ES2247117T3 - Preparacion que contiene factor de von willebrand (vwf) hemostaticamente activa y procedimiento para su produccion. - Google Patents
Preparacion que contiene factor de von willebrand (vwf) hemostaticamente activa y procedimiento para su produccion.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una formulación hemostáticamente activa que contiene el factor de von Willebrand (vWF) a partir de una fracción de plasma humano mediante I. una purificación por cromatografía de una fracción de plasma que contiene el vWF, en presencia de un material intercambiador de aniones, que tiene los grupos de intercambiadores de aniones junto a estructuras poliméricas injertadas (materiales en forma de tentáculos), y recolección de una fracción que contiene el vWF, caracterizado porque II. sigue una purificación de esta fracción por medio de una cromatografía con exclusión de tamaños para la preparación de una formulación purificada, estable frente al calor, que contiene el vWF, y III. la formulación se calienta en estado liofilizado a una temperatura de más que 80°C, para la desactivación de los virus.
Description
Preparación que contiene factor de von Willebrand
(vWF) hemostáticamente activa y procedimiento para su
producción.
Es objeto del presente invento un procedimiento
para la preparación de una formulación hemostáticamente activa que
contiene el factor de von Willebrand (vWF), desactivada en cuanto a
los virus, a partir de una fracción de plasma humano, así como una
formulación hemostáticamente activa que contiene el vWF, obtenible
según el procedimiento conforme al invento.
La enfermedad de von Willebrand es un trastorno
de la coagulación sanguínea, que, al contrario que en el caso de la
hemofilia A ó B, se presenta en forma de una hemorragia en un tejido
blando, en particular en mucosas. Como causa de esta enfermedad se
identificó una deficiencia en cuanto al denominado factor de von
Willebrand (vWF). Este factor se administraba a los pacientes, hasta
ahora, mediante formulaciones del factor VIII, en las que estaba
contenido asimismo el vWF, pero frecuentemente en una calidad
insatisfactoria y en una cantidad insuficiente. Ciertamente, se ha
conseguido la preparación por tecnología genética del vWF, pero
sigue subsistiendo un gran empeño en poder aplicar unos métodos
mejorados de purificación para la preparación del vWF a partir de
sangre o plasma de donan-
tes.
tes.
En el documento de solicitud de patente europea
EP-A-0.934.748 se describe un vWF
muy puro con un contenido de por lo menos 15% de multímeros de vWF,
que consta de 13 o más protómeros (multímeros de
VWF-HMW). Éste se obtiene por medio de una
purificación por cromatografía en varias etapas, pudiendo llevarse a
cabo inicialmente una filtración a través de gel en la modalidad de
separación de grupos (en inglés, "group separation mode") en
lugar de la crioprecipitación. Para la desactivación de los virus se
describe, por ejemplo, un tratamiento con un disolvente y un
detergente, así como un tratamiento en caliente en el estado
liofilizado durante 72 h a 80ºC.
Josic y colaboradores en la cita "Purification
of factor VIII and vWF factor from human plasma by anion exchange
chromatography" (Purificación del factor VIII y del factor vWF a
partir de un plasma humano por cromatografía con intercambiadores de
aniones) Journal of Chromatography B, 662 (1994)
181-190; así como Schwinn y colaboradores en la cita
"A solvent 1 detergent Treated, Pasteurised and Highly Purified
Factor VIII Concentrate" (Un material concentrado del factor
VIII, tratado con detergente y disolvente 1, pasteurizado y muy
purificado), Arzneimittel-Forschung 1 Drug Research
44 (1), 2.188-191 (1994) se refieren a una
purificación de un complejo de los factores VIII y vWF. En este caso
se lleva a cabo una purificación a través de un intercambiador de
iones y se llevan a cabo dos etapas independientes a fin de
desactivar a los virus. Se efectúan un tratamiento con un
disolvente/detergente y una pasteurización (durante 10 h a 63ºC) en
presencia de estabilizadores. A pesar de que el factor VIII apenas
es desnaturalizado por la pasteurización (actividad restante 95%),
el vWF es modificado en su actividad y su distribución de multímeros
(antígeno remanente 85%) y sufre pérdida de multímeros de alto peso
molecular (HMW). De esto resulta una relación del antígeno a la
actividad del vWF de 2,2 (actividad a antígeno = 0,5).
El documento de patente de los EE.UU.
US-A-5.714.590 describe una
purificación de un complejo del factor VIII mediante una
cromatografía con intercambiadores de iones. Para esto se emplea un
material de columna
EMD-TMAE-Fractogel, que también se
utiliza para la permeación en gel. Para la desactivación de los
virus, se propone el tratamiento con un disolvente/detergente. No se
describe ningún tratamiento en caliente. El producto obtenido
contiene también el vWF, indicándose solamente la antigenicidad del
vWF.
El problema que constituye el fundamento del
invento consiste en proporcionar un nuevo procedimiento para la
purificación del vWF a partir de un plasma humano. El procedimiento
debe proporcionar en este caso el vWF en una calidad y una actividad
mejoradas.
El problema técnico, que constituye el fundamento
del invento, se resuelve por medio de un procedimiento para la
preparación de una formulación hemostáticamente activa que contiene
el factor de von Willebrand (vWF), a partir de una fracción de
plasma humano, que se distingue por el hecho de que primeramente se
lleva a cabo una purificación por cromatografía de una fracción de
plasma que contiene el vWF en presencia de un material
intercambiador de aniones, que tiene los grupos de intercambiadores
de aniones junto a estructuras poliméricas injertadas (materiales en
forma de tentáculos), luego una recolección de una fracción que
contiene el vWF, seguida por una purificación de la fracción
mediante permeación en gel y por un calentamiento de la formulación
para la desactivación de los virus. Materiales en forma de
tentáculos, que se pueden emplear en el procedimiento conforme al
invento, se divulgan en particular en el documento
EP-A-0.337.144. A esta publicación
se hace expresamente referencia. En este caso se trata
preferiblemente de polímeros en forma de tentáculos de
poliacrilamida injertados junto a dioles del Fractogel®, de la
entidad Merck, Darmstadt, Alemania.
La Figura 1 muestra la estabilidad del producto
obtenible conforme al invento en comparación con la de productos
purificados solamente mediante una cromatografía con
intercambiadores de aniones.
Este modo de proceder conduce sorprendentemente a
un producto, con un alto contenido del vWF en relación con el del F
VIII. La sucesión conforme al invento conduce a través de la etapa
de permeación en gel a una eliminación de un inhibidor de la
inter-\alpha-tripsina, así como de
otros factores, que en procedimientos conocidos de preparación
pueden haber contribuido a una disminución de la calidad del
producto. Por medio de la sucesión, conforme al invento, de las
etapas de cromatografía, se obtiene una formulación de vWF, que es
sorprendentemente estable. Sorprendentemente, la fracción de vWF,
obtenible mediante el procedimiento conforme al invento, es estable
en lo esencial en una solución acuosa a la temperatura ambiente
durante un prolongado período de tiempo (se midió hasta durante una
semana). La formulación conforme al invento contiene el vWF, además
de esto, en una forma natural y exenta de fragmen-
tos.
tos.
Preferiblemente, la formulación estable en
caliente así como la formulación calentada muestran un solo pico en
el análisis de filtración a través de gel con HPLC (cromatografía en
fase líquida de alto rendimiento).
En particular, la formulación estable en caliente
se puede calentar, de acuerdo con el procedimiento, en estado
liofilizado a una temperatura de más que 80ºC. En otra forma de
realización del procedimiento conforme al invento, la formulación se
calienta a una temperatura de más que 90ºC, en particular a 100ºC.
Conforme al invento, el calentamiento se efectúa en este caso
preferiblemente durante un período de tiempo desde por lo menos 1 h
hasta de 5 h, en particular de 2 a 3 h. De esta manera, se
desactivan todos los virus que son relevantes para las
transfusiones, en particular los virus no envueltos por lípidos,
tales como los parvo-virus o los virus de la
hepatitis A. Asombrosamente, el producto obtenible conforme al
invento soporta este muy exigente tratamiento en caliente sin
ninguna pérdida de actividad digna de mención.
Conforme al invento, una purificación de la
fracción que contiene el vWF se puede efectuar adicionalmente
mediante por lo menos un tratamiento de cromatografía por adsorción
y/o afinidad.
Conforme al invento se puede utilizar asimismo
una fracción que contiene el vWF, que se ha obtenido a partir de un
plasma humano agrupado, y que se puede purificar mediante el
procedimiento conforme al invento.
Es objeto del presente invento asimismo una
formulación hemostáticamente activa que contiene el vWF, obtenible
de acuerdo con el procedimiento conforme al invento.
La formulación conforme al invento esta exenta de
virus infecciosos transmisibles por la sangre, en particular los
HIV, HBV, HCV, HAV y parvo virus.
En particular, la formulación conforme al invento
contiene el vWF en una forma de alto peso molecular, que según el
análisis por electroforesis muestra por lo menos 13 de 16 bandas de
multímeros. El número de los multímeros y su modelo de distribución
es una medida acerca de la similitud de una formulación del vWF con
el vWF natural en el plasma. Además, la relación del cofactor
ristocetina, como marcador subrogado para la actividad del vWF, al
antígeno del vWF en la formulación conforme al invento es de por lo
menos 0,8. Esto constituye una medida adicional para la integridad
de la molécula de vWF.
La formulación conforme al invento contiene
además el factor VIII en una forma natural. La utilización de
complejos a base del F VIII y del vWF para el tratamiento de la
enfermedad de von Willebrand se ha acreditado especialmente en el
sector clínico.
Por lo demás, se eliminaron de la formulación
conforme al invento las siguientes proteínas: inmunoglobulinas,
fibrinógeno, fibronectina, así como el inhibidor de la
Inter-\alpha-tripsina, hasta por
debajo de un límite de detección inmunoquímica. A esto se debe
presumiblemente la extraordinaria estabilidad del producto conforme
al invento.
El invento se ilustra más detalladamente con
ayuda de los siguientes Ejemplos.
Aproximadamente 47 kg de un material
crioprecipitado se tratan con 15% (p/p = peso/peso) de una solución
al 2% (p/p) de hidróxido de aluminio. Después de una centrifugación,
la muestra se desactiva en cuanto a virus con 0,3% de TnBP/1% de
Triton X 100. Después de una extracción con un aceite, sigue una
cromatografía con intercambiadores de aniones en presencia de
Fractogel EMD TMAE (gel en forma de tentáculos de la entidad Merck,
Darmstadt, Alemania).
Las condiciones de tamponamiento son como
sigue:
- Tampón AM, primera etapa de lavado:
- NaCl 120 mM, citrato de Na 10 mM, glicina 120 mM, CaCl_{2} 1 mM, de pH 6,9-7,1; osmolalidad: 360-400 mosmol/kg.
- Tampón BM, segunda etapa de lavado:
- NaCl 235 mM, citrato de Na 10 mM, glicina 120 mM, CaCl_{2} 1 mM, de pH 6,9-7,1; osmolalidad: 570-610 mosmol/kg.
- Tampón CM, elución:
- NaCl 700 mM, citrato de Na 10 mM, glicina 120 mM, CaCl_{2} 1 mM, de pH 6,9-7,1; osmolalidad: 1.380-1.480 mosmol/kg
- Tampón DM, tercera etapa de lavado:
- NaCl 1,5 M
Las fracciones con una actividad de los vWF/FVIII
se someten a una cromatografía con exclusión de tamaños en presencia
de un Fractogel EMD Bio Sec (gel de la entidad Merck, Darmstadt,
Alemania). Después de una ultra/diafiltración se efectúa la
formulación con la siguiente composición: NaCl 400 mM, citrato de Na
10 mM, CaCl_{2} 1 mM, glicina 133 mM, sacarosa al 1%.
A esto le sigue una filtración en condiciones
estériles. La formulación se envasa y liofiliza. Sigue un
tratamiento térmico a una temperatura de 100ºC. El tratamiento
térmico dura 120 minutos.
La Figura 1 muestra la estabilidad del producto
obtenible conforme al invento, en comparación con la de los
productos purificados por una cromatografía con intercambiadores de
aniones. El producto conforme al invento se trató, después de la
cromatografía con intercambiadores de aniones, con una cromatografía
con exclusión de tamaños. Se muestra que, al almacenar con o sin
heparina en una solución acuosa a la temperatura ambiente, el
producto conforme al invento tenía todavía una actividad de 80%,
mientras que los productos que no habían sido sometidos a una
cromatografía con exclusión de tamaños, tenían después de 7 días
solamente una actividad de 20%.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de una
formulación hemostáticamente activa que contiene el factor de von
Willebrand (vWF) a partir de una fracción de plasma humano
mediante
- I.
- una purificación por cromatografía de una fracción de plasma que contiene el vWF, en presencia de un material intercambiador de aniones, que tiene los grupos de intercambiadores de aniones junto a estructuras poliméricas injertadas (materiales en forma de tentáculos), y recolección de una fracción que contiene el vWF, caracterizado porque
- II.
- sigue una purificación de esta fracción por medio de una cromatografía con exclusión de tamaños para la preparación de una formulación purificada, estable frente al calor, que contiene el vWF, y
- III.
- la formulación se calienta en estado liofilizado a una temperatura de más que 80ºC, para la desactivación de los virus.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la formulación estable
frente al calor así como la formulación calentada muestran solamente
un pico en el análisis con exclusión de tamaños por HPLC.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque la formulación se
calienta a una temperatura de más que 90ºC, en particular a
100ºC.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la formulación se
calienta por lo menos durante 1 h hasta 5 h, preferiblemente durante
2-3 h.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la
fracción se purifica adicionalmente mediante por lo menos una
cromatografía por adsorción y/o afinidad.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la
purificación se lleva a cabo mediante cromatografía con exclusión de
tamaños como medida final para la purificación de proteínas.
7. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la
fracción se purifica a partir de un plasma humano agrupado.
8. Formulación hemostáticamente activa, que
contiene el vWF, obtenible de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-7.
9. Formulación de acuerdo con la reivindicación
8, caracterizada porque la formulación no contiene ningún
virus infeccioso transmisible por la sangre, en particular ninguno
de los HIV, HBV, HCV, HAV y parvo virus.
10. Formulación de acuerdo con la reivindicación
8 ó 9, caracterizada porque contiene un vWF de alto peso
molecular, y después del análisis por electroforesis muestra por lo
menos 13 de 16 bandas de multímeros.
11. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 8-10, caracterizada porque
la relación de la actividad del vWF, medida como el cofactor
ristocetina, al antígeno del vWF es de por lo menos 0,8.
12. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 8-11, caracterizada porque
contiene además el factor VIII en forma natural.
13. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 8-12, caracterizada porque
contiene inmunoglobulinas, fibrinógeno, fibronectina, así como el
inhibidor de
inter-\alpha-tripsina, por debajo
del límite de detección inmunoquímica.
14. Formulación de acuerdo con una de las
reivindicaciones 8-13, caracterizada porque
contiene el vWF en una forma natural y exenta de fragmentos.
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