ES2247322T3 - Derivados furano y tiofeno que activan receptores actiados del proliferador de peroxisonas humano activo. - Google Patents

Derivados furano y tiofeno que activan receptores actiados del proliferador de peroxisonas humano activo.

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ES2247322T3 ES02722506T ES02722506T ES2247322T3 ES 2247322 T3 ES2247322 T3 ES 2247322T3 ES 02722506 T ES02722506 T ES 02722506T ES 02722506 T ES02722506 T ES 02722506T ES 2247322 T3 ES2247322 T3 ES 2247322T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X1 es O, S, NH o NCH3, alquilo C1 - 3. R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1 - 3. R3, R4 y R5 son independientemente H, CH3, OCH3, CF3, o halógeno. R26 y R27 son independientemente H, alquilo C1 - 3 o un R26 y R27 pueden, junto con el átomo de carbono a los que están unidos, formar un anillo cicloalquilo de 3 - 5 miembros; m es 0 - 3; X2 es (CR10R11)n, O, S, OCH2; n = 1 ó 2; R6, R7, R10 y R11 independientemente representan H, F, alquilo C1 - 6, fenilo o alilo o forman un doble enlace como se indica por la línea de puntos mostrada; uno de Y y Z es CH, el otro es S u O, con la condición de que Y no puede estar sustituido y Z sólo puede estar sustituido cuando es carbono.

Description

Derivados furano y tiofeno que activan receptores activadores del proliferador de peroxisonas humano activo.
La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que activan los receptores activadores del proliferador de los peroxisomas humanos ("PPARh"). La presente invención también se refiere a al procedimiento para preparar los compuestos, su uso en medicina, composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimientos para la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por PPAR.
Se han asociado varios factores de riesgo independientes con enfermedad cardiovascular. Éstos incluyen hipertensión, aumento de niveles de fibrinógeno, altos niveles de triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado, y niveles bajos de colesterol HDL. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa ("estatinas") son útiles para tratar afecciones caracterizadas por altos niveles de LDL-c. Se ha mostrado que la reducción de LDL-c no es suficiente para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos pacientes, particularmente aquellos con niveles de normales de LDL-c. Esta combinación de población se identifica por el factor de riesgo independiente de bajo HDL-c. El aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular asociada a bajos niveles de HDL-c no se han dirigido todavía con éxito mediante terapia de fármacos (es decir, actualmente no existe ningún fármaco en el mercado que sea útil para elevar HDL-c). (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr.Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
El síndrome X (que incluye síndrome metabólico) está indirectamente definido según una colección de anormalidades que incluyen hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas pequeñas y densas de LDL, e inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), y descenso en los niveles de HDL-c.
NIDDM se describe como resistencia a insulina que a su vez provoca producción anómala de glucosa y una disminución en la captación de glucosa por el músculo esquelético. Estos factores eventualmente conducen a alteración de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) e hiperinsulinemia.
Los receptores activadores del proliferador de los peroxisomas (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la superfamilia de los receptores esteroides/retinoides de factores de transcripción activados por ligandos. Véase, por ejemplo, Willson T. M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol. (1997) Vol 1 pp 235-241 y Willson T. M. y col., J. Med. Chem (2000) Vol 43 p. 527-549. La unión de ligandos de agonistas al receptor da como resultado cambios en el nivel de expresión de Los RRM codificados por genes diana de PPAR.
Tres receptores activados por el proliferador de los peroxisomas de mamíferos se han aislado y denominado PPAR-alfa, PPAR gamma, y PPAR delta (también conocido como NUC1 o PPAR beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes diana mediante la unión a elementos de la secuencia de ADN, denominados elementos de respuesta de PPAR (PPRE). Hasta la fecha los PPRE se han identificado en los potenciadores de un número de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de lípidos que sugieren que los PPAR juegan un papel central en la cascada de señalización adipogénica y homeostasis de lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endocrin. Metab 291-296, 4
(1993)).
Se ha reseñado ahora que las tiazolidinedionas son activadores potentes y selectivos de PPAR gamma y se unen directamente al receptor PPAR gamma (J. M. Lehmann y col., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), que proporciona la evidencia de que el PPAR gamma es una diana posible para las acciones terapéuticas de las tiazolidinedionas.
Los activadores del receptor nuclear PPAR\gamma, por ejemplo troglitazona, se ha mostrado en la clínica que potencia la acción de la insulina, reducen la glucosa en suero y tienen pequeños pero significantes efectos en la reducción de niveles de triglicéridos en suero en pacientes con diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly y col., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson y col., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y col., Curr. Ther. Res, 403-416, 58 (7), (1997).
El mecanismo para este efecto reductor de triglicéridos parece que incrementaba predominantemente la eliminación de lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) mediante la inducción de la expresión génica de la lipoproteína quinasa (LPL). Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que pueden reducir los triglicéridos en suero entre 20 y 50%, reducir LDLc entre 10 y 15%, cambiar el tamaño de la partícula de LDL desde la LDL pequeña y densa aterogénica hasta la LDL normal y densa e incrementar HDCLc entre el 10 y 15%. La evidencia experimental que los efectos de fibratos sobre los lípidos en suero están mediados mediante la activación del PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). La activación del PPAR\alpha da como resultado la transcripción de enzimas que incrementan el catabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado dando como resultado la disminución de síntesis de triglicéridos y la producción/secreción de VLDL. Además, la activación del PPAR\alpha disminuye la producción de apo-III. La reducción de apoC-III, un inhibidor de la actividad de LPL, incrementa la eliminación de VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx y col., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.) S29-S37, 124 (Supl), (1996).
Ciertos compuestos que activan o de otra manera interactúan con uno o más de los PPAR han estado implicados en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos animales. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.847.008 (Doebber y col.) y 5.859.051 (Adams y col.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz y col.) y WO 99/04815 (Shimokawa y col.). En una reseña reciente (Berger y col., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, pp. 6718-6725) se estableció que la activación del PPAR\delta no parece modular Iso niveles de glucosa o triglicéridos.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) y las sales, ésteres hidrolizables y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo;
1
en la que
X^{1} es O, S, NH o NCH_{3}, alquilo C_{1-3}.
R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3}.
R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente H, CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, o halógeno.
R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo C_{1-3} o un R^{26} y R^{27} pueden, junto con el átomo de carbono a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-5 miembros;
m es 0-3;
X^{2} es (CR^{10}R^{11})_{n}, O, S, OCH_{2};
n = 1 ó 2;
R^{6}, R^{7}, R^{10} y R^{11} independientemente representan H, F, alquilo C_{1-6}, fenilo o alilo o forman un doble enlace como se indica por la línea de puntos mostrada;
uno de Y y Z es CH, el otro es S u O con la condición de que Y no puede estar sustituido y Z sólo puede estar sustituido cuando es carbono,
R^{8} es fenilo o piridilo (en el que N está en la posición 2 ó 3) cualquiera de los cuales puede opcionalmente estar sustituido por uno o más halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado con la condición de que cuando R^{3} es piridilo, el N no está sustituido.
R^{9} es alquilo C_{1-6}, CF_{3} o CH_{2}D, en el que D se selecciona entre:
2
en la que
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido por los restos mostrados a continuación.
3
R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, perfluoroOalquilo C_{1-6}, o 1-hidroxialquilo C_{1-6};
R^{19} es alquilo C_{1-6};
R^{22} es alquilo C_{1-6}, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, -alquilen C_{1-6} arilo;
R^{23} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6}; y
R^{24} es alquilo C_{1-6}, -alquilen C_{1-6} aril alquil C_{1-6} arilo, o un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6};
4
en la que Z es O, N o S (observar que cuando Z es N, el enlace mostrado puede estar unido al nitrógeno en el anillo así como cualquiera de los carbonos en el anillo);
5
R^{20} es alquilo C_{1-6}, arilo de 6 miembros, -O alquilo C_{1-6}, hidroxi o 1-alcoxi alquilo C_{1-6}.
6
7
en la que R^{13} y R^{14} son independientemente halógeno, un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6};
8
R^{21} es alquilo C_{1-3}, -alquilen C_{1-6}fenilo, arilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre CN, halógeno heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico, perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6};
9
R^{15} y R^{16} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilen C_{0-6} arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo o alcoxi C_{1-3}, alquileno C_{0-6} heteroarilo de 5 miembros, piridilo, arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico o R^{12} como se ha definido anteriormente.
10
11
en la que n es 1-3, R^{28} es arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico.
12
13
en la que R^{21} se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva, "arilo" o cualquier frase o término que incluye arilo tal como "alquilen C_{1-6} arilo", el "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Como se usa en esta memoria descriptiva el término "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
Como se usa en esta memoria descriptiva cualquier grupo tal como "arilo" o "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, dimetilamino, perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -alquilen C_{1-6} O alquilo C_{1-6}, y -Salquilo C_{1-6}.
En otro aspecto, la presente invención describe un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por uno o más PPAR alfa, gamma o delta humano ("hPPAR") que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Las enfermedades o afecciones mediadas por hPPAR incluyen dislipidemia que incluye dislipidemia diabética asociada y dislipidemia mixta, síndrome X (como se ha definido en esta solicitud, éste abarca síndrome metabólico), insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular que incluye aterosclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus tipo II, diabetes tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, inflamación, enfermedades hiperproliferativas epiteliales que incluyen eccema y psoriasis y afecciones asociadas con el pulmón e intestino y regulación del apetito e ingesta de alimentasen sujetos que sufren trastornos tales como obesidad, anorexia, bulimia, y anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de diabetes y enfermedades cardiovasculares y afecciones que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, preferiblemente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia, y en particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hPPAR.
Como se usa en esta memoria descriptiva, "un compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (I) o un éster hidrolizable o, solvato, farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aunque los ésteres hidrolizables están incluidos dentro del alcance de esta invención, se prefieren los ácidos debido a que los datos sugieren que mientras los ésteres son compuestos útiles, pueden ser realmente los ácidos a los que se hidrolizan que son los compuestos activos. Los ésteres que se hidrolizan fácilmente pueden producir el ácido carboxílico en las condiciones de ensayo o in vivo. Generalmente el ácido carboxílico es activo en los ensayos tanto de unión como de transfección transitoria, mientras que el éster no se une habitualmente bien pero es activo en el ensayo de transfección transitoria presumiblemente debido a hidrólisis. Los esteres hidrolizables preferidos con ésteres de alquilo C_{1-6} en los que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o de cadena ramificada. Se prefieren más los esteres de metilo o etilo.
Preferiblemente R^{26} y R^{27} son independientemente H o CH_{3}. Más preferiblemente R^{1} y R^{2} son H.
Preferiblemente m es 0.
Preferiblemente X^{1} es O, S, NH, NCH_{3}. Más preferiblemente X^{1} es O o S.
Preferiblemente X^{2} es (CR^{10}R^{11})_{n}, O o S y donde n es preferiblemente 1.
Preferiblemente R^{6}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son H.
Preferiblemente R^{8} es fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3} o halógeno.
Preferiblemente R^{8} si fenilo o piridilo está mono o disustituido. Cuando está disustituido preferiblemente uno de los sustituyentes es halógeno, mas preferiblemente uno es halógeno y el otro es CF_{3}.
Más preferiblemente R^{8} si es fenilo o piridilo está monosustituido. Cuando está monosustituido, preferiblemente el sustituyente está en la posición para sobre el anillo y más preferiblemente CF_{3}.
Preferiblemente R^{3} es H, CH_{3} o CF_{3}. Más preferiblemente, R^{3} es CH_{3}.
Preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos H.
Preferiblemente R^{9} es alquilo C_{1-6}, CF_{3} o CH_{2}D en el que D se selecciona entre restos G, H, I, J y K.
Cuando D representa un resto I, preferiblemente n es 1 ó 2 y R^{28} es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido.
Cuando D representa un resto J o K, preferiblemente R^{21} es alquilo C_{1-3}, alquilen C_{1-6} fenilo, un grupo heteroarilo bicíclico o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
Cuando D representa un resto G, R^{15} y R^{16} preferiblemente e independientemente representan:
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, -alquilen C_{1-6} fenilo (opcionalmente sustituido), -alquilen C_{1-6} piridilo.
Aunque los grupos preferidos para cada variable generalmente se han enumerado antes separadamente para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada variable en al fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos, más preferidos, o los más preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención se pretende que incluya todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos, y los más preferidos.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas de hPPAR. Los agonistas de hPPAR de fórmula (I) pueden ser agonistas de solamente un tipo ("agonistas selectivos"), agonistas para dos subtipos de PPAR ("agonistas duales"), o agonistas para los tres subtipos ("agonistas pan"). Como se usa en esta memoria descriptiva, por "agonista", o "compuesto activador", o "activador", o similar, significa aquellos compuestos que tienen un pKi de al menos 6,0 preferiblemente al menos 7,0 para el PPAR relevante, por ejemplo hPPAR\delta? en el ensayo de unión descrito más adelante, y que logran al menos un 50% de activación del PPAR relevante para el control positivo indicado apropiado en el ensayo de transfección descrito más adelante a concentraciones de 10^{-5} M o menos. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención logran el 50% de activación de al menos un PPAR humano en el ensayo de transfección relevante a concentraciones de 10^{-6} M o menos. Más preferiblemente los compuestos de al invención logran un 50% de activación de al menos un PPAR humano en el ensayo de transfección relevante a concentraciones de 10^{-7}M o menos.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen
Ácido {4-[(({3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido [4-([{5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-isopropil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Ácido (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etil-2-metoxifenoxi)acético
Ácido 3-[4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido 3-[2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-[(isopropiltio)metil]-5-4-(trifluorometil)fenil]-3-uril}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenoxi]acético
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoico
Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-uril}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido (4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil]}metoxi)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metoxi)fenoxi]acético
Ácido 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}fenil)propanoico
Ácido (4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi]acético
Ácido [4-({[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido {4-[({3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenil)propanoico
Ácido {2-metil-4-[({2-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenil]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acé-
tico
Ácido {4-[({2-{[(2-furilmetil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-[2-(4-metilfenil)etil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {4-[({2-{[(2,4-difluorofenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-{[(3,5-dimetilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-{[(4-terc-butilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-(piridin-4-iletil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {4-[({2-isobutil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}
metil)tio]fenoxi}acético
Clorhidrato del ácido {4-[({2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}
acético
Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(2-feniletil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi}acético
Ácido [4-({3-[(isopropiltio)metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etoxi)fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético
Ácido [4-({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)-2-metoxi)fenoxi]acético
Ácido [4-({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético.
Más preferidos:
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Ácido (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etil-2-metoxifenoxi)acético
Ácido 3-[4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido 3-[2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-uril}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-{`metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenoxi]acético
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoico
Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
Los compuestos particularmente preferidos son
Ácido {4-[(({3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido [4-([{5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-isopropil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Los expertos en la técnica también apreciarán que los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en al forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sales de adición de ácido de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuados incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, masónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicíclico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tal como oxálico, aunque no ellos mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en al preparación de sales útiles como intermedios en al obtención de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína. Los expertos en al técnica de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o con los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "disolventes". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención. En esta memoria descriptiva de aquí en adelante las referencias a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en la forma de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones se pueden presentar convenientemente para uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Aunque es posible que los compuestos de la presente invenciones puedan administrar convenientemente como el agente farmacéutico bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. El (los) vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor del (de los) mismo(s).
De acuerdo con lo anterior, la presente invención además proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, por ejemplo, mediante inyección o mediante comprimido de liberación prolongada, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, mediante liberación prolongada e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual) aunque la vía más adecuada puede depender de por ejemplo la afección o enfermedad del receptor. Convenientemente las formulaciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación los compuestos ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, configurando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables en particular para administración pediátrica) cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o aún suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede estar hecho por compresión o moldeamiento, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma suelta tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con otro excipiente convencional tales como agentes aglutinantes, (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico) o agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden revestir o marcar en superficie y se pueden formular de manera que proporcione liberación lenta o controlada del ingrediente activo dentro. Los comprimidos de pueden revestir de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosas u oleosas. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Tales preparaciones se pueden también formular como supositorios, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones de pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales selladas, y se pueden almacenar en una condición de secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles de la clase descrita previamente.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio con los vehículos usuales tales como manteca de cacao, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos también se pueden formular como preparaciones de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo por día subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos de pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos poliméricos (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.
Además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los expertos en la técnica apreciarán que al referencia en esta memoria descriptiva al tratamiento se extiende a profilaxis así como al tratamiento de enfermedades o síntomas establecidas. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y la condición del paciente y por último estará a la discreción del médico o veterinario asistente. Sin embargo, en general las dosis empleadas para tratamiento de seres humanos adultos estarán típicamente en el intervalo de 0,02-5000 mg al día, preferiblemente 1-1500 al día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una única dosis o dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre 0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente entre 30-95% para comprimidos y cápsulas y 3-50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para uso en la presente invención se puede usar en combinación con otros agentes terapéuticos por ejemplo, estatinas y/u otros fármacos reductores de lípidos por ejemplo inhibidores de MTP u reguladores hacia arriba de LDLR. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo, metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR gamma, PPAR alfa o PPAR alfa/gamma (por ejemplo, tiazolidinedionas tales como por ejemplo, Pioglitazona y Rosiglitazona). Los compuestos también se pueden usar en combinación con agentes antihipertensivos tales como antagonistas de angitensina, por ejemplo, telmisartan, antagonistas de los canales de calcio, por ejemplo, lacidipina e inhibidores ACE, por ejemplo enalapril. De este modo la invención proporciona en un aspecto adicional el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de una enfermedad mediada por
hPPAR.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar o bien secuencialmente o simultáneamente mediante cualquier vía convencional.
Las combinaciones mencionadas anteriormente convenientemente presentar para uso en la forma de una formulación farmacéutica y de este modo formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente de manera óptima junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar o bien secuencialmente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y los otros componentes de la formulación se pueden formular para administración. Cuando se formulan separadamente se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, convenientemente en una manera tal como se conoce para tal compuesto en la técnica.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad mediada por hPPAR, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que cuando se usa el compuesto solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante una de las siguientes vías:
(a)
Acoplar un tiol o fenol (A) y un metanol heterocíclico (B), mediante la reacción de Mitsonobu (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1) o mediante reacción del tiol o fenol (A) con un haluro de metilo heterocíclico (por ejemplo, cloruro) preparado a partir del metanol (B), seguido de hidrólisis del éster R_{10}.
14
o
15
o una modificación adicional es usar un cloruro de sulfonilo, que se reduce y acopla in situ con un metanol heterocíclico.
16 
\newpage
Los intermedios A se pueden preparar como sigue; en los que X_{2} = SO_{2}Cl, mediante sulfonación directa de un precursor aromático tal como éster C comercialmente disponible (A. Badawi y col. Pharmazie, 1983, 38 (12), 838-41). El éster C también se puede preparar a partir fenol comercialmente disponible mediante alquilación con bromoacetato de etilo. Cuando X_{2}= SH estos compuestos se pueden preparar mediante reducción de los cloruros de sulfonilo (H. Uchiro y col., Tetrahedron Lett. (1999), 40 (16), 3179-3182).
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17 
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Cuando X_{2}= OH un fenol comercialmente disponible, tal como E, se alquila, y después se hace reaccionar con un ácido perecido tal como ácido meta cloroperbenzoico (mCPBA) proporcionando un éster de acetilo que finalmente se hidroliza proporcionando el producto.
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18 
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Los alcoholes B intermedios se pueden preparar mediante una de las siguientes vías generales:
i)
Reduir un ácido comercialmente disponible usando un agente reductor tal como borano:
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19 
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ii)
Bromar un éster o aldehído heterocíclico conocido/comercialmente disponible, seguido del acoplamiento de Suzuki del bromuro resultante con un ácido bórico y después reducción:
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20 
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iii)
El acoplamiento de Suziki de un éster borato heterocílcio protegido, preparado mediante la ortometilación de un anillo heterocíclico con una base fuerte tal como butil litio seguido de inactivación con un alcoxiborano, con bromuro de arilo comercialmente disponible mediante retirada posterior del grupo protector, tal como un éter de sililo.
21
iv)
Alquilar aldehídos o cetonas heterocíclicos usando reactivos organometálicos, cuyos procedimientos generales para la preparación se describen en otra parte
22
v)
El anillo heterocíclico se puede construir mediante el procedimiento siguiente
23
vi)
Cuando R_{9} es un sustituyente más complejo (no metilo) éste se puede introducir haciendo reaccionar un compuesto en el que R_{9} es metilo con un agente de brotación proporcionando F que se puede convertir en el metanol deseado mediante uno de los dos procedimientos:
\quad
haciendo reaccionar con un grupo nucleófilo R_{11} (R_{11} puede ser un tiol, amina, alcohol o un reactivo organometálico tal como un organocuprato) seguido de reducción del éster proporciona el metanol deseado.
(a)
24
mediante reacción del grupo bromometilo proporcionando un reactivo de fósforo (tal como sal de fosfonio) y reacción de éste con una cetona o aldehído. La hidrogenación seguida de reducción del éster proporciona el metanol deseado.
25
(i)
Introducir R_{9} mediante metalación directa:
26
(b)
Wittig (o química de reactivo de fósforo relacionada)
27
Cuando X_{1} = C el enlace entre X_{1} y el carbono adyacente puede ser sencillo o doble - cuando es doble se retira en la etapa de hidrogenación. Los intermedios H se preparan mediante oxidación de los metanoles descritos anteriormente. Los intermedios G se pueden preparar a partir de un compuesto tal como un éster comercialmente disponible C mediante tratamiento con formaldehído y ácido clorhídrico (Org. React. 1942, 1, 303) proporcionando el cloruro I seguido de reacción con trifenilfosfina.
28
(c)
Mediante reacción de un bromuro J con un reactivo organometálico tal como ácido bórico. Existe hidrólisis de un éster lábil de base durante la reacción.
29 
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Los bromuros J se preparan mediante la reacción de Mitsonobu como se describe en al sección (a) a partir de los intermedios A y B, en los que B es un alcohol sintetizado a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando procedimientos químicos convencionales.
(d)
Mediante reacción de una especie organometálica (K) con un bromuro de arilo
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30 
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El intermedio K se preparar como se describe en la sección (a), los intermedios B se preparan mediante vías análogas a la descrita a continuación:
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31 
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Un aldehído protegido, por ejemplo, L se hace reaccionar con una base fuerte tal como n-butil litio seguido de cloruro de tributilestaño. La hidrólisis, seguida de reducción proporciona el alcohol deseado.
(f)
Mediante alquilación de un intermedio N y posterior hidrólisis
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32 
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preparación de N, por ejemplo X_{1} = O; X_{2} = CH_{2}
33
El alcohol B, preparado a partir de un éster conocido (véase anteriormente), se convierte en el bromuro y después en el fosfonato (Org. React., 1951, 6, 273), que reacciona con el benzaldehído conocido en presencia de una base, proporcionando el alqueno O, reducción usando hidrógeno sobre un catalizador de paladio proporciona N.
(g)
mediante reacción de un haluro P con un reactivo nucleófilo tal como un éster amino con un catalizador de paladio, en el que X1 = NHR
34 
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El intermedio P se puede preparar como se ha descrito en la sección (a) partiendo de un haluro tal como R
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(h)
Mediante reacción de una especie organometálica (S) con un bromuro de arilo.
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36 
\newpage
El intermedio S se puede preparar como se muestra en el esquema a continuación
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37
T se puede preparar como se resume en los esquemas anteriores mediante Wittig o química de fósforo relacionada.
El intermedio Y también se puede preparar mediante el siguiente procedimiento para introducir grupos alquilo (R_{10}; R_{11} = Me); la cetona X se prepara mediante acilación Friedel - Crafts del tiofeno U con el ácido V. X se puede dialquilar usando una base no nucleófila fuerte tal como hidruro de sodio seguido de inactivación del enolato con yoduros de alquilo. La retirada del éter de metilo seguido de alquilación con bromoacetato de etilo produce la cetona Y que se puede reducir al éster Z con trietilsilano y ácido trifluoroacético.
38
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos que no se deben considerar como que constituyen una limitación de la misma.
Purificación general y procedimientos analíticos
La HPLC se llevó a cabo sobre una columna Supercosil LCABZ + PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05% agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 minutos B al 0%, 0,7-4,2 minutos B al 100%, 4,2-5,3 minutos B al 0%, 5,3-5,5 minutos B al 0% a un caudal de 3 ml/minuto. Los espectros de masa (EM) se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando modos de electropulverización positiva [(EP + ve proporcionando iones moleculares MH^{+} y M(NH_{4})^{+}] o electropulverización negativa [(EP - ve proporcionando ion molecular (M-H)^{-}].
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron usando un espectrómetro Bruker DPX 400 MHz usando tetrametilsilano como el patrón externo.
La cromatografía Biotage se refiere a la purificación llevada a cabo usando equipo vendido por Dyax Corporation (o bien el Flash 40i o Flash 150i) y cartuchos precompactados con KPSil.
La autopreparación de masa dirigida se refiere a procedimientos en los que el material se purifica mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre una columna HPLCABZ+ 5 \mum (5 cm x 10 mm, de d. i.) con HCO_{2}H al 0,1% en agua y MeCN al 95%, agua al 5% (con HCO_{2}H al 0,05%) utilizando elución de gradiente a un caudal de 8 ml minuto^{-1}. El colector de fracciones Wilson 202 se accionó mediante un espectrómetro de masas VG Platform detectando la masa de interés.
Materiales sinterizados hidrófobos se refieren a tubos de filtración vendidos por Whatman.
SPE (fase de extracción sólida) se refiere al uso de cartuchos vendidos por Internacional Sorbent Technology Ltd.
TLC (cromatografía en capa fina) se refiere al uso de placas de TLC vendidas por Merck revestidas con gel de sílice 60 F_{254}.
Preparación de intermedios
Intermedio 1
[2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
Se trató una mezcla de 2-trifluorometilfenol (1,62 g) en acetonitrilo anhidro con carbonato de cesio (3,25 g) y bromoacetato de etilo (1,75 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y al fase orgánica se lavó con agua y se secó con salmuera sobre sulfato sódico. La evaporación del acetato de etilo proporcionó en compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,26 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).
Intermedio 2
[4-(clorosulfonil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
Se añadió (2-metilfenoxi)acetato de etilo (0,5 g) a ácido clorosulfónico (2 ml) enfriado a 0º. La mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo, y la mezcla se dejó en reposo durante toda una noche. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco mediante filtración.
m/z (MH+) = 278
Intermedio 3
[4-(clorosulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir del intermedio 1, de una manera análoga al intermedio 2,
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,17 (dd, 2H), 7,04 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,30 (c, 2H), 1,31 (t, 3H).
Intermedio 4
(4-mercapto-2-metilfenoxi]acetato de etilo
Se secó una solución de [4-(clorosulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo (intermedio 2, 18,4 g) en cloroformo usando un material sinterizado hidrófobo y esta solución se evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo (125 ml) y esta solución se añadió a una mezcla de polvo de cinc (14,4 g) y dimetildiclorosilano (26,6 ml) en cloroformo (125 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió 1,3-dimetil-2-imidazolinona (20,6 ml) cuidadosamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el aceite resultante se filtró y después se repartió entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso 2 M; la fase orgánica se secó con salmuera sobre sulfato de magnesio. El producto aislado después de evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando cloroformo puro como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó tras
reposo.
HPLC T_{R} = 3,5 minutos
\newpage
Intermedio 5
(4-acetil-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Se agitaron 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (90 g) y carbonato de cesio (216 g) en acetonitrilo (900 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió bromoacetato de etilo (73 ml) y la mezcla se calentó hasta 40ºC durante 3 horas. Se añadieron adicionalmente bromoacetato de etilo (2,5 ml) y carbonato de cesio (1 g) y se continuó el calentamiento durante una hora más. La reacción enfriada se filtró y el filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
m/z (MH^{+}) = 237
Intermedio 6
[4-(acetiloxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
Se calentó una solución de (4-acetil-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 5, 141 g) en diclorometano (3000 ml) conteniendo ácido 4-toluenosulfónico (13,7 ) hasta 39ºC en nitrógeno, se añadió ácido m-cloro perbenzoico (312 g) por partes durante 40 minutos. La mezcla se agitó durante 7 horas adicionales y después se dejó enfriar con agitación durante toda una noche. Se añadió diclorometano (1000 ml) y se filtró la mezcla. El filtrado se añadió lentamente a una solución de yoduro potásico (750 g) en agua (5000 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y se añadió otra vez a una solución de yoduro potásico (750 g) en agua (5000 ml). Después de agitar durante 10 minutos se separó de nuevo la fase orgánica, después se lavó con sulfito sódico acuoso al 10% seguido de agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró el filtrado proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
m/z (MH^{+}) = 253
Intermedio 7
(4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Se trató una solución de [4-(acetiloxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (intermedio 6, 148 g) en etanol (1300 ml) con etóxido sódico (41,3 g) y al mezcla se calentó hasta 45ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta 22ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado proporcionando una solución neutra (pH 7). La mezcla resultante se concentró y el residuo se disolvió en una mezcla de t-butilmetil éter, agua y salmuera. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró proporcionando un sólido marrón que se purificó después mediante precipitación a partir de una solución en diclorometano (100 ml) con la adición de ciclohexano (710 ml) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón.
m/z (MH^{+}) = 211
Intermedio 8
2-(4-acetil-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se añadió una suspensión 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (20,1 g) en acetonitrilo (200 ml) a una suspensión de carbonato de cesio (86,6 g) en acetonitrilo (400 ml) y la mezcla se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 minutos. Se añadió 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (33 g) y la mezcla se agitó durante 25 horas, se añadió más 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (33 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró proporcionando un aceite de color naranja, el aceite se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó tres veces con hidróxido sódico 1 M y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró el filtrado; el aceite resultante se purificó mediante cromatografía de Biotage® eluyendo con cilcohexano:acetato de etilo (9:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente.
m/z (MH^{+}) = 265
Intermedio 9
2-[4-(acetiloxi)-2-metilfenoxi]-2-metilpropanoato de etilo
Se trató una solución de 2-(4-acetil-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (intermedio 8, 37,33 g) en diclorometano (650 ml) con ácido 4- toluenosulfónico (2,75 g) seguido de ácido m-cloroperbenzoico (60,5 g) y la mezcla se calentó hasta 40ºC y se agitó en nitrógeno durante 19 horas. La mezcla enfriada se trató con diclorometano (350 ml) y al mezcla resultante se añadió a yoduro potásico acuoso (1000 ml, solución al 10%). La fase orgánica se recogió y se lavó dos veces con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
m/z (MH^{+}) = 281
Intermedio 10
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Se trató una solución de 2-[4-(acetiloxi)-2-metilfenoxi]-2-metilpropanoato de etilo (intermedio 9, 40,8 g) en etanol (280 ml) con etóxido sódico (12,9 g) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se calentó hasta 50ºC durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (95 ml) a la reacción enfriada y se concentró la solución. El residuo se disolvió en t-butilmetil éter y la solución resultante se lavó con agua seguido de salmuera y después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el filtrado se concentró proporcionando un aceite de color marrón. La purificación adicional mediante cromatografía de Biotage® eluyendo inicialmente con cilcohexano y después con cilohexano:acetato de etilo (5:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja.
m/z (MH^{+}) = 239
Intermedio 11
3-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]prop-2-enoato de etilo
Se enfrió hasta 0ºC una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,88 ml) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y se trató en pequeñas pociones con una dispersión al 60% en aceite de hidruro sódico (0,194 g). Una vez que se completó la efervescencia, se añadió gota a gota una solución de 2-metil-4-benciloxibenzaldehído (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas después se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar hasta 21ºC durante 2,5 horas. Después la reacción se vertió en acetato de etilo/agua y la fase acuoso se separó y se extrajo con más acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclhexano:acetato de etilo (19:1) como eluyente proporcionando en compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Intermedio 12
3-(4-hidroxi-2-metilfenil)propanoato de etilo
Se añadió una solución de 3-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]prop-2-enoato de etilo (intermedio 11, 1,054 g) en etanol (50 ml) s una suspensión de hidróxido de paladio sobre carbono (0,15 g) en etanol(5 ml) en gas nitrógeno. La suspensión resultante después se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtro Harborlite y la almohadilla se lavó con más etanol. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente.
HPLC T_{R} = 3,1 minutos
Intermedio 13
[4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenoxi]acetato de etilo
Se trató una solución de 4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenol (P. Claus y col., Monatsh. Chem. 1972, 103 (4), 1178-1193) (1,9 g) en acetonitrilo (50 ml) con bromoacetato de etilo (2,17 g) y carbonato de cesio (4,24 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se controló, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de una aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,0 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,3 (c, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,35 (t, 3H)
Intermedio 14
Bromuro de [4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3,5-(dimetilbencil](trifenil)fosfonio
Se trató una solución de [4-(hidroximetil)-2,6-dimetilfenoxi]acetato de etilo (3,0 g) en acetonitrilo (100 ml) con bromhidrato de trifenilfosfina (4,32 g) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 6 horas. La solución enfriada se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico (100 ml) precipitando el compuesto del título que se aisló mediante filtración.
HPLC T_{R} = 2,7 minutos
\newpage
Intermedio 15
Bromuro de [3-terc-butil-4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-5-metilbencil](trifenil)fosfonio
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación del intermedio 14 partiendo de 2-terc-butil-4-(hidroximetil)-6-metilfenol (P. G. McCracken y col., J. Org. Chem (1997), 62 (6), 1820-1825.
HPLC T_{R} = 3,1 minutos
Intermedio 16
[4-(clorometil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
Se trató una mezcla de (2-metilfenoxi)acetato de etilo (10,0 g) en éter de petróleo (40-60) (24 ml) y ácido clorhídrico concentrado (60 ml) con formaldehído acuoso al 37% (4,2 ml) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo; se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con agua y después se secó con salmuera y sobre sulfato sódico. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (14:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
m/z (M-Cl)^{+} = 207
Intermedio 17
Cloruro de [4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-metilbencil](trifenil)fosfonio
Se agitó una mezcla de cloruro de [4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-metilbencil](trifenil)fosfonio (intermedio 16, 2,5 g) y trifenilfosfina (2,73 g) en tolueno (25 ml) a reflujo durante 68 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el compuesto del título, un sólido blanco, se aisló mediante filtración.
m/z (M-Cl)^{+} = 465
Intermedio 18
(4-bromo-3-metilfenil)metanol
Se agitó una solución de metil-4-bromo-3-metilbenzoato (4,31 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC en gas nitrógeno. Una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M en tolueno (44 ml) se añadió lentamente y la reacción se agitó durante 2,5 horas, después se inactivó con metanol y se dejó calentar hasta 21ºC. Se añadió sílice y la reacción se concentró a vacío y se purificó usando SPE (cartucho de Si) usando ciclohexano:acetato de etilo (3:1) como eluyente que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón.
HPLC T_{R}= 3,1 minutos
Intermedio 19
(2E)-3-[4-(hidroximetil)-2-metilfenil]prop-2-enoato de etilo
Se agitó una solución de (4-bromo-3-metilfenil)metanol (intermedio 18, 1,319 g) en dimetilformamida seca (15 ml) y trietilamina (7 ml) a 21ºC en gas nitrógeno y se trató con acrilato de etilo (0,7 ml), (trisbencilidenacetona) dipaladio (0) (0,6 g) y tri(o-tolil)fosfina (2,0 g). La solución marrón resultante se agitó y se calentó a 80ºC durante 2 horas. La reacción se dejó que se enfriara y se vertió en carbonato sódico acuoso 2 M/acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con más carbonato sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con más acetato de etilo y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El producto aislado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (3:1) como eluyente que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color ama-
rillo.
HPLC T_{R}= 3,1 minutos
Intermedio 20
(2E)-3-[4-(bromometil)-2-metilfenil]prop-2-enoato de etilo
Se enfrió una solución de (2E)-3-[4-(hidroximetil)-2-metilfenil]prop-2-enoato de etilo (intermedio 19, 1,389 g) en diclorometano seco (40 ml) hasta 0ºC y se trató con tetrabromuro de carbono (2,3 g) seguido de, en pequeñas porciones, trifenilfosfina (1,82 g). La solución resultante se agitó de esta modo durante toda una noche, después se vertió en diclorometano/agua y la fase orgánica se separó y se lavó con más agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico después se evaporó a vacío. El producto aislado se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (9:1) como eluyente que proporciona el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R}= 3,8 minutos
Intermedio 21
Bromuro de {4-[(1E)-3-etoxi-3-oxoprop-1-enil]-3-metilbencil}(trifenil)fosfonio
Se agitó una solución de (2E)-3-[4-(bromometil)-2-metilfenil]prop-2-enoato de etilo (intermedio 20, 1,494 g) en tolueno (30 ml) y se trató con trifenilfosfina (1,52 g) y después se calentó a reflujo durante 2 horas después a 21ºC durante toda una noche. Después se añadió más trifenilfosfina (0,5 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas más. Después la mezcla se dejo enfriar y se filtró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
HPLC T_{R}= 3,0 minutos
Intermedio 22
5-bromo-2-metil-3-furoato de metilo
Se añadió bromo (2,0 ml) gota a gota a una mezcla de 2-metil-3-furancarboxilato de metilo (5,0 g) en 1,4-dioxano (35 ml) se agitó a 0ºC. La agitación se continuó a 0ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió tiosulfato sódico acuoso saturado a la mezcla de reacción que después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica con salmuera y sobre sulfato de magnesio. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano: acetato de etilo (19:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
HPLC T_{R}= 3,3 minutos
Intermedio 23
2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo
A una solución de 5-bromo-2-metil-3-furoato de metilo (intermedio 22, 0,7 g) y ácido 4-trifluorometilbenceno bórico (0,64 g) en etilenglicol dimetil éter (15 ml) se añadió carbonato sódico (0,84 g), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0= (0,130 g) y agua (7,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno. Después de 3 horas la reacción se dejó que se enfriara y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo; la solución orgánica se recogió y se secó con salmuera y sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano: acetato de etilo (14:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R}= 4,0 minutos
Intermedio 24
{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Se trató una solución agitada de 2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 23, 0,27 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno con hidruro de litio y aluminio 1 M en éter (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas y después se añadió agua (2 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (2 ml). La mezcla de reacción se diluyó porsteriormente con agua; se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se extrajo con agua y se secó con salmuera y sobre sulfato sódico y se concentró. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (1:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R}= 3,6 minutos
Intermedios 25-29
Los siguientes intermedios se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos para la preparación del intermedio 24.
\newpage
Intermedio 25
{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metanol
Preparado a partir de 5-bromo-2-metil-3-furoato de metilo (D. W. Knight y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1981, (3) 679-683.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (s, 2H), 2,1 (s, 3H)
Intermedio 26
{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metanol
Preparado a partir de 5-bromo-2-metil-3-furoato de metilo comercialmente disponible.
HPLC T_{R} = 3,3 minutos
Intermedio 27
{5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir de éster metílico del ácido 5-bromo-3-furancarboxílico (G. Johansson y col., J. Med. Chem. 1997, 40 (23), 3804-3819).
HPLC T_{R} = 3,4 minutos
Intermedio 28
{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir de 5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído comercialmente disponible.
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
Intermedio 29
{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metanol
Preparado a partir de 5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído comercialmente disponible (mediante el intermedio 37).
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
Intermedio 30
5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-2-trifluorometilfurano
Se trató una mezcla de ácido 5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico en tetrahidrofurano (0,30 g) en tetrahidrofurano (10 ml) agitada en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC con una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (10,33 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC; se trató con metanol (4 ml) y después de 15 minutos la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se purificó mediante SPE (cartucho de Si) secuencialmente usando diclorometano, cloroformo y cloroformo:éter (9:1) como eluyentes proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R} = 3,8 minutos
Los intermedios 31 y 32 se prepararon de manera análoga al procedimiento usado para preparar el intermedio 30.
Intermedio 31
{2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del ácido 5-(4-trifluorometilfenil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico comercialmente disponible.
HPLC T_{R} = 3,8 minutos
\newpage
Intermedio 32
{2-metil-5-[4-(clorofenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del ácido 5-(4-clorofenil)-2-metilfuran-3-carboxílico comercialmente disponible.
HPLC T_{R} = 3,5 minutos
Intermedio 33
3-(dimetilamino)-1-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-en-1-ona
Se calentó una mezcla de 4'-(trifluorometil)acetofenona (9,8 g) y N-(1,1-dimetoxietil)-N,N-dimetilamina (8,2 g) a 112ºC durante toda una noche en nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró proporcionando un sólido de color naranja. La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 5,6 (s, 1H), 3,1 (s, 6H), 2,7 (s, 3H)
Intermedio 34
Hexafluorofosfato de N-{3-cloro-1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-eniliden}-N-metilmetanaminio
Se trató una solución de 3-(dimetilamino)-1-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-en-1-ona (intermedio 33, 2,6 g) en diclorometano (25 ml) con oxicloruro de fósforo (1,5 g) a temperatura ambiente y al mezcla se agitó durante 30 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se trató con una solución de hexafluorofosfato sódico (3,4 g) en metanol (40 ml). El compuesto del título se aisló mediante filtración y se secó a vacío a temperatura ambiente.
^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,1 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H)
Intermedio 35
3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de etilo
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,528 g) a etanol seco (20 ml), se añadió hexafluorofosfato de N-{3-cloro-1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-enilideno}-N-metilmetanaminio (intermedio 34, 2,8 g) seguido de tioglicolato de etilo (0,79 g) y la mezcla se calentó a 110ºC durante 2 horas en nitrógeno. La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua y éter dietílico. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 4,3 (c, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,4 (t, 3H)
Intermedio 36
{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Una mezcla de 3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de etilo (intermedio 35, 1,24 g) en tetrahidrofurano (10 ml), agitado en una atmósfera de nitrógeno, se trató con hidruro de litio 1 M en éter (4,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (2 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (2 ml), se diluyó con agua y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. Estas soluciones se lavaron secuencialmente con agua, se secaron con salmuera, se combinaron y después se secaron sobre sulfato sódico. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía de Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (5:1 y 4:1) como eluyentes proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,8 (t, 3H)
Intermedio 37
4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído]
A una solución de 3-bromotiofeno-2-carboxaldehído (2,0 g) y ácido 3-trifluorometilbenceno bórico (2,19 g) en etilenglicol dimetil éter (100 ml) se añadió carbonato sódico (2,9 g), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,12 g) y agua (50 ml). La mezcla se calentó hasta 90ºC en nitrógeno. Después de 18 horas la reacción se dejó enfriar y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo; la solución orgánica se recogió con salmuera y después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El material bruto se purificó mediante SPE (Si); el producto se eluyó con cloroformo puro produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,0 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,7 (s a, 4H)
Intermedio 38
Ácido 4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxílico]
Una solución de 4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído] (intermedio 37, 1,23 g), t-butanol (20 ml) y 2-metil-2-buteno (10 ml) se enfrió hasta 0ºC. A ésta se añadió gota a gota, una solución de clorito sódico (3,8 g) y fosfato ácido de sodio (4,03 g) en agua (15 ml). Después de que se completó la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después la solución se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con una segunda porción de acetato de etilo y se combinaron los licores orgánicos, se lavaron con salmuera, después se secaron (MgSO_{4}). Después al solución se absorbió sobre sílice y se cargó sobre un cartucho SPE (Si). El producto se eluyó con acetato de etilo puro produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,1 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H)
Intermedio 39
N-(terc-butil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxamida]
Una solución de ácido 4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxílico] (intermedio 38, 0,50 g) en cloruro de tionilo (4 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se retiró el exceso de cloruro de tionilo (4 ml) se retiró a vacío y el cloruro de ácido bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente t-butilamina (2,0 ml); la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó de este modo durante toda una noche. Después la mezcla se vertió en solución de carbonato potásico acuoso 1 M y se pasó a través de un material sinterizado hidrófobo. Se purificó el producto concentrado mediante SPE (Si); el compuesto del título se eluyó con ciclohexano:acetato de etilo 3:1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 1H), 7,6 (s, 4H), 7,6 (d, 1H), 5,8 (s a, 1H), 1,5 (s, 9H)
Intermedio 40
N-(terc-butil)-N,3-dimetil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxamida]
Una solución de N-(terc-butil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxamida] (intermedio 39, 0,20 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió hasta -78ºC en nitrógeno. Se añadió n-butilitio (1,6 M en haxanos, 840 \mul) gota a gota y la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió lentamente yoduro de metilo (380 \mul) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante 24 horas. Después la reacción se inactivó con tetrahidrofurano húmedo, después se añadieron agua y solución de hidróxido sódico acuoso 2 M. Se retiró el tetrahidrofurano a vacío y la mezcla acuosa se añadió a acetato de etilo. Se recogió la solución orgánica, se lavó con agua, salmuera y después se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,5 (s, 9H)
Intermedio 41
{3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Se añadió gota n-butillitio (1,6 M en hexanos, 1,1 ml) a una mezcla se hidruro diisobutilaluminio 1 M en ciclohexano (1,77 ml) y tetrahidrofurano a 0ºC en nitrógeno. Esta mezcla se dejó agitar durante 30 minutos después se añadió a una solución enfriada (0ºC) de N-(terc-butil)-N,3-dimetil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxamida (intermedio 40, 0,210 g) en tetrahidrofurano (2,5 ml) en nitrógeno. Después de 1,5 horas, se añadió una solución de borohidruro sódico (0,68 g) en etanol (5 ml) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se inactivó con tetrahidrofurano húmedo después se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió éter y se retiró la fase acuosa. Se extrajo la fase acuosa con 2 porciones adicionales de éter después se lavó la solución orgánica combinada con salmuera después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante SPE (cartucho de sílice) usando ciclohexano:acetato de etilo (3:1) como eluyente produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 4,6 (s, 2H), 2,2 (s, 3H)
\newpage
Intermedio 42
{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metanol
Este compuesto se preparó a partir de 5-bromotiofeno-3-carboxaldehído mediante un procedimiento análogo al usado para preparar el intermedio 41 (intermedios 37-41)
HPLC T_{R} = 3,7 minutos
Intermedio 43
3-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]]tiofeno-2-carboxilato de etilo
Se suspendieron 3-metil-5-[4-trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de etilo (intermedio 35, 0,100 g) y bromato sódico (0,144 g) en una mezcla de ciclohexano y agua (1:1 v/v, 4 ml). A esto se añadió una solución de bisulfito sódico (0,99 g) en agua (1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, se inactivó con solución de tiosulfato sódico 1 M, después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua, tiosulfato sódico y se secó con salmuera y sobre MgSO_{4} y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco.
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Intermedio 44
2-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo
Se trató una solución de bromato sódico (8,14 g) en agua (27 ml) con una suspensión de 2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 23, 5,12 g) en ciclohexano (36 ml). El sistema se enfrió hasta <10ºC en baño de hielo/agua y se trató con una solución de sulfito ácido de sodio (9,4 g) en agua (54 ml) gota a gota durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar hasta 10ºC durante 2 horas y después se vertió en éter dietílico (400 ml) y se lavó con agua fresca. La fase orgánica se lavó con solución de tiosulfito sódico al 10% y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se aisló mediante evaporación, se preabsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo 39:1 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Intermedio 45
3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
Se trató una solución de 3-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]tiofeno-2-carboxilato de etilo (intermedio 43, 0,100 g) y bencil mercaptano (0,30 g) en acetonitrilo (10 ml) con carbonato potásico (0,46 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante SPE (cartucho de Si) eluyendo inicialmente con ciclohexano:cloroformo (5:1) y después ciclohexano:cloroformo (1:39 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Intermedio 46
{3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Se enfrió una solución de 3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de etilo (intermedio 45, 0,87 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) hasta 0ºC y se añadió hidruro de aluminio y litio 1 M en éter dietílico (0,299). La mezcla de reacción se agitó con enfriamiento durante 3 horas. Se añadió gota a gota agua (0,5 ml) seguido de ácido clorhídrico (0,5 ml), agua adicional (50 ml), la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo, se combinaron los extractos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante SPE (cartucho de Si) eluyendo inicialmente con ciclohexano:cloroformo (1:1) y después cloroformo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Los intermedios 47-53 se prepararon a partir del intermedio 43 mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación del intermedio 46.
\newpage
Intermedio 47
{3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 y fenol
HPLC T_{R} = 3,9 minutos
Intermedio 48
{3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 e isopropiltiol
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Intermedio 49
{3-{[(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)oxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 y 4-hidroxi-4'-metil-1,1'-bifenil
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Intermedio 50
{3-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 y N-metilanilina
HPLC T_{R} = 3,4 minutos
Intermedio 51
{3-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 y 4-(trifluorometil)fenol
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Intermedio 52
{3-{[4-(2-feniletil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 y 4-[2-(feniletil)]fenol
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Intermedio 53
{3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
Preparado a partir del intermedio 43 y bromuro de metilmagnesio
HPLC T_{R} = 3,2 minutos
Los intermedios 54-62 se prepararon a partir del intermedio 44 mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación del intermedio 46.
Intermedio 54
{2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y bencilmercaptano
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
\newpage
Intermedio 55
{2-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y fenol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (d, 2H),
Intermedio 56
{2-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 e isopropiltiol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,87 (s, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,90 (, 1H), 1,31 (d, 6H)
Intermedio 57
{2-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y N-metilanilina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 6,34 (m, 3H), 6,00 (d, 2H), 5,9 (t, 1H), 5,8 (s, 1H)
Intermedio 58
{2-{[(2-furilmetil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y furan-2-metanotiol
TLC: ciclohexano:acetato de etilo (1:1) F_{R} = 0,42
Intermedio 59
{2-{[(3,5-dimetilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y 3,5-dimetiltiofenol
TLC: ciclohexano:acetato de etilo (1:1) F_{R} = 0,52
Intermedio 60
{2-{[(2,4-difluorofenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y 2,4-difluorotiofenol
TLC: ciclohexano:acetato de etilo (1:1) F_{R} = 0,49
Intermedio 61
{2-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 44 y bencimidazol-2-metanotiol
TLC:diclorometano:metanol:amoníaco "880" (169:3:1) F_{R} = 0,14
Intermedio 62
Bromuro de ({3-(metoxicarbonil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)(trifenil)fosfonio
Se disolvió 2-bromometil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 44, 0,20 g) en tolueno (3 ml) se trató con trifenilfosfina (0,159 g) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar y el precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con tolueno recién preparado proporcionado el compuesto del titulo en forma de un polvo blanco.
HPLC TR = 4,0 minutos
Intermedio 63
Clorhidrato de 2-[(E)-2-piridin-4-iletenil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo
Bromuro de ({3-(metoxicarbonil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)(trifenil)fosfonio (intermedio 62, 0,200 g) se suspendió en tetrahidrofurano seco (4 ml). Se añadió t-butóxido de potasio (0,40 g) y la mezcla de reacción de color naranja claro se dejó en agitación durante 25 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-piridincaboxaldehído (0,034 ml) y la reacción se dejó en agitación durante 4,5 horas. Se retiró disolvente por evaporación y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se secó usando un material sinterizado hidrófobo, se volvió a concentrar hasta un volumen pequeño a presión reducida y se cargó en SPE (cartucho de Si) eluyendo con un gradiente de 21:1 a 4:1 de ciclohexano:acetato de etilo. El material resultante se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M, se concentró a presión reducida, después se trituró con éter dietílico proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
^{1}H RMN (MeOD) \delta 8,81 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,0 (s, 3H)
Intermedio 64
Clorhidrato de 2-(2-piridin-4-iletil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo
Clorhidrato de 2-[(E)-2-piridin-4-iletenil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 62, 0,88 g) se disolvió en alcohol etílico (5 ml) y se añadió a paladio sobre carbono (tipo E101 NE/W de Degussa húmedo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se retiró el catalizador mediante filtración a través de Harbolite J2 y el filtrado se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pegadizo de color amarillo claro.
^{1}H RMN (MeOD) \delta 8,63 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 3,73 (s, 3H) 3,5 (t, 2H), 3,35 (t, 2H)
Intermedio 65
{2-(2-piridin-4-iletil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Clorhidrato de 2-(2-piridin-4-iletil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 64, 0,69 g) se suspendió en tetrahidrofurano seco (4 ml), se enfrió en hielo y se trató con solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en éter dietílico (0,334 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió solución de hidróxido sódico 1 M (2 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se repartió entre cloroformo e hidróxido sódico acuoso. La fase orgánica se secó a través un material sinterizado hidrófobo y finalmente se concentró a presión reducida proporcionando el producto del título en forma de una goma incolora.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,34 (s, 2H) 3,06 (s, 4H)
Los intermedios 67-67 se prepararon mediante una metodología análoga a la descrita anteriormente para la preparación del intermedio 64.
Intermedio 66
{2-[2-(4-metilfenil)etil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 62 y 4-metilbenzaldehído
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H)
Intermedio 67
{2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil)etil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 62 y 2-metilpropanal
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,58 (m, 3H), 0,96 (d, 6H)
Intermedio 68
{2-isobutil-5-[4-(trifluorometil)fenil)etil]-3-furil}metanol
Preparado a partir del intermedio 62 y propanona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (d, 2H), 2,04 (sept, 1H), 0,98 (d, 6H)
Intermedio 69
[2-metil-4-(2-tien-2-iletoxi)fenoxi]acetato de etilo
Una solución de (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7, 1,05 g ) y 2-(2-tienil)etanol (0,64 g) en tetrahidrofurano seco se trató con tri-n-butil fosfina (1,2 g) y azodicarbonildimorfolida (1,53 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se purificó mediante SPE (cartucho de Si) eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (20:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,25 (c, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,3 (t, 3H)
Intermedio 70
{4-[2-(5-bromotien-2-il)etoxi]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Una solución de [2-metil-4-(2-tien-2-iletoxi)fenoxi]acetato de etilo (intermedio 69, 0,306 g ) en ácido acético (5 ml) se trató con bromo (0,180 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua y la suspensión resultante se extrajo con éter dietílico. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,9 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,65 (d, 3H), 4,55 (s, 3H), 4,25 (c, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (t, 3H)
Intermedio 71
5-(4-clorofennil)-2-metil-3-furaldehído
Una mezcla de 5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-2-metilfurano (intermedio 32, 0,70 g) en cloroformo (50 ml) se trató con dióxido de manganeso (5,60 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 120 horas. La reacción se filtró a través de Celite^{TM} y el filtrado se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (s, 1H), 2,7 (s, 3H)
Los intermedios 72-74 se prepararon mediante una metodología análoga a la descrita anteriormente para la preparación del intermedio 71.
Intermedio 72
5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-metil-3-furaldehído
Preparado a partir del intermedio 24
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 2,7 (s, 3H)
Intermedio 73
5-[4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furaldehído
Preparado a partir del intermedio 30
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Intermedio 74
3-metil-5-[4-trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído
Preparado a partir del intermedio 36
HPLC T_{R} = 2,7 minutos
\newpage
Intermedio 75
2-(3-metiltien-2-il)-1,3-dioxolano
Una mezcla de 3-metiltiofeno carboxaldehído (6,8 g), etilenglicol (10 ml) y ácido p-toluenosulfónico (0,30 g) en tolueno (125 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió; se extrajo con carbonato sódico acuoso 2 M y después se secó con sal muera y sobre sulfato de magnesio. El análisis del producto bruto indicó que la reacción estaba incompleta así que el material bruto se volvió a someter a las condiciones de cetalización como se ha esquematizado anteriormente. El material bruto aislado después del reprocesamiento se destiló a presión reducida (1 mm Hg (0,1333 kPa)) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
HPLC T_{R} = 2,8 minutos
Intermedio 76
[5-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metiltien-2-il]estannano de tributilo
Una mezcla de 2-(3-metiltien-2-il)-1,3-dioxolano (intermedio 75, 1,5 g) en tetrahidrofurano (50 ml), se agitó a -60ºC en una atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota con n-buti litio 1,6 M en hexanos (6,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y se añadió cloruro de tributilestaño (2,6 ml); la agitación se continuó a -60ºC durante 1 hora y después la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla de reacción se diluyó con dibutiléter y esta mezcla se extrajo con agua y la fase de de éter se secó con salmuera y sobre sulfato de magnesio. El producto aislado después de evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (50:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
HPLC T_{R} = 4,9 minutos
Intermedio 77
3-metil-5-(tributilestannil)tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de [5-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metiltien-2-il]estannano de tributilo (intermedio 76, 2,92 g), ácido clorhídrico acuoso 1 M (3 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo tres veces con éter dietílico. Las soluciones orgánicas se combinaron, se extrajeron con bicarbonato sódico saturado y se secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio. El producto asilado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (50:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Intermedio 78
3-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]tiofeno-2-carbaldehído
Una mezcla de 2-bromo-4-trifluorometilpiridina (0,073 g), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (o) (0,019 g) y óxido de plata (0,074 g) en N,N-dimetilformamida se calentó a 100ºC durante 5 minutos. Se añadió una solución de 3-metil-5-(tributilestannil)tiofeno-2-carbaldehído (intermedio 77, 0,095 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y la reacción se agitó durante 5 minutos a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se retiró la N,N-dimetilformamida y una solución del residuo en diclorometano se filtró a través de Celite® 545. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (50:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
Intermedio 79
{3-metil-[5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]tien-2-il}metanol
Una mezcla de 3-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]tiofeno-2-carbaldehído (intermedio 78, 0,144 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (15 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,03 g). La reacción primero se agitó a temperatura durante 30 minutos, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y se secó con salmuera y sobre sulfato de magnesio. El producto compuesto del título se aisló después de la retirada del desecante y la evaporación del disolvente.
HPLC T_{R} = 3,4 minutos
\newpage
Intermedio 80
[3-metil-5-(tributilestannil)tien-2-il]metanol
Preparado usando un procedimiento análogo a la preparación del intermedio 79 usando el intermedio 77.
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Intermedio 81
(2-metil-4-{[3-metil-5-(tributilestannil)tien-2-il]metoxi}fenoxi)acetato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de los intermedios 7 y 80 usando un procedimiento análogo a la preparación del intermedio 69.
HPLC T_{R} = 5,1 minutos
Intermedio 82
5-bromo-3-metiltiofeno-2-carbaldehído
Una solución de 3-metil-tiofeno-2-carboxaldehído (12,0 g) en cloroformo (50 ml) se añadió gota a gota a bromo (5,1 ml) en cloroformo durante 30 minutos y después se calentó hasta 100ºC durante 140 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa de tiosulfato sódico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto asilado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante destilación a vacío (122ºC, 4 mbar (0,400 kPa)) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color verde.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 2,55 (s, 3H)
Intermedio 83
(5-bromo-3-metiltien-2-il)metanol
Una mezcla de 1-5-bromo-3-metiltiofeno-2-il)etanona (intermedio 82, 5,13 g) en etanol (50 ml) se trató con borohidruro de sodio (0,947 g). La reacción se agitó a 0ºC durante 60 minutos y se calentó hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo dos veces. Se combinaron las soluciones orgánicas y se secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio. El producto compuesto del título se aisló después de la retirada del desecante y la evaporación del disolvente.
HPLC T_{R} = 3,0 minutos
Intermedio 84
{4-[(5-bromo-3-metiltien-2-il)metoxi]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de los intermedios 7 y 83 usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del intermedio 69.
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Intermedio 85
[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]acetonitrilo
A una solución de solución de terc-butóxido de potasio 1 M en tetrahidrofurano (5,9 ml) en etilenglicol dimetiléter (80 ml) a -78ºC en nitrógeno se añadió TOSMIC (0,61 g) en etilenglicol dimetiléter (10 ml) seguido de 5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furaldehído (intermedio 73, 0,770 g) en etilenglicol dimetiléter seco (20 ml). La solución roja brillante se agitó a -70ºC hasta -50ºC durante 1,5 horas. Después se añadió metanol seco (20 ml) y la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de una hora la mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 minutos después se dejó que se volviera a enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se concentró después se repartió entre diclorometano, agua y ácido acético (pocas gotas). La porción acuosa se recogió y se lavó una segunda vez son diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa de carbonato potásico 1 M después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El material bruto se purificó mediante SPE (Si); el producto se eluyó con ciclohexano:cloroformo (1:1) y se concentró formando cristales de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,69 (s, 2H)
Intermedio 86
[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]acetato de metilo
Una solución de [5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]acetonitrilo (intermedio 85, 0,171 g) en metanol (20 ml) se enfrió hasta < -40ºC en nitrógeno. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través durante aproximadamente 10 minutos hasta que la temperatura dejo de aumentar. Esta mezcla se almacenó a -20ºC durante toda una noche. Después la mezcla se concentró y se añadió agua (20 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos después de dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo; la fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, después se secó se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El material bruto se pasó a través de SPE (Si); el producto se eluyó con ciclohexano:cloroformo (1:1) y se concentró formando un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,66 (s, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 2H)
Intermedio 87
2-[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etanol
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M en tolueno (0,8 ml) a una solución de [5-(4-clorofenil)-2-(trifluoro-
metil)-3-furil]acetato de metilo (intermedio 86, 0,10 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC en nitrógeno. La solución se dejó en agitar de esta manera durante 2,5 horas después se inactivó con metanol y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió sílice y el disolvente se retiró a vacío. El producto bruto se purificó usando SPS (cartucho de sílice): el producto se eluyó usando ciclohexano:cloroformo (5:1) y se concentró formando un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,66 (s, 1 H), 3,68 (c, 2H), 2,86 (t, 2H)
Intermedio 88
{2-{[isopropil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado usando el intermedio 44 y N-metilisopropilamina. Este compuesto se usó directamente sin recogida de datos analíticos para la preparación del ejemplo 75.
Intermedio 89
{2-{[metil)(2-feniletil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado usando el intermedio 44 y N-metilfenetilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,85 (d, t, 2H), 2,75 (d, t, 2H), 2,40 (s, 3H)
Intermedio 90
{2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado usando el intermedio 44 y N-metilciclohexilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,64 (d, 1H), 1,2 (m, 4H), 1,1 (m, 2H)
Intermedio 91
{2-{[(3,5-dimetoxibencil)(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado usando el intermedio 44 y N-metil(3,5-dimetoxi)bencilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,40 (t, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,64 (s, 2H), 2,34 (s, 3H)
Intermedio 92
{2-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol
Preparado usando el intermedio 44 y N-metil(3-piridil)metilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,55 (s, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,31 (d, d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,30 (s, 3H)
Intermedio 93
(4-formil-2-metilfenoxi)acetato de bencilo
Preparado usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del intermedio 1 usando bromoacetato de bencilo y 3-metil-4-hidroxibenzaldehído.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,98 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (1H, d), 7,40-7,30 (s a, 5H), 6,75 (d, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,34 (3H, s)
Intermedio 94
{3-metiltien-2-il)metanol
Preparado a partir de 3-metil-1-tiofenocarboxaldehído comercialmente disponible.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,17 (1H, d), 6,83 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,25 (3H, s)
Intermedio 95
Bromuro de [(3-metiltien-2-il)metil](trifenil)fosfonio
Preparado usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del intermedio 14 usando el intermedio 94.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80-7,64 (15H, m), 7,40 (1H, m), 6,83 (d, 1H), 5,29 (2H, d), 1,52 (3H, s a)
Intermedio 96
{2-metil-4-[2-(3-metiltien-2-il)etenil]fenoxi}acetato de bencilo E/Z
Hidruro sódico (0,204, dispersión al 60% en aceite mineral) se añadió a N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) seguido de bromuro de [(3-metiltien-2-il)metil](trifenil)fosfonio (intermedio 95, 0,2,67 g) después de 10 minutos. Después se añadió 10 de (4-formil-2-metilfenoxi)acetato de bencilo adicional (intermedio 94, 1,42 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se extrajo cn agua, ácido clorhídrico acuoso 1 M, agua y finalmente se secó con salmuera y sobre sulfato sódico. El producto bruto restante después de este tratamiento se purificó mediante cromatografía Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (4:1) como eluyente proporcionando los compuestos del título como una mezcla de isómeros.
HPLC T_{R} = 4,2 y 4,3 minutos
Intermedio 97
Ácido {2-metil-4-[2-(3-metiltien-2-il)etil]fenoxi}acético
Preparado a partir del intermedio 96 usando procedimientos análogos al usado para la preparación de los ejemplos 117 y 118.
HPLC T_{R} = 3,81 minutos
Intermedio 98
{2-metil-4-[2-(3-metiltien-2-il)etil]fenoxi}acetato de (3-metiloxetan-3-il)metilo
Una mezcla de ácido {2-metil-4-[2-(3-metiltien-2-il)etil]fenoxi}acético (intermedio 97, 0,615 g) en diclorometano (10 ml) se trató con WSDCI (0,608 g); DMPA (0,010 g) y 3-metiloxetano-3-metanol (0,433 g). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas; se extrajo con agua y después se secó con una frita -material sinterizazado- hidrófoba. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (5:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título.
HPLC T_{R} = 3,8 minutos
\newpage
Intermedio 99
4-metil-1-({2-metil-4-[2-(3-metiltien-2-il)etil]fenoxi}metil)-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octano
Una mezcla de {2-metil-4-[2-(3-metiltien-2-il)etil]fenoxi}acetato de (3-metiloxetan-3-il)metilo (intermedio 98, 0,673 g) en diclorometano se agitó en nitrógeno en un baño de hielo/agua se trató con eterato de trifluoro de boro (0,171 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a esta temperatura después se añadió trietilamina (0,25 ml). Se retiró el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía de Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (5:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título.
HPLC T_{R} = 3,9 minutos
Intermedio 100
[4-metil-5-(2-{3-metil-4-[(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il}metoxi]fenil}etil)tien-2-il]estannano de tributilo
Preparado a partir del intermedio 99 usando procedimientos análogos al usado para la preparación del intermedio 76.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95-6,92 (2H, m), 6,85-6,81 (2H, m), 3,99 (8H, s), 3,00-2,95 (2H, m), 2,84-2,79 (2H, m), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,60-1,51 (6H, m), 1,39-1,29 (6H, m), 1,09-1,04(6H, m), 0,90 (2H, t)
Intermedio 101
2-fluoro-4-[4-metil-5-(2-{3-metil-4-[(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)metoxi]fenil}etil)tien-2-il]benzonitrilo
Una mezcla de [4-metil-5-(2-{3-metil-4-[(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il}metoxi]fenil}etil)tien-2-il]estannano de tributilo (intermedio 98, 0,037 g) y 2-fluoro-4-bromobenzonitrilo (0,011 g) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con paladio bis(dibencilidenacetona) (0,0035 g) y trifuranil fosfina (0,0013 g) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 horas. Se retiró el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía de Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (4:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título.
HPLC T_{R} = 4,2 minutos
Intermedio 102
4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno
A una solución de 3-metiltiofeno (2,31 ml) en THF anhidro (75 ml) a -78ºC bajo N_{2} se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 15 ml). Treinta minutos después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió gota a gota cloruro de cinc (0,5 M en THF, 48 ml), después de 15 minutos adicionales se añadieron paladio (0) tetraquis(trifenilfosfina) (100 mg) y 4-bromobenzotrifluoruro (3,36 ml) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC y se agitó durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los disolventes se retiraron a vacío. El residuo se repartió entre y éter y el extracto orgánico se lavó además con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MGSO4), se filtraron y se evaporaron produciendo un aceite de color marrón. La purificación mediante cromatografía Biotage® eluyendo con ciclohexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido.
HPLC T_{R} = 4,2 minutos
Intermedio 103
2-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etanona
A ácido metanosulfónico (8 ml) en un matraz bajo N_{2} se añadió P_{2}O_{5}(0,56 g), la suspensión resultante se calentó hasta 60ºC hasta que se formó una solución transparente. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente antes de la adición de ácido metoxi-3-metilfenilacético (0,354 g) y 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno (intermedio 102, 0,4 g). La mezcla se calentó después hasta 60ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se vertió en agua con hielo. La suspensión se hizo básica mediante adición cuidadosa de NaHCO_{3} y se extrajo el producto en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron produciendo un aceite de color marrón. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5%/ciclohexano produjo el compuesto del título en forma de una goma de color marrón.
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
\newpage
Intermedio 104
2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metil-1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}propan-1-ona
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,105 g) en 1,2-dimetoxietano anhidro (1 m), bajo nitrógeno, se añadió yoduro de metilo (0,164 ml). Se añadió después gota a gota una solución de 2-(4-metoxifenil)-1-{3-metil-5-[4-trifluorometil)fenil]tien-2-il}etanona (intermedio 103, 0,425 g) en 1,2-dimetoxietano anhidro (2 ml). Después de que se completó la adición la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de calentar hasta 80ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo en éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron produciendo un aceite de color amarillo.
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Intermedio 105
2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-metil-1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}propan-1-ona
A 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metil-1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}propan-1-ona (intermedio 104, 0,35 g) en un recipiente de presión se añadió clorhidrato de piridina (10 g), el recipiente se selló y se calentó hasta 150ºC durante 72 horas. El recipiente de reacción se dejó después que se enfriara hasta temperatura ambiente y el residuo sólido se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, después el extracto acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron produciendo un aceite de color marrón. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 1%/ciclohexano produjo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Intermedio 106
[4-(1,1-dimetil-2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}-2-oxoetil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
A una solución de 2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-2-metil-1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}propan-1-ona (intermedio 105, 62,0 g) en acetonitrilo anhidro (2 ml) se añadió carbonato de cesio (106 mg) y bromoacetato de etilo (18 \mul) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas. El residuo sólido se filtró y se concentró el filtrado a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 1%/ciclohexano produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (d, 2 H), 7,51 (d, 2 H), 7,15-7,10 (m, 3 H), 6,70 (dd, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,24 (c, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,58 (s, 6 H), 1,26 (t, 3 H).
Intermedio 107
(2-etilfenoxi)acetato de etilo
Una mezcla de 2-etilfenol (244 mg) en acetonitrilo (20 ml) se trató con carbonato de cesio (650 mg) y bromoacetato de etilo (0,221 ml) y se agitó la mezcla a 60ºC durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo; la suspensión se filtró y se aisló el compuesto del título mediante evaporación a vacío del filtrado en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,18-7,11 (m, 2 H), 6,93 (t, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,26 (c, 2 H), 2,72 (c, 2 H), 1,29 (t, 3 H), 1,23 (t, 3 H).
Intermedio 108
(2-isopropilfenoxi)acetato de etilo
Preparado usando un procedimiento análogo a la preparación de (2-etilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 107).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,24-7,23 (m, 1 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 6,96 (t, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,27 (c, 2 H), 3,46-3,39 (m, 1 H), 1,25 (t, 3 H), 1,23 (d, 6 H).
Intermedio 109
(2-clorofenoxi)acetato de etilo
Preparado usando un procedimiento análogo a la preparación de (2-etilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 107).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,39 (d, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,27 (c, 2 H), 1,29 (t, 3 H).
Intermedio 110
(2-bromofenoxi)acetato de etilo
Preparado usando un procedimiento análogo a la preparación de (2-etilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 107).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,56 (d, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,27 (c, 2 H), 1,29 (t, 3 H).
Intermedio 111
[4-(clorosulfonil)-2-etilfenoxi]acetato de etilo
Una solución de (2-etilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 107) en cloroformo (6 ml) se agitó con ácido clorosulfónico (1,33 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se reacción de inactivó mediante la adición de hielo y la mezcla orgánica se separó usando una frita -material sinterizado- hidrófoba. El compuesto del título se aisló mediante evaporación de este filtrado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87-7,85 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,29 (c, 2 H), 2,72 (c, 2 H), 1,31 (t, 3 H), 1,28 (t, 3 H).
Los intermedios 112-114 se prepararon usando un procedimiento análogo a la preparación de [4-(clorosulfonil)-2-etilfenoxi]acetato de etilo (intermedio 111).
Intermedio 112
[4-(clorosulfonil)-2-isopropilfenoxi]acetato de etilo
Preparado usando el intermedio 108.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88-7,84 (m, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 4,29 (c, 2 H), 3,47-3,40 (m, 1 H), 1,31 (t, 3 H), 1,29 (d, 6 H).
Intermedio 113
[4-(clorosulfonil)-2-clorofenoxi]acetato de etilo
Preparado usando el intermedio 109.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, 1 H), 7,91 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,30 (c, 2 H), 1,32 (t, 3 H).
Intermedio 114
[4-(clorosulfonil)-2-bromofenoxi]acetato de etilo
Preparado usando el intermedio 110.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,30 (c, 2 H), 1,32 (t, 3 H).
Intermedio 115
Triisopropil[(3-metiltien-2-il)metoxi]silano
Una solución de (3-metiltien-2-il)metanol (3,20 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a una mezcla de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,05 g) en tetrahidrofurano (40 ml). Después que se redujo el desprendimiento de hidrógeno se añadió cloruro de triisopropilo (5,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas después de diluyó con acetato de etilo-. La mezcla se extrajo con agua, hidróxido sódico acuoso 2 M, agua y se secó con salmuera y sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía Biotage® usando éter de petróleo:acetato de etilo 100:1 como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
\newpage
Intermedio 116
Triisopropil[(3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tien-2-il]metoxi}silano
39
Una mezcla de triisopropil[(3-metiltien-2-il)metoxi]silano (intermedio 115, 1,42 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó a -78ºC bajo nitrógeno, se trató con butillitio 1,6 M en hexanos (3,9 ml). La temperatura de reacción se dejó lentamente que se elevara hasta 0ºC durante 2 horas y después se volvió a enfriar hasta -78ºC. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,28 ml) y se agitó la reacción a esta temperatura durante 4 horas y después se calentó hasta 0ºC. La reacción se añadió a la mezcla de cloruro amónico saturado y hielo. Se extrajo la mezcla acuosa con éter dietílico y la solución orgánica se secó con salmuera y sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Intermedio 117
Triisopropil({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)silano
Una mezcla de triisopropil[(3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tien-2-il]metoxi}silano (intermedio 116, 0,40 g) en 1,2-dimetoxietano (12 ml) y agua (6 ml) se trató con 4-bromotrifluorometoxibenceno (0,26 g), carbonato sódico (0,26 g)y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,120 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo adicional y después las soluciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó mediante Si SPE usando diclorometano como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo.
HPLC T_{R} = 5,0 minutos
Intermedio 118
{3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metanol
Una mezcla de triisopropil({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)silano (intermedio 117, 0,97 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con fluoruro de tetraetilamonio (0,392 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (2:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título.
HPLC T_{R} = 3,7 minutos
Intermedio 119
({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)(triisopropil)silano
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de triisopropil({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)silano (intermedio 117) usando 2,5-difluoro-4-(trifluorometilbromo)benceno.
HPLC T_{R} = 5,0 minutos
Intermedio 120
({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de {3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metanol (intermedio 118) usando ({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)(triisopropil)silano (intermedio 119).
HPLC T_{R} = 3,7 minutos
Intermedio 121
({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)(triisopropil)silano
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de triisopropil({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)silano (intermedio 117) usando 2,3-difluoro-4-(trifluorometilbromo)benceno.
HPLC T_{R} = 5,0 minutos
Intermedio 122
({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de {3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metanol (intermedio 118) usando ({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)(triisopropil)silano (intermedio 121).
HPLC T_{R} = 3,7 minutos
Intermedio 123
({5-[2-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)(triisopropil)silano
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de triisopropil({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)silano (intermedio 117) usando 3-fluoro-4-(trifluorometilbromo)
benceno.
HPLC T_{R} = 5,0 minutos
Intermedio 124
({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de {3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metanol (intermedio 118) usando ({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)(triisopropil)silano (intermedio 123).
HPLC T_{R} = 3,7 minutos
Intermedio 125
4-[-4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-3-carbaldehído
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de 4-[4-(trifluoro-
metil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído usando 2-bromotiofeno-4-carboxaldehído (Fournari, P. y col., Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4115-4120) y ácido 4-trifluorometilbenceno bórico.
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Intermedio 126
1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etanol
Una solución de bromuro de metilmagnesio (13,9 ml, solución 1,4 M en THF/tolueno) diluido con THF (30 ml) a 0ºC se trató con una solución de 4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-3-carbaldehído (intermedio 125, 1,0 g) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y se añadió cloruro amónico acuoso. La mezcla de reacción se repartió con acetato de etilo y se separó la fase orgánica; la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo; las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron con agua y se secaron con salmuera y sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó mediante SPE (cartucho de Si) usando mezclas de ciclohexano:acetato de etilo proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color
crema.
HPLC T_{R} = 3,5 minutos
\newpage
Intermedio 127
5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etanol (intermedio (126) usando 4-[-4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-3-carbaldehído (intermedio 125) y bromuro de fenil magnesio.
HPLC T_{R} = 3,8 minutos
Intermedio 128
5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de 4-[4-(trifluoro-
metil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído (intermedio 37) usando 2-bromotiofeno-4-carboxaldehído y ácido 4-trifluorometilbenceno bórico.
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
Intermedio 129
1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etanol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etanol (intermedio 126) usando 5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído (intermedio 128) y bromuro de metil magnesio.
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
Intermedio 130
1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etanol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de 1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etanol (intermedio 126) usando 3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído (intermedio 74) y bromuro de metil magnesio.
HPLC T_{R} = 3,8 minutos
Intermedio 130
Ácido 3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó usando 3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carbaldehído (intermedio 74) mediante un procedimiento análogo a la preparación de ácido 4-[4-(trifluorometil)fenil}tiofeno-2-carboxílico (intermedio 38).
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Intermedio 131
3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de ácido 3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxílico (intermedio 130, 8,1 g) en metanol (300 ml) se calentó a 30ºC y se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de la mezcla. La mezcla de reacción se agitó después a reflujo durante 21 horas; se enfrió y se trató con gas cloruro de hidrógeno adicional. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 horas adicionales, se enfrió y se concentró. El precipitado resultante se filtró y se lavó con ciclohexano proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,85 (d, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H).
\newpage
Intermedio 132
3-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación de 3-(bromome-
til)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de etilo (intermedio 43) usando 3-metil-5-[4-trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (intermedio 131).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, 2 H), 7,68 (d, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H).
Los intermedios 133-138 se prepararon usando el intermedio 133 mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación del intermedio 46
Intermedio 133
{5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[(isopropiltio)metil]tien-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando 3-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (intermedio 132) e isopropiltio.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 1,30 (d, 6 H).
Intermedio 134
{5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[(2,3,6-trimetilfenoxi)metil]tien-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando 3-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (intermedio 132) y 2,5,6-trimetilfenol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70 (d, 2 H), 7,64 (d, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H).
Intermedio 135
{3-{[(2-isopropil-6-metilpirimidin-4-il)oxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metanol
El compuesto del título se preparó usando 3-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo (intermedio 132) y 2-isopropil-6-metil-4-pirimidinol.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 4,53 (s, 2 H), 3,09 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,32 (d, 6 H).
Intermedio 136
{2-[(quinolin-2-iltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-furil}metanol
El compuesto del título se preparó usando 2-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 44) y 2-quinolinatiol.
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Intermedio 137
{2-{[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-furil}metanol
40
El compuesto del título se preparó usando 2-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 44) y 3-fenil-1,2,4-triazol-5-tiol.
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
Intermedio 138
{2-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-furil}metanol
El compuesto del título se preparó usando 2-(bromometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furoato de metilo (intermedio 44) y 1-(4-metoxifenil)piperazina.
HPLC T_{R} = 3,1 minutos
Ejemplos Ejemplo 1 {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Una solución de {5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol (0,15 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó a 0ºC con tributilfosfina (0,2 ml), como solución de (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (0,150 g) en tetrahidrofurano (2 ml) y finalmente azodicarbonilmorfolida (0,204 g). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a un tratamiento usando acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El producto aislado después de evaporación del disolvente se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (5:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 2 Ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Una mezcla de {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1, 0,050 g) en tetrahidrofurano (4 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 M (4 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre éter y agua; la fase acuosa se acidificó usando ácido cítrico acuoso al 10% p/v y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron proporcionando el compuesto del título.
m/z (M-H) ^{-} = 420
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Los siguientes compuestos se prepararon mediante metodología análoga a la descrita para la preparación de los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 3 {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 24
Ejemplo 4 Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 3
m/z (M-H) ^{-} = 434
HPLC T_{R} = 5,1 minutos
Ejemplo 5 {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 25
Ejemplo 6 Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 5
m/z (M-H) ^{-} = 436
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Ejemplo 7 {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 26
Ejemplo 8 Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético Ejemplo 9 {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 29
Ejemplo 10 Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-tienil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 9
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 448
Ejemplo 11 {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 28
Ejemplo 12 Ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-tienil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 11
HPLC T_{R} = 5,2 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 437
Ejemplo 13 {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 24
Ejemplo 14 Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 13
HPLC T_{R} = 5,1 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 435
Ejemplo 15 {2-metil-4-[({3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 36
Ejemplo 16 Ácido {2-metil-4-[({3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-tienil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 15
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 451
Ejemplo 17 4-({[5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 42
Ejemplo 18 Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 17
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 451
Ejemplo 19 [4-({[5-[4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 30
Ejemplo 20 Ácido [4-({[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 19
m/z (M-H) ^{-} = 455/457
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Ejemplo 21 {2-metil-[4-[({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil]metil}tio]fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 31
Ejemplo 22 Ácido 2-metil-[4-[({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 21
m/z (M-H) ^{-} = 489
HPLC T_{R} = 4,9 minutos
Ejemplo 23 {2-metil-[4-[({2-metil)-5-[4-clorofenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 32
Ejemplo 24 Ácido [4-({[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 23
m/z (M-H) ^{-} = 402
HPLC T_{R} = 5,2 minutos
Ejemplo 25 [2-metil-4-({3-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 79
Ejemplo 26 Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 25
m/z (M-H) ^{-} = 436
HPLC T_{R} = 4,2 minutos
Ejemplo 27 (4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 32
Ejemplo 28 Ácido (4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metoxi}-2-metoxifenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 27
m/z (M-H) ^{-} = 385
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Ejemplo 29 [2-metil-4-({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)-fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 31
Ejemplo 30 Ácido [2-metil-4-({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 29
m/z (M-H) ^{-} = 473
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Ejemplo 31 [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)-fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 24
Ejemplo 32 Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 31
m/z (M-H) ^{-} = 419
HPLC T_{R} = 4,0 minutos
Ejemplo 33 [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 36
Ejemplo 34 Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 33
m/z (M-H) ^{-} = 435
HPLC T_{R} = 4,2 minutos
Ejemplo 35 [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metoxi)-fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 25
Ejemplo 36 Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metoxi)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 35
m/z (M-H) ^{-} = 419
HPLC T_{R} = 3,9 minutos
Ejemplo 37 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}fenil)propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 30
Ejemplo 38 Ácido (4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi)acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 37
m/z (M-H) ^{-} = 439
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 39 [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 42
Ejemplo 40 Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 39
m/z (M-H) ^{-} = 436
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 41 2-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 10 y 32
Ejemplo 42 Ácido 2-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 41
m/z (M-H) ^{-} = 413
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 43 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 10 y 24
Ejemplo 44 Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 43
m/z (M-H) ^{-} = 447
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 45 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 10 y 31
Ejemplo 46 Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]]propa- noico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 45
m/z (M-H) ^{-} = 501
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 47 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 10 y 36
Ejemplo 48 Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 47
m/z (M-H) ^{-} = 463
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 49 2-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 10 y 30
Ejemplo 50 Ácido 2-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 49
m/z (M-H) ^{-} = 467
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 51 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-5-[4-(triflurometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 10 y 42
Ejemplo 52 Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-({2-metil-5-[4-(triflurometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 51
m/z (M-H) ^{-} = 463
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 53 3-[4-({3-metil-5-[4-(triflurometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo
Preparado a partir de 3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo comercialmente disponible y el intermedio 36.
Ejemplo 54 Ácido 3-[4-({3-metil-5-[4-(triflurometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 53
m/z (M-H) ^{-} = 419
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Ejemplo 55 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)-3-furil]metoxi}fenil)propanoato de etilo
Preparado a partir de 3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo comercialmente disponible y el intermedio 30.
Ejemplo 56 Ácido 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)-3-furil]metoxi}fenil)propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 55
m/z (M-H) ^{-} = 423
HPLC T_{R} = 4,2 minutos
Ejemplo 57 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenil)propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 12 y 30.
Ejemplo 58 Ácido 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenil)propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 57
m/z (M-H) ^{-} = 437
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 59 3-[2-metil-(4-({3-metil-5-(4-(triflurometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 12 y 36.
Ejemplo 60 Ácido 3-[2-metil-(4-({3-metil-5-(4-(triflurometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 59
m/z (M-H) ^{-} = 433
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 61 (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)-3-furil]etoxi}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 7 y 87.
Ejemplo 62 Ácido (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)-3-furil]etoxi}-2-metilfenoxi)acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 61
m/z (M-H) ^{-} = 453
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 63 {2-metil-4-[({2-(2-piridin-4-iletil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Se disolvió {2-(2-piridin-4-iletil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol (intermedio 65, 0,59 g) en dihidrociclometano (4 ml), se enfrió en hielo/agua y se trató con cloruro de tienilo (0,124 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. Después el residuo se disolvió en acetonitrilo(4 ml) seguido de la adición secuencial de carbonato potásico (0,47 g) y (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 4, 0,46 g) y se dejó agitar durante toda una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta sequedad, se repartió entre cloroformo/agua. La fase orgánica se secó a través de una frita -material sinterizado- hidrófoba, se concentró a presión reducida y se purificó usando SPE (cartucho de Si) usando diclorometano:metanol:amoníaco "880" (196:3:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una goma de color marrón claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 2H), 7,62 (2 x d, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,24 (c, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,28 (t, 3H)
Ejemplo 64 Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-(2-piridin-4-iletil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 63
m/z (M-H) ^{-} = 525
HPLC T_{R} = 3,8 minutos
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 61.
Ejemplo 65 {4-[({2-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 56.
Ejemplo 66 Ácido {4-[({2-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 65
m/z (M-H) ^{-} = 509
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Ejemplo 67 {4-[({2-[(1H-bencimidazol-2-iltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 61.
Ejemplo 68 Ácido 4-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)tio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 67
m/z (M-H) ^{-} = 597
HPLC T_{R} = 3,9 minutos
Ejemplo 69 {4-[({2-{[(3,5-dimetilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 59.
Ejemplo 70 Ácido {4-[({2-{[(3,5-dimetilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 69
m/z (M-H) ^{-} = 571
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Ejemplo 71 {4-[({2-{[(2,4-difluorofenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 60.
Ejemplo 72 Ácido {4-[({2-{[(2,4-difluorofenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 71
m/z (M-H) ^{-} = 579
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 73 {4-[({2-{[(2-furilmetil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 58.
Ejemplo 74 Ácido {4-[({2-{[(2-furilmetil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 73
m/z (M-H) ^{-} = 547
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Ejemplo 75 {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 54.
Ejemplo 76 Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 75
m/z (M-H) ^{-} = 557
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 77 {4-[({2-{[isopropil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 88.
Ejemplo 78 Ácido {4-[({2-{[isopropil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 77
m/z (M-H) ^{-} = 506
HPLC T_{R} = 3,2 minutos
Ejemplo 79 {2-metil-4-[({2-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 55.
Ejemplo 80 Ácido {2-metil-4-[({2-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 79
m/z (M-H) ^{-} = 527
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Ejemplo 81 {2-metil-4-[({2-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 57.
Ejemplo 82 Ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 81
m/z (M-H) ^{-} = 540
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Ejemplo 83 {4-[({2-isobutil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 68.
Ejemplo 84 Ácido {4-[({2isobutil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 83
m/z (M-H) ^{-} = 477
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Ejemplo 85 {2-metil-4-[({2-[2-(4-metilfenil)etil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 66.
Ejemplo 86 Ácido {2-metil-4-[({2-[2-(4-metilfenil)etil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 85
m/z (M-H) ^{-} = 539
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Ejemplo 87 {4-[({2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 67.
Ejemplo 88 Ácido {4-[({2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 87
m/z (M-H) ^{-} = 539
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Ejemplo 89 {2-metil-4-[({2-{[metil(2-feniletil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 89.
Ejemplo 90 Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(2-feniletil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 89
m/z (M-H) ^{-} = 568
HPLC T_{R} = 3,5 minutos
Ejemplo 91 {2-metil-4-[({2-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 92.
Ejemplo 92 Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 91
m/z (M-H) ^{-} = 555
HPLC T_{R} = 3,3 minutos
Ejemplo 93 {4-[({2-{[(3,5-dimetoxibencil)(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 91.
Ejemplo 94 Ácido {4-[({2-{[(3,5-dimetoxibencil)(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi} acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 93
m/z (M-H) ^{-} = 614
HPLC T_{R} = 3,5 minutos
Ejemplo 95 {4-[({2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 90.
Ejemplo 96 Clorhidrato del ácido {4-[({2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 95
m/z (M-H) ^{-} = 46
HPLC T_{R} = 3,4 minutos
Ejemplo 97 {4-[({3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 48.
Ejemplo 98
Ácido {4-[({3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 97
m/z (M-H) ^{-} = 525
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Ejemplo 99 {2-metil-4-[({3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 47.
Ejemplo 100
Ácido {2-metil-4-[({3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 99
m/z (M-H) ^{-} = 543
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 101
{4-[({3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 46.
Ejemplo 102
Ácido {4-[({3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 101
m/z (M-H) ^{-} = 573
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
\newpage
Ejemplo 103
{2-metil-4-[({3-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil} de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 51.
Ejemplo 104
Ácido {2-metil-4-[({3-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 103
m/z (M-H) ^{-} = 611
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
Ejemplo 105
{2-metil-4-[({3-{[4-(2-feniletil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 52.
Ejemplo 106
Ácido {2-metil-4-[({3-{[4-(2-feniletil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 105
m/z (M-H) ^{-} = 648
HPLC T_{R} = 4,80 minutos
Ejemplo 107
{2-metil-4-[({3-{[4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)oxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}aceta- to de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 49.
Ejemplo 108
Ácido {2-metil-4-[({3-{[4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)oxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acé- tico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 107
m/z (M-H) ^{-} = 633
HPLC T_{R} = 4,8 minutos
Ejemplo 109
{2-metil-4-[({3-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 50.
Ejemplo 110
Ácido {2-metil-4-[({3-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 109
m/z (M-H) ^{-} = 556
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 111
{4-[({3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 4 y 53.
Ejemplo 112
Ácido {4-[({3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 111
m/z (M-H) ^{-} = 465
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 113
[4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
A una mezcla de coiné en polvo (0,357 g) en acetato de etilo (8 ml), agitado a 60ºC, se añadió [4-(clorosulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo (intermedio 3, 0,541 g) por partes. La mezcla de reacción se calentó hasta que e cloruro de sulfonilo se había consumido, después se añadió gota a gota diclorodimetilsilano (0,378 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 1 hora, después se añadió una solución de {2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol (intermedio 24, 0,40 g) en acetato de etilo (2 ml) y se continuó la el calentamiento durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se repartió entre salmuera y acetato de etilo limpio, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando SPE (cartucho de Si) usando ciclohexano:acetato de etilo (40:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una goma de color marrón claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,26 (c, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,25 (t, 3H)
Ejemplo 114
Ácido [4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 113
m/z (M-H) ^{-} = 489
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito para la preparación del ejemplo 113 y 114
Ejemplo 115
[4-[({5-[4-clorofenil]-2-metil-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 3 y 32.
Ejemplo 116
Ácido [4-[({5-[4-clorofenil]-2-metil-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 115
m/z (M-H) ^{-} = 456
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
\newpage
Ejemplo 117
(4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]etenil}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Se añadió hidruro sódico (0,015 g, dispersión al 60% en aceite mineral) a etanol anhidro (5 ml) seguido de cloruro de [4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-metilbencil](trifenil)fosfonio (intermedio 17, 0,17 g) después de 10 minutos. Después de 10 minutos adicionales se añadió 5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furaldehído (intermedio 71, 0,082 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y después la mezcla se extrajo con cloroformo. La solución de cloroformo se separó con una frita -material sinterizado- hidrófoba y se retiró el exceso de aldehído usando resina de 3-[4-(hidrazinosulfonil)fenil]propionilo AM. El producto bruto restante después de este tratamiento se purificó mediante cromatografía Biotage® usando una mezcla de éter de petróleo:acetato de etilo (9:1) como eluyente proporcionando los compuestos de los títulos.
Ejemplo 118
(4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]etil}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
A una mezcla de (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]etenil}-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 117, 0,070 g) y paladio al 10% sobre carbono (0,070 g) en acetato de etilo (10 ml) se agitó a bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite^{TM} y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó mediante SPE (cartucho de si) y secuencialmente usando éter de petróleo, éter de petróleo:acetato de etilo (50:1); éter de petróleo:acetato de etilo (25:1); éter de petróleo:acetato de etilo (9:1) y éter de petróleo:acetato de etilo (4:1) como eluyente proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 119
(4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]etil}-2-metilfenoxi)acetato de sodio
Preparado por hidrólisis del ejemplo 118:
Una mezcla de (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]etil}-2-metilfenoxi)acetato de etilo (0,030 g) en 1,4 dioxano (1,5 ml) se trató con hidróxido sódico acuoso 0,5 M (0,145 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 5 horas. Se retiró el disolvente proporcionando un sólido de color amarillo claro que se trituró con acetato de etilo.
m/z (M-H) ^{-} = 383
HPLC T_{R} = 4,70 minutos
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante una vía análoga a la descrita para la preparación del ejemplo 119 (es decir, los ejemplos 117-119), cuando se aísla la sal de sodio se adopta el procedimiento anterior. Cuando se aísla el ácido libre el procedimiento de hidrólisis es como para el ejemplo 2.
Ejemplo 120
[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 17 y 74.
Ejemplo 121
Ácido [2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 120
m/z (M-H) ^{-} = 433
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 122
[2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 17 y 72.
\newpage
Ejemplo 123
Ácido [2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenoxi acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 122
m/z (M-H) ^{-} = 417
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 124
(4-{2-[5-[4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etil}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Preparado a partir de los intermedios 17 y 73.
Ejemplo 125
Ácido (4-{2-[5-[4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etil}-2-metilfenoxi)acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 124
m/z (M-H) ^{-} = 437
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 126
3-[4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoato de metilo
Preparado a partir del intermedio 74 bromuro de [4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)bencil](trifenil)fosfonio (C. G. Morgan y col., Biochim. Biophys. Acta 1982, 692 (2), 196-201)
Ejemplo 127
Ácido 3-[4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 126
m/z (M-H) ^{-} = 418
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 128
[2-terc-butil-6-metil-4-(-2-{metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acetato de metilo
Preparado a partir de los intermedios 74 y 15
Ejemplo 129
Ácido [2-terc-butil-6-metil-4-(-2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 128
m/z (M-H) ^{-} = 490
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Ejemplo 130
[2,6-dimetil-4-(-2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acetato de metilo
Preparado a partir de los intermedios 74 y 14
\newpage
Ejemplo 131
Ácido [2,6-dimetil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 130
m/z (M-H) ^{-} = 448
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Ejemplo 132
3-[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoato de metilo
Preparado a partir de los intermedios 21 y 74
Ejemplo 133
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 132
m/z (M-H) ^{-} = 431
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
Ejemplo 134
3-[2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenil]propanoato de metilo
Preparado a partir de los intermedios 21 y 72
Ejemplo 135
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenil]propanoico
Preparado por hidrólisis del ejemplo 134
m/z (M-H) ^{-} = 433
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 136
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometoxil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Una mezcla de {4-[(5-bromo-3-metiltien-2-il)metoxi]-2-metilfenoxi}acetato de etilo (interemdio84, 0,20 g), ácido 4-(trifluorometoxi)bencenobórico (0,11 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,04 g) y carbonato sódico (0,138 g) en etilenglicol dimetiléter (10 ml) y agua (10 ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico y acetato de etilo tres veces en acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron, se secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio. El producto aislado después de la purificación se purificó adicionalmente usando SPE (aminopropilo) y usando acetato de etilo; metanol; ácido acético al 10% en metanol como eluyentes proporcionando el compuesto del título. Finalmente la autopreparación de masas dirigida fue necesaria proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
m/z (M-H) ^{-} = 451
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
El siguiente ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 134.
Ejemplo 137
Ácido [2-metil-4-(2-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi]acético
Preparado a partir del intermedio 70 y ácido 4-trifluorometilbenceno bórico
m/z (M-H) ^{-} = 436
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Ejemplo 138
[2-metil-4-({3-metil-5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acetato de etilo
Preparado a partir del intermedio 81 y 5-bromo-2-trifluorometilpiridina usando un procedimiento análogo usado para la preparación del intermedio 78.
HPLC T_{R} = 4,2 minutos
Ejemplo 139
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 138
m/z MH ^{+} = 466
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Ejemplo 140
(4-{[5-(5-cloropiridin-2-il)-3-metiltien-2-il]metoxi}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
Preparado a partir del intermedio 81 y 5-bromo-2-cloropiridina usando un procedimiento análogo usado para la preparación del intermedio 78.
Ejemplo 141
Ácido (4-{[5-(5-cloropiridin-2-il)-3-metiltien-2-il]metoxi}-2-metilfenoxi)acético
Preparado por hidrólisis del ejemplo 140
m/z MH ^{+} = 402
HPLC T_{R} = 4,1 minutos
Ejemplo 142
Ácido (4-{2-[5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-metiltien-2-il]etil}-2-metilfenoxi)acético
Una mezcla de 2-fluoro-4-[4-metil-5-(2-{3-metil-4-[(4-metil-2,6,7-trioxabicilo[2.2.2]oct-1-il)metoxi]fenoxi]fe-
nil}etil)tien-2-il]benzonitrilo (intermedio 101, 0,016 g) en 2-propanol (2 ml) se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 M (1 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. Se retiró el disolvente y el residuo se volvió a disolver en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml). La mezcla se trató con hidróxido sódico acuoso 2 M (0,5 M9 y la mezcla se agitó durante 16 horas). Se retiró el disolvente y el residuo se purificó mediante SPE (aminopropilo). El compuesto del título, como el ácido libre, se recuperó tratando una solución de este producto con Dowex H^{+}.
m/z (M-H) ^{-} = 408
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
Ejemplo 143
[4-(1,1-dimetil-2-{3-metil-5-[4-trifluorometil)fenil]tien-2-il]etil}-2-metilfenoxi)acetato de etilo
A un reactivial que contiene [4-(1,1-dimetil-2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)-2-oxoetil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (intermedio 106, 36 mg) se añadió ácido trifluoroacético (0,22 ml) y trietilsilano (0,11 ml). Después el vial se selló y se calentó a 50ºC durante 18 horas. Después la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con ciclohexano - EtOAc al 1%/ciclohexano produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
m/z (MNH_{4}^{+}) = 508
Ejemplo 144
Ácido [4-(1,1-dimetil-2-{3-metil-5-[4-trifluorometil)feni]ltien-2-il]etil}-2metilfenoxi)acético
A una solución de [4-(1,1-dimetil-2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (ejemplo 143, 0,03 g) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se añadió NaOH 2 M (0,5 ml). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente se retiró el disolvente a vacío. El residuo se acidificó con HCl 2 M y se extrajo el producto en diclorometano, el extracto orgánico se separó mediante frita -material sinterizado- hidrófoba y se retiró el disolvente a vacío, produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora.
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 461
Ejemplo 145
Ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
A una mezcla de cinc (407 mg) en acetato de etilo (10 ml) agitado a 60ºC se añadió ácido acético (0,203 ml) seguido de una solución de [4-(clorosulfonil)-2-etil]fenoxi]acetato de etilo (intermedio 111, 546 mg) en acetato de etilo. La mezcal de reacción de agitó a 60ºC durante 2 horas y después se añadió gota a gota diclorodimetilsilano (0,431 ml). Después de 90 minutos adicionales se añadió {2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metanol (472 mg) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo; se extrajo con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y se secó con salmuera y sobre sulfato sódico. Un intento fue purificar el material bruto mediante cromatografía Biotage® usando éter de petróleo:acetato de etilo 3:2 como eluyente. El material parcialmente purificado (223 mg) se hidrolizó en 1,4-dioxano (6 ml) usando hidróxido sódico acuoso 0,5 M (1,86 ml) durante 16 horas. La mezcal de reacción se neutralizó con 50W x 2-200 Dowex; se evaporó y el residuo se purificó
mediante HPLC autopreparativa de masa dirigida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 449
Ejemplo 146
Ácido {2-isopropil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó usando [4-(clorosulfonil)-2-isopropilfenoxi]acetato de etilo mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 145).
EMCL T_{R} = 4,30 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 463
Ejemplo 146
Ácido {2-cloro-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó a partir de [4-(clorosulfonil)-2-clorofenoxi]acetato de etilo (intermedio 113) mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 145).
EMCL T_{R} = 4,30 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 454
Ejemplo 147
Ácido {2-bromo-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó a partir de [4-(bromosulfonil)-2-clorofenoxi]acetato de etilo (intermedio 114) mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación de ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 145).
EMCL T_{R} = 4,20 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 502
Ejemplo 148
{2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 4) y {3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metanol (intermedio 118).
EMCL T_{R} = 4,4 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 497
Ejemplo 149
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (intermedio 148).
EMCL T_{R} = 4,4 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 467
Ejemplo 150
[4-({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7) y {5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metanol (intermedio 120).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 518
Ejemplo 151
Ácido [4-({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando [4-({5-[2,5-difluoro-4-(trifluoro-
metil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (ejemplo 150).
EMCL T_{R} = 4,6 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 471
Ejemplo 152
[4-({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7) y {5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metanol (intermedio 122).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 501
\newpage
Ejemplo 153
[4-({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando [4-({5-[2,3-difluoro-4-(trifluoro-
metil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (ejemplo 152).
EMCL T_{R} = 4,6 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 471
Ejemplo 154
[4-({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7) y {5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metanol (intermedio 124).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (MH) ^{+} = 500
Ejemplo 155
[4-({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando [4-({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo (ejemplo 154).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 453
Ejemplo 156
[2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etoxi)-2-fenoxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7) y 1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etanol (intermedio 126).
EMCL T_{R} = 4,2 minutos
m/z (MNH_{4}) ^{+} = 482
Ejemplo 157
Ácido [2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etoxi)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando [2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorome-
til)fenil]tien-3-il}etoxi)-2-fenoxi]acetato de etilo (ejemplo 156).
EMCL T_{R} = 4,1 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 435
Ejemplo 158
[2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7) y fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metanol (intermedio 127).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (MNH_{4}) ^{+} = 544
Ejemplo 159
Ácido [2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando [2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluoro-
metil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acetato de etilo (ejemplo 158).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 497
Ejemplo 160
2-metil-2-[2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando 2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (intermedio 10) y fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metanol (intermedio 127).
EMCL T_{R} = 4,5 minutos
m/z (MNH_{4}) ^{+} = 572
Ejemplo 161
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoico
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando 2-metil-2-[2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoato de etilo (ejemplo 160).
EMCL T_{R} = 4,3 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 525
Ejemplo 162
Ácido [2-metil-4-(1-{3-metil-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo (ejemplo 1) usando (4-hidroxi-2-metilfenoxi)acetato de etilo (intermedio 7) y 1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etanol (intermedio 130).
EMCL T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 163
Ácido [2-metil-4-(1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi]acético
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al usado para la preparación del ácido 2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil}-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético (ejemplo 2) usando ácido [2-metil-4-(1-{3-metil-{5-[4-trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi]acético (ejemplo 162).
EMCL T_{R} = 4,0 minutos
m/z (M-H) ^{-} = 449
Los ejemplos 163-168 se prepararon usando los intermedios 133-138 respectivamente mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la preparación del ejemplo 63.
\newpage
Ejemplo 163
[4-metil-({3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
F_{R} = 0,33 (cloroformo)
Ejemplo 164
{2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[(2,3,6-trimetilfenoxi)metil]tien-2-il}tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
F_{R} = 0,56 (cloroformo)
Ejemplo 165
{4-metil-[({3-{[(2-isopropil-6-metilpirimidin-4-il)oxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
HPLC T_{R} = 4,5 minutos
m/z MH ^{+} = 631
Ejemplo 166
{2-metil-[({2-[(quinolin-2-iltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
Ejemplo 167
{2-metil-4-[({2-{[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acetato de etilo
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
Ejemplo 168
{4-[({2-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 7,16 (dd, 1H), 6,85 (m, 4 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (s a, 4H), 2,04 (s, 3 H), 1,28 (t, 3H)
Los ejemplos 169-174 se prepararon usando los ejemplos mediante hidrólisis de los ésteres etílicos (ejemplos 163-168).
Ejemplo 169
Ácido [4-({3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético
HPLC T_{R} = 4,4 minutos
m/z MH ^{+} = 509
Ejemplo 170
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-[(2,3,6-trimetilfenoxi)metil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
m/z MH ^{+} = 585
\newpage
Ejemplo 171
Ácido {4-[({3-{[(2-isopropil-6-metilpirimidin-4-il)oxi]metil}-5-4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
HPLC T_{R} = 4,6 minutos
m/z MH ^{+} = 601
Ejemplo 172
Ácido {2-metil-4-[({2-[(quinolin-2-iltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
HPLC T_{R} = 4,7 minutos
m/z MH ^{+} = 594
Ejemplo 173
Ácido {2-metil-4-[({2-{[(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi} acético
HPLC T_{R} = 4,3 minutos
m/z MH ^{+} = 610
Ejemplo 174
Ácido 4-[({2-{[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acé- tico
HPLC T_{R} = 3,6 minutos
m/z MH ^{+} = 625
Los siguientes intermedios y ligandos se prepararon para los ensayos de unión y transfección descritos a continuación:
Los siguientes intermedios y ligandos se prepararon para los ensayos de unión y transfección descritos a continuación:
(i) Ácido 2-{2-metil-4-[[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
Este compuesto se usó como una referencia PPAR delta en los ensayos de transfección descritos más adelante y se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Intermedio 1
400
A una solución bien agitada de LiAlH_{4} (1,52 g, 40 mmoles) en THF seco (50 ml) a 0ºC, se añadió lentamente una solución de 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]tiazol-5-carboxilato de etilo (12,6 g, 40 mmoles) en THF seco (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de 0ºC de agua (2 ml), NaOH 5 N (2 ml) y agua (6 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF. Después de la evaporación, se obtuvo un sólido amarillo, que se cristalizó en MeOH - agua produciendo el intermedio 1 mostrado anteriormente (9,80 g, 36 mmoles, 90%) en forma de un sólido de color amarillo de p. de f. 120-122ºC.
41 
\newpage
Intermedio 2
A una solución agitada fría (0ºC) del intermedio 1 (8,2 g, 30 mmoles) y Et_{3}N (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) se añadió lentamente MeSO_{2}Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmoles). Después de 2 horas a 0ºC se añadieron más Et_{3}N (6 mmoles) y MeSO_{2}Cl (4,8 mmoles). Después de 2 horas más una tlc (hexano:EtOAc, 1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcal de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat) (2 x 240 ml) y agua (2 x 240 ml), se secó, se filtró y se evaporó produciendo el intermedio 2 (8,0 g, 27 mmoles, 90%) en forma de un sólido de color amarillo.
42
Intermedio 3
Una mezcla de bromoacetato de metilo (3,80 g, 2,35 ml, 25,0 mmoles), 4-hidroxi-3-metilacetofenona (4,13 g, 27,5 mmoles), y CsCO_{3} (17,9 g, 55 mmoles) en acetonitrilo seco (125 ml) se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con acetonitrilo, y se evaporó el disolvente. El jarabe resultante se volvió a disolver en EtOAc (400 ml), se lavó con NaOH 1 N (3 x 400 ml) y agua (2 x 400 ml), se secó, se filtró, y se evaporó produciendo el compuesto del título puro (5,50 g, 24,7 mmoles, 99%) en forma de un sólido de color blanco.
43
Intermedio 4
Una solución del intermedio 3 (5,33 g, 24 mmoles), mCPBA (7,25 g, 42 mmoles) y p-TsOH (480 mg) en diclorometano seco (120 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (120 ml), y se lavó sucesivamente con: KI (2 x 200 ml), NaHSO_{3} (2 x 200 ml), se secó, se filtró y se evaporó produciendo el compuesto del título (5,0 g, 21 mmoles, 87%) en forma de un jarabe.
44
Intermedio 5
Una solución del intermedio 4 (4,76 g, 20 mmoles) en metanol seco (180 ml) se trató con una solución 0,5 N de NaOCH_{3} en MeOH (40 ml, 20 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se neutralizó con HCl 1 N (20 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml). La solución orgánica se separó, se lavó con agua (300 ml), se secó, se filtró, y se evaporó produciendo el compuesto del título (3,3 g, 16,8 mmoles, 84%) en forma de un sólido de color marrón.
45
Intermedio 6
El intermedio 2 y el intermedio 5 se acopló en acetonitrilo seco (5,0 ml) se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} - (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con NaOH 1 N (2 x 50 ml), y agua (3 x 50 ml), se secó, se filtró, y se evaporó produciendo el producto final (87%) en forma de un sólido de color marrón.
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El intermedio 6 se hidrolizó como se describe a continuación. Una solución del éster correspondiente (1 mmol) en THF (10 ml) (en algunos casos se añadieron unas pocas gotas de MeOH para ayudar a la solubilidad), se trató con LiOH 1 N en agua (2 ml, 2 mmoles), y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente (cuando las reacciones se ralentizaron, se elevó la temperatura hasta 50ºC). La solución se neutralizó con HCl 1 N (2 ml, 2 mmoles) y se evaporó el disolvente orgánico produciendo una solución acuosa con un producto insoluble. Si el insoluble era un sólido, se filtró y se secó produciendo el producto final. Si el insoluble era un aceite, se extrajo con EtOAc (30 ml). Se separó la solución orgánica, se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó, se filtró, y se evaporó produciendo el producto final.
El material bruto se cristalizó en MeOH:agua produciendo el compuesto del título (60%) en forma de un sólido amarillo: p. de f. 139-141ºC
Análisis calculado para C_{21}H_{18}NO_{3}F_{3}S_{2}: C, 55,62; H, 4,00; N, 3,09; S, 14,14.
Encontrado: C, 55,52; H, 4,11; N, 3,13; S, 14,29.
(ii) Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-il carbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico
Este compuesto se usó como una referencia PPAR alfa en el ensayo de transfección descrito a continuación y se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Intermedio A
El mismo procedimiento que Stout, D. M. J. Med. Chem. 1983, 26 (6), 808-13. A 4-metoxibencil amina (25 g, 0,18 moles; Aldrich) se añadió HBr al 46% en H_{2}O (106 ml, 0,9 moles; Aldrich). La reacción se calentó a reflujo durante toda una noche, después la reacción se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó hasta pH 7 lentamente con KOH (s). La reacción se dejó agitar durante aproximadamente 30 minutos, después se filtró y se secó. El sólido se volvió a disolver en MeOH caliente, se filtró y la solución se enfrió produciendo 19 g (85%) del intermedio A.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 8,0 (s a, 1H), 7,2 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,50 (s a, 2H).
Intermedio 2
Una solución de 2-cloroacetoato de etilo (35,3 g, 29,7 ml, 0,21 moles) y 4-(trifluorometil)tiobenzamida (44 g, 0,21 moles) en EtOH (300 ml) se calentó a reflujo durante toda una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se retiró el disolvente a vacío. El producto final (intermedio 2) se volvió a cristalizar en una cantidad mínima de MeOH produciendo 40 g (59%) de producto final en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 4,40 (c, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 1,4 (t, 3 H).
Intermedio 3
Al intermedio 2 (1,84 g, 5,8 mmoles) en THF se añadió LiOH 1 N (6 ml, 6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 3 horas, la reacción se neutralizó con HCl 1 N, se extrajo con 3 x 100 m,l de EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se retiró el disolvente a vacío produciendo 1,5 g (89%) del intermedio 3 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,24 (d, 1 H), 7,16 (dd, 1H), 6,85 (m, 4 H), 6,69 (s, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,25 (s a, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H)
Intermedio 4
Al intermedio 3 (1 g, 7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}/DMF 1:1) se añadió HOBT (565 mg, 4,2 mmoles; Aldrich), EDC (800 mg, 4,2 mmoles; Aldrich) e intermedio 1 (860 mg, 7 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. se retiró el disolvente a vacío, se trató con H_{2}O y se extrajo con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con HCl 1 N, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron produciendo una mezcla (N-sustituida y N,O-sustituida). La mezcla se disolvió en MeOH y se trató con NaOH 1 N. La reacción se agitó durante 18 horas a 50ºC. El disolvente se retiró a vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}/MeOH:99/1) produciendo 610 mg (47%) del intermedio 4 en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 9,30 (t, 1H), 8,80 (t, 1 H), 8,20 (d, 2 H), 6,70 (d, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 2,6 (s, 3 H).
Intermedio 5
Éster etílico del ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico
Al intermedio 4 (710 mg, 1,81 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió el K_{2}CO_{3} (275 mg, 1,99 mmoles) seguido de 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (280 \mul, 1,91 mmoles; Aldrich) y la reacción se calentó hasta 80ºC. Después de 18 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se trató con agua (200 ml), se extrajo 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se cromatografió (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/1). Produciendo 680 mg (77%) del intermedio 5 en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (CDCl3) \delta 7,95 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 6,05 (t, 1 H), 4,45 (d, 2 H), 4,15 (c, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 1,50 (s, 6 H), 1,20 (t, 3H)
Ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico
Al intermedio 5 (680 mg, 1,39 mmoles) en MeOH se añadió NaOH 1 N (1,6 ml, 1,6 mmoles) y la reacción se agitó a 60ºC. Después de 18 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se trató con HCl 1 N, se extrajo 3 x 20 ml de THF y se retiró el disolvente a vacío 500 (mg (75%). El compuesto del título se precipitó en forma de un sólido de color blanco en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y pentano. P. de f.: cambia la forma entre 60-70ºC; CL/EM (m/z): 477,22 (100%, AP-), 479,12 (100%, AP+); análisis C_{23}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}S: C, 5,71 (57,73), H, 4,56 (4,42), N, 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70).
Ensayo de unión
Los compuestos se ensayaron para evaluar su capacidad para unirse a hPPAR gamma, hPPAR alfa, o PPAR delta usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA). El dominio de unión a ligandos PPAR (LBD) se expresó en E. coli como proteínas de fusión dirigidas poliHis y se purificó. Después el LBD se marcó con biotina y se inmovilizó sobre perlas de proximidad de centelleo modificada con estreptavidina. Después las perlas se incubaron con una cantidad constante del radioligando apropiado (^{3}H-BRL 49653 para PPAR gamma, se marcó radiactivamente ácido 2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanoico para hPPAR alfa(véase el documento WO 00/08002) y se marcó GW 2433 (véase Brownn, P. J. y col. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918. Para la estructura y síntesis de este ligando) para PPAR delta) y concentraciones variables del compuesto de ensayo, y después de equilibrio la radiactividad unida a las perlas se midió mediante un contador de centelleo. La cantidad de unión no específica, determinada por pocillo de control que contienen 50 \muM del ligando no marcado correspondiente, se restó de cada uno de los puntos de datos. Para cada compuesto ensayado, representaciones gráficas de concentración de ligandos frente CPM de ligando radiactivo unido se construyeron y valores de K_{I} aparentes se estimaron a partir de ajuste de mínimos cuadrados de los datos asumiendo ensayo competitivo simple. Los detalles de este ensayo se han reseñado en otra parte (véase, Blanchard, S. G. y col Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
Ensayo de transfección
Los compuestos se seleccionaron para evaluar la potencia funcional en ensayos de transfección transitoria en células CV-1 por su capacidad para activar los subtipos de PPAR (ensayo de transfección). Un sistema de receptor quimérico establecido previamente se utilizó para permitir la comparación de la actividad transcripcional relativa de los subtipos de receptores sobre el mismo gen diana y evitar la activación la activación de receptores endógenos de la complicación de la interpretación de resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W.; Willson, T. M.; Kliewer, S. S., una tiazolidinediona antidiabética en un ligando de alta afinidad para el receptor activado por la proliferación de los peroxisomas \gamma (PPAR\gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Los dominios de unión a ligandos para PPAR alfa, PPAR gamma, y PPAR delta murinos y humanos se condensaron cada uno al factor de transcripción de levaduras del dominio de unión a ADN GAL4. Las células CV-1 se transfectaron transitoriamente con vectores de expresión para la quimera respectiva PPAR junto con una construcción indicadora que contiene cinco copias del sitio de unión de ADN GAL4 que dirige la expresión de fosfatasa alcalina de placenta (SPAP) y galactosidasa \beta de placenta secretadas. Después de 16 horas, el medio se cambió a medio DME suplementado con suero de ternera fetal sin lípidos al 10% y el compuesto de ensayo a la concentración apropiada. La actividad de la fosfatasa alcanina se corrigió para evaluar la eficacia de transfección usando la actividad de la galactosidasa \beta como patrón interno (véase, por ejemplo, Kliewer, S. A., y col., Cell 83, 813-819 (1995)). Se usó rosiglitazona (BRL 49653) como un control positivo en el ensayo de hPPAR gamma. El control positivo en los ensayos de hPPAR alfa era ácido 2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}fenoxi]propiónico. El control positivo para ensayos de PPAR delta era ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (I) o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
47
en la que
X^{1} es O, S, NH o NCH_{3}, alquilo C_{1-3}.
R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3}.
R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente H, CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, o halógeno.
R^{26} y R^{27} son independientemente H, alquilo C_{1-3} o un R^{26} y R^{27} pueden, junto con el átomo de carbono a los que están unidos, formar un anillo cicloalquilo de 3-5 miembros;
m es 0-3;
X^{2} es (CR^{10}R^{11})_{n}, O, S, OCH_{2};
n = 1 ó 2;
R^{6}, R^{7}, R^{10} y R^{11} independientemente representan H, F, alquilo C_{1-6}, fenilo o alilo o forman un doble enlace como se indica por la línea de puntos mostrada;
uno de Y y Z es CH, el otro es S u O, con la condición de que Y no puede estar sustituido y Z sólo puede estar sustituido cuando es carbono,
R^{8} es fenilo o piridilo (en el que N está en la posición 2 ó 3) cualquiera de los cuales puede opcionalmente estar sustituido por uno o más halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, con la condición de que cuando R^{3} es piridilo, el N no está sustituido.
R^{9} es alquilo C_{1-6}, CF_{3} o -CH_{2}D, en el que D se selecciona entre:
48
en la que
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido por los restos mostrados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoro alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, perfluoroOalquilo C_{1-6}, o 1-hidroxialquilo C_{1-6};
R^{19} es alquilo C_{1-6};
R^{22} es alquilo C_{1-6}, arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 miembros, -alquilen C_{1-6} arilo;
R^{23} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6}; y
R^{24} es alquilo C_{1-6}, -alquilen C_{1-6} aril alquil C_{1-6} arilo, o un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6};
50
en la que Z es O, N ó S (observar que cuando Z es N, el enlace mostrado puede estar unido al nitrógeno en el anillo así como cualquiera de los carbonos en el anillo);
51
R^{20} es alquilo C_{1-6}, arilo de 6 miembros, -Oalquilo C_{1-6}, hidroxi o 1-alcoxi alquilo C_{1-6}.
52
53
en la que R^{13} y R^{14} son independientemente halógeno, un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6};
54
R^{21} es alquilo C_{1-3}, -alquilen C_{1-6} fenilo, arilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre CN, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico, perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6} y -Salquilo C_{1-6};
55
R^{15} y R^{16} son independientemente alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilen C_{0-6} arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo o alcoxi C_{1-3}, alquileno C_{0-6} heteroarilo de 5 miembros, piridilo, arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico o R^{12} como se ha definido anteriormente.
56
57
en la que n es 1-3, R^{28} es arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico.
58
59
en la que R^{21} se ha definido anteriormente.
Como se usa en esta memoria descriptiva, "arilo" o cualquier frase o término que incluye arilo tal como "alquilen C_{1-6} arilo", el "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Como se usa en esta memoria descriptiva el término "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
Como se usa en esta memoria descriptiva cualquier grupo tal como "arilo" o "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, dimetilamino, perfluoro alquilo C_{1-6}, perofluoroOalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, -alquilen C_{1-6} O alquilo C_{1-6}, y -Salquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{26} y R^{27} son independientemente H o CH_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R^{26} y R^{27} son ambos H.
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en el que M es O.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 en el que X^{1} es O o S.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 en el que X^{2} es (CR^{10}R^{11})_{n}, O o S.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que n es 1.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 en el que R^{6}, R^{7}, R^{10} y R^{11} son H.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación con cualquier reivindicación precedente en el que R^{8} es fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3} o halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el grupo fenilo está monosustituido.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto está monosustituido en la posición para.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el sustituyente es CF_{3}.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R^{3} es H, CH_{3} o CF_{3}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que R^{3} es CH_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que R^{4} y R^{5} son H.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R^{9} es alquilo C_{1-6}, CF_{3}, CH_{2}D en el que D se selecciona entre restos G, H, I, J y K.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
Ácido {4-[(({3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido [4-([{5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-isopropil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Ácido (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etil-2-metoxifenoxi)acético
Ácido 3-[4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido 3-[2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-[(isopropiltio)metil]-5-4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenoxi]acético
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoico
Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido (4-{[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil]}metoxi)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metoxi)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metoxi)fenoxi]acético
Ácido 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}fenil)propanoico
Ácido (4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenoxi]acético
Ácido [4-({[5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
Ácido {4-[({3-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({3-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido 3-(4-{[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metoxi}-2-metilfenil)propanoico
Ácido {2-metil-4-[({2-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenil]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-{[4-(trifluorometil)fenoxi]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acé-
tico
Ácido {4-[({2-{[(2-furilmetil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-[2-(4-metilfenil)etil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {4-[({2-{[(2,4-difluorofenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-{[(3,5-dimetilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-{[(4-terc-butilfenil)tio]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-{[metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-(piridin-4-iletil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {4-[({2-isobutil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(piridin-3-ilmetil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}
metil)tio]fenoxi}acético
Clorhidrato del ácido {4-[({2-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}
acético
Clorhidrato del ácido {2-metil-4-[({2-{[metil(2-feniletil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(1-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi}acético
Ácido [4-({3-[(isopropiltio)metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etoxi)fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}etoxi)fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido 2-metil-2-[2-metil-4-(fenil{5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-({5-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético
Ácido [4-({5-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}metoxi)-2-metoxi)fenoxi]acético
Ácido [4-({5-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metiltien-2-il}metoxi)-2-metilfenoxi]acético.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-4-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({2-(trifluorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenoxi]acético
Ácido (4-{2-[5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]etil-2-metoxifenoxi)acético
Ácido 3-[4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {2-metil-4-[({3-(fenoximetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido 3-[2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenil]propanoico
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {4-[({2-[(isopropiltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-{`metil(fenil)amino]metil}-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-(2-{2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}etil)fenoxi]acético
Ácido 3-[2-metil-4-(2-{3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}etil)fenil]propanoico
Ácido [2-metil-4-({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-isopentil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-3-il}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-(trifluorometil)fenoxi]acético
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
Ácido {4-[(({3-etil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
Ácido [4-([{5-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)-3-furil]metil}tio)-2-metilfenoxi]acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {2-metil-4-[({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi}acético
Ácido {2-metil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-etil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido {2-isopropil-4-[({2-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]fenoxi}acético
Ácido [2-metil-4-({3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tien-2-il}metoxi)fenoxi]acético
Ácido {4-[({2-[(benciltio)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-furil}metil)tio]-2-metilfenoxi}acético
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende además un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para uso en terapia.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hPPAR.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 en el que la enfermedad o afección mediada por hPPAR es dislipidemia, síndrome X, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus tipo II, diabetes tipo I, resistencia a insulina hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulímica, inflamación y anorexia nerviosa.
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