ES2247005T3 - Uso de isovaleril l-carnitina para la preparacion de un medicamento para la prevencion y curacion de osteoporosis. - Google Patents
Uso de isovaleril l-carnitina para la preparacion de un medicamento para la prevencion y curacion de osteoporosis.Info
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Abstract
Uso de isovaleril L-carnitina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento útil para incrementar la curación de fracturas.
Description
Uso de isovaleril L-carnitina
para la preparación de un medicamento para la prevención y curación
de osteoporosis.
La presente invención se refiere al uso de
isovaleril L-carnitina para la preparación de un
medicamento para la prevención y curación de fracturas.
Las personas ancianas o las personas que están en
la post-menopausia son propensas a fracturas debido
a la fragilidad de los huesos provocada por la osteoporosis.
El periodo de hospitalización de pacientes con
fracturas óseas, que puede durar días o meses, depende del tipo de
fractura, la edad, y del estado general del paciente.
El período de convalecencia depende de la
gravedad de la patología. Al final de este periodo los pacientes
regresan al hospital para el control radiográfico de la formación de
callo óseo.
Desafortunadamente no todos los pacientes
presentan el mismo grado de recuperación, de hecho algunos de ellos
presentan una formación poco importante de callo óseo, y algunas
veces una ausencia completa de formación. Debido a estos hechos, los
pacientes están obligados a permanecer inactivos durante un mayor
periodo de tiempo, con una pérdida de días laborables y un
incremento de los gastos hospitalarios.
Hasta la fecha existen pocos compuestos
terapéuticos específicos que actúen directamente sobre las células
óseas, los osteoblastos, favoreciendo de una manera específica su
propagación con la formación de callo óseo y la curación de
lesiones.
En la sección ortopédica del hospital, como
terapia adyuvante de las fracturas se usa la calcitonina o los
alendronatos, fármacos específicos para la prevención de la
osteoporosis post-menopáusica, finalmente en
combinación con vitaminas, particularmente con vitamina D y sales
minerales, que actúan limitando la actividad osteoclástica.
Por tanto, el descubrimiento de nuevos fármacos
que ejerzan su acción directamente sobre los osteoblastos y sean
capaces tanto de mantener su multiplicación y la formación de callo
óseo, como de reducir el periodo de recuperación, tendría un efecto
beneficioso sobre los pacientes.
Considerando el número importante de pacientes
implicados, son evidentes los beneficios
socio-económicos obtenibles, la reducción de los
gastos hospitalarios, el incremento de los días laborables al año, y
particularmente la mejora de la calidad de vida de los
pacientes.
Es por tanto el objeto de la presente invención
proporcionar un fármaco, que supere los inconvenientes y la eficacia
insatisfactoria de los compuestos terapéuticos usados hasta la
fecha, que sea capaz de limitar la actividad osteoclástica
acelerando la formación de la matriz ósea (estimulando la actividad
osteoblástica) y que sea un agente útil en la prevención y
tratamiento de fracturas.
Ya se conocen compuestos útiles para la curación
de fracturas.
El documento WO 98/46233 describe una composición
farmacéutica que comprende una alcanoil L-carnitina
en combinación con deshidroepiandrosterona (DHEA) o el sulfato de
deshidroepiandrosterona (DHEA-S) capaz de estimular
la multiplicación y crecimiento de los osteoblastos.
El documento WO 99/66913 describe composiciones
útiles para el tratamiento de la osteoporosis y síndromes
menopáusicos que comprenden propionil L-carnitina en
combinación con 4',5,7-trihidroxiflavona.
La patente FR 2765804 describe composiciones
útiles para el tratamiento de la osteoporosis que contienen pidolato
cálcico, carbonato cálcico, y carnitina.
El documento WO 98/01128 describe el uso de
acetil L-carnitina, isovaleril
L-carnitina, y propionil L-carnitina
para incrementar los niveles de IGF-1 para el
tratamiento y prevención de trastornos citológicos y patologías
relacionadas con el IGF-1.
El documento WO 95/05168 describe un medicamento
oral de liberación controlada que comprende carnitina, que no
provoca irritación gastrointestinal, para el tratamiento de la
osteoporosis.
En Journal of Pharmaceutical Sciences,
Vol. 84; Nº 4, abril de 1995, se describe el uso de un éster de acil
carnitina de cadena larga en forma racémica
(palmitoil-carnitina,
miristoil-carnitina y
lauroil-carnitina), como un agente útil para la
prevención de la osteoporosis.
En "Comptes rendus des séances de la Société
de Biologie. Seance du 27 Juin 1964.- Tome CLVIII, n 6, 1964,
pág. 1410" se informa de que el uso de
D,L-carnitina en ratas incrementa el calcio
óseo.
En The Journal of Rheumatology 1999, 26;
2229-2232 se describe el uso de carnitina, en
sujetos adultos, para el tratamiento de la fractura de cadera.
En Revue Agressologie 1963 - IV., 4, se
describe el uso de carnitina durante el crecimiento o posterior a
fracturas.
En Gerontologist, (9),
32-33, 1992 se informa de que en ratones tratados
con L-carnitina se incrementa la producción de
osteocalcina (índice de una calcificación mejor), mientras que en
los mismos animales el tratamiento con acetil
L-carnitina reduce la producción de este marcador
durante la formación de la matriz ósea.
Ninguna de las publicaciones citadas
anteriormente enseña o sugiere el uso de isovaleril
L-carnitina para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de fracturas.
Además, la publicación citada en
Gerontologist ocasiona un grave prejuicio técnico sobre el
uso de alcanoil L-carnitinas de cadena corta para
promover la producción de matriz ósea, de hecho se informa de que la
acetil L-carnitina reduce la producción de
osteocalcina.
Se ha encontrado sorprendentemente que la
isovaleril L-carnitina promueve la formación y
proliferación de osteoblastos y es un agente terapéutico útil para
la prevención y tratamiento de fracturas durante la osteoporosis
post-menopáusica o secundaria a la vejez.
Los datos experimentales, presentados a
continuación, muestran que el compuesto según la invención promueve
la proliferación celular y la producción de colágeno en células
osteoblásticas humanas in vitro. De hecho, la isovaleril
L-carnitina muestra ser más activa que la
L-carnitina, o tan activa como, pero en dosis 10 ó
20 veces inferiores, respecto a la L-carnitina.
Es por tanto objeto de la presente invención el
uso de isovaleril L-carnitina o una de sus sales
farmacológicas aceptables, para la preparación de un medicamento
útil para incrementar la curación de fracturas.
Por sal farmacéuticamente aceptable de la
isovaleril L-carnitina está prevista cualquier sal
de ésta con un ácido que no provoque efectos secundarios o tóxicos
no deseados.
Estos ácidos son muy conocidos por los expertos
en farmacia y tecnología farmacéutica.
Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas
incluyen el cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato
ácido, citrato de magnesio, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido,
fumarato de magnesio, lactato, maleato, maleato ácido, mucato,
oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato ácido, fosfato de
glucosa, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnesio,
2-amino etanosulfonato, 2-amino
etanosulfonato de magnesio, tartrato de colina y
tricloroacetato.
La preferida es el fumarato de
L-carnitina.
El compuesto según la presente invención se puede
administrar a pacientes en necesidad del mismo, solo o
simultáneamente con vitaminas, sales minerales y/o otros fármacos
conocidos útiles para el tratamiento de fracturas durante la
osteoporosis.
El siguiente ejemplo ilustra la invención.
Ejemplo
Los osteoblastos humanos diferenciados se
prepararon a partir de fragmentos óseos obtenidos durante operación
quirúrgica siguiendo el procedimiento descrito en Calcif. Tissue
Int. 62: 362-365, 1998; y en Calcif. Tissue
Int. 37: 453-460, 1985.
Resumiendo, los fragmentos óseos se sometieron a
digestión enzimática con colagenasa (1 mg/ml) y se diluyeron en
tampón fosfato para eliminar los fibroblastos, las células
endoteliales hemáticas o las células de médula ósea, si las
hubiese.
Los fragmentos limpiados de esta manera se
mantuvieron en cultivo en presencia de un medio que contiene el 20%
de suero fetal bovino (FCS) para obtener una población de
osteoblastos para el explante.
Las células obtenidas de esta manera se
caracterizaron para verificar su fenotipo osteoblástico y a
continuación se usaron para los experimentos.
La prueba de proliferación celular se realizó
creciendo las células en placas de 96 pocillos, en medio sin FCS, y
con seroalbúmina bovina (BSA).
Las células se expusieron a dosis crecientes de
fumarato de L-carnitina y fumarato de isovaleril
L-carnitina. El grupo control positivo estaba
constituido por células crecidas en presencia de FCS (15%).
Cada 24 h, durante 5 días, las muestras de las
placas en cultivo se fijaron con una disolución de paraformaldehído
al 3%, las células se tiñeron con cristal-violeta al
0,5%, se lavaron para eliminar el exceso de colorante y se añadió
una disolución de citrato sódico 0,1 M en etanol. El número de
células contenidas en los pocillos se evaluó mediante una prueba
colorimétrica a 540 nm.
Los resultados obtenidos, presentados en la
Figura 1, muestran que el fumarato de isovaleril
L-carnitina promueve la proliferación celular.
Además, los resultados obtenidos presentados en
la Figura 1 (fumarato de isovaleril L-carnitina)
comparados con los resultados presentados en la Figura 2 (fumarato
de L-carnitina) muestran que el fumarato de
isovaleril L-carnitina induce la proliferación
celular (Figura 1) de una forma más potente, si se compara con la
proliferación celular inducida por el fumarato de
L-carnitina (Figura 2).
De hecho, es digno de mención que en la Figura 1
el fumarato de isovaleril L-carnitina a una dosis
(10^{-3} M) 10 veces inferior que la del fumarato de
L-carnitina (10^{-2} M) tiene la misma actividad
de proliferación celular comparada con la actividad del fumarato de
L-carnitina (Figura 2). El análisis estadístico de
los resultados se hizo usando la prueba de Student "t".
La producción de colágeno representa un
procedimiento para la evaluación de la actividad de los
osteoblastos.
Esta producción se evaluó en células
semiconfluentes crecidas en placas de 24 pocillos, en medio sin
suero (FCS) que contenía 1 \muCi/pocillo de
^{3}H-prolina, tanto en los pocillos del control
como en los pocillos en los que estaban presentes los compuestos
probados. Después de 4 horas de incubación en presencia del
indicador, las células se lisaron y se sometieron a un procedimiento
de extracción (Journal of Bone and Mineral Research, 2000;
Vol. 15(2); 188-197). Las células se lavaron
con tampón fosfato (PBS), se disolvieron en 0,5 ml/pocillo de
dodecilsulfato sódico al 10% y se sometieron a precipitación durante
30 minutos a 4ºC mediante la adición de ácido sulfato
trifluoroacético al 3%. La radiactividad de las células, como índice
de la síntesis de colágeno de las células, se evaluó con un contador
beta.
Los resultados obtenidos presentados en la Figura
3 muestran que el fumarato de isovaleril L-carnitina
incrementa la producción de colágeno de una forma superior con
respecto a la muestra control, en la cual está ausente el compuesto
probado.
Además, los resultados obtenidos presentados en
la Figura 3 muestran que el fumarato de isovaleril
L-carnitina tiene una actividad que favorece la
producción de colágeno de una manera significativa con respecto a
las mismas dosis de fumarato de L-carnitina. Los
análisis estadísticos de los resultados se hicieron usando la prueba
de Student "t".
Como se ha mencionado anteriormente, los
resultados obtenidos muestran que el compuesto según la presente
invención promueve de una manera estadística significativa la
proliferación y la producción de colágeno en células osteoblásticas
humanas in vitro con respecto a las muestras control, en las
que estaban ausentes dichos compuestos. Además, la isovaleril
L-carnitina demuestra ser más activa en algunos
experimentos, y tan activa como, a dosis al menos 10 veces
inferiores, también con respecto al compuesto de referencia
(L-carnitina).
El análisis estadístico de todos los resultados
se hizo usando la prueba de Student "t".
La cantidad de fármaco a administrar a pacientes
en necesidad del mismo será decidida por el facultativo en base a la
edad, peso y estado general del paciente.
No obstante, la dosificación unitaria a
administrar será de 0,5-3 g/día aproximadamente,
preferentemente 1-2 g/día, en forma sólida, polvo,
granular o liposómica en píldoras, cápsulas, granulados, polvos,
viales para uso oral, parenteral, rectal o tópico.
Estas formas de administración pueden contener
adicionalmente vitaminas, sales minerales, útiles para el
tratamiento de fracturas durante la osteoporosis.
Claims (5)
1. Uso de isovaleril L-carnitina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación
de un medicamento útil para incrementar la curación de
fracturas.
2. Uso de isovaleril L-carnitina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la preparación
de un medicamento útil para la prevención y tratamiento de fracturas
durante la osteoporosis.
3. Uso según la reivindicación 1, ó 2, en el que
la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo
constituido por: cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato
ácido, citrato de magnesio, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido,
fumarato de magnesio, lactato, maleato, maleato ácido, mucato,
oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato ácido, fosfato de
glucosa, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnesio,
2-amino etanosulfonato, 2-amino
etanosulfonato de magnesio, tartrato de colina y
tricloroacetato.
4. Uso según las reivindicaciones
1-3, en el que la sal es fumarato.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes que comprende adicionalmente vitaminas, sales minerales
útiles para el tratamiento de fracturas durante la osteoporosis.
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