientos y el envase puede estar equipado con una válvula de medición adaptada para dispensar 50 \mul por accionamiento.

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Ejemplo E Formulación nasal que contiene complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con trietilamina

Se puede preparar una formulación para administración intranasal tal y como se indica a continuación:

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La formulación puede encajarse en una bomba de pulverización capaz de administrar una pluralidad de dosis medidas (Valois).

A lo largo de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que se presentan a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un número entero o intervalo o grupo de números enteros mencionado pero no la exclusión de cualquier otro número entero o intervalo o grupo de números enteros o intervalos.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2 Ángulos característicos e intensidades relativas en el XRPD para el complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con trietilamina

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TABLA 3 Ángulos característicos e intensidades relativas en el XRPD para el complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con dietilamina

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TABLA 4 Ángulos característicos e intensidades relativas en el XRPD para el complejo de éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico con dipropilamina

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Claims (14)

1. Un complejo químico cristalino que comprende un compuesto de fórmula (I)

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en la que la red cristalina está estabilizada mediante la presencia de una molécula huésped, caracterizado porque el complejo cristalino es del grupo espacial P2_{1}2_{1}2_{1} que presenta dimensiones de la celda unitaria de 7,6 \pm 0,6 \ring{A}, 12,7 \pm 0,7 \ring{A}, y 33 \pm 3 \ring{A} cuando se determinan a 120K.

2. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped presenta un peso molecular relativo en el intervalo entre 16 y 150.

3. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que la molécula huésped contiene un resto capaz de actuar como un aceptor de enlaces de hidrógeno.

4. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es dietilamina.

5. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es trietilamina.

6. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la molécula huésped es dipropilamina.

7. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la relación entre el compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped es de 1:2,0-0,3.

8. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con otro agente terapéuticamente activo.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 en la que el otro ingrediente terapéuticamente activo es un agonista \beta_{2}-adrenorreceptor de larga actuación.

11. Un procedimiento para la preparación de un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende (a) cristalizar el complejo a partir de una solución que contiene un compuesto de fórmula (I) y la molécula huésped; o

(b) poner en contacto el compuesto de fórmula (I) o un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma sólida con un líquido que contiene la molécula huésped y obtener la composición a partir de ello; o

(c) poner en contacto un compuesto de fórmula (I) o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma sólida con un vapor que contiene la molécula huésped.

12. Un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en medicina humana o veterinaria en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.

13. El uso de un complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con una afección inflamatoria y/o alérgica.

14. El uso tal y como se reivindica en la reivindicación 13 para el tratamiento de una vez al día.