PL207879B1 - Zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku - Google Patents
Zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania lekuInfo
- Publication number
- PL207879B1 PL207879B1 PL367293A PL36729301A PL207879B1 PL 207879 B1 PL207879 B1 PL 207879B1 PL 367293 A PL367293 A PL 367293A PL 36729301 A PL36729301 A PL 36729301A PL 207879 B1 PL207879 B1 PL 207879B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- carnitine
- fumarate
- tartrate
- magnesium
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 14
- -1 muconate Substances 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- WCJAEFHIYXJSOL-BTVCFUMJSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WCJAEFHIYXJSOL-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 4
- QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;(2r,3r)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O QWJSAWXRUVVRLH-LREBCSMRSA-M 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 4
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 4
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 4
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- VUJGONMDLUDXIA-UTONKHPSSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CC(C)C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical class C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CC(C)C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O VUJGONMDLUDXIA-UTONKHPSSA-N 0.000 description 9
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 9
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O HNSUOMBUJRUZHJ-REVJHSINSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 2
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WIZMKNQXIAYADR-GFCCVEGCSA-N (3R)-3-hydroxy-6-methyl-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]heptanoate Chemical compound C(CC(C)C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O WIZMKNQXIAYADR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N O-tetradecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- WAUYHVCWHDPGPT-UHFFFAOYSA-N calcium 2H-pyran-2-olate Chemical compound O1C(C=CC=C1)[O-].[Ca+2].O1C(C=CC=C1)[O-] WAUYHVCWHDPGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania izowalerylo L-karnityny do otrzymywania leku stosowanego w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy, zapobieganiu i leczeniu złamań występujących w przebiegu osteoporozy u kobiet, zwł aszcza po menopauzie lub w okresie starzenia.
Osoby starsze lub kobiety po menopauzie są szczególnie podatne na złamania, które są wynikiem kruchości kości wywołanej przez osteoporozę.
Długość okresu hospitalizacji osób ze złamanymi kośćmi, który może trwać od kilku dni do kilku miesięcy, zależy od rodzaju złamania, wieku i stanu ogólnego pacjenta.
Długość okresu rekonwalescencji zależy od powagi stanu patologicznego. Pod koniec okresu rekonwalescencji w szpitalu przeprowadzana jest radiograficzna kontrola tworzenia się kostniny u pacjentów.
Niestety, nie u wszystkich pacjentów występuje jednakowa poprawa, u niektórych tworzy się tylko niewielka ilość kostniny a czasem występuje jej zupełny brak. Z tego powodu pacjenci są zmuszeni do ograniczenia aktywności, straty czasu pracy i do płacenia wyższych kosztów szpitalnych.
Istnieje niewiele specyficznych i terapeutycznych związków chemicznych, które działają bezpośrednio na komórki kostne, osteoblasty, sprzyjając ich namnażaniu się, tworzeniu kostniny i gojeniu się rany.
Na oddziale ortopedii stosuje się terapię pomocniczą, podając kalcytoninę lub alendroniany, leki specyficznie zapobiegające osteoporezie po-menopauzalnej. Leki te hamują aktywność osteoklastów i są podawane razem z witaminami, a szczególnie witaminą D i solami mineralnymi.
Dlatego też, wynalezienie nowych leków, które działałyby bezpośrednio na osteoblasty wspierając ich namnażanie, tworzenie się kostniny i jednocześnie skracały okres rekonwalescencji, jest bardzo istotną kwestią dla pacjentów.
Biorąc pod uwagę znaczącą liczbę pacjentów, oczywiste stają się korzyści socjoekonomiczne płynące ze stosowania takich leków: zredukowanie wydatków związanych z długim pobytem w szpitalu, podniesienie faktycznej liczby dni pracujących a przede wszystkim polepszenie warunków dla pacjentów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest lek niepowodujący skutków niepożądanych i charakteryzujący się wyższą skutecznością od dotychczas stosowanych związków terapeutycznych, będący w stanie ograniczyć aktywność kościogubną, przyśpieszyć tworzenie się macierzy kostnej oraz będą cy użytecznym czynnikiem w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy.
Znane są już związki chemiczne przydatne w leczeniu złamań i osteoporozy.
WO 98/46233 dotyczy środków farmakologicznych zdolnych stymulować namnażanie się i wzrost osteoblastów, w których skład wchodzą alkanoylo L-karnityna w połączeniu z dehydroepiandrosteronem (DHEA) lub siarczanem dehydroepiandrosteronu (DHEA-S).
W WO 99/66913 opisano mieszaniny uż yteczne w leczeniu osteoporozy i syndromów menopauzalnych, w których skład wchodzi priopionylo L-karnityna w połączeniu z 4'-5,7-trihydroksyflawonem.
Przedmiotem patentu ER 2765804 są mieszaniny stosowane w leczeniu osteoporozy zawierające pirolan wapnia, węglan wapnia i karnitynę.
W WO 98/01128 opisano zastosowanie acetylo L-karnityny, izopentanoilo L-karnityny oraz propionylo L-karnityny w celu podniesienia poziomu IGF-1 podczas leczenia i profilaktyki zaburzeń cytologicznych i patologii związanych z IGF-1.
W WO 95/05168 ujawniono doustny lek, stosowany w leczeniu osteoporozy, uwalniany w sposób kontrolowany, w którego skład wchodzi karnityna, która nie powoduje podrażnień żołądkowojelitowych.
W naukowym czasopiśmie Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.84; N° 4; April 1995 opisano użycie długiego łańcucha acylowego estru karnityny w postaci recematu (palmitoilo-karnityna, mirystoilo-karnityna i lauroilo-karnityna) jako związku przydatnego w zapobieganiu osteoporozy.
W „Comptes rendus des seances de la Societe de Biologie. Seance du 27 Juin 1964.-Tome
CLYIII, n 6, 1964, p. 1410” opublikowano informację, że u szczurów D,L-karnityna zwiększa ilość wapnia kostnego.
W Journal of Rheumatology 1999, 26; 2229-32 opisano zastosowanie karnityny u dorosłych w leczeniu złamań biodra.
W Revue Agressologie 1963-IV., 4, opisano zastosowanie karnityny podczas okresu wzrostu lub po złamaniu.
PL 207 879 B1
W Gerontologist, (9), 32-33, 1992 przedstawiono wyniki badań na myszach, w których L-karnityna wywołała wzmożoną produkcję osteokalcyny (wskaźnik lepszego wapnienia) a acetylo L-karnityna zmniejszała produkcję tego markera podczas tworzenia się macierzy kostnej.
Żadna z wyżej cytowanych publikacji nie sugeruje zastosowania izowalerylo L-karnityny do przygotowania leku na osteoporozę.
W cytowanej publikacji w Gerontologist ostro krytykowano stosowanie L-karnityn o krótkim ł a ń cuchu alkanoilowym w celu pobudzenia tworzenia się macierzy kostnej. Co więcej, w publikacji tej wskazano, że zastosowanie acetylo L-karnityny powoduje zmniejszoną produkcję osteokalcyny.
Nieoczekiwanie, odkryto zastosowanie izowalerylo L-karnityny w pobudzaniu różnicowania się i proliferacji osteoblastów, w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy, w zapobieganiu i leczeniu złamań powstałych w przebiegu osteoporozy pomenopauzalnej i w zapobieganiu i leczeniu wtórnych złamań u ludzi starszych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku stosowanego do poprawy gojenia się złamań.
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku do zapobiegania i leczenia złamań powstałych w przebiegu osteoporozy.
Korzystnie, w powyższych zastosowaniach stosuje się farmakologicznie dopuszczalną sól wybraną z grupy obejmującej: chlorek; bromek; orotan; asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumarn magnezu, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamonian, kwaśny pamonian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, 2-amino etanosulfonian magnezu, winian choliny i trichlorooctan.
Korzystnie, w powyższych zastosowaniach jako sól stosuje się fumaran.
Wynalazek dotyczy korzystnie zastosowania charakteryzującego się tym, że obejmuje dodatkowo stosowanie witamin, soli mineralnych skutecznych w leczeniu złamań powstałych podczas przebiegu osteoporozy.
Przedstawione poniżej dane eksperymentalne pokazują, że związek będący przedmiotem zastosowania według niniejszego wynalazku pobudza tworzenie kolagenu i proliferację ludzkich osteoblastów in vitro. Izowalerylo L-karnityna wykazuje co najmniej tak samą lub wyższą aktywność niż L-karnityna, która jest stosowana w dawkach 10 do 20 razy wyższych niż izowalerylo L-karnityna.
Dlatego też przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku stosowanego w celu przyśpieszenia gojenia się złamań oraz w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy.
Przez farmakologicznie dopuszczalną sól izowalerylo L-karnityny rozumie się każdą jej sól z kwasem, która nie powoduje efektów toksycznych bą dź dział a ń niepożądanych.
Kwasy te są dobrze znane farmakologom i ekspertom technik farmaceutycznych.
Przykłady takich soli to: chlorek; bromek; orotan; asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumarn magnezu, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamonian, kwaśny pamonian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, 2-amino etanosulfonian magnezu, winian choliny i trichlorooctan. Spośród wspomnianych soli szczególnie korzystny jest fumaran izowalerylo L-karnityny.
Związek będący przedmiotem zastosowania według niniejszego wynalazku może być podawany leczonym pacjentom samodzielnie lub wraz z witaminami, solami mineralnymi i/lub lekami skutecznymi w leczeniu osteoporozy i złamań powstałych na jej skutek.
Poniższy przykład ilustruje istotę wynalazku.
PRZYKŁAD
Pozyskanie ludzkich osteoblastów
Pochodzące z operacji chirurgicznych fragmenty kości były źródłem zróżnicowanych osteoblastów, które wyizolowano według metody opisanej w Calcif Tissue Int. 62: 362-365, 1998; i w Calcif Tissue Int. 37: 453-460, 1985.
W celu usunięcia fibroblastów, komórek śródbłonka i komórek szpiku kostnego fragmenty kości trawiono kolagenazą (1 mg/ml) w buforze fosforanowym.
Tak oczyszczone fragmenty zostały eksplantowane do podłoża zawierającego 20% cielęcą surowicę płodową (FCS), a następnie hodowane w celu uzyskania populacji osteoblastów.
PL 207 879 B1
Fenotyp osteoblastów został potwierdzony i komórki te zostały wykorzystane w dalszych eksperymentach.
Test proliferacji komórkowej
Test proliferacji komórkowej przeprowadzono hodując komórki na płytkach 96-dołkowych w podłożu bez FCS, z dodatkiem albuminy surowicy wołowej (BSA).
Komórki poddano działaniu zwiększających się dawek fumaranu L-karnityny i fumaranu izowalerylo L-karnityny. Komórki hodowane w obecności FCS (15%) były grupą kontrolną.
Przez pięć dni, co 24 godziny, próbki hodowane na płytkach utrwalano 3% roztworem paraformaldehydu, wybarwiano 0,5% fioletem krystalicznym i przemywano roztworem 0,1 M cytrynianu sodu w etanolu w celu usunięcia nadmiaru barwnika. Liczbę komórek znajdujących się w dołkach określono metodą kolorymetryczną przy długości fali 540 nm.
Uzyskane wyniki, przedstawione na figurze 1 demonstrują, że fumaran izowalerylo L-karnityny pobudza proliferację komórek.
Ponadto wyniki przedstawione na figurze 1 (dla fumaranu izowalerylo L-karnityny) w porównaniu z wynikami przedstawionymi na figurze 2 (dla fumaranu L-karnityny) demonstrują, że fumaran izowalerylo L-karnityny skuteczniej indukuje proliferację komórek (figura 1) niż fumaran L-karnityny (figura 2).
Należy podkreślić, że zastosowana dawka fumaranu izowalerylo L-karnityny (10-3 M) (figura 1) jest dziesięciokrotnie niższa niż dawka fumaranu L-karnityny (10-2 M) (figura 2) a mimo to uzyskano taką samą aktywność proliferacyjną komórek jak w przypadku fumaranu L-karnityny (figura 2). Statyczną analizę wyników wykonano przy użyciu testu-t studenta.
Zastosowanie proliny znakowanej trytem 3H do monitorowania syntezy kolagenu
Produkcja kolagenu to metoda stosowana do oceny aktywności kościotwórczej. Poziom kolagenu oceniano w komórkach hodowanych na płytkach 24-dołkowych w podłożu bez surowicy (FCS), zawierającym 1 μ Ci 3H-proloiny w każdym dołku. Komórki podzielono na grupę kontrolną i eksperymentalną, w której komórki hodowano dodatkowo w obecności badanych związków. Po czterogodzinnej inkubacji ze wskaźnikiem izotopowym, komórki poddano lizie i następnie ekstrakcji (Joumal of Bone and Mineral Research, 2000; Vol. 15(2): 188-97). Po zakończeniu lizy, komórki przemywano buforem fosforanowym (PBS), rozpuszczano w 10% dodecylosiarczanie sodu (0,5 ml/płytkę) i wytrącano przez 30 minut w 4°C, w obecności 3% kwasu trichlorooctowego. Licznik promieniowania beta został użyty do oceny radioaktywności komórek, będącej wskaźnikiem komórkowej syntezy kolagenu.
Uzyskane wyniki, przedstawione na figurze 3, pokazują, że poziom syntezy kolagenu jest wyższy w grupie zawierającej fumaran izowalerylo L-karnityny niż grupie kontrolnej nie zawierającej badanego związku.
Ponadto uzyskane wyniki, przedstawione na figurze 3, pokazują, że fumaran izowalerylo L-karnityny wpływa na poziom syntezy kolagenu znacznie korzystniej niż fumaran L-karnityny podawany w tych samych dawkach. Statyczną analizę wyników wykonano przy użyciu testu-t studenta.
Związek będący przedmiotem niniejszego wynalazku sprzyja, w sposób statystycznie istotny, proliferacji ludzkich osteoblastów i syntezie kolagenu w warunkach in vitro w porównaniu z próbkami kontrolnymi nie zawierającymi badanego związku. Co więcej, fumaran izowalerylo L-karnityny, stosowany w dawkach przynajmniej dziesięciokrotnie niższych niż związek porównawczy (L-karnityna), wykazuje większą lub porównywalną z nim aktywność.
Statyczną analizę wyników wykonano przy użyciu testu-t studenta.
Dawka podawanego leku, uzależniona od wieku, wagi i ogólnego stanu pacjenta, byłaby w gestii lekarza.
Niemniej jednak powinno się utrzymywać jednolite dawkowanie w ilości od 0,5 g do 4 g dziennie, korzystnie od 1 g do 2 g dziennie, w formie stałej, sproszkowanej, ziarnistej lub liposomowej w postaci pigułek, kapsułek, granulatów, proszków, fiolek do stosowania doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo lub miejscowo.
Dodatkowo, powyżej opisane postacie leku mogą zawierać witaminy, sole mineralne i/lub inne znane leki skuteczne w leczeniu osteoporozy i złamań powstałych w przebiegu osteoporozy.
Claims (7)
1. Zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku stosowanego do poprawy gojenia się złamań.
2. Zastosowanie, według zastrz. 1, znamienne tym, że farmakologicznie dopuszczalna sól została wybrana z grupy, w której skład wchodzą: chlorek; bromek; orotan; asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumaran magnezu, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamonian, kwaśny pamonian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, 2-amino etanosulfonian magnezu, winian choliny i trichlorooctan.
3. Zastosowanie, według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienne tym, że solą jest fumaran.
4. Zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku do zapobiegania i leczenia złamań powstałych w przebiegu osteoporozy.
5. Zastosowanie, według zastrz. 4, znamienne tym, że farmakologicznie dopuszczalna sól została wybrana z grupy, w której skład wchodzą: chlorek; bromek; orotan; asparaginian, kwaśny cytrynian, cytrynian magnezu, kwaśny fosforan, fumaran, kwaśny fumaran, fumarn magnezu, mleczan, maleinian, kwaśny maleinian, mukonian, kwaśny szczawian, pamonian, kwaśny pamonian, kwaśny siarczan, fosforan glukozy, winian, kwaśny winian, winian magnezu, 2-amino etanosulfonian, 2-amino etanosulfonian magnezu, winian choliny i trichlorooctan.
6. Zastosowanie, według zastrz. 4 albo zastrz. 5, znamienne tym, że solą jest fumaran.
7, Zastosowanie, według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym, że obejmuje dodatkowo stosowanie witamin, soli mineralnych skutecznych w leczeniu złamań powstałych w przebiegu osteoporozy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000688A IT1317079B1 (it) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Uso della isovaleril l-carnitina per la preparazione di un medicamentoper la prevenzione e cura dell'osteoporosi. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367293A1 PL367293A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL207879B1 true PL207879B1 (pl) | 2011-02-28 |
Family
ID=11455074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367293A PL207879B1 (pl) | 2000-12-21 | 2001-12-04 | Zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6906102B2 (pl) |
| EP (1) | EP1351676B1 (pl) |
| AT (1) | ATE301998T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002217431A1 (pl) |
| CA (1) | CA2434962C (pl) |
| CZ (1) | CZ304356B6 (pl) |
| DE (1) | DE60112802T2 (pl) |
| DK (1) | DK1351676T3 (pl) |
| ES (1) | ES2247005T3 (pl) |
| HU (1) | HU227342B1 (pl) |
| IT (1) | IT1317079B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03006332A (pl) |
| PL (1) | PL207879B1 (pl) |
| SK (1) | SK287306B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002049639A1 (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1290801B1 (it) * | 1996-07-05 | 1998-12-11 | Mendes Srl | Uso della acetil l-carnitina, della isovaleril l-carnitina, della propionil l-carnitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili |
| IT1291141B1 (it) * | 1997-04-16 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente una alcanoil l-carnitina, atta a stimolare la moltiplicazione e la crescita degli osteoblasti |
| IT1299191B1 (it) | 1998-06-23 | 2000-02-29 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione atta a prevenire e trattare l'osteoporosi e le alterazioni legate alla menopausa |
-
2000
- 2000-12-21 IT IT2000RM000688A patent/IT1317079B1/it active
-
2001
- 2001-12-04 SK SK891-2003A patent/SK287306B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 DK DK01271219T patent/DK1351676T3/da active
- 2001-12-04 AT AT01271219T patent/ATE301998T1/de active
- 2001-12-04 PL PL367293A patent/PL207879B1/pl unknown
- 2001-12-04 DE DE60112802T patent/DE60112802T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-04 AU AU2002217431A patent/AU2002217431A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-04 CA CA2434962A patent/CA2434962C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 CZ CZ2003-1890A patent/CZ304356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 US US10/470,158 patent/US6906102B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 MX MXPA03006332A patent/MXPA03006332A/es active IP Right Grant
- 2001-12-04 ES ES01271219T patent/ES2247005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-04 HU HU0400735A patent/HU227342B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 WO PCT/IT2001/000614 patent/WO2002049639A1/en not_active Ceased
- 2001-12-04 EP EP01271219A patent/EP1351676B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-11 US US11/032,019 patent/US7084174B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK287306B6 (sk) | 2010-06-07 |
| IT1317079B1 (it) | 2003-05-26 |
| WO2002049639A1 (en) | 2002-06-27 |
| HUP0400735A2 (hu) | 2004-07-28 |
| US6906102B2 (en) | 2005-06-14 |
| ATE301998T1 (de) | 2005-09-15 |
| HU227342B1 (en) | 2011-04-28 |
| ITRM20000688A1 (it) | 2002-06-21 |
| DE60112802D1 (de) | 2005-09-22 |
| AU2002217431A1 (en) | 2002-07-01 |
| ES2247005T3 (es) | 2006-03-01 |
| PL367293A1 (pl) | 2005-02-21 |
| CZ20031890A3 (cs) | 2004-04-14 |
| DK1351676T3 (da) | 2005-12-19 |
| CZ304356B6 (cs) | 2014-03-26 |
| MXPA03006332A (es) | 2004-04-21 |
| CA2434962C (en) | 2010-02-09 |
| DE60112802T2 (de) | 2006-03-16 |
| EP1351676B1 (en) | 2005-08-17 |
| SK8912003A3 (en) | 2003-11-04 |
| CA2434962A1 (en) | 2002-06-27 |
| HUP0400735A3 (en) | 2009-01-28 |
| US20050143458A1 (en) | 2005-06-30 |
| US20040077718A1 (en) | 2004-04-22 |
| EP1351676A1 (en) | 2003-10-15 |
| ITRM20000688A0 (it) | 2000-12-21 |
| US7084174B2 (en) | 2006-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5604259A (en) | Treatment of bone loss with ibuprofen or flurbiprofen | |
| CN1136433A (zh) | 新的1α-羟基维生素D4的应用 | |
| PT99998B (pt) | Metodo para a preparacao e utilizacao da 1-alfa,24-di-hidroxi-vitamina d2 | |
| EP0304987B1 (en) | Novel calcium supplements | |
| Castells | New approaches to treatment of osteogenesis imperfecta | |
| Larsson | On the development of osteoporosis: Experimental studies in the adult rat | |
| CN1305373A (zh) | 含有选择性雌激素受体调节剂和甲状旁腺激素的治疗组合物 | |
| Marie | Effects of strontium on bone tissue and bone cells | |
| JPH05501409A (ja) | 医学的使用 | |
| PL207879B1 (pl) | Zastosowanie izowalerylo L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli do otrzymywania leku | |
| US6329358B1 (en) | Pharmaceutical composition suitable for stimulating the multiplication and growth of osteoblasts | |
| US4501754A (en) | Methods of treating bone resorption | |
| US4866082A (en) | Inhibition of bone loss by (-)-N-[[(5-chloro-2-benzothiazolyl)thio]phenylacetyl]-L-cysteine | |
| US5696103A (en) | Method for treating osteoporosis | |
| WO1997016193A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis | |
| Raisz | Osteoporosis reexamined | |
| Doyle et al. | Comparison of skeletal mass and response to therapy between patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism and Klinefelter's syndrome | |
| HK1025243B (en) | Osteoblast-promoting pharmaceutical composition comprising a carnitine compound and dhea or dhea-s |