CZ20031042A3 - Tricyklické deriváty indolu s antiangiogenními účinky - Google Patents
Tricyklické deriváty indolu s antiangiogenními účinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031042A3 CZ20031042A3 CZ20031042A CZ20031042A CZ20031042A3 CZ 20031042 A3 CZ20031042 A3 CZ 20031042A3 CZ 20031042 A CZ20031042 A CZ 20031042A CZ 20031042 A CZ20031042 A CZ 20031042A CZ 20031042 A3 CZ20031042 A3 CZ 20031042A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- tumor
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 3
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 claims 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YSEFDHHQVAUDFC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydrocyclohepta[b]indole Chemical group C1=CC=CC=C2NC(CCCC3)C3=C21 YSEFDHHQVAUDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- IAZKTAKWBHQCGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydrocyclopenta[b]indole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1CCC2 IAZKTAKWBHQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- BOLFFYUDEVMACE-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]indole Chemical compound C1=CC=CC=C2C3=CC=CC=C3N=C21 BOLFFYUDEVMACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QRSCMXFSQFZBMB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-amine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(N)CCC2 QRSCMXFSQFZBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCO)=CNC2=C1 KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFXIIVLXRUGJW-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-3-yl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCCC=4C3C3=CC=CC=C3N=4)=CNC2=C1 GFFXIIVLXRUGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKWNNLMCZLEJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=C1 WJFKWNNLMCZLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanal Chemical compound OCCCCC=O CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007809 Boyden Chamber assay Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-GASJEMHNSA-N D-mannofuranose Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Dy+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021048 nutrient requirements Nutrition 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká tricyklických derivátů indolu s antiangiogenními účinky
Dosavadní stav techniky
Používání antineoplastických léčiv v humánní terapii způsobuje mnoho toxických nebo vedlejších účinků, které musí následně vést ke snižování dávek podávaného léčiva a v některých případech i k přerušení terapie. Omezení množství podávaného léčiva nebo přerušení terapie způsobí zvýšení růstu primárního nádoru a/nebo výskyt nádorových metastáz.
Růst primárního nádoru je podporován dobrou vaskularizací (angiogenezí) nádorové tkáně. Odpovídající přívod kyslíku a nutrientů podporuje rychlý růst samotného nádoru. Bylo prokázáno, že nadměrná angiogeneze může být v prognóze neoplasmy extrémně negativním faktorem.
Angiogeneze u dospělých je běžně klidná a znamená normální funkci, například u hojících se zranění, nebo při rekonstrukci endometria během ženského reprodukčního cyklu.
Pokud jsou vaskulární funkce omezeny a perfuze tkání je neodpovídající, je angiogenní odezva fysiologicky stimulována.
Obecněji lze tvrdit, že za fysiologických podmínek angiogeneze vytváří pozitivní zpětnou vazbu jako odezvu na neodpovídající perfuzi, nebo na omezený přísun kyslíku a živin, tak, jako to nastává v případě okluze arterií při vzrůstu hmoty tkání (například neovaskularizace, která je provázena
- 2 tvorbou svalové tkáně) a v případě zvýšeného pracovního vypětí souvisejícího se zvýšenými požadavky na kyslík a živiny.
K udržení perfuze v případě lokální ischemie způsobené částečnou nebo úplnou okluzí arterie, je nezbytné vytváření kolaterál.
Jak již bylo výše zmíněno, bylo prokázáno, že při prognóze neoplasmy může být nadbytečná angiogeneze extrémně negativním faktorem (van Hinsgergh, V. W., Collen, A., Koolwijk, P., Ann. Oncol., 10. dodatek. 4, 60 - 63, 1999; Buolamwini, J. K., Curr. Opin. Chem. Biol., 3, (4), 500 - 509, srpen 1999).
Také je známo, že neoplastická oblast, která je základním stadiem v biologii nádorových buněk, má schopnost metastázovat.
Nádorové buňky, které metastázují, ztrácejí přilnavost k okolním strukturám, napadají krev a lymfatické cesty a kolonizují další vzdálené tkáně, kde mohou pokračovat ve vlastní reprodukci.
Metastázování je také kritickou událostí v klinické historii onemocnění a je základní příčinou smrti v důsledku rakoviny. S tím je úzce spjata a také tomu napomáhá přítomnost vaskulární tkáně v místě nádoru a přilehlých oblastech.
Migrace nádorových buněk obklopujícími strukturami umožňuje buňkám dosáhnout krevního řečiště uvnitř nádoru, a to ať už tam před tím existovalo, nebo bylo vytvořeno neoangiogenezí, a tak se dostat do krevního oběhu (Ray, J. M., Stetler - Stevenson, W. G., Eur. Respir. J., 7, (11), 2062 - 2072, 1994; Stetler - Stevenson, W. G., Liotta, L. A., Kleiner Jr., D. E., FASEB J., 7, (15), 1434- 1441, prosinec 1993).
Existence komunikace mezi lymfatickými a krevními cestami vaskulární oblasti nádoru umožňuje neoplastickým buňkám pohyb v obou vaskulárnách systémech.
Poslední studie ukázaly přímý vztah mezi angiogenezí a arthritickým onemocněním (Koch, A. E., Arthritis and Rheumatism, 41, 951 - 962, 1998). Zvláště bylo prokázáno, že neovaskularizace kloubních chrupavek hraje klíčocou roli při vytváření pannusu a postupu arthritidy. Normální chrupavky nemají krevní řečiště, zatímco synoviální tekutina arthritických pacientů obsahuje faktor stimulující angiogenezí vytvářený endotheliálními buňkami (EASF).
Výskyt tohoto faktoru je spojen s vaskularízací a degradací chrupavek.
I další onemocnění jsou spojena s abnormální angiogenezí.
Bylo zjištěno, že neovaskularisace postižených tkání je podpůrným faktorem při diabetické retinopatii (Histol. Histopathol., 14, (4), 1287 - 1294, říjen 1999), psoriaze (Br. J. Dermatol., 141, (6), 1054 - 1060, prosinec 1999), chronickém zánětu a arterioskleroze (Planta Med., 64, (8), 686 - 695, prosinec 1998).
V posledních třiceti letech byly syntetizovány sloučeniny s cykloalkanindolovou strukturou a studovány s ohledem na možné využití jejich terapeutického potenciálu.
Základním požadavkem na tyto sloučeniny - indoly substituované v poloze 3 - je vlastnost, kterou přinášejí takové přírodní látky jako je melatonin a tryptofan.
V 70. letech byly studovány sloučeniny cykloalkanindolu pro jejich protizánětlivé vlastnosti (J. Med. Chem., 19, (6), 787 - 792, 1976) nebo pro jejich antidepresantivní vlastnosti J. Med. Chem., 19, (6), 792 - 797, 1976).
Tyto studie byly pak následovány dalšími (o mnoha aminotetrahydrokarbazolech) k prokázání jejich účinků na CNS (J. Med. Chem., 20, (4), 487 - 492, 1977) tím, že mají strukturu podobnou tryptaminové.
V 80. letech bylo nalezeno mnoho derivátů s antibakteriálními vlastnostmi se strukturou tetrahydrokarbazolů: ty v kulturách inhibují Trypanosoma cruzi (Rev. Argent. Microbiol., 19, (3), 121 - 124, 1987).
V 90. letech byly studovány sloučeniny s cykloalkanindolovou strukturou jako potenciální analgetika (Xenobiotica, 19, (9), 991 - 1002, 1989), látky s účinkem na serotoninové receptory (J. Med. Chem., 36, (13), 1918 - 1919, 1993) a látky s účinkem na melatoninové receptory (Eur. J. Pharmacol., 287, (3), 239-243, 1995).
- 5 • · · ·
V posledních několika letech byly studovány deriváty tetrahydrokarbazolu pro jejich antiproliferativní vlastnosti (Farmaco, 53, (6),431 - 437, 1998), a to zvláště deriváty N-pyridinia, které mohou působit mechanismem umocňujícím inhibici topoisomerasy II.
US patent 5,017,593 popisuje deriváty kyseliny cyklohept[b]indol alkanoylové jako leukotrienového antagonisty.
EP 0496237 popisuje N-imidazolylové deriváty tetrahydrokarbazolu a cyklohept[b]indolů jako antagonistů tromboxanu (TXA-2), vhodné k léčbě kardiovaskulárních poruch (myokardiální infarkt a angína), cerebrovaskulárních onemocnění (mrtvice, přechodné ischemícké ataky, migréna), periferních vaskulárních onemocnění (mikroangiopatie), onemocnění ledvin (glomeruláiní skleróza, lupulus nephritis, diabetická nephropatie), respiračních onemocnění (bronchokonstrikce a astma) a atherosklerozy.
J. Med. Chem., 41, 451 - 467, 1998 popisuje sloučeniny s tetrahydrocyklopent[b]indolovou (1), tetrahydrokarbazoiovou (2) a hexahydrocyklohept[b]indolovou strukturou používané ke studiu melatoninových receptorů majících strukturu:
US patent 5,830,911; US patent 4,927,842 a US patent 4,616,028 popisují sloučeniny tetrahydrokarbazolu s protizánětlivými účinky obecného vzorce:
R = CN; R'= H R = F, NO2; R'= CN R = R'= CN
COX-2 antiarthritický inhibitor US pat. 5,830,911
| R = CH2CN;CH2COCH3; | R = CH2CH=CH2 |
| CH2CH=N-OCH3; | |
| CH2CH=N-OH; | AY-30068 |
| jh (CH2)4-CH=CH2 | US pat. 4,616,028 |
| US pat 4,927,842 | protizánětlivý a |
| protizánětlivý | antiangiozní |
Sloučeniny popisované ve výše uvedených publikacích jsou odlišné od sloučenin nárokovaných v předkládaném vynálezu.
Přes pokrok v posledních letech se na farmaceutický průmysl zabývající se vyhledáváním nových léčiv pro léčbu nádorových onemocnění a poruch charakterizovaných abnormální angiogenezí, spoléhá ještě mnoho odborníků z oblasti medicíny jako na jednu z nejslibnějších oblastí.
Ve skutečnosti až dosud přetrvává velká potřeba nových sloučenin schopných blokovat nebo interferovat s nádorovými onemocněními a
- 7 • 4* *4 44 4444 • · 4 »44 · 4 4 • 444 4 «444 4 4 «
4 444 44 444 4 4 ·· · 4444 4444
4 4 4 4 44 44 4 * 4 4 onemocněními způsobenými abnormální angiogenezí. Jak již bylo výše „ zmíněno, mezi tato onemocnění patří nádory, metastázy nádorů, arthritická onemocnění, diabetická retinopatie, psoriaza, chronické záněty a arterioskleroza.
Podstata vynálezu
Zde popisovaný vynález se týká sloučenin majících tricyklickou strukturu typu tetrahydrocyklopent[b]indolu (1), tetrahydrokarbazolu (2) a hexahydrocyklohept[b]indolu (3), postupu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují pro léčbu nádorů a onemocnění spojených s abnormální angiogenezí.
Jmenované sloučeniny mají následující obecný vzorec (I):
(I) kde:
X = CH, N
X-t = O, S, N, CH
R a R-ι, které mohou být stejné nebo různé, se vybírají ze skupiny sestávající z: -H, OH, OR5, kde R5 může být C1-C4 alkyl nebo benzyl, a pokud obě skupiny OR5 spolu sousedí, je R5 methylen; nebo mohou být R a R1 nezávisle na sobě nitroskupinou, aminoskupinou, případně mono- nebo disubstituovaným C1-C4 alkylem; karboxylem; alkoxy (C1-C4) karbonylem;
| • ·* | ·· | *· ···· | |
| · | * · | ♦ | » · · |
| • ··· | • Φ- | ··* | « » « |
| • 4 | • | ·· »» |
R a Ri mohou společně vytvářet alifatickou nebo aromatickou cyklickou e skupinu s 5 nebo 6 atomy;
pokud Χ-ι = N, CH, potom se
R2 vybírá ze skupiny sestávající z -H, fenylu, benzylu, lineárního nebo rozvětveného C1-C6 alkylu; n = celé číslo od 0 do 4;
R3, která může být stejná nebo odlišná od R4 může být: -H, -OH, -OR6, kde R6 je lineární nebo rozvětvený CrC4 alkyl, nebo pokud R3 = R4 = OR6 a sousedí spolu, je R6 isopropyliden
a Ai = H
R7 = CrC4 lineární nebo rozvětvený alkyl, případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ΟΉ, ORe, v případě dvou sousedních skupin je OR6 isopropyiidenem; neboje R7formyl (CHO), nebo oxim (CH=NOH).
- 9 Vynález zahrnuje všechny možné isomery, stereoisomery a jejich směsi, metabolity a jejich možné metabolické prekurzory nebo bioprekurzory (nazývané prekurzory léčiva) uvedeného obecného vzorce.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) charakterizované přítomností dvou aromatických bází (indolu nebo jednoho z jeho derivátů), u kterých je první kondenzována na nasycený kruh tetrahydrokarbazolového typu v poloze 2 - 3, a druhá aromatická báze vázaná v poloze 3 je přítomna jako substituent v benzylové poloze nasyceného kruhu, mají neočekávané protinádorové a antiangiogenní vlastnosti.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou tudíž předmětem zde popisovaného vynálezu.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich použití v oblasti medicíny.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a postup jejich přípravy.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) a alespoň farmaceuticky přijatelný excipient a/nebo ředící látku.
- 10 Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) k léčbě patologických nádorů, ve kterých nádor náleží do skupiny skládající se ze sarkomu, karcinomu, karcinoidu, kostního nádoru, neuroendokrinního nádoru, lymfoidní leukemie, akutní promyelocytní leukemie, myeloidní leukemie, monocytické leukemie, megakaryoblastické leukemie a Hodgkinsovy choroby.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (!) k přípravě léčiva s antiangiogenními účinky.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k prevenci nastupujících nádorových metastáz.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k léčbě arthritického onemocnění.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k léčbě diabetické retinopatie.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k léčbě psoriazy.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k léčbě chronických zánětlivých onemocnění.
- 11 ·· • 999 9 • · · · · • · · · • · · 9 9
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k léčbě arteriosklerozy.
Jak již bylo výše uvedeno, růst primárního nádoru je podporován dobrou vaskularízací nádorové tkáně a nadbytečná neoangiogeneze může být vysoce nepříznivým faktorem v prognóze neoplasmy. Odpovídající přísun kyslíku a živin do místa nádoru ve skutečnosti podporuje rychlý růst nádoru samotného.
Je dobře známo, že lékařům dostupné terapeutické úkony při léčbě nádorů jsou stále pro prevenci u mnoha pacientů umírajících na tato onemocnění nedostačující. Také je velmi dobře známo, že většina onkologických pacientů je léčena ne jedním protirakovinovým léčivem, ale kombinací několika protirakovinových látek.
Nutnost podávání protirakovinových léčiv v kombinaci přihlíží k tomu, že působení v různých metabolických oblastech vede v některých případech k úplnému vymizení nádoru, zatímco jiné látky prodlužují pacientovi život a/nebo zlepšují kvalitu života tohoto léčeného pacienta.
Až dosud stále přetrvává potřeba hledání nových sloučenin, které by se použily v boji proti rakovině v kombinaci se známými sloučeninami.
Sloučeniny podle zde popisovaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s jedním nebo více protirakovinovými léčivy.
- 12 Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je kombinace sloučenin obecného vzorce (I) s jedním nebo více známými protirakovinnými léčivy.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující kombinaci sloučenin obecného vzorce (I) s jedním nebo více protirakovinovými léčivy a jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty nebo vehikuly.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) v kombinaci s jednou nebo více známými protínádorovými sloučeninami, ve kterých se protinádorová sloučenina vybírá ze skupiny sestávající z alkylačních látek, topoisomerázových inhibitorů, antitubulinových látek, interkalačních (vložených) sloučenin, antimetabolitů, přírodních produktů, jako je například alkaloid z barvínku, epipodophyllotoxinů, antibiotik, enzymů, taxanů a cytodiferenciačních sloučenin.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití kombinace sloučenin obecného vzorce (I) s protirakovinovými sloučeninami k přípravě léčiva k léčbě nádoru charakterizovaná tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je přítomna jako koadjuvans protirakovinové sloučeniny.
Následující příklady vynález ilustrují.
Syntéza cyklizovaných produktů sestává ze dvou stupňů: první stupeň zahrnuje kondenzaci hydroxyaldehydu v geminální poloze se 2 aromatickými bázemi;
- 13 druhý stupeň spočívá v cyklizační reakci s DAST (diethylaminosulfo trifluorid).
Toto pořadí syntézy, i když s výjimkami, může reprezentovat postup syntézy použitý k přípravě všech zde popisovaných derivátů. V zájmu jednoduchosti popisu to je ilustrováno na sloučeninách obecného vzorce (I), kde X je CH, X-i je NH a R3 a R4 je vodík. Je jasné, že odborníci z této oblasti mohou sloučeniny obecného vzorce (I) připravovat z vhodných výchozích látek a použít vhodné chemikálie jednoduše podle svých vlastních obecných znalostí nebo s ohledem na dostupné standardní příručky.
- 14 ·· • ·· • · • · • ··· • ·· ·
Jak odborníci z této oblasti jistě postihnou, první stupeň syntézy zahrnuje přípravu meziproduktů s bisindolovou strukturou.
Jejich příprava může být prováděna různými způsoby.
Schéma (1) ·· β 9 ··..: · s · :
• · · ·.··..· ·.· ·· • · · ·· · · * ·
- 15 Reakce (Tetrahedron Asymmetry, 8,(17), 2905 - 2912, 1997): Indol nebo jeho deriváty (1 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém Et2O (50 ml). Pomalu byl k němu přidáván roztok ethylmagneziumbromidu v etheru (3M) (0,33 ml; 1 mmol). Takto získaný roztok byl ponechán za míchání po několik minut v bezvodém prostředí; byla získána bílá hořečnatá sůl tohoto derivátu. Ether byl odpařen a získaný bílý zbytek byl rozpuštěn v bezvodém CH2CI2. Roztok byl ponechán za laboratorní teploty po dobu 12 a pod refluxem 16 hodin. Zpracování: roztok byl ochlazen (nejde spíše o vysolení ? - pozn. překl.) přídavkem nasyceného roztoku NaHCO3 a 10 % NH4CI.· Organická fáze byla oddělena, vysušena nad Na2SO4 a odpařeno. Požadovaný produkt byl přečištěn flash chromatografií (hexan/aceton).
Postup B: Syntéza derivátů hydroxyaldehydu
RCHO =
OH
Et n = 0,1,2
R = H, O-Bn, NO2; R’=H R - R‘ = 0-CH2-0
Schéma (2) «Λ
- 16 „ Reakce: indol nebo .jeho derivát (2 mmol) byl rozpuštěn s aldehydem (5hydroxypentanal nebo 2-ethoxytetrahydrofuran) (1 mmol) v 15 ml MeOH/H2O (2 : 1). Nakonec byl přidán dysprosium triflát a směs ponechána za laboratorní teploty reagovat po dobu 6 hodin a při 80°C 36 hodin.
Zpracování: Reakční směs byla ochlazena (?spíše vysolena ?) 10 % NaHCC>3 a extrahováno CH2CI2. Extrakty byly vysušeny nad Na2SO4 a odpařeny. Surový zbytek byl přečištěn preparativní HPLC a izolovány dva stereoizomery (X) a (Y).
Postup C: Cyklizační reakce mannofuranosových derivátů
Schéma (3)
Reakce: Bis-indolyiový derivát (476 mg; 1 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (80 ml). Do roztoku byl za laboratorní teploty přidán diethylaminosulftrifiuorid (DAST) (400 pl; 3 mmol).
Jde o rychlou reakci.
Zpracování: po 60 minutách byl přidán 10 % roztok NaHCO3 a extrahováno CH2CI2. Organické extrakty byly vysušeny nad Na2SO4 a odpařeny. Reakční
4444
4 4 4 44 4 4 4
4 4
4
- 17 produkty přítomné v této surové směsi byly izolovány preparativní TLC nebo lépe preparativní HPLC RP-18.
Postup D: Cyklizační reakce derivátů s hydroxyaldehydem
(2)
(4)
10-25%
Schéma (4)
Reakce: Symetrický derivát (1) nebo asymetrický derivát (2) (1 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (20 ml). K roztoku byl za teploty od 0 °C do laboratorní teploty přidán roztok DAST (200 pl; 1,5 mmol). Jde o rychlou reakci. Po 15 až 20 minutách výchozí produkt zreagoval téměř úplně.
Zpracování: Po 30 minutách byl přidán 10 % roztok NaHCO3 a takto získaný roztok extrahován CH2CI2. Organická fáze byla vysušena nad Na2SO4 a odpařeno. Reakční produkty obsažené v tomto surovém produktu byly • 44
- 18 44 ··
I · * » · 4 · · ► · · * » · · «
94 izolovány preparativní TLC chromatografií nebo lépe preparativní HPLC RP-18.
Z výchozích symetrických nebo asymetrických látek byl vytvořen jak derivát se sekundárním indolovým zbytkem směrem k dolní části (3) s výtěžkem 30 až 60 %, tak derivát s indolovým zbytkem směrem k horní části (4); ten je přítomen v poměru k ostatním v množství mezi 10 a 25 %.
Postup E: Debenzylační reakce
Schéma (5)
Reakce: Benzylovaný derivát (1 mmoi) byl rozpuštěn v CH3OH (50 ml).
K roztoku byl za laboratorní teploty přidán katalyzátor (10 % Pd/C; 30 mg).
Takto získaný roztok byl ponechán pod vodíkovou atmosférou (60 psi).
Po 16 hodinách výchozí produkt zcela zreagoval.
Μ ····
- 19 Zpracování: Katalyzátor se odfiltroval. Organická fáze byla odpařena. Produkt s odstraněnou ochranou byl přečištěn flash chromatografií. Výtěžek je 85 %.
Postup F: Reakce k odstranění ochrany
Schéma (6)
Reakce: chráněný produkt (1 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (THF) (50 ml). K roztoku byla přidána 1 N HCI. Takto získaný roztok byl ponechán stát 1 hodinu pří 20 až 40 °C. Za tu dobu výchozí produkt zcela zreagoval. Získaný základní produkt s odstraněnou ochranou byl požadovaným produktem.
Pokud se zmiňujeme pouze o produktu s odstraněnou ochranou na hexacyklickém zbytku, lze tohoto odstranění ochrany dosáhnout kyselou hydrolýzou za nízké teploty (extrakce 1N HCI za nízké teploty po dobu 30 až 60 minut). ·
Zpracování: Získaný produkt (vedi es. 1) byl třepán s nasyceným roztokem NaHCO3. THF byl odpařen a potom byl produkt extrahován AcOEt.
• · ··· • · · • · · ·« ··
- 20 Organická fáze byla odpařena a konečný produkt s odstraněnou ochranou byl přečištěn flash chromatografií.
Výtěžek je 85%.
Postup G: Oxidační reakce
Schéma (7)
Reakce: Aldehyd (1 mmol) byl rozpuštěn ve 20 mi MeOH. K roztoku byl přidán NalO4 (1 mmol) a rozpuštěno ve 2 ml H2O.
Takto získaný roztok byl ponechán stát při laboratorní teploty po dobu 4 hodin.
Zpracování: 1. stupeň: Byl přidán vodný roztok Na2S2O3. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek extrahován AcOEt.
2. stupeň: Z chráněného meziproduktu lze ochranu odstranit podle popisu ve schématu 6.
- 21 Příklady provedení
Příklad 1 • ST 1345
(R,S)-5-hydroxy-1,1 -(indol-2-yl, indol-3-yl)-pentan
TLC (Hexan/isopropanol = 97,5/2,5): 0,5
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6 (70 % H2O, 30 % CH3CN, průtok 1 ml.min'1): 6,16
NMR 300 MHz (H -1, CDCI3): H·, (4,30 t, 1H); H5 (3,5 t, 2H); H2^ (1,4 - 1,5 2,1 m, 6H); Hrb - H1a (7,8 - 8,0 s, 2H); H4-b (7,5 m, 1H); H7-a (7,4 d, 1H); Hrb (7,22 d, 1H); H4-a;5-a;5-b;6-a;6'b; (6,9 - 7,2 m, 5H); H2a (6,96 d, 1H); H3-b (6,4 d, 1H).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M'): 317
Elementární analýza: vypočteno: C = 79,21 %; H = 6,96 %; N = 8,79 %; nalezeno: C = 78,64 %; H = 7,15 %; N = 8,45 %.
• ·· · *· «4 4···
- 22 Příklad 2 ST 1346
5-hydroxy-1,1-di-(indol-3-yl)-pentan
TLC (Hexan/isopropanol = 97,5/2,5): 0,43
HPLC RP-18 Waters 250 x 4,6 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min’1): 5,36
NMR 300 MHz (H -1, CDCI3): H1 (4,7 t, 1H); H5 (3,8 t, 2H); H4 (2,3 m, 2H); H3 (1,7 m, 2H); H2 (1,8 m, 2H); H2- (7,2 s, 2H); H5- (7,15 t, 2H); H6- (7,4 t, 2H); H4- (7,5 d, 2H); Hr (7,8 d, 2H); Hr (8,15 br.s, 2H).
NMR 300 MHz (C - 13, CDCl3): C! (34,2); C2 (33,0); C3 (24,6); C4 (35,7); C5 (63,2); C7- (111,2); C6- (119,2); C4- (119,8); C3- (120,4); C5- (121,6); C2- (122); 03-bis (127,2); Crbis (136,7).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M'): 317
Elementární analýza: vypočteno: C = 79,21 %; H = 6,96 %; N = 8,79 %; nalezeno: C = 78,70 %; H = 7,29 %; N = 8,39 %.
- 23 ···
4· a
• · « • · « ·· ·« * · · « · ···
9 · * *
9999 » « · » « · • · » • » · · ·« ··
Příklad 3 ST 1422
5-hydroxy-1,1-di-(5,6-rriethylendioxy-indol-3-yl)-pentan
TLC (Hexan/isopropanol = 97,5/2,5): 0,55
HPLC RP-18 (50 % H2O, 50 % CH3CN, průtok 1 ml.min'1): 6,7
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): H·, (4,2 t, 1H); H2 (2,2 m, 2H); H3-H4(1,4 1,5 m, 2H); H5 (3,4 q, 2H); H8- (5,8 s, 4H); H4·- H7- (6,8 s, 4H); H2- (7,0 s, 2H); Hr(8,9 brs, 2H).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M‘): 407
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,97 %; H = 5,46 %; N = 6,89 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 200 °C ·- · * '·
4· ··· t * • · • ♦· ·* 99 • · · • · ··>
♦ ♦ · · ♦ * • · · * «9 ·* «· ·»*· * · .· • · • · • · · • 9 ··
- 24 • Příkladě ST 1423
(R,S)-5-hydroxy-1,1-di-(5',6'-methylendioxy-indol-2-yl, 5”, 6-methylendioxy -indol-3-yl)-pentan
TLC (Hexan/isopropanoí ~ 97,5/2,5): 0,63
HPLC RP-18 (50 % H2O 50 % CH3CN, průtok 1 ml.min1): 8,2
NMR 300 MHz (H -1, COsCN): Hi (4,3 t, 1H); h-2 (2,2 m, 2H); H3-H4(1,4 1,6 m, 4H); H5 (3,5 m, 2H); H8á.8-b (5,9 s, 4H); H-o (6,3 s, 1H); H4a-H7-a (6,8 - 6,9 d, 2H); H4-b - Hrb '7,0 d, 2H); H2a (7,2 s, 1H); H1a.rb (8,9 - 9,1 brs brs, 2H).
NMR 300 MHz (C - 13. CD3CN): 25,1; 33,4; 34,9; 37,2; 62,5; 92,6; 93,0; 98,4; 99,2; 99,7; 101,3; 101,5; 121,7.
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (NT): 407
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,97 %: H = 5,46 %; N = 6,89 %;
nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 220°C
- 25 >· ·< • ·
1.. i li**..· i *· .·..· ...........
Příklad 5 ST 1730
4-hydroxy-1,1-di-(5',6'-methylendioxy-indol-3-yl)- butan
TLC (Hexan/isopropanol = 75/25): 0,44
HPLC RP-18 (60 % H2O, 40 % CH3CN, průtok 1 ml.min'1): 17,5
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): Hd (4,3 t, 1H); H2 (2,3 m, 2H); H3 (1,6 m, 2H); H4 (3,6 q, 2H); H8- (6,0 s, 4H); H4-H7· (6,9 s, 4H); H2- (7,2 s, 2H); Hi (9,1 brs, 2H).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 393
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,34 %; H = 5,14 %; N = 7,14 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 240°C
0
- 26 Příklad 6 ST 1731
(R,S)-4-hydroxy-1,1-di-(5',6'-methylendioxy-indol-2-yl,5,6- methylendioxyindol-3-yl)-butan
TLC (Hexan/isopropanol = 75/25): 0,41
HPLC RP-18 (60 % H2O, 40 % CH3CN, průtok 1 ml.miiT1): 23,4
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): H1 (4,3 t, 1H); H2 (2,2 m, 2H); H3 (1,6 m,, 4H); H4 (3,7 m, 2H); H8-a.8-b (6,0 s, 4H); H3-b (6,4 s, 1H); H4a-H7a (6,8 - 6,9 d, 2H); Η4Ί3-Η7Ί3 (7,0 d, 2H); H2a (7,2 s, 1H); H1a.1b (8,9-9,1 brs-brs, 2H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): 29„8; 30,4; 35,5; 60,8; 90,9; 91,4; 96,7; 97,5; 98,1; 99,6; 99,9; 116,6; 116,9; 119,9; 121,6; 130,0; 130,9; 141,3; 141,5; 141,6; 142,9; 143,8.
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M‘): 391
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,34 %; H = 5,14 %; N = 7,14 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 205 °C
- 27 • ·· ·
Příklad 7
1,1 -di-(indol-3-yl)-4-hydroxy-butan
TLC (Hexan/AcOEt = 1/1): 0,26
HPLC RP-18 (50 % H2O, 50 % CH3CN, průtok 1 mimin’1): 8,3
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN ): H·, (4,3 t, 1H); H2 (2,2 m, 2H); H3 (1,4 m, 2H); H4 (3,4 t, 2H); H2- (7,2 s, 2H); H5- (6,8 t, 2H); H6- (6,9 t, 2H); H4- (7,2 d, 2H); H7-(7,5 d, 2H); Hr (10,7 br.s, 2H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): Ci (61,5); C2.3 (32,2); C4 (34); C7- (112); C6(118,5); C3--C4- (119,5-119,7); C5- (121,2); C2- (121,6); C3 bis (127,4); C7 bis (137,1).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M'): 303
Elementární analýza: vypočteno: C = 78,92 %; H = 6,62 %; N ='9,20 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 110 - 115 °C.
- 28 Příklad 8 ST 1750
4-hydroxy-1,1-di-(5',6'-methylendioxy-indol-2-yl)-butan
TLC (Hexan/isopropanol - 75/25): 0,60
HPLC RP-18 (60 % H2O, 40 % CH3CN, průtok 1 ml.mirT1): 19,9
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN ): Hd (4,3 t, 1H); H2 (2,3 m, 2H); H3 (1,6 m, 2H); H4 (3,6 q, 2H); H8- (6,0 s, 4H); H4--H7- (6,9 - 7,02 s, 4H); H3- (6,4 s, 2H); Hr (9,1 brs, 2H).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M‘): 391
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,34 %; H = 5,14 %; N = 7,14 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 250 °C.
·· ····
Příklad 9 ST 1866
1,1-di-(7'-aza-indol-3-yl)-4-butanol
TLC (Hexan/AcOEt = 75/25): 0,18
HPLC RP-18 (60 % H2O, 40 % CH3CN, průtok 1 mimin’1): 4,4
NMR 300 MHz (H -1, CD3OD ): H·, (4,4 t, 1H); H2 (2,3 m, 2H); H3 (1,6 m, 2H); H4 (3,6 t, 2H); H2- (7,3 s, 2H); H5- (6,9 m, 2H); H4- (8,1 t, 2H); H6- (7,8 d, 2H).
NMR 300 MHz (C-13, CD3CN): 30,3; 30,7; 33,6; 61,0; 114,0; 117,2; 119,4; 121,9; 127,5; 140,9; 147,7.
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M’): 305
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,57 %; H = 5,92 %; N = 18,29 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 221 °C.
·· ····
Příklad 10 * ST 1372
1-(indol-3-yl)-2,3-O-isopropyliden-4-(2,3-O-isopropylidenethyl)tetrahydrokarbazol
TLC (Hexan/aceton = 8/2): 0,75
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.mirT1): 12,8
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CH3CN ): Η·,+ H3 (4,52 m, 1H); H2 (4,64 m, 1H); H4 (3,66 m, 1H); H5 (4,67 m, 1H); H6- (3,97/3,69 m, 2H); Hg(1,42 s, 3H); H9 (1,32 s, 3H); Hn (1,46 s, 3H); H12 (1,38 s, 3H); H2a (6,94 s, 1H); H4 a(7,51 d, 1H);
H4-b (7,69 d, 1H); H6a (7,16 m, 1H); H6 b (7,09 m, 1H); Hra (7,47 d, 1H); H7 b (7,26 d, 1H); Hra (9,0 s, 1H); H1b (8,3 s, 1H). ,
NMR 300 MHz (C - 13, CH3CN): Ci (38,15); C2 (80,77); C3 (75,9); C4 (40,77); C5 (78,0); C6 (68,33); C8 (25,5); C9 (26,8); Cu (25,9); C12 (28,3); C2a (124.5) ; C2-b (135,7); C3 a (115,9); C3-b (107,6); C6-a (122,7); C6-b (121,9); C7 a (112.5) ; C7-b (111,9); C8-a (127,5); C8 b (128,2); C9-b (137,7); C9-a (137,9).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 459
Elementární analýza: vypočteno: C = 73,34 %; H = 6,59 %; N = 6,11 %; nalezeno: C = 73,11 %; H = 6,63 %; N = 5,55 %;
Bod tání: 204 - 206 °C.
Příklad 11
ST 1381
-(indol-3-yl)-indo[2,3a]cykloheptan' TLC (Hexan/isopropanol = 95/5 : 0,22
·· ·· • · · • · ·
·« ····
- 32 HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min'1): 22,1
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, DMSO - d6 ): H1 (4,65 br.s, 1H); H2 (1,95 e 2,4 mm, 2H); H3 (1,7 m, 2H); H4 (1,6 e 1,9 mm, 2H); H5 (2,75 e 3,0 mm, 2H); H2a (6,68 s, 1H); H5 a - H5 b (6,95 m, 2H); H6 a (7,07 t, 1H); H4 b (7,45 m, 1H); H7-b (7,2 m, 1H); H7a (7,37 d, 1H); H4 a (7,52 d, 1H); H1a (10,8 s, 1H); Hrb (10,4 s, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, DMSO - d6): Cd (36,3); C2 (33,2); C3 (26,5); C4 (28,6); C5 (24,0); C7 b (110,5); C7a (111,4); C3a (115,6); C4-b (117,2); C5b (117,7); C5 a (118,2); C4 a (118,5); C6-b (119,7); C6 a (120,7); C2 a (123,5); C8 a (125,9); C8·, (128,6); C9-b (134,2); C9a (136,6); C2-b (139,7).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M‘): 299
Elementární analýza: vypočteno: C = 83,96 %; H = 6,71 %; N = 9,33 %; nalezeno: C = 81,19 %; H = 6,50 %; N = 9,03 %;
Bod tání: 206 - 208 °C.
- 33 4 4
44 • ·
· •
444
4 •4 ···· ·
Příklad 12 * ST 1621
5-(indol-3-yl)-indo[2,3a]cykloheptan
TLC (Hexan/isopropanol = 95/5 : 0,15
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min-1): 16,6
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, DMSO - d6 ): H5 (4,8 br.s, 1H); H4 (1,9 a 2,4 mm, 2H); H3 (1,5 a 1,7 mm, 2H); H2 (1,5 a 1,9 mm, 2H); Hi (2,9 br.s, 2H); H2 a(6,5 s, 1H); H5a (6,8 t, 1H); H6 b (6,92 t, 1H); H5-a (6,97 t, 1H); H6-a (7,07 t, 1H); H4-b (7,13 d, 1H); Hrb (7,24 d, 1H); H7a (7,3 d, 1H); H4-a (7,62 d, 1H); H1a (10,6 s, 1H); Hrb (10,7 s, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, DMSO - d6); C3 (25,2); C2 (27,3); Οχ (28,3); C5 (31,8); C4 (33,7); C7-b (110,2); C7a (111,3); C3-b (114,5); C4b (117,1); C3 a ·« ····
- 34 44· ·
4 (117,4); C5-b (117,7); C5a (117,9); C4-a (118,6); C6b (119,6); C6a (120,5); C2· . (1,23,5);.C8a (126,2); C8-b (128,5); C9-b (134,3); C9a (136,6>; C2-b (137,4).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M'): 299
Elementární analýza: vypočteno: C = 83,96 %; H = 6,71 %; N = 9,33 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 170 °C.
Příklad 13
ST 1728
-(1 H-indol-3-yl)-tetrahydro-1 H-karbazol *«
TLC (Hexan/isopropanol = 9/1: 0,66
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml,min’1): 18,4
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): H-, (4,46 t, 1H); H2 (2,1 a 2,3 mm, 2H); H3 (1,9 a 2,1 mm, 2H); H4 (2,81 t, 2H); H2 a (6,98 s, 1H); H5 a(6,92 t, 1H); H5 b- H6 b (7,0 m, 2H); H6-a (7,09 m, 1H); Hrb (7,15 m, 1H); H4-a (7,29 d, 1H); Hra (7,4 dt, 1H); H4 b (7,46 d, 1H); H1a (9,1 br.s, 1H); H1b (8,6 br.s, 1H).
·· ··
- 35 NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): C4 (21,8); C3 (23,1); C2 (33,0); Ci (33,2); C3 b (110,6); C7 b (111,4); C7<a (112,3); C4 b (118,5); C3a (118,7); C5 b (119,4); C5a (119,7); C4a (119,8); C6-b (121,5); C6-a (122,4); C2-a (123,9); C8a (127,5); C8 b (128,6); C9 b (137,0); C9-a (137,8); C2-b (137,9).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 287
Elementární analýza: vypočteno: C = 83,30 %; H = 6,99 %; N = 9,71 %; nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 207 °C.
Příklad 14 ST 1729
4-(1 H-indol-3-yl)-tetrahyd ro-1 H-karbazol
TLC (Hexan/isopropanol = 9/1: 0,55
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min'1): 12,4
Racemická směs ·♦ ··
- 36 NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): H1 (2,83 m, 1H); H2 (1,95 a 1,84 mm, 2H); H3 (2,17 a 2,04 mm, 2H); H4 (4,49 t, 1H); H2 a (6,77 d, 1H); H4 a(7,43 d, 1H); Hs;a (7,06 t, 1H); H7a (7,36 d,’l H); H5 a (6,92 m, 1H); H7b (7,27 d, 1H); H4 b (6,83 d, 1H): H5-a (6,71 t, 1H); H6 b (6,94 m, 1H); Hra (8,96 br, 1H) H1b (8,94 br, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): C2 (22,0); C1 (24,0); C4 (31,0); C3 (33,0); Crb (111,3); C7a (112,3); C3-b (112,5); C4a (119,3); C3a (120,9); C6-b (121,2); C6a (122,1); C2a (123,7); C8a (127,7); C8-b (128,5); C2-b (136,2); C9-b (137,0); C9'a (137,8).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 287
Elementární analýza: vypočteno: C = 83,30 %; H = 6,99 %; N = 9,71 %. Bod tání: 182 °C.
Příklad 15
ST 1749
1-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)-5',6'-methylendioxy-indo[2,3a]cykloheptan
TLC (Hexan/AcOEt = 8/2): 0,23
- 37 44
4
444 · ·
4
44< 4 4 4 4
44 4
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min'1): 15,4
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): Hd (4,45 m, 1H); H2 (2,05 a 2,25 mm, 2H); H3 - H4 (1,8 m, 4H); H5 (2,85 m, 2H); H10 b (5,85 d, 1H); H10a (5,90 s, 2H); H7-b (6,66 s, 1H); H2a (6,8 d, 1H); H4 b (8,3 s, 1H); H4 a (6,9 s, 1H); H7a (6,94 s, 1H);H1b (8,4 s, 1H); Hra (9,0 s, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): C5 (25,4); C3 - C4 (29,5); C2 (35,3); C= (38,1); C7 b (92,4); C7a (93,0); C4a (97,3); C4-b (98,4); C10b (101,1); C10-a (101.5) ; C3 b (113,4); C3 a (118,2); C8a (121,3); C2 a (121,7); C8-b (124,0); C9 b (129,8); C9 a (132,7); C2 b (139,3); C6 b (142,9); C6 a (143,3); C5 b (144,3); C5 a (145.5) .
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 389
Elementární analýza; vypočteno: C = 71,12 %; H = 5,19 %; N = 7,21 %. nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 184 °C.
• 4
- 38 • 44 • 4 44 » · *
I 4 4 44 » · * 1 • ·· ·*·· , . Příklad 16 ST 1751
1-(5',6'-methylendioxy-1H-indol-3-yl)-6,7-methylendioxytetrahydro-1Hkarbazol
TLC (Hexan/isopropanoi = 9/1): 0,31
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min1): 11,5
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): H1 (4,32 t, 1H); H2 (2,2 a 2,0 mm, 2H); H3 (2,03 a 1,83 mm, 2H); H4 (4,3 t, 2H); HiO a - H10 b (5,8 - 5,9 dd, 4H); H4 a (6,65 s, 1H); H7 b (6,72 s, 1H); H2 a (6,88 d, 1H); Hra - H4b (6,90 s, 1H); H1b (8,4 s, 1H); Hi-a(9,0s, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): C4 (21,8); C3 (23,2); C2 (33,0); C-, (33,3); Crb (92,8); C7a (93,0); C4-b (97,6); C4-a (98,2); C10a (101,2); C10-b (101,5); C3-b (110,8); C3 a (119,1); C8-a (121,4,); C2 a - C8b (122,4); C9-b (131,6); C9-a (132,6); C2-b (136,6); C6-b (142,9); C6-a (143,2); C5 b (144,6); C5-a (145,4).
·« ···*
- 39 Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 375 • *
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,58 %; H = 4,85 %; N = 7,48 %. nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 200 °C.
Příklad 17 ST 1765
1-(5-benzyloxy-indol-3-yl)-5'-benzyloxy-indo[2,3a]-cykloheptan
TLC (Hexan/isopropanol = 9/1): 0,62
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 mimin'1): 27,1
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): Hi (4,54 d, 1H); H2 (2,32 a 2,08 mm, 2H); H3 (1,83-m, 2H); H4 (1,83 m, 2H); H5 (2,88 m, 2H); H10 a (4’,99 s, 2H); H10-b(5,13 s, 2H); H5 a-H5-b(6,95 m, 2H); H6b (6,74 q, 1H); H6-a (6,87 q, 1H); H2-a (6,90 d, 1H); H4a (6,93 d, 1H); H7-b (7,07 d, 1H); H4b (7,09 d, 1H); H14a-Hi4b(7,31 ♦ φ* Φ· φ • ·♦» • · · • φ a • φφ ·· ·* > · · » · »·· • · · 1 • · · <
φφ ·* «* Φ·Φ« ’ · 1
I » · a ·· ··
- 40 - 7,27 m, 2H); H7 a (7,34 m, 1H); H13 a (7,33 m, 1H); H13 b (7,38 m, 1H); H12 a (7,39 d, 1H); H12b (7,47 d, 1H); Hrb (8,47 s, 1H); H1a (9,0 s, 1H);
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): Cd (38,01); C2 (35,1); C3 (29,5); C4 (29,4); C5 (25,3); C10-a (71,3); C10 b (71,4); C4 b (102,5); C4a (103,7); C6 b (111,7); C7-b (112,0); C7a (113,1); C3 b - C6a (113,2); C3 a (117,4); C2a (125,0); C8-a (127,9); C12-b (128,5); C12a (128,6); C13 a (129,3); C13-b (129,4); C8-b (130,5); C9-b (130,7); C9a (133,2); C11a (139,0); C11b (139,3); C2-b (141,7); C7a (113,0); C6a-C3a(113,2); C14a-Ci4b -C12b(128,5); Ci2a (128,6).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 513
Elementární analýza: vypočteno: C = 82,00 %; H = 6,29 %; N = 5,46 %. nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 286 °C.
- 41 • ·· ·· · • ··· • · » · • · · ··· ·« • * · • e ··· • · · » • · · · ·· ·· »· ···* • · • · · Λ • · i • · · * ·· ··
Příklad 18 ST 1777
4-(5',6'-methylendioxy-1H-indol-3-yl)-6,7-methylendioxytetrahydro-1Hkarbazol
TLC (Hexan/isopropanol = 9/1): 0,20
HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.mirT1): 7,9
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): ΗΊ (2,80, 1H); H2 (1,96 a 1,84 mm, 2H); H3 (2,13 a 1, mm, 2H); H4 (4,31 t, 1H); H10-b (5,76 d, 2H); H10a (5,86 d, 2H); H4-b (6,22 s, 1H); H4-a(6,74 s, 1H); H2a (6,75 d, 1H); Hrb(6,82 s, 1H); H7a (6,88 s, 1H); Hrb (8,83 s, 1H); H1a (8,86 s, 1H).
• · · · · * · ·
- 42 NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): C2 (22,3); Cd (23,9); C4 (31,7); C3 (33,1); C7b (92,7); C7-a (93,0); C4-b (98,3); C4-a (98,5); C10-b (101,1); C10a (101,4);
* C3-b (112,8); C3 a‘ (120,9); C8 a (121,5,); C8-b - C2 b (122,3); C9-b (131,6); C9-a (132,6); C2 b (134,7); C6-b (142,4); C6-a (142,9); C5 b (144,2); C5 a (145,2).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 373
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,20 %; H = 5,36 %; N = 7,44 %. nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 228 °C.
Příklad 19
ST 1778
5-(5-b..enzyloxy-indol-3-yl)-5'-benzyloxy-indo[2,3a]-cykloheptan
TLC (Hexan/isopropanol = 9/1): 0,4 • ·
9· ····
- 43 HPLC RP-18 (40 % H2O, 60 % CH3CN, průtok 1 ml.min’1): 18,1
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): ΗΊ (2,89 m, 1H); H4 (2,49 m, 2H); H3 (1,6 a 1,8 mm, 2H); H2 (1,6 m, 2H); H5 (4,72 t, 1H); H10 b (4,89 d, 2H); H10 a (5,08 s, 2H); H2a(6,54 d, 1H); H6 b (6,68 q, 1H); H4-b (6,75 d, 1H); H6-a (6,83 q, 1H); Hrb (7,16 d, 1H); H4 a (7,16 d, 1H); H7a (7,28 d, 1H); Hi3 b(7,29 m, 1H); H12 b (7,34 m, 1H); H13a (7,37 m, 1H); Hi2 a (7,47 d, 1H); Hra (8,90 s, 1H); Hrb (8,93 s, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): C3 (26,6); C2 (28,5); Ci (29,7); C5 (33,4); C4 (34.7) ; Cio-b (71,2); CiO a (71,4); C4-b (112,5); C4a (104,0); C6 b (111,6); C6 a (111,8); Crb (112,9); C7 a (112,9); C3-b (116,1); C3-a (119,2); C2 a (125,3); C8a (128,1); C14 b (128,5); C14-a (128,6); C12-b (128,6); Ci2-a (128,7); Ci3 a (129,2); Ci3 b (129,3); C8-b (130,5); C9 b (131,0); C9a (133,3); Cn a - Ci1b (139,1); C2 b (139.7) ; C5a (153,3); C5 b (153,5).
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 511
Elementární analýza: vypočteno: C = 82,00 %; H = 6,29 %; N = 5,46 %. nalezeno v souladu s teorií.
Bod tání: 237 °C.
• · · · · ·
- 44 ····· ·· ·· ·· ··
Příklad 20
1-(5”-hydroxy-1H-indol-3-yl)-5'-hydroxy-indo[2,3a]-cykloheptan
TLC (Hexan/isopropanol = 9/1): 0,35
HPLC RP-18 Waters 300 x 3,3 (45 % H2O, 55 % CH3CN, průtok 1 ml.mir-1); 4,2
Racemická směs
NMR 300 MHz (H -1, CD3CN): H·, (4,61 d, 1H); H2 (2,3 a 2,0 mm, 2H). h3 (1,9 m, 2H); H4 (1,8 m, 2H); H5 (2,97 m, 2H); OH (6,45 br.d, 2H); Hrb (6 37 d, 1H); Hra (6,83 d, 1H); H4-a H4-b (6,95 s, 2H); H2a (7,0 s, 1H); H6-b (7,1 d, 1H); Hg-a (6,4 d, 1H); H1b(8,44 s, 1H); HVa (9,01 s, 1H).
NMR 300 MHz (C - 13, CD3CN): Ci (36,6); C2 (33,6); C3 (28,1); C4 (28,0); 35 (23,8); C4 b (101,1); C4 a (102,4); C6-b (109,1); C7-b (110,1); C7 a (110,7); C,,. C8a (111,0);· C3a (115,3); C2-a (126,5); C8-a (128,4); C8-b (128,6); C9-b (129.2); C9-a (131,0); C2b (140,1); C5a - C5-b (149,3).
- 45 • · · · ·· · · • · · · « · • · · · · ·· · · ·
Molekulová hmotnost ionizované sloučeniny (M+): 333
Elementární analýza: vypočteno: C = 75,88 %; H = 6,06 %; N = 8,43 %. nalezeno v souladu s teorií.
Příklad 21
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
• ·· ·
| Sloučenina | Postup | Poznámka |
| ST 1866 | A | bis-7-azaindolyl přes magneziumbromid |
| ST 1345 | B | bis-indolyl kyselou katalýzou |
| ST 1346 | B | 1, |
| ST 1422 | B | υ |
| ST 1423 | B | J! |
| ST 1707 | B | jj |
| ST 1750 | B | 1! |
| ST 1372 | C | cyklizace fragmentů cukrů |
| ST 1381 | D | cyklizace necukerných fragmentů |
| ST 1621 | D | |
| ST 1728 | D | |
| ST 1729 | D | |
| ST 1749 | D | |
| ST 1751 | D | |
| ST 1765 | D | |
| ST 1777 | D | |
| SR 1778 | D | |
| ST 1783 | E | debenzylace |
| ST 1900 | F | odstranění ochrany |
| ST 1901 | F | odstranění ochrany |
| ST (všechny) | G | oxidace |
·· · · ♦ 9 9 • 9 · · · • · · 9
Farmakologie
Zkratka ST následovaná číslem určuje sloučeniny v příkladech uváděných ve farmakologických zkouškách.
Ke zkouškám antiangiogenních účinků byla použita zkouška s Boydenovou komůrkou (Werner, F., Goodwin, R. H a Leonard, E. J., Journal of Immunological Methods, 33, 239 - 247, 1980) s použitím jak bovinních aortálních endotheliálních buněčných (BAEC) kultur, tak bovinních medulárních endotheliálních buněčných (BMEC) kultur. Zkoušky byly prováděny při ICo (maximální necytotoxická koncentrace), a výsledky byly vyjádřeny jako % inhibice migrace porézním filtrem jako odezva na chemotaktické stimuly (1 % bovinní sérum v kultivačním médiu DMEM). Přímým odečítáním buněk při pozorování optickým mikroskopem byly získány hodnoty, z nichž byla podle vzorce (T - C/C)x100, kde T = střední počet buněk migrujících do vzorku a C = střední počet buněk migrujících do kontrolního vzorku, počítána procentuální inhibice migrace. Kontrolní vzorek obsahoval buňky, které migrovaly proti séru neovlivněné studovanými sloučeninami a obsahoval je každý chemotaxický pokus. Hodnoty udávají odečtené hodnoty v 5 mikroskopických polích na jednu jamku ve 4 nezávislých chemotaxických jamkách pro každý vzorek. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Ke stanovení cytotoxických účinků byla použita proliferační kontrolní zkouška s různými nádorovými liniemi, jako například MCF-7 (humánní prsní karcinom), LoVo (humánní střevní karcinom), MES-SA (humánní děložní sarkom), nebo K-562 (humánní chronický myeloidní leukemie).
- 48 Ke zkoušce kontroly protirakovinových látek byl v National Cancer Institute (Skehan, 1990) použit sulforodamin B. Látky ve skalárních koncentracích v rozmezí od 500 μΜ do 0,97 μΜ byly inkubovány souběžně s různými humánními buněčnými liniemi po dobu 24 hodin. Po odstranění látek byly přeživší buňky podrobeny po dalších 48 hodinách zkoušce NCI. Antiproliferační mohutnost sloučenin byla kvantifikována jako IC5o ± std. odch. (koncentrace látky, která inhibuje 50 % přeživších buněk) zpracováním programem pro aproximaci křivek (De Lean, et al., 1978). Výsledky jsou uvedenu v tabulce 1 a tabulce 2.
Buněčný cyklus a apoptotická analýza nádorových linií byla provedena inkubací s látkami po dobu 24 hodin při koncentraci přibližně rovné hodnotám IC50 s buňkami MCF-7. Látky byly odstraněny a buněčný cyklus a apoptosa byly vyhodnocovány v různých časových obdobích (0, 24, 48 hodin). Buňky byly barveny propidium jodidem a analyzovány cytofluorimetrem (FACS) (Beckman Dickinson fluorescence activated cell sorter - třídič fluorescenčně aktivovaných buněk) excitací argonovým iontovým laserem při 488 nm. K procentuálnímu vyhodnocení buněk v různých fázích cyklu byly analyzovány lineární histogramy DNA pomocí programu zpracovaného pro buňky a dodávaným výrobcem zařízení. K analýze apoptosy byla oblast umístěná pod peak kontrolního souboru G0/G1 a hodnoty byly analyzovány softwarem dodaným společností (Lysis II - C32). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
- 49 ·· ·· 4 · ······ • ♦ · 4 · · 4 • 44 4 4 4 4 4 · 4 4 • · · 4 4 4 4 4 444
4 44 ·· 44 44 44
Cytotoxicita látek na nádorové linie odolné chemosensitivisačním účinkům byla hodnocena na různých nádorových buněčných liniích odolných proti doxorubicinu (100 násobně) a křížově odolných proti daunorubicinu, actinomycinu D, mitoxantronu, vincristinu, vinblastinu, taxolu, kolchicinu a etoposidu expresí P-glykoproteinu. Cytotoxicita produktů byla hodnocena s použitím stejné zkoušky, která byla použita u citlivých nádorových buněk.
Později byly produkty hodnoceny s nižšími nebo stejnými koncentracemi, které inhibují 10 % přeživších buněk. Při těchto koncentracích byly látky souběžně zkoušeny v přítomnosti a nepřítomnosti doxorubicinu. Poměr MDR byl počítán pro hodnoty IC50 za účelem stanovení stupně potenciace cytotoxických účinků doxorubicinu vyvolaných produktem (poměr MDR) (De Lean, et al., A. J. Physiol., 235, E97 - 102, 1978); (Skehan, et al., J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107-1112, 1990).
- 50 • 99 »9 99 • 99 9 9 9 • 999 99 999
9 9 99 9
9 9
9 9 • · · 9 9 9 9
999 99 99 99
Tabulka 1
Antiproliferační účinky na citlivé buňky
| Řada | Sloučenina | IC50 ± stř.odch. (μΜ) | |
| MCF-7 | L0V0 | ||
| tetra h yd roka rbazol y | ST 1372 | 21,1+0,3 | 21,7+4,3 |
| M | ST 1728 | 22+2,8 | 22,8+2,9 |
| ST 1729 | 35+6,1 | 50,5+4,8 | |
| 1) | ST 1777 | 0,96+0,19 | 0,64+0,003 |
| hexahydrocyklohept [b]indoly | ST 1381 | 28.5+1,8 | 22.512.6 |
| ST 1621 | 22.5±1.3 | 34,814.3 | |
| ST 1765 | 11,511,1 | 10,5+0,07 | |
| )J | ST 1778 | 28,5+1,4 | 54,5+7,4 |
| J! | ST 1783 | 2714 | 29+0,06 |
- 51 • 44 44 44 • · 4 4 · 4
444 4 4444 • · 444 44 444 4 4 ··· 4444 4444
444 ·· 44 44 44 44
4···
Tabulka 2
Antiproliferační účinky na odolávající buňky
| Řada | Sloučenina | IC50 ± stř.odch. (μΜ) | |
| MCF-7/DX | L0V0/DX | ||
| tetrahydrokarbazoly | ST 1372 | 26,9±1,6 | 26,3±3,7 |
| JJ | ST 1751 | 58,6±9 | |
| hexahdrocykloheptfbj indoly | ST 1381 | 28,4±3 | 25,2±4,2 |
| JJ | ST 1621 | 68,3±4,6 | 23,8±3,7 |
| υ | ST 1765 | 24,8±3,8 | 17,03±0,91 |
| ?! | ST 1778 | 71 ±0,4 | 65,1±8,1 |
| JJ | ST 1783 | 39±0,03 |
Tabulka 3
Buněčný cyklus a apoptosa MCF-7 buněk
| Sloučenina | G0/G1 (%) | S (%) | G2+M (%) | apoptosa 48 hod (%) |
| ST 1372 | C = 43,7 40 μΜ = 57,8 20 μΜ = 54,4 | C = 47,6 40 μΜ = 36,8 20 μΜ = 34,2 | C = 8,6 40 μΜ = 5,4 20 μΜ = 11,4 | 0 = 3,3 40 μΜ = 16 |
| ST 1381 | C = 43,8 30 μΜ = 57,7 | C = 47,6 30 μΜ = 32,2 | C = 8,6 30μΜ = 10,1 | 0 = 3,3 30 μΜ = 3,3 |
- 52 • 00 00 ·· ·· · · · · • · 0 0 · 0 0 0 0
0 0 · · 0 • •0 00 00 00
0000 0 0 t • 00 • 0 0 0 •0 00
ST 1372 při 40 μΜ zvyšuje a blokuje pro G0/G1 32 % buněk a při 20 μΜ zvyšuje a blokuje pro G0/G1 23 % buněk.
ST 1372 při 11 μΜ zvyšuje 3,5 krát účinky doxorubicinu jak u linie MCF-7/Dx, tak u buněčné linie LoVo/Dx.
ST 1381 pří 30 μΜ zvyšuje a blokuje pro G0/G1 32 % buněčných linií; není cytotoxický pro endotheliální buňky (IC > 100μΜ]; a je účinný chemotaxicky.
Tabulka 4
Cytotoxicita a chemotaxycita na BMEC
| Řada | Sloučenina | MEC | ||
| IC50 (μΜ) | IC0 (μΜ) | % inhibice migrace při IC0/ std. odch. | ||
| Hexahydrocyklo hept[b]indoly | ST 1381 | >100 | 30 | -61,7±6,3 |
| ít | ST 1621 | 10 | 0,1 | -43±4 |
| (1 | ST 1749 | >200 | 100 | -40±3 |
| (í | ST 1778 | 50 | 25 | -40±4 |
| (( | ST 1783 | 60 | 10 | -46 |
| ST 1729 | 80 | 25 | -40±3 |
- 53 ·· ·· ·· ·· ···· * · · · · · « • ·· · · · · · · · · • · · · · · « · · « « ··· ♦♦ ·♦ ·· ··
Přes to, že je ST 1381 lepší antichemotaxickou sloučeninou, je důležité poznamenat, že chemotaxicitu endotheliálních buněk snižují všechny sloučeniny této skupiny.
Přípravek podle vynálezu obsahuje jako účinnou složku alespoň Qednu) sloučeninu obecného vzorce (I) samotnou, nebo v kombinaci s dalšími účinnými složkami vhodnými k léčbě onemocnění uvedených ve zde popisovaném vynálezu, a to ve formě oddělených dávek nebo v takové formě, která je vhodná ke kombinované terapii. Účinná složka podle vynálezu bude ve směsi s odpovídajícími ve farmacii obvykle používanými vehikuly a/nebo excipienty, například takovými, které jsou popsány v posledním vydání „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook“. Přípravky podle vynálezu musejí obsahovat terapeuticky účinné množství účinné složky. Dávky musejí být stanoveny odborníkem z oboru, například klinickým nebo praktickým lékařem, a to podle typu léčeného onemocnění a pacientova stavu, nebo podle dalších doprovodně podávaných účinných složek.
Mezi příklady farmaceutických přípravků patří takové přípravky, které umožňují orální, parenterální, intravenozní, intramuskulární, subkutánní nebo transdermální podávání. Farmaceutickými přípravky vhodnými pro tento účel jsou tablety, tuhé nebo měkké tobolky, prášky, roztoky, suspenze, sirupy a tuhé formy k improvizované přípravě kapalných preparátů. Přípravky pro parenterální podávání jsou například všechny intramuskulární, intravenozní a subkutánní injekční formy, a to ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí.
• ·* ·« ·· 9 · 9 9 · 9
999 9 9 999
9999
9 9
9 9 * 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
9 9 9
99
- 54 Zvláště je třeba uvést také liposomální přípravky. Mezi vhodné přípravky náležejí také takové formy, které jsou založeny na pomalém uvolňování účinné složky, a to ať už jde o formy pro orální podávání, tedy tablety potažené vhodnými vrstvami, mikrokapslované prášky, cyklodextrinové komplexy, nebo depotní formy, např. subkutánní, jako jsou například depotní injekce nebo implantáty.
- 55 • 9 φ
ΦΦΦ φ φφ • 9 99 99 9999 • 9 « 9 9 9
9 99« 999
99 999 9 9
99 Φ Φ · · ·
Φ9 99 99 99
Claims (17)
1. Sloučeniny mající obecný vzorec (I):
A kde:
X = CH, N
Xi = O,S, N, CH
R a Ri, které mohou být stejné nebo různé, se vybírají ze skupiny sestávající z: -H, OH, OR5, kde R5 může být C1-C4 alkyl nebo benzyl, a pokud obě skupiny OR5 spolu sousedí, je R5 methylen;
nebo mohou být R a R1 nezávisle na sobě nitroskupinou, aminoskupinou, případně mono- nebo disubstituovaným C1-C4 alkylem; karboxylem; alkoxy (C1-C4) karbonylem;
R a R1 mohou společně vytvářet alifatickou nebo aromatickou cyklickou skupinu s 5 nebo 6 atomy;
pokud X1 = N, CH, potom se
R2 vybírá ze skupiny sestávající z -H, fenylu, benzylu, lineárního nebo rozvětveného Ci-C6 alkylu; n = celé číslo od 0 do 4;
- 56 4 ·· *4 44 44 4444 •44 4*4 44 4
4444 4 4444 4 4 4
444 4444 4444
444 44 44 44 44 44 , R3, která může být stejná nebo odlišná od. R4 může být: -H, -OH, -OR6, kde
R6 je lineární nebo rozvětvený Ci-C4 alkyl, nebo pokud R3 = R4 = OR6 a sousedí spolu, je R6 isopropyliden a A-ι = H
R7 = Ci-C4 lineární nebo rozvětvený alkyl, případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami OH, OR6, v případě dvou sousedních skupin je OR6 isopropylidenem; nebo je R7 formyl (CHO), nebo oxim (CH=NOH), jejich isomery a směsi, metabolity a jejich metabolické prekurzory nebo bioprekurzory.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1 jako léčivo.
3. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle nároku 1 a alespoň (jeden) farmaceuticky přijatelný excipient a/nebo diluent.
«· ►
·» «·««
- 57
4. Použití přípravku podle nároku 3 k léčbě patologických nádorů, u kterých tento nádor náleží do skupiny sestávající ze sarkomu, karcinomu, karcinoidu, kostního nádoru, neuroendokrinního nádoru, lymfoidní leukemie, akutní promyelocytické leukemie, myeloidní leukemie, monocytické leukemie, megakaryoblastické leukemie a Hodgkinovy choroby.
5. Použití přípravku podle nároku 3 k léčbě patologických stavů způsobených abnormální angiogenezí.
6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že patologický stav je způsoben abnormální angiogenezí ze skupiny sestávající z nádorových metastáz, arthritického onemocnění, diabetické retinopatie, psoriazy, chronických zánětlivých onemocnění nebo arteriosklerozy.
7. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci sloučeniny obecného vzorce (I) s jedním nebo více známými protirakovinovými léčivy, kde se toto protirakovinové léčivo vybírá ze skupiny sestávající z alkylačních činidel, topoisomerázových inhibitorů, antitubulinových látek, interkalačních sloučenin, antimetabolitů, přírodních produktů, jako jsou barvínkové alkaloidy, epipodophyllotoxinů, antibiotik, enzymů, taxanů, cytodiferenciačních sloučenin nebo antiangiogenních sloučenin.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že obsahuje dále jeden nebo více farmakologicky přijatelných excipientů nebo vehikulů.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 99 ··»♦
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9. Přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je přítomna jako koadjuvans protirakovinové sloučeniny.
10. Přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (I) a známé protirakovinové sloučeniny podávají souběžně nebo postupně.
11. Přípravek podle nároku 3 nebo 8 vyznačující se tím, že je ve formě tablet, tobolek, prášků, roztoků, suspenzí, v tubách, jako sirupy, čípky, klizmata, pěny nebo ve formě liposomálních přípravků vhodných k orálnímu, parenterálnímu nebo rektálnímu podávání.
12. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčbě patologických nádorů, kde tento nádor náleží do skupiny sestávající ze sarkomu, karcinomu, karcinoidu, kostního nádoru, neuroendokrinního nádoru, lymfoidní leukemie, akutní promyelocytické leukemie, myeloidní leukemie, monocytické leukemie, megakaryoblastické leukemie a Hodgkinovy choroby.
13. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčbě patologických stavů způsobených abnormální angiogenezí.
14. Použití podle nároku 13, kde se patologické stavy způsobené abnormální angiogenezí řadí do skupiny sestávající z nádorových metastáz, arthritického onemocnění, diabetické retinopatie, psoriazy, chronických zánětlivých onemocnění a arteriosklerozy.
- 59 « 99 99 ·« «· · 9 9 9 9 9 9 • ··· · · 999 9 9 9
15. Použití sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s jedním nebo více známými protirakovinovými léčivy k přípravě léčiva s protinádorovým účinkem.
16. Použití podle nároku 15 v těch případech, kdy se proti rakovi nové léčivo vybírá ze skupiny skládající se z alkylačních činidel, topoisomerázových inhibitorů, antitubulinových látek, interkalačních sloučenin, antimetabolitů, přírodních produktů, jako jsou barvínkové alkaloidy, epipodophyllotoxinů, antibiotik, enzymů, taxanů, cytodiferenciačních sloučenin nebo antiangiogenních sloučenin.
17. Použití podle nároku 15 v těch případech, kdy se sloučenina obecného vzorce (I) a známá protirakovinová léčiva podávají souběžně nebo postupně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000570A IT1317926B1 (it) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Derivati triciclici dell'indolo ad attivita' antiangiogenica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031042A3 true CZ20031042A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ297299B6 CZ297299B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=11454976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031042A CZ297299B6 (cs) | 2000-11-03 | 2001-10-16 | Tricyklické deriváty indolu s antiangiogenními úcinky |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6887892B2 (cs) |
| EP (1) | EP1343789B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004513130A (cs) |
| KR (1) | KR20030042030A (cs) |
| CN (1) | CN1247589C (cs) |
| AT (1) | ATE302780T1 (cs) |
| AU (1) | AU1518602A (cs) |
| BR (1) | BR0115119A (cs) |
| CA (1) | CA2427568A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297299B6 (cs) |
| DE (1) | DE60112966T2 (cs) |
| DK (1) | DK1343789T3 (cs) |
| ES (1) | ES2247182T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400546A3 (cs) |
| IT (1) | IT1317926B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003798A (cs) |
| PL (1) | PL364908A1 (cs) |
| SK (1) | SK5342003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002036597A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849656B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-02-01 | Baylor University | Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents |
| US7632955B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-12-15 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US7528165B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-05-05 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US6800655B2 (en) | 2002-08-20 | 2004-10-05 | Sri International | Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents |
| US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
| JP2008530229A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
| DE502007005017D1 (de) * | 2006-04-25 | 2010-10-28 | Merck Patent Gmbh | Hexahydro-dibenzofuranderivate |
| FR2928645A1 (fr) * | 2008-03-14 | 2009-09-18 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
| EP2895462A1 (en) * | 2012-09-13 | 2015-07-22 | Baden-Württemberg Stiftung gGmbH | Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100891A (en) * | 1991-01-18 | 1992-03-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds |
| US5350762A (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds |
-
2000
- 2000-11-03 IT IT2000RM000570A patent/IT1317926B1/it active
-
2001
- 2001-10-16 PL PL01364908A patent/PL364908A1/xx unknown
- 2001-10-16 CA CA002427568A patent/CA2427568A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-16 CZ CZ20031042A patent/CZ297299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 HU HU0400546A patent/HUP0400546A3/hu unknown
- 2001-10-16 EP EP01983768A patent/EP1343789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 AT AT01983768T patent/ATE302780T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 DE DE60112966T patent/DE60112966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 DK DK01983768T patent/DK1343789T3/da active
- 2001-10-16 ES ES01983768T patent/ES2247182T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 BR BR0115119-3A patent/BR0115119A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 US US10/415,896 patent/US6887892B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 KR KR10-2003-7005651A patent/KR20030042030A/ko not_active Ceased
- 2001-10-16 AU AU1518602A patent/AU1518602A/xx not_active Withdrawn
- 2001-10-16 WO PCT/IT2001/000526 patent/WO2002036597A1/en not_active Ceased
- 2001-10-16 SK SK534-2003A patent/SK5342003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 CN CNB018181996A patent/CN1247589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 MX MXPA03003798A patent/MXPA03003798A/es active IP Right Grant
- 2001-10-16 JP JP2002539355A patent/JP2004513130A/ja active Pending
-
2005
- 2005-01-11 US US11/032,068 patent/US20050124647A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1518602A (en) | 2002-05-15 |
| CN1247589C (zh) | 2006-03-29 |
| IT1317926B1 (it) | 2003-07-15 |
| KR20030042030A (ko) | 2003-05-27 |
| WO2002036597A1 (en) | 2002-05-10 |
| DE60112966D1 (de) | 2005-09-29 |
| DK1343789T3 (da) | 2005-12-27 |
| EP1343789A1 (en) | 2003-09-17 |
| US20040034052A1 (en) | 2004-02-19 |
| HUP0400546A2 (hu) | 2004-06-28 |
| ITRM20000570A0 (it) | 2000-11-03 |
| ES2247182T3 (es) | 2006-03-01 |
| EP1343789B1 (en) | 2005-08-24 |
| ATE302780T1 (de) | 2005-09-15 |
| DE60112966T2 (de) | 2006-05-24 |
| JP2004513130A (ja) | 2004-04-30 |
| CN1471535A (zh) | 2004-01-28 |
| CZ297299B6 (cs) | 2006-11-15 |
| MXPA03003798A (es) | 2004-04-20 |
| HK1061244A1 (en) | 2004-09-10 |
| HUP0400546A3 (en) | 2007-08-28 |
| ITRM20000570A1 (it) | 2002-05-03 |
| US6887892B2 (en) | 2005-05-03 |
| CA2427568A1 (en) | 2002-05-10 |
| PL364908A1 (en) | 2004-12-27 |
| US20050124647A1 (en) | 2005-06-09 |
| SK5342003A3 (en) | 2003-10-07 |
| BR0115119A (pt) | 2003-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10398679B2 (en) | Treatment method utilizing pyrrolidine-2, 5-dione derivatives as IDO1 inhibitors | |
| KR20120100886A (ko) | 자가포식의 효능 있는 소분자 억제제 및 이의 사용 방법 | |
| CZ301743B6 (cs) | Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití | |
| US9364459B2 (en) | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)- 4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma | |
| US12152036B2 (en) | Substituted pyrrolo[1,2-α]quinoxalin-4(5H)-ones as CX3CR1 antagonists | |
| US9464093B2 (en) | Substituted imidazo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines and oxazolo[4',5':4,5]cyclopenta[1,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazines for treating brain cancer | |
| CZ20031042A3 (cs) | Tricyklické deriváty indolu s antiangiogenními účinky | |
| KR20160012984A (ko) | 벤조푸라논과 인돌 또는 아자인돌 콘쥬게이트 및 그의 제조방법과 용도 | |
| EA032644B1 (ru) | Производные индолинона и их применение | |
| KR101130913B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로서 포함하는항악성종양제 | |
| US20110306671A1 (en) | Amide derivatives of ethacrynic acid | |
| SK5352003A3 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| US8410163B2 (en) | Substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carbonitriles and substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carboxamides as tubulin polymerization inhibitors | |
| US12338204B2 (en) | Substituted bisphenylalkylurea compounds and methods of treating breast cancer | |
| US10744133B2 (en) | Compound for anti-cancer therapy that acts by targeting GOF mutant p53 and stimulates p73 to restore the p53 pathway signaling | |
| US11345692B1 (en) | 3-vinylquinolines as cancer cells inhibitors | |
| AU2002215186B2 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
| CN100493609C (zh) | 抗恶性肿瘤的药物组合物及其应用 | |
| AU2002215186A1 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
| KR20100100826A (ko) | Ａｂｃｇ2 저해제 | |
| JPH10338635A (ja) | 膵炎治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081016 |