ES2247182T3 - Derivados triciclicos de indol con actividad antigiogenica. - Google Patents
Derivados triciclicos de indol con actividad antigiogenica.Info
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Abstract
Los compuestos que tienen la fórmula (I): en la que: X = CH, X1 = N, R y R1, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo constituido por: -H, OH, OR5 en el que R5 puede ser alquilo C1 - C4 o bencilo, cuando dos grupos OR5 son vecinales R5 es metileno; o R y R1 pueden ser independientemente nitro, amino posiblemente mono- o di- sustituido con alquilo C1 - C4; alcoxi C1 - C4 carbonilo; R y R1 tomados juntos pueden formar un grupo cíclico alifático o aromático que tiene 5 ó 6 átomos; cuando X1 = N, CH, entonces R2 se selecciona entre el grupo constituido por -H, fenilo, bencilo, alquilo C1 - C6 lineal o ramificado; n = es un número entero que varía entre 0 y 4; R3, que puede ser igual o diferente a R4, puede ser: - H, -OH, -OR6, en el que R6 es alquilo C1 - C4 lineal o ramificado, o cuando R3 = R4 = OR6 vecinal, R6 es isopropilideno R7 = alquilo C1 - C4 lineal o ramificado posiblemente sustituido con uno o dos grupos OH, OR6, en el caso de 2 grupos OR6 vecinal, R6 es isopropileno; o R7 es formilo (CHO), oxima (CH = NOH), sus estereoisómeros y sus mezclas.
Description
Derivados tricíclicos de indol con actividad
antiangiogénica.
La invención descrita en esta memoria descriptiva
se refiere a compuestos que tienen estructura tricíclica del tipo de
tetahidrociclopent[b]indol (1), tetrahidrocarbazol
(2), y hexahidrociclohept[b]indol (3), unos
procedimientos para sus preparaciones, y composición farmacéutica
que contienen los mismos para tratar tumor y enfermedades asociadas
con angiogénesis anormal.
Dichos compuestos tienen la siguiente fórmula
general (I):
en la
que:
X = CH,
X_{1} = N,
R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes,
se seleccionan entre el grupo constituido por: -H, OH, OR_{5} en
el que R_{5} puede ser alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo, cuando dos grupos OR_{5} son vecinales R_{5} es
metileno; o R y R_{1} pueden ser independientemente nitro, amino
posiblemente mono- o di-sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; alcoxi
C_{1}-C_{4} carbonilo;
R y R_{1} tomados juntos pueden formar un grupo
cíclico alifático o aromático que tiene 5 ó 6 átomos;
cuando X_{1} = N, CH, entonces
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por -H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado;
n = es un número entero que varía entre 0 y
4;
R_{3}, que puede ser igual o diferente de
R_{4}, puede ser: -H, -OH, -OR_{6}, en el que
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o cuando
R_{3} = R_{4} = OR_{6} vecinal, R_{6} es isopropilideno
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R_{7} = alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado posiblemente sustituido con uno o dos grupos
OH, OR_{6}, en el caso de 2 grupos OR_{6} vecinal, R_{6} es
isopropileno; o R_{7} es formilo (CHO), oxima (CH = NOH).
La invención incluye todos los estereoisómeros
posibles y sus mezclas de la fórmula general.
El uso de fármacos antineoplásicos en una terapia
human provoca un número sustancial de efectos secundarios que
consecuentemente conducen a una reducción de la cantidad de fármaco
a administrar, y en algunos casos a la descontinuación de la
terapia. Una reducción de la cantidad de fármaco a administrar o
descontinuación de la terapia provoca un incremento en crecimiento
de tumores primarios y/o la aparición de metástasis tumoral.
El crecimiento de un tumor primario está
favorecido por una buena vascularización (por angiogénesis) del
tejido tumoral. Un adecuado suministro de oxígeno y nutrientes
promueve un rápido crecimiento del propio tumor. Se ha demostrado
que el grado de angiogénesis puede ser un factor extremadamente
negativo en la prognosis de neoplasmas.
La angiogénesis en el adulto está normalmente
latente, pero representa una función normal, por ejemplo en la
cicatrización de heridas, o en la reconstrucción del endometrio
durante el ciclo reproductivo femenino.
La respuesta de angiogénesis se estimula
fisiológicamente cuando las funciones vasculares se reducen y la
perfusión de tejidos es inadecuada.
Más generalmente, se puede reivindicar que, en
condiciones fisiológicas, la angiogénesis constituye una
retroalimentación positiva en respuesta a una permisión inadecuada,
o a una reducción del suministro de oxígeno y nutrientes, tal como
ocurre, por ejemplo, en el caso de oclusión de una arteria, en
situaciones de crecimiento de masa de tejido (por ejemplo, la
neovascularización que acompaña a la formación de tejido muscular);
y en el caso de un incremento de carga de trabajo en asociación con
un incremento de oxígeno y requerimiento de nutrientes.
En el caso de isquemia local, debido a oclusión
parcial o total de una arteria, el desarrollo de vasos colaterales
es necesario con el fin de mantener la perfusión.
Como se ha mencionado anteriormente, se ha
demostrado que el grado de angiogénesis puede ser un factor
extremadamente negativo en la prognosis de neoplasmas (van Hinsberg
VW, Collen A, Koolwijk P; Ann. Oncol., 10 Supl. 4:
60-3, 1999; Buolamwini JK; Curr. OPin. Chem. Biol.,
3 (4): 500-9, agosto de 1999).
También se sabe, en el campo de la neoplasia, que
una fase fundamental en la biología de la célula tumoral es la
adquisición de capacidad de metástasis.
Las células tumorales con metástasis son capaces
de perder adherencia a las estructuras circundantes, invaden los
vasos sanguíneos y linfáticos y colonizan otros tejidos a una
distancia en la que pueden continuar reproduciéndose ellas
mismas.
La metástasis es también un episodio crítico en
el historial clínico de la enfermedad, siendo la principal causa de
muerte debido a cáncer. Está estrechamente asociada a y facilitada
por la presencia de tejido vascular e el sitio del tumor o áreas
adyacentes.
La migración de las células tumorales a través de
las estructuras circundantes permite que las células alcancen los
vasos sanguíneos intratumorales, tanto si preexisten como se forman
por neo-angiogénesis, y de este modo alcanzan la
corriente sanguínea (Ray JM., Stetler-Stevenson WG;
Eur. Respir. J., 7 (11): 2062-72, 1994;
Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr.;
FASEB J., 7 (15): 1434-41, diciembre de 1993).
La presencia de comunicación entre vasos
linfáticos y sanguíneos en la región vascular del tumor permite que
las células neoplásicas se muevan en ambos sistemas vasculares.
Recientes estudios han mostrado una relación
directa entre angiogénesis y enfermedad artrítica (Koch AE; Artritis
and Rheumatism 41: 951-962; 1998). En particular, se
ha demostrado que la neovascularización de los cartílagos
auriculares juega un papel crucial en la formación de queratitis
vascular y en la progresión de artritis. Un cartílago normal no
posee vasos sanguíneos, mientras que el fluido sinovial de
pacientes artríticos contiene un factor estimulante de angiogénesis
producido por células endoteliales (EASF).
La presencia de este factor está asociada con
vascularización y degradación del cartílago.
Otras enfermedades están también relacionadas con
angiogénesis anormal.
Se ha encontrado que, en retinopatía diabética
[Histol. Histopathol. octubre de 1999; 14 (4):
1287-94], psoriasis [Br J. Dermatol. diciembre de
1999; 141 (6): 1054-60], inflamación crónica y
arteriosclerosis [Planta Med. diciembre de 1998; 64 (8):
686-95], neovascularización de los tejidos afectados
es un factor facilitador.
En los treinta últimos años los compuestos con
estructura de cicloalcanoindol se han sintetizado y estudiado con
vistas a explotar su posible potencial terapéutico.
El requisito básico de estos compuestos - el
indol sustituido en la posición 3 - es una característica compartida
por los productos naturales tales como melatonina o triptófano.
En los años 70, se estudiaron los compuestos de
cicloalcanoindol para evaluar sus propiedades antiinflamatorias (J.
Med. Chem. 1976, 19 (6): 787-92) o sus propiedades
antidepresivas (J. Med. Chem. 1976, 19 (6):
792-7).
A estos estudios siguieron otros (sobre un número
de aminotetrahidrocarbazoles) para evaluar sus efectos en el SNC (J.
Med. Chem. 1977, 20 (4): 487-92) en los que poseían
una estructura de tipo triptamina.
En los años 80, se encontró que un número de
derivados con estructura de tetrahidrocaebazol poseen propiedades
antibacterianas: en cultivo que inhiben el crecimiento de
Tripanosoma cruzi (Rev. Argent. Microbiol. 1987, 19 (3):
121-4).
En los años 90, los compuestos con una estructura
de cicloalcanoindol se estudiaron como analgésicos potenciales
(Xenobiotica 1989, 19 (9): 991-1002), que efectúa
sobre los receptores de serotonina (J. Med. Chem. 1993, 36 (13):
1918-9) y sobre los receptores de melatonina (Eur.
J. Pharmacol. 1995, 287 (3): 239-43.
En los últimos años, se han estudiado derivados
de tetrahidrocarbazol para evaluar sus propiedades
antiproliferativas (Fármaco 1998, 53 (6): 431-7); en
particular, el derivado de N-piridinio puede actuar
con un mecanismo que implica inhibición de la topoisomerasa II.
El documento US 5.017.593 describe derivados del
ácido ciclohept[b]indol alcanoico como antagonistas de
leucotrieno.
El documento EP 0496237 describe derivados de
N-imidazol de tetrahidrocarbazol y
ciclohept[b]indoles como antagonistas de tromboxano
(TXA-2), útiles en el tratamiento de trastornos
cardiovasculares (infarto de miocardio y angina), enfermedad
cerebrovascular (apoplejía, ataques isquémicos transitorios,
migraña), enfermedad vascular periférica (migroangiopatía),
enfermedad renal (esclerosis glomerular, lupus nefrítico) neuropatía
diabética), enfermedad respiratoria (broncoobstrucción y asma) y
aterosclerosis.
J. Med. Chem. 1998, 41, 451-67
describe compuestos con estructuras de
tetahidrociclopent[b]indol (1), tetrahidrocarbazol
(2), y hexahidrociclohept[b]indol (3) usadas para
estudios sobre receptores de melatonina que tienen la fórmula:
Los documentos 5.830.911; US 4.927.842; US
4.616.028 describen compuestos de tetrahidrocarbazol, con actividad
antiinflamatoria que tienen la fórmula:
Los compuestos descritos en las publicaciones
anteriores son diferentes de los reivindicados en la presente
invención.
A pesar del progreso hecho en los años recientes,
la investigación farmacológica relativa al descubrimiento de nuevos
fármacos para el tratamiento de enfermedades tumorales y
enfermedades caracterizadas por angiogénesis anormal está
considerada todavía por muchos expertos en medicina como una de las
de campo más prometedor.
De hecho, hasta la fecha existe todavía una
fuerte necesidad percibida de nuevos compuestos capaces de bloquear
o interferir con las enfermedades tumorales y enfermedades
provocadas por angiogénesis anormal. Como se ha mencionado
anteriormente, estas enfermedades incluyen tumores, metástasis de
tumores, enfermedades artríticas, retinopatía diabética, psoriasis,
inflamación crónica y arteriosclerosis.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de
fórmula (I), caracterizados por la presencia de dos bases aromáticas
(indol o uno de sus derivados), donde el primero está condensado a
un ciclo saturado en posición 2-3, del tipo
tetrahidrocarbazol, y la segunda base aromática, unida en la
posición 3, está presente como un sustituyente en la posición
bencilo del anillo saturado, inesperadamente poseen propiedades
antitumorales y antiangiogénicas.
Los compuestos con la fórmula general (I) son por
lo tanto el objeto de la invención descrita en esta memoria
descriptiva.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva son los compuestos con fórmula general (I)
y su uso en el campo médico.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva son los compuestos con fórmula general (I)
y un procedimiento para su preparación.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que
contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) y al
menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que
contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), para
el tratamiento de una patología tumoral, en el que el tumor se
selecciona entre el grupo constituido por sarcoma, carcinoma,
carcinoide, tumor de huesos, tumor neuroendocrino, leucemia
linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia
monocítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) para
la preparación de un medicamento con actividad antiangiogénica.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) para
la prevención del comienzo de metástasis tumoral.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad
artrítica.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de retinopatía
diabética.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de
psoriasis.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias crónicas.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de compuestos de fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de
arteriosclerosis.
Como se ha mencionado anteriormente, el
crecimiento de un tumor primario está facilitado por una buena
vascularización del tejido tumoral, y el grado de neoangiogénesis
puede ser un factor altamente adverso en la prognosis de neoplasmas.
Un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes en el sitio tumoral,
de hecho, facilita el crecimiento rápido del propio tumor.
También se sabe que las medidas terapéuticas
disponibles por los médicos para el tratamiento de tumores son
todavía incapaces de evitar que muchos pacientes mueran por estas
enfermedades. También se sabe que la mayoría de los pacientes
oncológicos no se tratan con un solo fármaco anticanceroso sino con
una combinación de varios agentes anticancerosos. La necesidad de
administrar fármacos anticancerosos en combinación proviene del
hecho de que actúan a niveles metabólicos diferentes en algunos
casos favorecen la remisión completa del tumor, mientras que en
otros alargan la vida del paciente y/o mejoran la calidad de vida de
los pacientes tratados.
Hasta la fecha todavía se percibe una fuerte
necesidad de nuevos compuestos a usar en combinación con compuestos
conocidos en la lucha contra.
El compuesto de acuerdo con la invención descrita
en esta memoria descriptiva se puede usar en combinación con otros
fármacos anticancerosos.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es la combinación de compuestos de fórmula
(I) con uno o más fármacos conocidos anticancerosos.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que
contiene la combinación de compuestos de fórmula (I) con uno o más
fármacos conocidos anticancerosos, y uno o más excipientes o
vehículos farmacológicamente aceptables.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es una composición farmacéutica que
contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), en
combinación con uno o más compuestos conocidos antitumorales, en el
que el compuesto antitumoral se selecciona entre el grupo
constituido por agentes alquilantes, inhibidores de la
topoisomerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantesm
antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la
vinca, epipodofiltoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, y
compuestos citodiferenciadores.
Un objeto adicional de la invención descrita en
esta memoria descriptiva es el uso de la combinación de compuestos
de fórmula (I) y el compuesto anticanceroso para preparar un
medicamento para el tratamiento de tumor, caracterizado porque el
compuesto de fórmula (I) está presente como un coadyuvante del
compuesto anticanceroso.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
La síntesis de productos ciclados consta de dos
fases: la primera fase consiste en la condensación, en la posición
geminal, de un hidroxialdehído con dos bases aromáticas; la segunda
fase consiste en una reacción de ciclación con DAST (trifluoruro de
dietil amino azufre). Esta secuencia sintética, aunque con
excepciones, puede representar los procedimientos de síntesis
adoptados en al preparación de todos los derivados descritos en esta
memoria descriptiva. Con motivo de simplicidad de descripción, se
ilustra el caso de los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3}
y R_{4} son hidrógeno. Está perfectamente claro que los expertos
en el sector pueden preparar todos los compuestos de fórmula (I)
usando materiales de partida adecuados y adoptados reactivos
adecuados, simplemente disponiendo el o ella mismo de su propio
conocimiento general, o con la ayuda de manuales disponibles
convencionales.
Como los expertos en el sector pueden fácilmente
apreciar, la primera fase en la síntesis implica la preparación de
productos intermedios con una estructura bisindol.
Su preparación se puede hacer usando diversos
procedimientos diferentes.
Procedimiento
A
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
(1)
Reacción (Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8 (17),
2905-12): El indol o sus derivados (1 mmol) se
disuelve en Et_{2}O anhidro (50 ml). Se añade lentamente una
solución de bromuro de etilmagnesio/éter (3 M) (0,33 ml; 1 mmol). La
solución así obtenida se dejó en agitación en condiciones anhidras,
durante varios minutos: se obtuvo un derivado de sal blanca de
magnesio. Se evaporó el éter el residuo blanco obtenido se disolvió
en CH_{2}Cl_{2}. La solución se dejó a temperatura
ambiente/reflujo durante 12 horas/36 horas.
Tratamiento: la solución se inactiva mediante la
adición de una solución saturada de NaHCO_{3}/NH_{4}Cl al 10%.
Se separa la fase orgánica y se seca sobre NaSO_{4} y se
evapora. Se purifica el producto deseado mediante cromatografía
ultrarrápida (hexano/acetona).
Procedimiento
B
Esquema
(2)
Reacción: el indol o su derivado (2 mmoles) se
disolvió con el aldehído (5-hidroxipentanal o
2-etoxitetrahidrofurano) (1 mmol), en 15 ml de
MeOH/H_{2}O (2/1). Finalmente se añadió triflato de disprosio y la
mezcal se dejó que reaccionara a temperatura ambiente/80ºC durante
6/36 horas.
Tratamiento. La mezcla de reacción se inactivó
con NaHCO_{3} al 10%, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. El
material bruto residual se purificó mediante HPLC preparativa y se
aislaron dos regioisómeros (X) e (Y).
Procedimiento
(C)
Esquema
(3)
Reacción: El derivado bis-indol
(476 mg; 1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añadió
a la solución, a temperatura ambiente, trifluoruro de
dietrilaminoazufre (DAST) (400 \mul; 3 mmoles). La reacción fue
rápida.
Tratamiento: después de 60 minutos se añadió una
solución de NaHCO_{3} al 10%, y la solución se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. Los productos de reacción
presentes en este producto de reacción bruto se aislaron mediante
TLC preparativa o mejor mediante HPLC preparativa
RP-18.
Procedimiento
D
Esquema
(4)
Reacción: el derivado simétrico (1) o derivado
asimétrico (2) (1 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}(20
ml). Se añadió a la solución DAST (200 \mul; 1,5 mmoles), a 0ºC -
temperatura ambiente. La reacción fue rápida. Después de
15-20 minutos casi todo el producto de partida había
reaccionado completamente.
Tratamiento: después de 30 minutos se añadió una
solución de NaHCO_{3} al 10%, la solución así obtenida se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. Los productos de reacción
presentes en este producto de reacción bruto se aislaron mediante
TLC preparativa o mejor mediante HPLC preparativa
RP-18.
Partiendo del producto simétrico o del producto
no simétrico se formaron tanto, el derivado con el segundo indol
residual hacia la parte inferior (3) con un rendimiento de
30-60% como el derivado con el indol residual hacia
la parte superior (4): esta última está presente en un
10-25% con respecto al otro.
Procedimiento
E
Esquema
(5)
Reacción: el derivado bencilado (1 mmol) se
disolvió en CH_{3}OH (50 ml)
Se añadió a la solución el catalizador (Pd al
10%/C; 30 mg), a temperatura ambiente.
La solución así obtenida se dejó en hidrógeno (60
psi (413,69 kPa). Después de 16 horas el producto de partida había
reaccionado completamente.
Tratamiento: Se retiró por filtración el
catalizador. La fase orgánica se evaporó. El producto desprotegido
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Rendimiento
85%.
Procedimiento
F
Esquema
(6)
Reacción: el producto protegido (1 mmol) se
disolvió en tetrahidrofurano (THF) (50 ml). Se añadió a la solución
HCl 1 N. La solución así obtenida se dejó durante 1 h a
20ºC-40ºC. De esta manera el producto de partida
había reaccionado completamente. El producto desprotegido principal
obtenido era el producto deseado.
Con referencia al producto desprotegido solamente
en el exocíclico residual la desprotección se puede obtener mediante
hidrólisis ácida a baja temperatura (por ejemplo, HCl 1 N a baja
temperatura, durante 30-60 minutos).
Tratamiento. el producto obtenido (véase el
ejemplo 1) se agitó con una solución saturada de NaHCO_{3}. Se
evaporó el THF, después el producto se extrajo con AcOEt. La fase
orgánica se evaporó y el producto desprotegido se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento 85%.
Procedimiento
G
Esquema
(7)
Reacción: Se disolvió el aldehído (1 mmol) en 20
mnl de MeOH. A la solución de añadió NaIO_{4} (1 mmol) disuelto en
2 ml de H_{2}O.
La solución así obtenida se dejó a temperatura
ambiente durante 4 horas.
Tratamiento: Etapa 1ª: Se añadió una solución
acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}. Se evaporó el disolvente orgánico
y el residuo se extrajo con AcOEt.
Etapa 2ª: el intermedio protegido se puede
desproteger como se describe en el esquema 6.
\vskip1.000000\baselineskip
ST
1345
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (Hexano/Isopropanol = 97,5/2,5): 0,5.
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6
(H_{2}O al 70%, CH_{3}CN al 30%, flujo 1 ml/min): 6,16.
RMN (H-1, CDCl_{3}, 300 MHz):
H_{1} (4,30 t, 1H) - H_{5} (3,5 t, 2H) -
H_{2-4}
(1,4-1,5-2,1 m, 6H) - H_{1'b} -
H_{1'a} (7,8-8,0 s, 2H) - H_{4'b} (7,5 m, 1H) -
H_{7'a} (7,4 d, 1H) - H_{7'b} (7,22 d, 1H) -
H4'a-_{5'a-5'b-6'a-6'b-}
(6,9-7,2 m, 5H) - H_{2'a} (6,96 d, 1H) -
H_{3'b} (6,4 d, 1H).
Pulverización iónica (M-): 317.
Análisis elemental: (calculado) C: 79,21%, H:
6,96%, N; 8,79% (encontrado) C: 78,64% H: 7,15% N: 8,45%.
\newpage
ST
1346
TLC (Hexano/ iPrOH = 97,5/2,5): 0,43.
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6
(H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 5,36.
RMN (H-1, CDCl_{3}, 300 MHz):
H_{1} (4,7 t, 1H) - H_{5} (3,8 t, 2H) - H_{4} (2,3 m, 2H) -
H_{3} (1,7 m, 2H) - H_{2} (1,8 m, 2H) - H_{2'} (7,2 s, 2H) -
H_{5'} (7,15 t, 2H) - H_{6'} (7,4 t, 2H) - H_{4'} (7,5 d, 2H)
- H_{7'} (7,8 d, 2H) - H_{1'}(8,15 s a, 2H).
RMN (C-13, CDCl_{3}, 300 MHz):
C_{1} (34,2) - C_{2} (33,0) - C_{3}(24,6) - C_{4}
(35,7) - C_{5} (63,2) - C_{7'} (111,2) - C_{6'}(119,2)
- C_{4'} (119,8) - C_{3'}(120,4) - C_{5'} (121,6) -
C_{2'} (122) - C_{3'bis} (127,2) - C_{7'bis} (136,7).
Pulverización iónica (M^{-}): 317.
Análisis elemental: (calculado) C: 79,21%, H:
6,96%, N; 8,79% (encontrado) C: 78,70% H: 7,29% N: 8,39%.
Punto de fusión: 190ºC (desc.)
ST
1422
TLC (Hexano/iPrOH = 97,5/2,5): 0,55.
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6
(H_{2}O al 50%, CH_{3}CN al 50%, flujo 1 ml/min): 6,7.
RMN (H-1, CDCl_{3}, 300 MHz):
H_{1} (4,2 t, 1H) - H_{2} (2,2 m, 2H) - H_{3} - H_{4}
(1,4-1,5 m, 2H) - H_{5} (3,47 c, 2H) - H_{8'}
(5,8 sm, 4H) - H_{4'} - H_{7'} (6,8 s, 4H) - H_{2'} (7,0 s,
2H) - H_{1'}(8,9 s a, 2H).
Pulverización iónica (M^{+}): 407.
Análisis elemental: C: 67,97%, H: 5,46%, N;
68,89% encontrado de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 200ºC (desc.)
ST
1423
TLC (Hexano / iPrOH = 97,5 / 2,5): 0,63.
HPLC RP-18 Waters (H_{2}O al
50%, CH_{3}CN al 50%, flujo 1 ml / min): 8,2.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,2 t, 2H) - H_{3} - H_{4}
(1,4-1,6 m, 4H) - H_{5} (3,5 m, 2H) -
H_{8'a-8'b} (5,9 s, 4H) - H_{3'b} (6,3 s, 1H) -
H_{4'a} - H_{7'a} (6,8-6,9 d, 2H) - H_{4'b} -
H_{7'b} (7,0 d, 2H) - H_{2'a} (7,2 s, 1H) -
H_{1'a-1'b'} (8,9-9,1 s
a-s a, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
25,1-33,4-34,9-37,2-62,5-92,6-93,0-98,4-99,2-99,7-101,3-101,5-121,7.
Pulverización iónica (M^{+}): 407.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,97%, H:
5,46%, N; 6,89%(encontrado) de acuerdo con la teoría.
Punto de fusión: 220ºC (desc.)
\newpage
ST
1730
TLC (Hexano/iPrOH = 75/25): 0,44
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%,
CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 17,5
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,6 m, 2H) -
H_{4} (3,6 c, 2H) - H_{8'} (6,0 s, 4H) - H_{4'} - H_{7'}
(6,9 s, 4H) - H_{2'} (7,2 s, 2H) - H_{1'} (9,0 s a, 2H)
Pulverización iónica (M^{+}): 393.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,34%, H:
5,14%, N; 7,14% (encontrado) de acuerdo con la teoría.
Punto de fusión: 240ºC (desc.)
ST
1731
TLC (Hexano/iPrOH = 75/25): 0,41.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%,
CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 23,4.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,2 t, 2H) - H_{3} (1,6 m, 4H) -
H_{4} (3,7 m, 2H) - H_{8'a-8'b} (6,0 s, 4H) -
H_{3'b} (6,4 s, 1H) - H_{4'a} - H_{7'a}
(6,8-6,9 d, 2H) - H_{4'b} - H_{7'b} (7,0 d, 2H)
- H_{2'a} (7,2 s, 1H) - H_{1'a-1'b'}
(8,9-9,1 s a-s a, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
29,8-30,4-35,5-60,8-90,9-91,4-96,7-97,7-98,1-99,6-99,9-116,6-116,9-119,9-121,6-130,0-130,9-141,3-141,5-141,6-142,9-143,8.
Pulverización iónica (M^{-}): 391.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,34%, H:
5,14%, N; 7,14% (encontrado) de acuerdo con la teoría.
Punto de fusión: 205ºC (desc.)
ST
1707
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (Hexano/AcOEt = 1/1): 0,26.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 50%,
CH_{3}CN al 50%, flujo 1 ml/min): 8,3.
RMN (H-1, CD_{3}CN 300 MHz):
H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,2 m, 2H) - H_{3} (1,4 m, 2H) -
H_{4} (3,4 t, 2H) - H_{2'} (7,2 s, 2H) - H_{5'} (6,8 t, 2H) -
H_{6'} (6,9 t, 2H) - H_{4'} (7,2 d, 2H) - H_{7'} (7,5 d, 2H) -
H_{1'}(10,7 s a, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{1} (61,5) - C_{2-3} (32,2) -
C_{3}(34) - C_{7'}(112) - C_{5} (63,2) - C6'
(118,5) - C_{3'} - C_{4'}(119,5-119,7) -
C_{5'} (121,2) - C_{2'}(121,6) - C_{3'bis} (127,4) -
C_{7'bis} (137,1).
Pulverización iónica (M^{-}): 303.
Análisis elemental: (calculado) C: 78,92%, H:
6,62%, N; 9,20% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 110-115ºC
(desc.)
\newpage
ST
1750
\vskip1.000000\baselineskip
TLC (Hexano/iPrOH = 75/25): 0,60.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%,
CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 19,9.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,3 t, 1H) - H_{2} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,6 m, 2H) -
H_{4} (3,4 c, 2H) - H_{8'} (6,0 s, 4H) - H_{4'} - H_{7'}
(6,9-7,0 2s, 4H) - H_{3'} (6,4 s, 2H) - H_{1'}
(9,1 s a, 2H).
Pulverización iónica (M^{-}): 391.
Análisis elemental: (calculado) C: 67,34, H:
7,14%, (encontrado): de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 250ºC (desc.)
ST
1866
TLC (Hexano/AcOEt = 75/25): 0,18.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 60%,
CH_{3}CN al 40%, flujo 1 ml/min): 4,4.
RMN (H-1, CD_{3}OD, 300 MHz):
H_{1} (4,4 t, 1H) - H_{2} (2,3 m, 2H) - H_{3} (1,6 m, 2H) -
H_{4} (3,6 t, 2H) - H_{2'} (7,3 s, 2H) - H_{5'} (6,9 m, 2H) -
H_{4'} (8,1 t, 2H) - H_{6'} (7,8 d, 2H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
30,3-30,7-33,6-61,0-114,0-117,2-119,4-121,9-127,5-140,9-147,7.
Pulverización iónica (M^{-}): 305.
Análisis elemental: (calculado) C: 70,57%, H:
5,95%, N; 18,29% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 221ºC (desc.)
ST
1372
TLC (Hexano/Acetona = 8/2): 0,75.
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3
(H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 12,8.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} + H_{3} (4,52 m, 2H) - H_{2} (4,64 m, 1H) - H_{4}
(3,66 m, 1H) - H_{5} (4,67 m, 1H) - H_{6} (3,97/3,69 m, 2H) -
H_{8} (1,42 s, 3H) - H_{9} (1,32 s, 3H) - H_{11}(1,46
s, 3H) - H_{12} (1,38 s, 3H) - H_{2'a} (6,94 s, 1H) -
H_{4'a}(7,51 d, 1H) - H_{4'b} (7,69 d, 1H) -
H_{6'a}(7,16 m, 1H) - H_{6'b} (7,09 m, 1H) -
H_{7'a}(7,47 d, 1H) - H_{7'b} (7,26 d, 1H) - H_{1'a}
(9,0 s, 1H) - H_{1'b}(8,3 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{1} (38,15), C_{2} (80,77), C_{3}(75,9), C_{4}
(40,77), C_{5} (78,0), C_{6} (68,33), C_{8}(25,5),
C_{9} (26,8), C_{11}(25,9), C_{1'2} (28,3), C_{2'a}
(124,5), C_{2'b} (135,7), C_{3'a} (115,9), C_{3'b} (107,6),
C_{6'a}(122,7), C_{6'b} (121,9),
C_{7'a}(112,5), C_{7'b} (119,9), C_{8'a} (127,5),
C_{8'b} (128,2), C_{9'b} (137,7), C_{9'a} (137,9).
Pulverización iónica (M^{+}): 459.
Análisis elemental: (calculado) C: 73,34%, H:
6,59%, N; 6,11% (encontrado) C: 73,11% H: 6,63% N: 5,55%.
Punto de fusión: 204-206ºC
(desc.)
\newpage
ST
1381
TLC (Hexano/iPrOH = 95/5): 0,22.
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3
(H_{2}O al 40%, CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 22,1.
RMN (H-1,
DMSO-d6, 300 MHz): H_{1} (4,65 s a, 1H) - H_{2}
(1,95 y 2,4 mm, 2H) - H_{3} (1,7 m, 2H) - H_{4} (1,6 y 1,9 mm,
2H) - H_{5} (2,75 y 3,00 mm, 2H) - H_{2'a} (6,68 s, 1H) -
H_{5'a} - H_{5'b} (6,95 m, 2H) - H_{6'a}(7,07 t, 1H) -
H_{4'b} (7,45 m, 1H) - H_{7'b} (7,2 d, 1H) - H_{7'a} (7,37 d,
1H) - H_{4'a}(7,52 d, 1H) - H_{1'a} (10,8 s, 1H) -
H_{1'b} (10,4 s, 1H).
RMN (C-13,
DMSO-d6, 300 MHz): C_{1} (36,3), C_{2} (33,2),
C_{3} (26,5), C_{4} (28,6), C_{5} (24,0), C_{7'b} (110,5),
C_{7'a} (111,4), C_{3'a} (115,6), C_{4'b} (117,2), C_{5'b}
(117,7), C_{5,a} (118,2), C_{4'a} (118,5), C_{5'b} (119,7),
C_{6'a} (120,7), C_{2'a} (123,5), C_{8'a} (125,9), C_{8'b}
(128,6), C_{9'b} (134,2), C_{9'a} (136,6), C_{2'b}
(139,7).
Pulverización iónica (M^{-}): 299.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,96%, H:
6,71%, N; 9,33% (encontrado) C: 81,19% H: 6,50% N: 9,03%.
Punto de fusión: 206-208ºC
(desc.)
ST
1621
TLC (Hexano/iPrOH = 95/5): 0,15.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml / min): 16,6.
RMN (H-1,
DMSO-d6, 300 MHz): H_{5} (4,8 s a, 1H) - H_{4}
(1,9 y 2,4 mm, 2H) - H_{3} (1,5 y 1,7 mm, 2H) - H_{2} (1,5 y
1,9 mm, 2H) - H_{1} (2,9 s a, 2H) - H_{2'a} (6,5 s, 1H) -
H_{5'b} (6,8 t, 1H) - H_{6'b} (6,92 t, 1H) - H_{5'a} (6,97 t,
1H) - H_{6'a} (7,07 t, 1H) - H_{4'a} (7,13 d, 1H) - H_{7'b}
(7,24 d, 1H) - H_{7'a} (7,3 d, 1H) - H_{4'a} (7,62 d, 1H),
H_{1'a} (10,6 s, 1H) - H_{1'b} (10,7 s, 1H).
RMN (C-13,
DMSO-d6, 300 MHz): C_{3} (25,2), C_{2} (27,3),
C_{1}(28,3), C_{5}(31,8), C_{4} (33,7),
C_{7'b} (110,2), C_{7'a}(111,3),
C_{3'b}(114,5), C_{4'b} (117,1), C_{3'a}(117,4),
C_{5,b} (117,7), C_{5'a} (117,9), C_{4'a} (118,6), C_{6'b}
(119,6), C_{5'a} (120,5), C_{2'a}(123,5), C_{8'a}
(126,2), C_{8'b} (128,5), C_{9'b} (134,3), C_{9'a} (136,6),
C_{2'b} (137,4).
Pulverización iónica (M^{-}): 299.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,96%, H:
6,71%, N; 9,33% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 170ºC (desc.)
ST
1728
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,66.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 18,4.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{5} (4,46 t, 1H) - H_{2} (2,1 y 2,3 mm, 2H) - H_{3} (1,9 y
2,1 mm, 2H) - H_{4} (2,81 t, 2H) - H_{2'a} (6,98 s, 1H) -
H_{5'a} (6,92 t, 1H) - H_{5'b} - H_{6'b} (7,0 m, 2H) -
H_{6'a} (7,09 m, 1H) - H_{7'b} (7,15 m, 1H) - H_{4'a} (7,29
d, 1H) - H_{7'a} (7,4 dt, 1H) - H_{4'b}(7,46 d, 1H) -
H_{1'a} (9,1 s a, 1H) - H_{1'b} (8,6 s a, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{4} (21,8), C_{3} (23,1), C_{2}(33,0),
C_{1}(33,2), C_{3'b} (110,6), C_{7'b} (111,4),
C_{7'a} (112,3), C_{4'b} (118,5), C_{3'b} (118,7),
C_{5'b}(119,4), C_{5'a} (119,7), C_{4'a} (119,8),
C_{5'b} (121,5), C_{6'a} (122,4), C_{2'a} (123,9),
C_{8'a}(127,5), C_{8'b} (128,6), C_{9'b} (137,0),
C_{9'a} (137,8), C_{2'b} (137,9).
Pulverización iónica (M^{+}): 287.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,30%, H:
6,99%, N; 9,71% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 207ºC (desc.)
\newpage
ST 1729
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,55.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml / min): 12,4.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (2,83 t, 1H) - H_{2} (1,95 y 1,84 mm, 2H) - H_{3} (2,17
y 2,04 mm, 2H) - H_{4} (4,49 t, 2H) - H_{2'a} (6,77 d, 1H) -
H_{4'a} (7,43 d, 1H) - H_{6'a} (7,06 t, 1H) - H_{7'a} (7,36
d, 1H) - H_{5'a} (6,92 m, 1H) - H_{7'b} (7,27 d, 1H) - H_{4'b}
(6,83 d,1H) - H_{5'a} (6,71 t, 1H) - H_{6'b} (6,94 m, 1H) -
H_{1'a} (8,96 a, 1H) - H_{1'b} (8,94 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{2}(22,0), C_{1} (24,2), C_{4} (31,0), C_{3}
(33,0), C_{7'b} (111,3), C_{7'a} (112,3), C_{3'b} (112,5),
C_{4'a} (119,5), C_{3'a} (120,9), C_{6'b} (121,2), C_{6'a}
(122,1), C_{2'a} (123,7), C_{8'a} (127,7), C_{8'b} (128,5),
C_{2'b} (136,2), C_{9'b} (137,0), C_{9'a} (137,8).
Pulverización iónica (M^{+}): 287.
Análisis elemental: (calculado) C: 83,30%, H:
6,99%, N; 9,71% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 182ºC (desc.)
ST
1749
TLC (Hexano/AcOEt = 8/2): 0,23.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 15,4.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,45 m, 1H) - H_{2} (2,05 y 2,25 mm, 2H) - H_{3} -
H_{4} (1,8 m, 4H) - H_{5} (2,85 m, 2H) - H_{10'b} (5,85 d,
1H) - H_{10'a} (5,90 s, 1H) - H_{7'b} (6,66 s, 1H) - H_{2'a}
(6,8 d, 1H) - H_{4'b} (8,3 s, 1H) - H_{4'a} (6,9 s, 1H) -
H_{7'a}(6,94 s, 1H) - H_{1'b} (8,4 s, 1H) - H_{1'a}
(9,0 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{2}(25,4), C_{3} - C_{4} (29,5), C_{2} (35,3),
C_{1} (38,1), C_{7'b} (92,4), C_{7'a} (93,0), C_{4'a}
(97,3), C_{4'b} (98,4), C_{10'b} (101,1), C_{10'a} (101,5),
C_{3'b} (113,4), C_{3'a} (118,2), C_{8'a} (121,3), C_{2'a}
(121,7), C_{8'b} (124,0), C_{9'b} (129,8), C_{9'a} (132,7),
C_{2'b} (139,3), C_{6'b}(142,9), C_{6'a} (143,3),
C_{5'b} (144,3), C_{5'a} (145,5).
Pulverización iónica (M^{+}): 389.
Análisis elemental: (calculado) C: 71,12%, H:
5,19%, N; 7,21% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 184ºC (desc.)
ST
1751
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,31.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 11,5.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,32 t, 1H) - H_{2} (2,2 y 2,0 mm, 2H) - H_{3}-(2,03 y
1,83 mm, 2H) - H_{4}(4,3 t, 2H) - H_{10'a} - H_{10'b}
(5,8-5,9 dd, 4H) - H_{4'a} (6,65 s, 1H) -
H_{7'b} (6,72 s, 1H) - H_{2'a} (6,88 d, 1H) - H_{7'a} -
H_{4'b} (6,90 s, 1H) - H_{1'b} (8,4 s, 1H) - H_{1'a} (9,0 s,
1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{4} (21,8) - C_{3} (23,2) - C_{2} (33,0) - C_{1} (33,3) -
C_{7'b} (92,8) - C_{7'a} (93,0) - C_{4'b} (97,6) - C_{4'a}
(98,2) - C_{10'a} (101,2) - C_{10'b} (101,5) - C_{3'b} (110,8)
- C_{3'a} (119,1) - C_{8'a} (121,4) - C_{2'a} - C_{8'b}
(122,4) - C_{9'b} (131,6) - C_{9'a} (132,6) - C_{2'b} (136,6)
- C_{6'b} (142,9) - C_{6'a}(143,2) - C_{5'b} (144,6) -
C_{5'a} (145,4).
Pulverización iónica (M^{+}): 375.
Análisis elemental: (calculado) C: 70,58%, H:
4,85%, N; 7,48% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 200ºC (desc.)
ST
1765
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,62.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 27,1.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,54 d, 1H) - H_{2} (2,32 y 2,08 mm, 2H) - H_{3} (1,83
m, 2H) - H_{4} (1,83 m, 2H), H_{5} (2,88 m, 2H) - H_{10'a}
(4,99 s, 2H) - H_{10'b} (5,13 s, 2H) - H_{5'a} - H_{5'b} (6,95
m, 2H) - H_{6'b} (6,74 c, 1H) - H_{6'a} (6,87 c, 1H) -
H_{2'a}(6,90 d, 1H) - H_{4'a} (6,93 d, 1H) - H_{7'b}
(7,07 d, 1H) - H_{4'b}(7,09 d, 1H) - H_{14'a} -
H_{14'b} (7,31-7,27 m, 2H) - H_{7'a} (7,34 m,
1H) - H_{13'a} (7,33 m, 1H) - H_{13'b} (7,38 m, 1H) -
H_{12'a}(7,39 d, 1H) - H_{12'b} (7,47 d, 1H) - H_{1'b}
(8,47 s, 1H) - H_{1'a} (9,0 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{1}(38,01), C_{2}(35,1), C_{3} (29,5),
C_{4} (29,4), C_{5} (25,3), C_{10'a} (71,3),
C_{10'b}(71,4), C_{4'b} (102,5), C_{4'a} (103,7),
C_{6'b} (111,7), C_{7'b} (112,0), C_{7'a} (113,1), C_{3'b} -
C_{6'a} (113,2), C_{3'a} (117,4), C_{2'a}(125,0),
C_{8'a} (127,9), C_{12'b} (128,5), C_{12'a} (128,6),
C_{13'a} (129,3), C_{13'b}(129,4), C_{8'b} (130,5),
C_{9'b} (130,7), C_{9'a} (133,2), C_{11'a} (139,0), C_{11'b}
(139,3), C_{2'b} (141,7), C_{7'a} (113,0), C_{6'a} -
C_{3'a} (113,2), C_{14'a} - C_{14'b} - C_{12'b} (128,5),
C_{12'a} (128,6).
Pulverización iónica (M^{+}): 513.
Análisis elemental: (calculado) C: 82,00%, H:
6,29%, N; 5,46% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 286ºC (desc.)
ST
1777
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,20.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 7,9.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz) :
H_{1} (2,80, 1H) - H_{2} (1,96 y 1,84 mm, 2H) - H_{3}-(2,13 y
1, mm, 2H) - H_{4}(4,31 t, 2H) - H_{10'b} (5,76 d, 2H) -
H_{10'a}-(5,86 d, 2H), H_{4'b}(6,22 s, 1H), - H_{4'a}
(6,74 s, 1H) - H_{2'a} (6,75 d, 1H) - H_{7'b} (6,82 s, 1H) -
H_{7'a} (6,88 s, 1H) - H_{1'b} (8,83 s, 1H) - H_{1'a} (8,86 s,
1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{2}(22,3) - C_{1}(23,9) - C_{4} (31,70) -
C_{3} (33,1) - C_{7'b} (92,7) - C_{7'a}(93,0) -
C_{4'b} (98,3) - C_{4'a} (98,5) - C_{10'b} (101,1) -
C_{10'a} (101,4) - C_{3'b} (112,8) - C_{3'a}(120,9) -
C_{8'a} (121,5) - C_{8'a} - C_{8'b}(122,3) - C_{9'b}
(131,6) - C_{9'a} (132,6) - C_{2'b} (134,7) - C_{6'b} (142,4)
- C_{6'a}(142,9) - C_{5'b} (144,2) - C_{5'a}
(145,2).
Pulverización iónica (M^{-}): 373.
Análisis elemental: (calculado) C: 70,20%, H:
5,36%, N; 7,44% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 228ºC (desc.)
ST
1778
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,4.
HPLC RP-18 (H_{2}O al 40%,
CH_{3}CN al 60%, flujo 1 ml/min): 18,1.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (2,89 m, 1H) - H_{4}(2,49 m, 2H) - H_{3}-(1,6 y
1,8 mm, 2H) - H_{2}(1,6 m, 2H) - H_{5} (4,72 t, 1H) -
H_{10'b}-(4,89 d, 2H), H_{10'a} (5,08 s, 2H), - H_{2'a} (6,54
d, 1H) - H_{6'b} (6,68 c, 1H) - H_{4'b} (6,75 d, 1H) - H_{6'a}
(6,83 c, 1H) - H_{7'b}-(7,16 d, 1H), H_{4'a}(7,16 d, 1H),
- H_{7'a} (7,28 d, 1H) - H_{13'b} (7,29 m, 1H) - H_{12'b}
(7,34 m, 1H) - H_{13'a} (7,37 m, 1H) H_{12'a} (7,47 d, 1H) -
H_{1'a} (8,90 s, 1H) - H_{1'b}(8,93 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{3}(26,6) - C_{2}(28,5) - C_{1}(29,7) -
C_{5} (33,4) - C_{4} (34,7) - C_{10'b} (71,2) -
C_{10'a}(71,4) - C_{4'b} (112,5) - C_{4'a} (104,0) -
C_{6'b} (101,1) - C_{10'a} (101,4) - C_{3'b} (112,8) -
C_{3'a}(120,9) - C_{8'a} (121,5) - C_{8'a} -
C_{8'b}(111,6) - C_{6'b} (111,8) - C_{7'b} (112,9) -
C_{7'a} (112,9) - C_{3'b} (116,1) - C_{3'a}(119,9) -
C_{2'b} (125,3) - C_{8'a} (128,1) - C_{14'b}(128,5) -
C_{14'b}(128,6) - C_{12'b} (128,6) - C_{12'a} (128,7) -
C_{13'a} (129,2) - C_{13'b} (129,3) - C_{8'b} (130,5) -
C_{9'b} (131,0) - C_{9'a} (133,3) - C_{11'a} - C_{11'b}
(139,1) - C_{2'b} (139,7) - C_{5'a} (153,3) - C_{5'b}
(153,5).
Pulverización iónica (M^{-}): 511.
Análisis elemental: (calculado) C: 82,00%, H:
6,29%, N; 5,46% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 237ºC (desc.)
ST
1783
TLC (Hexano/iPrOH = 9/1): 0,35.
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3
(H_{2}O al 45%, CH_{3}CN al 55%, flujo 1 ml/min): 4,2.
RMN (H-1, CD_{3}CN, 300 MHz):
H_{1} (4,61 d, 1H) - H_{2}(2,3 y 2,0 mm, 2H) -
H_{3}-(1,9 m, 2H) - H_{4}(1,8 m, 2H) - H_{5} (2,97 m,
2H)-OH (6,45 d a, 2H), H_{7'b}(6,67 d,
2H), - H_{7'a} (6,83 d, 1H) - H_{4'a} H_{4'b} (6,95 s, 2H) -
H_{2'a} (7,0 s, 1H) - H_{6'b} (7,1 d, 1H) - H_{6'a}-(6,4 d,
1H), H_{1'b}(8,44 s, 1H) - H_{1'a} (9,01 s, 1H).
RMN (C-13, CD_{3}CN, 300 MHz):
C_{1}(36,6), C_{2}(33,6), C_{3}(28,1),
C_{4}(28,0), C_{5} (23,8), C_{4'b} (101,1), C_{4'a}
(102,4), C_{6'b}(109,1), C_{7'b} (110,1), C_{7'a}
(110,7), C_{3'b} - C_{6'a} (111,0), C_{3'a} (115,3), C_{2'a}
(126,5), C_{8'a} (128,4), C_{8'b} (128,6), C_{9'b} (129,2),
C_{9'a}(131,0), C_{24'b} (140,1), C_{5'a} - C_{5'b}
(149,3).
Pulverización iónica (M^{-}): 333.
Análisis elemental: (calculado) C: 75,88%, H:
6,06%, N; 8,43% (encontrado) de acuerdo con el teórico.
Punto de fusión: 333ºC (desc.)
De manera similar se prepararon los siguientes
compuestos:
| Compuesto | Procedimiento | Nota |
| ST 1866 | A | Bis-7-azaindol mediante bromuro de magnesio |
| ST 1345 | B | Bis-indol mediante catálisis ácida |
| ST 1346 | '' | |
| ST 1422 | B | '' |
| ST 1423 | B | '' |
| ST 1707 | B | '' |
| ST 1750 | B | '' |
| ST 1372 | C | Ciclación de restos de azúcar |
| ST 1381 | D | Ciclación de restos de no azúcar |
| ST 1621 | D | '' |
| ST 1728 | D | '' |
| ST 1729 | D | '' |
| ST 1749 | D | '' |
| ST 1741 | D | '' |
| ST 1765 | D | '' |
(Continuación)
| Compuesto | Procedimiento | Nota |
| ST 1777 | D | '' |
| ST 1778 | D | '' |
| ST 1783 | E | Desbencilación |
| ST 1900 | F | Desprotección |
| ST 1901 | F | Desprotección |
| ST (todos) | G | Oxidación |
La abreviatura ST, seguido de un número,
identifica los compuestos que figuran en los ejemplos reseñados en
los ensayos farmacológicos.
Para la actividad antiangiogénica se realizó el
ensayo quimiotáctico con la cámara Borden (Werner F., Goodwin R. H.
y Leonard E. J., Journal of Immunological Methods 1980; 33,
239-247), usando tanto cultivos de células
endoteliales de aorta bovina (BAEC) como cultivos de células
endoteliales de médula bobina (BMEC). Los ensayos se realizaron a
Cl_{0} (concentración máxima no citotóxica) y los resultados se
expresan como % de inhibición de migración a través de un filtro
poroso en respuesta a un estímulo quimiotáctico (suero bovino al 1%
en medio de cultivo DMEM). Este hallazgo se obtuvo mediante conteo
celular directo bajo el microscopio óptico, y el porcentaje de
inhibición de la migración se calculó de cuerdo con la fórmula
(T-C/C) x 100, en la que T = número medio de
células que migran en la muestra y C = número medio de células que
migran en el control. El control consistía en células que migraban a
través del suero, no tratadas con las moléculas de estudio, e
incluidas en cada experimento de quimiotaxis. Los datos se refieren
a las lecturas de 5 campos microscópicos/ pocillo en 4 pocillos
independientes de quimiotaxis por muestra. Los resultados obtenidos
se indican en la tabla 4.
Para evaluar la actividad citotóxica, se usaron
ensayos de selección de proliferación, tales como
MCF-7 (carcinoma mamario humano), LoVo (carcinoma de
colon humano), MES-SA (sarcoma uterino humano), o
K-562 (leucemia mieloide crónico humano).
El ensayo usado era el ensayo de sulforodamina B
usado para la selección de productos anticancerosos en Instituto de
Cáncer Nacional (Skehan, 1990). Las moléculas a concentraciones
escalares en un rango de entre 500 \muM y 0,97 \muM, se
preincubaron en paralelo con líneas celulares humanas diferentes
durante 24 horas. Después de retirar los productos, la supervivencia
celular se investigó después de 48 horas con el ensayo de NCI. La
capacidad antiproliferativa de los compuestos se cuantificó en
términos de CI_{50} \pm DE (concentración de la molécula que
inhibe el 50% de supervivencia celular) procesado usando un programa
de ajuste a curva (De Lean y col., 1978). Los resultados obtenidos
se reseñan en la tabla 1 y tabla 2.
El ciclo celular y análisis de apoptosis sobre
una línea celular se hizo incubando los productos durante 24 horas a
una concentración igual a aproximadamente los valores de CI_{50}
con células MCF-7. Las moléculas se retiraron y el
ciclo celular y apoptosis se ensayaron a tiempos diferentes (0, 24,
48 horas). Las células se tiñeron con yoduro de propidio y se
analizaron con un citofluorímetro (FACS) (separador de células
activadas por fluorescencia de Beckman Dickinson) mediante un
conjunto láser de iones de argón a 488 nm para la excitación. Para
determinar el porcentaje de células en las diversas fases del
ciclo, histogramas lineales de ADN se analizaron con un programa de
ajuste celular distribuido por el fabricante del equipo. Para el
análisis de apoptosis, una región se insertó por debajo del pico
G0/G1 de la población control y los datos se analizaron con el
software suministrado por la compañía (Lysis II-C
32). Los resultados obtenidos se reseñan en la tabla 3.
La citotoxicidad de las moléculas sobre líneas
tumorales resistentes a la actividad quimiosensible se ensayó sobre
diversas líneas tumorales que sobreexpresan
P-glicoproteína y resistentes a doxorubicina (100
veces) y resistente de manera cruzada a daunorubicina, actinomicina
D, mitoxantrona, vincristina, vinblastina, taxol, colchicina, y
etopósido. La citotoxicidad de los productos se ensayó usando el
mismo ensayo adoptado para las células tumorales sensibles.
Más tarde, los productos se ensayaron a una
concentración inferior o igual a la que inhibe el 10% de la
supervivencia celular. A esta concentración, las moléculas se
ensayaron en paralelo en ausencia y presencia de doxorubicina. Las
relaciones MDR se calcularon para los valores de CI_{50} con el
fin de establecer el grado de potenciación de la actividad
citotóxica de doxorubicina inducida por el producto (relación MDR)
(De Lean y col., (1978) A. J. Physiol. 235,
E97-102; (Skehan y col., (1990) J. Natl. Cancer
Inst. 82, 1107-1112).
| Serie | Compuesto | IC_{50} +/- SD (\muM) | |
| MCF-7 | LoVo | ||
| Tetrahidrocarbazoles | ST1372 | 21,1+/-0,3 | 21,7+/-4,3 |
| '' | ST1728 | 22+/-2,8 | 22,8+/-2,9 |
| '' | ST1729 | 35+/-6,1 | 50,5+/-4,8 |
| '' | ST1777 | 0,96+/-0,19 | 0,64+/-0,003 |
| Hexahidrociclohept[b]indoles | ST1381 | 28,5+/-1,8 | 22,5+/-2,6 |
| '' | ST1621 | 22,5+/1,3 | 34,8+/-4,3 |
| '' | ST1765 | 11,5+/-1,1 | 10,5+/-0,07 |
| '' | ST1778 | 28,5+/-1,4 | 54,5+/-7,4 |
| '' | ST1783 | 27+/-4 | 29+/-0,06 |
| Serie | Compuesto | IC_{50} +/- SD (\muM) | |
| MCF-7/DX | LoVo/DX | ||
| Tetrahidrocarbazoles | ST1372 | 26,9+/-1,6 | 26,3+/-3,7 |
| '' | ST1751 | 58,6+/-9 | |
| HexahidroCiclohept[b]indoles | ST1381 | 28,4+/-3 | 25,2+/-4,2 |
| '' | ST1621 | 68,3+/-4,6 | 23,8+/-3,7 |
| '' | ST1765 | 24,8+/-3,8 | 17,03+/-0,91 |
| '' | ST1778 | 71+/-0,4 | 65,1+/-8,1 |
| '' | ST1783 | 39+/-0.03 |
| Compuesto | G0/G1 (%) | S(%) | G2+M (%) | Apoptosis 48h (%) |
| ST1372 | C=43,7 | C=47,6 | C=8,6 | C =3,3 |
| 40 \muM = 57,8 | 40 \muM = 36,8 | 40 \muM = 5,4 | 40 \muM = 16 | |
| 20 \muM = 54,4 | 20 \muM = 34,2 | 20 \muM = 11,4 | ||
| ST1381 | C=43,8 | C=47,6 | C=8,6 | C=3,3 |
| 30 \muM = 57,7 | 30 \muM = 32,2 | 30 \muM = 10,1 | 30 \muM =3,3 | |
| \begin{minipage}[t]{160mm} ST 1372 a 40 \mu M incrementa y bloquea en G0/G1 el 32% de la célula, y a 20 \mu m incrementa y bloquea en G0/G1 el 23% de la célula.\end{minipage} | ||||
| \begin{minipage}[t]{160mm} ST 1372 a 11 \mu M incrementa 3,5 veces la actividad de la doxorubicina tanto en la línea MCF-7/Dx y la línea celular LoVo/Dx.\end{minipage} | ||||
| \begin{minipage}[t]{160mm} ST 1381 a 30 \mu M incrementa y bloquea en G0/G1 el 32% de la línea celular; no es citotóxica frente a la célula endotelial (Cl > 100 \mu M; y es activa para la quimiotaxis.\end{minipage} |
| Serie | Compuesto | MEC | ||
| CI_{50} | Cl_{0} | % de inhibición | ||
| (\muM) | (\muM) | de migración | ||
| a IC_{0}/D.S. | ||||
| Hexahidrociclohept[b]indoles | ST1381 | >100 | 30 | -61,7+/-6,3 |
| '' | ST1621 | 10 | 0,1 | -43+/-4 |
| '' | ST1749 | > 200 | 100 | -40+/-3 |
| '' | ST1778 | 50 | 25 | -40+/-4 |
| '' | ST1783 | 60 | 10 | -46 |
| '' | ST1729 | 80 | 25 | -40+/-3 |
Aunque ST 1381 resulta el mejor compuesto
antiquimiotáctico, es importante observar que todos los compuestos
de este grupo disminuyen laquimiotaxis de las células
endoteliales.
La composición de acuerdo con la invención
contienen como ingrediente activo al menos uno de fórmula (I) solo o
en combinación con otros ingredientes activos útiles en el
tratamiento de la enfermedad indicada en la invención descrita en
esta memoria descriptiva, en la forma de dosis separadas o en formas
adecuadas para terapias combinadas. El ingrediente activo de acuerdo
con la invención estará en una mezcla con vehículos y/o excipientes
apropiados usados comúnmente en farmacia, tales como, por ejemplo,
los descritos en "Remington's Pharmaceutical Sciences
Handbook", última edición. Las composiciones de acuerdo con la
invención contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del
ingrediente activo. Las dosis se determinarán por el experto en el
sector, por ejemplo el clínico o médico de atención primaria, de
acuerdo con el tipo de enfermedad a tratar y la afección del
paciente, o simultáneamente junto con la administración de otros
ingredientes activos.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas son
aquellos que permiten administración oral o parenteral, intravenosa.
intramuscular, subcutánea o transdérmica. Las composiciones
farmacéuticas adecuadas para el propósito son comprimidos o cápsulas
rígidas o blandas, polvos, soluciones, suspensiones, jarabes, y
formas sólidas para preparaciones líquidas improvisadas. Las
composiciones para administración parenteral son por ejemplo, todas
las formas inyectables intramusculares, intravenosas, y subcutáneas,
en la forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. También dignas
de mención son las formulaciones liposomales. Las composiciones
adecuadas también incluyen formas basadas en la liberación lenta del
ingrediente activo, tanto como formas de administración oral,
comprimidos revestidos con capas adecuadas, polvos
microencapsulados, ciclodextrina, complejos, o formas de liberación
prolongada, por ejemplo, subcutáneas, tales como inyecciones o
implantes de liberación prolongada.
Claims (17)
1. Los compuestos que tienen la fórmula (I):
en la
que:
X = CH,
X_{1} = N,
R y R_{1}, que pueden ser iguales o diferentes,
se seleccionan entre el grupo constituido por: -H, OH, OR_{5} en
el que R_{5} puede ser alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo, cuando dos grupos OR_{5} son vecinales R_{5} es
metileno; o R y R_{1} pueden ser independientemente nitro, amino
posiblemente mono- o di-sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; alcoxi
C_{1}-C_{4} carbonilo;
R y R_{1} tomados juntos pueden formar un grupo
cíclico alifático o aromático que tiene 5 ó 6 átomos;
cuando X_{1} = N, CH, entonces
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por -H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado;
n = es un número entero que varía entre 0 y
4;
R_{3}, que puede ser igual o diferente a
R_{4}, puede ser: -H, -OH, -OR_{6}, en el que
R_{6} es alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o cuando
R_{3} = R_{4} = OR_{6} vecinal, R_{6} es isopropilideno
R_{7} = alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado posiblemente sustituido con uno o dos grupos
OH, OR_{6}, en el caso de 2 grupos OR_{6} vecinal, R_{6} es
isopropileno; o R_{7} es formilo (CHO), oxima (CH = NOH), sus
estereoisómeros y sus mezclas.
2. Los compuestos de la reivindicación 1 como
medicamentos.
3. La composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo un compuesto de la reivindicación 1, y al menos
un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. La composición e la reivindicación 3, para el
tratamiento de una patología tumoral, en la que el tumor se
selecciona entre el grupo constituido por sarcoma, carcinoma,
carcinoide, tumor de hueso, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide,
leucemia promielocítico aguda, leucemia mieloide, leucemia
mococítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.
5. La composición de la reivindicación 3, para el
tratamiento de patologías provocadas por angiogénesis
anormales.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que la patología provocada por angiogénesis anormal se selecciona
entre el grupo constituido metástasis tumoral; enfermedad artrítica;
retinopatía diabética; psoriasis; enfermedades inflamatorias
crónicas o arteriosclerosis.
7. La combinación constituida por un compuesto de
fórmula (I) con uno o más fármacos anticancerosos conocidos, en los
que el fármaco anticancerosos conocido se selecciona entre el grupo
constituido por agentes alquilantes, inhibidores de la
topoisimerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantes,
antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la
vinca, epipodofiltoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, compuestos
citodiferenciadores o compuestos antiangiogénicos.
8. La composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo la combinación de la reivindicación 7 y uno o
más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. La composición de la reivindicación 8,
caracterizada porque el compuesto se fórmula (I) está
presente como un coadyuvante del compuesto anticanceroso.
10. La composición de la reivindicación 8,
caracterizada porque el compuesto se fórmula (I) y los
fármacos anticancerosos conocidos se administran simultáneamente o
secuencialmente.
11. La composición de la reivindicación 3 u 8, en
la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones,
suspensiones, viales, jarabes, supositorio, enema, espuma o
formulación liposomal, útiles para administración, parenteral o
rectal.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
patología tumoral, en el que el tumor se selecciona entre el grupo
constituido por sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor de hueso,
tumor neuroendocrino, tumor, leucemia linfoide, leucemia
promielocítico aguda, leucemia mieloide, leucemia mococítica,
leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
patologías provocadas por angiogénesis anormal.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que la patología provocada por angiogénesis anormal se
selecciona entre el grupo constituido por metástasis tumoral;
enfermedad artrítica; retinopatía diabética; psoriasis; enfermedades
inflamatorias crónicas o arteriosclerosis.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1,
en combinación con uno o más fármacos anticancerosos conocidos,
para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en
el que el fármaco anticanceroso conocido se selecciona entre el
grupo constituido por agentes alquilantes, inhibidores de la
topoisimerasa, agentes antitubulina, compuestos intercalantes,
antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de la
vinca, epipodofiltoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos, compuestos
citodiferenciadores o compuestos antiangiogénicos.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que el compuesto de fórmula (I) y los fármacos anticancerosos
conocidos se administran simultáneamente o secuencialmente.
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