ES2243276T3 - Derivados de tiazol y de oxazol y su uso farmaceutico. - Google Patents

Derivados de tiazol y de oxazol y su uso farmaceutico.

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ES2243276T3 ES00943847T ES00943847T ES2243276T3 ES 2243276 T3 ES2243276 T3 ES 2243276T3 ES 00943847 T ES00943847 T ES 00943847T ES 00943847 T ES00943847 T ES 00943847T ES 2243276 T3 ES2243276 T3 ES 2243276T3
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Curt Dale Haffner
Millard Hurst Lambert, Iii
Patrick Reed Maloney
Michael Lawrence Sierra
Daniel David Sternbach
Marcos Luis Sznaidman
Timothy Mark Willson
Huaqiang Eric Xu
Francoise Jeanne Lab. Glaxo Wellcome Gellibert
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo; En la que X representa un COOH (o un éster hidrolizable del mismo); X1 es NH, NCH3, O, S, un enlace (es decir, está ausente), CH2, o CH donde la línea discontinua indica que cuando X1 es CH el enlace representado es un doble enlace; X2 representa O, S; R1 y R2 representan independientemente H, CH3, OCH3 o halógeno; n es 1 ó 2; uno de Y y Z es N y el otro es S u O; y representa 1 ó 2; Cada R3 representa independientemente CF3 o halógeno.

Description

Derivados de tiazol y de oxazol y su uso farmacéutico.
La presente invención se refiere a ciertos nuevos compuestos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que activan el subtipo delta del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano ("hPPAR\delta"). La presente invención también se refiere al procedimiento para preparar y usar los nuevos compuestos.
Se han asociado varios factores de riesgo independientes con enfermedad cardiovascular. Estos incluyen hipertensión, niveles de fibrinógeno aumentados, altos niveles de triglicéridos, niveles de colesterol LDL elevados, niveles de colesterol total elevados, y bajos niveles de colesterol HDL. Los inhibidores de la HMG CoA reductasa ("estatinas") son útiles para tratar afecciones caracterizadas por altos niveles de LDL-c. Se ha demostrado que disminuir el nivel de LDL-c no es suficiente para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos pacientes, particularmente aquellos con niveles de LDL-c normales. Esta combinación de población se identifica por el factor de riesgo independiente de bajo nivel de HDL-c. El riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular asociado con bajos niveles de HDL-c aún no se ha abordado con éxito con terapia con fármaco (es decir, actualmente no hay fármacos en el mercado que sean útiles para aumentar el nivel de HDL-c). (Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
El síndrome X (incluyendo síndrome metabólico) se ha definido pobremente como un conjunto de anormalidades incluyendo hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, pequeñas partículas LDL densas, e inhibidor 1 del activador de plasminógeno (PAI-1), y niveles disminuidos de HDL-c.
NIDDM (diabetes mellitus no insulino-dependiente o Tipo 2) se describe como resistencia a insulina que a su vez provoca una producción de glucosa anómala y una disminución en la captación de glucosa por el músculo esquelético. Estos factores finalmente conducen a tolerancia alterara a la glucosa (IGT) e hiperinsulinemia.
Se han aislado tres Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisomas de mamífero y se han llamado PPAR-alfa, PPAR-gamma, y PPAR-delta (también conocido como NUC1 o PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes diana por la unión a elementos de secuencia de ADN, llamados elementos de respuesta a PPAR (PPRE). Hasta la fecha, se han identificado PPER en los potenciadores de varios genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo de lípidos sugiriendo que los PPAR juegan un papel central en la cascada de señalización adipogénica y homeostasis de lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends Endoodn. Met 291-296, 4 (1993)).
Ahora se ha informado de que las tiazolidindionas son activadores potentes y selectivos de PPAR-gamma y se unen directamente al receptor PPAR-gamma (J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), proporcionando una evidencia de que PPAR-gamma es una posible diana para la acciones terapéuticas de las tiazolidindionas.
Se ha demostrado en clínica que los activadores del receptor nuclear PPAR\gamma gamma, por ejemplo troglitazona, potencian la acción de la insulina, reducen el nivel de glucosa en suero y tienen efectos pequeños pero significantes en la reducción de los niveles de triglicéridos en suero en pacientes con diabetes Tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly y col., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnson y col., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger y col., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).
El mecanismo para este efecto de disminución de niveles de triglicéridos parece ser una eliminación predominantemente aumentada de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a través de la inducción de la expresión del gen de la lipoproteína lipasa (LPL). Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que pueden disminuir los niveles de triglicéridos en suero el 20-50%, disminuir los niveles de LDLc el 10-15%, cambiar el tamaño de partícula LDL de LDL densa pequeña más aterogénica a densa normal, y aumentar los niveles de HDLc el 10-15%. La evidencia experimental indica que los efectos de los fibratos sobre los lípidos en suero están mediados a través de la activación de PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B. Staels y col., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997). La activación de PPAR alfa da como resultado la transcripción de enzimas que aumentan el catabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado dando como resultado una síntesis de triglicéridos y una producción/secreción de VLDL disminuidas. Además, la activación de PPAR alfa disminuye la producción de apoC-III. La reducción de apoC-III, un inhibidor de la actividad de LPL aumenta la eliminación de VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx y col., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Supl), (1996).
Ciertos compuestos que activan o interaccionan de otro modo con uno o más de los PPAR se han implicado en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos animales. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 5.847.008 (Doebber y col.) y 5.859.051 (Adams y col.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz y col.) y WO99/04815 (Shimokawa y col.). En un informe reciente (Berger y col., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, páginas 6718-6725) se estableció que la activación de PPAR delta no parece modular los niveles de glucosa o triglicéridos.
Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de formula (I), y sales farmacéuticamente aceptables y, solvatos de las mismas, en la que
1
X representa un COOH (o un éster hidrolizable del mismo);
X^{1} representa NH, NCH_{3}, O, S, un enlace (es decir, está ausente), CH_{2}, o CH donde la línea discontinua indica que cuando X^{1} es CH el enlace representado es un doble enlace;
X^{2} representa O o S;
R^{1} y R^{2} representan independientemente H, CH_{3}, OCH_{3}, o halógeno;
n es 1 ó 2;
uno de Y y Z es N y el otro es S u O;
y es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5;
Cada R^{3} representa independientemente CF_{3} o halógeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un médicamente para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hPPAR\delta. Las enfermedades o afecciones mediadas por hPPAR\delta incluyen dislipidemia que incluye dislipidemia diabética asociada y dislipidemia mixta, síndrome X (como se define en esta solicitud éste abarca síndrome metabólico), insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular que incluye ateroesclerosis, arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus Tipo 2, diabetes Tipo 1, resistencia a insulina, hiperlipidemia, y regulación del apetito e ingesta de comida en sujetos que padecen de trastornos tales como obesidad, anorexia bulimia, y anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, preferiblemente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia, y en particular, en medicina humana.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un agonista de hPPAR\delta para la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de triglicéridos.
En un aspecto adicional se proporciona el uso de una agonista de hPPAR\delta para la fabricación de un medicamento para tratar diabetes Tipo 2, disminuir la resistencia a insulina o disminuir la presión sanguínea.
En un aspecto adicional se proporciona el uso de un agonista de hPPAR\delta para la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de fibrinógeno.
En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un agonista de hPPAR\delta para la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de LDLc.
En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un agonista de hPPAR\delta para la fabricación de un medicamento para cambiar el tamaño de partícula LDL de LDL densa pequeña a densa normal.
Como se usa en este documento "un compuesto de la invención" significa un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o, solvato, de la misma.
Aunque se incluyen ésteres hidrolizables y derivados de tetrazol en el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos porque los datos sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles, realmente pueden ser los ácidos a los que hidrolizan los que son los compuestos activos. Los ésteres que hidrolizan pueden producir fácilmente el ácido carboxílico en las condiciones de ensayo o in vivo. Generalmente, el ácido carboxílico es activo en ensayos tanto de unión como de transfección transitoria, mientras que el éster no se une habitualmente bien pero es activo en el ensayo de transfección transitoria probablemente debido a la hidrólisis. Los ésteres hidrolizables preferidos son ésteres de alquilo C_{1-6} donde el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Son más preferidos los ésteres de metilo o etilo.
Por lo tanto, preferiblemente X representa COOH.
Preferiblemente X^{1} es O, S o está ausente. Más preferiblemente X^{1} representa O.
Preferiblemente X^{2} es S.
Preferiblemente R^{1} es H o CH_{3}, más preferiblemente CH_{3}.
Preferiblemente R^{2} es H.
Preferiblemente Z es N.
Preferiblemente Y es S.
Preferiblemente n es 1.
Preferiblemente y es 1 ó 2. Cuando y es 2, preferiblemente uno de los sustituyentes es halógeno; preferiblemente uno es halógeno y el otro es CF_{3}. Más preferiblemente y es 1. Cuando y es 1, preferiblemente el sustituyente está en posición para con respecto al anillo y más preferiblemente es CF_{3}.
Aunque los grupos preferidos para cada variable se han numerado en líneas generales anteriormente por separado para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada variable en la Fórmula (I) se selecciona entre los grupos preferidos, más preferidos, o mucho más preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos, y mucho más preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) son agonistas de hPPAR\delta. Como se usa en este documento, por "agonista", o "compuesto de activación", o "activador", o similares, se entiende aquellos compuestos que tienen un pKi de al menos 6,0, preferiblemente al menos 7,0, para el PPAR pertinente, por ejemplo hPPAR\delta, en el ensayo de unión descrito a continuación, y que consigue al menos un 50% de activación del PPAR pertinente con relación al control positivo indicado apropiado en el ensayo de transfección descrito a continuación a concentraciones de 10^{-5} M o menos. Preferiblemente, el agonista de esta invención consigue un 50% de activación del PPAR\delta humano en el ensayo de transfección a concentraciones de 10^{-7} M o menos, más preferiblemente 10^{-9} M o menos.
Los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos de hPPAR\delta. Como se usa en este documento, un "agonista selectivo de hPPAR\delta" es un agonista de hPPAR\delta cuyo CE50 para PPAR\delta es al menos 10 veces inferior que su CE50 para PPAR\gamma y PPAR\alpha. Dichos compuestos selectivos pueden mencionarse como "10 veces selectivo". CE50 se define en el ensayo de transfección descrito a continuación y es la concentración a la que un compuesto consigue un 50% de su actividad máxima. Los compuestos más preferidos son agonistas de hPPAR\delta mayores de 100 veces selectivos.
Los compuestos selectivos de PPAR\delta de esta invención elevan los niveles de HDL-c en ratones db/db y modelos de primate y disminuyen los niveles de fibrinógeno en modelos de primate. Estos agonistas selectivos de PPAR\delta disminuyen inesperadamente los niveles de triglicéridos e insulina en el primate.
Como la bibliografía sugiere que dichos efectos de disminución de niveles de triglicéridos y fibrinógeno se deben a la actividad agonista de PPAR alfa, podría no ser obvio que añadir actividad agonista de PPAR delta a otra actividad de PPAR tal como alfa o gamma o actividad dual alfa/gamma, podría proporcionar ningún beneficio de disminución de niveles de triglicéridos o fibrinógeno adicional. Se ha descubierto sorprendentemente que añadiendo actividad PPAR\delta a otra actividad de PPAR, incluyendo actividad de PPAR alfa, podría dar como resultado beneficios de disminución de niveles de triglicéridos, LCLc o fibrinógeno adicionales así como disminución de la resistencia a insulina.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
ácido 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
ácido 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
ácido 2-(4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-({4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}sulfanil)acético
ácido 2-[metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)anilino]acético
ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-[2-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acético
ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
ácido (E)-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
ácido 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 2-[3-fluoro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acético
2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]acetato de metilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-bromofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-bromofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-clorofenil]-1,3-tiazol-5-il]metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-clorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-fluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-fluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-diclorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-diclorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Los compuestos más preferidos de la invención son:
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de metilo
ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi]acético
Un compuesto particularmente preferido de la invención es:
ácido 2-{2-metil-4[({4-metil-2[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.
Todos los compuestos preferidos y más preferidos enumerados anteriormente son agonistas selectivos de hPPAR\delta.
También se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos o bases farmacéuticamente aceptables así como sales de adición de ácidos de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácidos apropiadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, benzenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares. Otros ácidos tales como oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas apropiadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, cloro, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y procaína. Los especialistas en la técnica de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o en los que han precipitado o cristalizado. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) pertenecen al alcance de la invención. Las referencias a continuación a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que una referencia en este documento a tratamiento abarca profilaxis así como el tratamiento de enfermedades o síntomas establecidos. Además, se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención necesaria para su uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la afección a tratar y la edad y la condición del paciente y estará en última instancia a la discreción del médico o veterinario que está atendiendo. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos típicamente estarán en el intervalo de 0,02-5000 mg por día, preferiblemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede presentarse adecuadamente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo como subdosis dos, tres, cuatro, o más veces al día.
Aunque es posible que los compuestos de la presente invención puedan administrarse terapéuticamente como materia prima del compuesto químico, es preferiblemente presentar el ingrediente activo como en forma de formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones de la presente invención incluyen las especialmente formuladas para administración oral, bucal, parenteral, transdérmica, inhalación, intranasal, transmucosa, implante o rectal, sin embargo, se prefiere la administración oral. Para la administración bucal, la formulación puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de un modo convencional. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o pilivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) o agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, por ejemplo. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes de emulsión tales como lecitina, mono-oleato de sorbitan o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Dichas preparaciones también pueden formularse como supositorios, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Adicionalmente, las formulaciones de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado (por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno) antes de su uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención también pueden formularse en forma de preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción larga pueden administrarse por implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (como una emulsión en un aceite aceptable, por ejemplo), resinas de intercambio iónico o derivados moderadamente solubles como una sal moderadamente soluble, por ejemplo.
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre 0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente de 30-95% para comprimidos y cápsulas y 3-50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para su uso en la presente invención puede usarse en combinación con otros agentes terapéuticos por ejemplo, estatinas y/u otros fármacos de disminución de niveles de lípidos, por ejemplo, inhibidores de MTP y reguladores positivos de LDLR. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo, metfomín, sulfonilureas, o agonistas de PPAR gamma, PPAR alfa y PPAR alfa/gamma (por ejemplo, tiazolidindionas tales como, por ejemplo, Pioglitazona y Rosiglitazona). Los compuestos también pueden usarse en combinación con agentes antihipertensivos tales como antagonistas de angiotensina por ejemplo, telmisartán, antagonistas de canal de calcio, por ejemplo, lacidipina e inhibidores de ACE, por ejemplo, enalapril. Por tanto la invención proporciona en un aspecto adicional el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con un agente terapéutico adicional en el tratamiento de una enfermedad mediada por hPPAR delta.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía adecuada.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse adecuadamente para su uso en forma de formulación farmacéutica y por tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente de manera óptima junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas por separado o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos compuestos pueden ser estables y compatibles entre sí y los otros componentes de la formulación y pueden formularse para su administración. Cuando se formulan por separado pueden proporcionarse en cualquier formulación adecuada, convenientemente de un modo tal como los conocidos para dichos compuestos en la técnica.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa con el compuesto solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse adecuadamente por un procedimiento general en el que un resto tipo A se acopla a un alcohol (B) usando el protocolo de Mitsunobu (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, página 1) o por alquilación de A usando una base no nucleófila apropiada tal como K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o NaH, con un haluro de alquilo (C). Obsérvese que esta síntesis se realiza preferiblemente con el grupo ácido protegido por R. Preferiblemente, R es alquilo 1-6 que puede retirarse por hidrólisis para dar un ácido de Fórmula (I), o si es fácilmente hidrolizable, puede administrarse el éster resultante.
2
Por ejemplo, cuando n es 1, Y es S, Z es N, y R^{3} es para-CF_{3}:
3
Algunos de los intermedios de tipo A están disponibles en el mercado mientras que otros pueden sintetizarse como se describe a continuación. La síntesis de intermedios de tipo B también se ilustra a continuación.
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes Intermedios y Ejemplos que no deben interpretarse como una limitación de la misma.
Intermedios
4
Intermedio 1
A una solución bien agitada de LiAlH_{4} (1,52 g, 40 mmol) en THF seco (50 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol-5-carboxilato de etilo (12,6 g, 40 mmol) en THF seco (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió por adición lenta a 0ºC de agua (2 ml), NaOH 5 N (2 ml) y agua (6 ml). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF. Después de la evaporación, se obtuvo un sólido amarillo, que se cristalizó en MeOH-agua proporcionando el intermedio 1 representado anteriormente (9,90 g, 36 mmol, 90%) en forma de un sólido amarillo. pf 120-122ºC.
5
Intermedio 2
A una solución agitada y fría (0ºC) de intermedio 1 (8,2 g, 30 mmol) y Et_{3}N (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmol), en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) se le añadió lentamente MeSO_{2}Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmol). Después de 2 horas a 0ºC se añadió más Et_{3}N (6 mmol) y MeSO_{2}Cl (4,8 mmol). Después de 2 horas más una ccf (hexano:EtOAc, 1:1) demostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat.) (2 x 240 ml) y agua (2 x 240 ml), se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el intermedio 2 (8,0 g, 27 mmol, 90%) en forma de un sólido amarillo.
6
Intermedio 3
Se calentó una mezcla pura de 2-cloroacetoacetato (9,88 g, 8,0 ml, 65,6 mmol) y ácido de 4-(trifluorometil)benzamida (5,67 g, 30 mmol), en un baño de aceite a 120ºC durante 48 h. La mezcla oscura se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó sucesivamente con: NaHCO_{3} (sat.) (3 x 100 ml) y agua (3 x 100 ml), se secó, se filtró y se evaporó hasta un jarabe. El jarabe se disolvió en acetona y se precipitó con hexano. Los sólidos (ácido de 4-(trifluorometil)benzamida que no había reaccionado) se filtraron y se lavaron con más hexano. La solución se evaporó al vacío a 60ºC para eliminar las trazas de 2-cloroacetoacetato de metilo. La mezcla resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 95:5), proporcionando el intermedio 3 (2,2 g, 7,7 mmol, 25%) en forma de un sólido blanco.
7 
\newpage
Intermedio 4
A una solución bien agitada de LiAlH_{4} (213 mg, 5,6 mmol) en THF seco (7,0 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de intermedio 3 (1,6 g, 5,6 mmol) en THF seco (7,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió por la adición lenta a 0ºC de agua (0,3 ml), NaOH 5 N (0,3 ml) y agua (0,9 ml). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF. Después de la evaporación, se obtuvo el intermedio 4 (1,1 g, 4,3 mmol, 77%) en forma de un sólido amarillo.
8
Intermedio 5
A una solución agitada y fría (0ºC) de intermedio 4 (2,57 g, 10 mmol) y Et_{3}N (2,02 g, 2,78 ml, 20 mmol), en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) se le añadió lentamente MeSO_{2}Cl (1,83 g, 1,24 ml, 16 mmol). Después de 2 horas a 0ºC se añadió más Et_{3}N (4 mmol) y MeSO_{2}Cl (3,2 mmol). Después de 2 horas más una ccf (hexano:EtOAc, 1:1) demostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (sat.) (2 x 80 ml) y agua (2 x 80 ml), se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el intermedio 5 (2,8 g, 10 mmol, 100%) en forma de un sólido amarillo.
9
Intermedio 6
Se calentó una solución de ácido 3-(trifluorometil)benzoico (570 mg, 3,0 mmol) en DMF seco (10 ml) a 55ºC. Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (220 mg, 1,53 mmol) seguido de 2-cloroacetoacetato de metilo (452 mg, 3,0 mmol). La suspensión se agitó durante 1,5 h a 55ºC. La reacción después se repartió entre agua (40 ml) y éter (50 ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (2 x 40 ml), se secó, se filtró y se evaporó hasta un aceite amarillo. Se añadió una solución de este aceite en AcOH (10 ml), a una suspensión de NH_{4}OAc (0,64 g, 8,3 mmol) en tolueno seco (10 ml). La reacción después se calentó a reflujo durante una noche. Se vertió en hielo/agua (60 ml) y se extrajo con éter (4 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 60 ml), se secó, se filtró y se evaporó dando un material en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el intermedio 6 (320 mg. 1,12 mmol., 37%) en forma de un sólido blanco.
10
Intermedio 7
A una solución bien agitada de LiAIH_{4} (38 mg, 1,0 mmol) en THF seco (1,5 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de intermedio 6 (285 mg, 1,0 mmol) en THF seco (1,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió por la adición lenta a 0ºC de agua (100 \mul), NaOH 5 N (100 \mul) y agua (300 \mul). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF proporcionando el intermedio 7 (210 mg, 0,82 mmol, 82%) en forma de un sólido blanco.
11
Intermedio 8
Se calentó una solución de ácido benzoico (1,22 g, 10,0 mmol) en DMF seco (20 ml) a 55ºC. Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (691 mg, 5,0 mmol), seguido de 2-cloroacetoacetato de metilo (1,50 g, 10,0 mmol). La suspensión se agitó durante 1,5 h a 55ºC La reacción después se repartió entre agua (150 ml) y éter (150 ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (2 x 150 ml), se secó, se filtró y se evaporó hasta un aceite amarillo. Se añadió una solución de este aceite en AcOH (20 ml), a una suspensión de NH_{4}OAc (2,13 g, 28 mmol) en tolueno seco (20 ml). La reacción después se calentó a reflujo durante una noche. Se vertió en hielo/agua (200 ml) y se extrajo con éter (4 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó, se filtró y se evaporó dando un material en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 4:1) proporcionando el intermedio 8 (720 mg, 3,13 mmol, 32%) en forma de un sólido blanco.
12
Intermedio 9
A una solución bien agitada de LiAIH_{4} (76 mg, 2,0 mmol) en THF seco (2,5 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de intermedio 8 (434 mg, 2,0 mmol) en THF seco (2,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió por la adición lenta a 0ºC de agua (100 \mul), NaOH 5 N (100 \mul) y agua (300 \mul). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF proporcionando el intermedio 9 (349 mg, 0,92 mmol, 46%). Que se usó sin purificación adicional.
13
Intermedio 10
Una solución de 3-bromo-4-oxopentanoato de etilo (670 mg, 3,0 mmol) y 4-(trifluorometil)tiobenzamida (677 mg, 3,3 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la solución se diluyó con AcOEt. Después de añadir hexano apareció un precipitado. Se filtró y se lavó con hexano proporcionando el intermedio 10 (300 mg, 0,91 mmol) en forma de un sólido blanco. Las aguas madre se evaporaron hasta un jarabe que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 9:1) proporcionando intermedio 10 adicional (300 mg, 0,91 mmol). El rendimiento total fue del 60%.
14
Intermedio 11
A una solución bien agitada de LiAlH_{4} (31 mg, 0,8 mmol) en THF seco (1,0 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de intermedio 10 (264 mg, 0,8 mmol) en THF seco (1,5 ml) y CH_{2}Cl_{2} seco (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió por la adición lenta a 0ºC de agua (50,0 \mul), NaOH 5 N (50,0 \mul) y agua (150 \mul). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF. Después de la evaporación se obtuvo el intermedio 11 (133 mg, 0,46 mmol, 57%) en forma de un sólido amarillo.
15 
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Intermedio 12
Una solución de 4-bromo-3-oxopentanoato de metilo (890 mg, 4,0 mmol) y 4-(trifluorometil)tiobenzamida (820 mg, 4,0 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la solución se diluyó con AcOEt y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} (sat.) (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó, se filtró, y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo un sólido amarillo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 1:1) proporcionando el compuesto del título (1,32 g, 4,0 mmol, 100%) en forma de un sólido blanco.
16 
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Intermedio 13
A una solución bien agitada de LiAIH_{4} (76 mg, 2,0 mmol) en THF seco (2,5 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente una solución de intermedio 12 (659 mg, 2,0 mmol) en THF seco (2,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió por la adición lenta a 0ºC de agua (100 \mul), NaOH 5 N (100 \mul) y agua (300 \mul). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH, CH_{2}Cl_{2} y THF. Después de la evaporación del compuesto se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (472 mg, 1,64 mmol, 82%).
17
Intermedio 14
Se acoplaron acrilato de metilo y 4-bromo-3-metilfenol usando las condiciones de Heck como se describe en el procedimiento general 4. El material en bruto se cristalizó en acetona:hexano proporcionando el compuesto del título (40%) en forma de un sólido amorfo.
18
Intermedio 15
Se hidrogenó una solución de intermedio 14 (1,92 g, 10 mmol) en EtOAc (50 ml) a 50-60 psi (344,64-413,57 kPa) a temperatura ambiente, en presencia de Pd/C al 10% (500 mg). Después de 15 min, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc adicional y se evaporó proporcionando el compuesto del título (1,94 g, 10 mmol, 100%) en forma de un jarabe incoloro.
19
Intermedio 16
Se calentó a reflujo N-metilanisidina (2,0 g, 15 mmol), bromoacetato de metilo (2,25 g, 15 mmol), DMAP (0,04 g, 2% en peso), y Net_{3} (2,25 g, 15 mmol) en EtOH (50 ml) durante 1 h. Se evaporaron los disolventes. El residuo restante se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con EtOAc al 10% en hexanos proporcionando el compuesto del título (70%) en forma de un aceite amarillo: RMN (DMSO-d6) \delta 2,97 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 6,68(d, 2H), 6,85(d, 2H)
EM m/z 210 (M+1)-
20
Intermedio 17
Se añadió lentamente el intermedio 16 (1,9 g, 9,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (28 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó a baja temperatura durante 2 h, y se vertió en hielo-agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml), se secó, y se evaporó. Se calentó a reflujo una solución de este residuo y cloruro de acetilo (1,4 g, 18 mmol) en MeOH durante 18 h. Los disolventes se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto del título (45%) en forma de un aceite amarillo: RMN (MeOH-d4) \delta 3,39 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,48 (d, 2H)
EM m/z 196(M+1)-
21
Intermedio 18
Se trató 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo con cloruro de dimetil tiocarbamoílo como se describe en el procedimiento general 5 proporcionando, después de cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1), un aceite pardo (95%). El residuo se calentó a reflujo en tetradecano proporcionando después de cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1) el compuesto del título (77%) en forma de un aceite amarillo.
22
Intermedio 19
Se trató 2-(4-hidroxifenoxi)acetato de metilo con cloruro de dimetil tiocarbamoílo como se describe en procedimiento general 5 proporcionando, después de cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1), (84%) en forma de un aceite amarillo. El aceite se calentó a reflujo en tetradecano proporcionando después cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1) el compuesto del título (53%) en forma de un aceite amarillo.
23
Intermedio 20
Se agitó una mezcla de bromoacetato de metilo (3,80 g, 2,35 ml, 25,0 mmol), 4-hidroxi-3-metilacetofenona (4,13 g, 27,5 mmol), y CS_{2}CO_{3} (17,9 g, 55 mmol) en acetonitrilo seco (125 ml) durante una noche a t.a. La mezcla se filtró, se lavó con acetonitrilo, y se evaporó el disolvente. El jarabe restante se redisolvió en EtOAc (400 ml), se lavó con NaOH 1 N (3 x 400 ml) y agua (2 x 400 ml), se secó, se filtró, y se evaporó proporcionando el compuesto del título puro (5,50 g, 24,7 mmol, 99%) en forma de un sólido blanco.
24
Intermedio 21
Se calentó a reflujo una solución de intermedio 20 (5,33 g, 24 mmol), mCPBA (7,25 g, 42 mmol) y p-TsOH (480 mg) en diclorometano seco (120 ml) durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (120 ml), y se lavó sucesivamente con: KI ac. (2 x 200 ml), NaHSO_{3} (2 x 200 ml), se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título (5,0 g, 21 mmol, 87%) en forma de un jarabe.
25
Intermedio 22
Se trató una solución de intermedio 21 (4,76 g, 20 mmol) en metanol seco (180 ml) con una solución 0,5 N de NaOCH_{3} en MeOH (40 ml, 20 mmol). Después de 1 h a t.a., la solución se neutralizó con HCl 1 N (20 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml). Se separó la solución orgánica, se lavó con agua (300 ml), se secó, se filtró, y se evaporó proporcionando el compuesto del título (3,3 g, 16,8 mmol, 84%) en forma de un sólido pardo.
26
Intermedio 23
Se trató 4-hidroxifenilacetato de metilo con cloruro de dimetil tiocarbamoílo como se describe en el procedimiento general 5 proporcionando, después de cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1) (90%) un sólido amarillo El sólido se calentó a reflujo en tetradecano proporcionando después de cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1) el compuesto del título (74%) en forma de un aceite pardo.
27
Intermedio 24
Se trató 3-metoxi-4-hidroxifenilacetato de metilo con cloruro de dimetil tiocarbamoílo como se describe en el procedimiento general 5 proporcionando, después de cromatografía en columna (hexano:EtOAc, 4:1), un aceite pardo (95%). El aceite se calentó a reflujo en tetradecano proporcionando después de cromatografía en columna del compuesto (hexano:EtOAc, 4:1) el compuesto del título (17%) en forma de un aceite amarillo.
28
Intermedio 25
Se trató el intermedio 22 con cloruro de dimetil tiocarbamoílo como se describe en el procedimiento general 5 proporcionando un aceite oscuro (100%). El aceite oscuro se calentó a reflujo en tetradecano proporcionando después de cromatografía en columna del compuesto (hexano:EtOAc, 2:1) un sólido pardo (47%). El sólido pardo se trató con NaOMe/HOMe proporcionando, después de cromatografía en columna del compuesto (hexano:EtOAc, 4:1), el compuesto del título (34%) en forma de un jarabe incoloro.
Procedimiento general A para la preparación de tiobenzamidas sustituidas
A una solución de P_{4}S_{10} (0,2 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió NaHCO_{3} (2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 min. Se añadió la benzamida sustituida (1 mmol) y la reacción se agitó a 90ºC durante 1 h. La reacción después se evaporó hasta sequedad, se trató con salmuera (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto final.
29
Intermedio 26
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un sólido naranja (88%).
EM m/z 217 (M+1)
30
Intermedio 27
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un sólido naranja (99%).
EM m/z 171
31
Intermedio 28
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un sólido naranja (58%).
EM m/z 155
32
Intermedio 29
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un sólido amarillo (87%).
EM m/z 207 (M+1)
33
Intermedio 30
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un sólido naranja pardusco (78%).
EM m/z 173
34
Intermedio 31
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un semisólido amarillo (55%).
EM m/z 273
35
Intermedio 32
El compuesto del título se preparó como se describe en el procedimiento general A proporcionando un sólido amarillo (50%).
EM m/z 223
Procedimiento general B para la preparación de ésteres etílicos de ácido fenil-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico 2-sustituidos
A una solución de la tiobenzamida sustituida (1 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió 2-cloroacetoacetato de etilo (1,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora el disolvente. El sólido se cristaliza en Et_{2}O o hexano proporcionando el producto final.
36
Intermedio 33
El intermedio 26 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (41%).
EM m/z 327 (M+1)
37
Intermedio 34
El intermedio 27 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29%).
EM m/z 281
38
Intermedio 35
El intermedio 28 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (25%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (c, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,95 (dd. 2H).
39
Intermedio 36
El intermedio 29 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (46%).
EM m/z 315
40
Intermedio 37
El intermedio 30 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (41%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,35 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,35 (c, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (ddd, 1H).
41 
\newpage
Intermedio 38
El intermedio 31 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (58%).
EM m/z 383
42
Intermedio 39
El intermedio 32 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (56%).
EM m/z 333
Procedimiento general C para la preparación de fenil-5-hidroximetil-4-metil-1,3-tiazoles 2-sustituidos
A una solución de LiAIH_{4} (2 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC se le añadió éster etílico del ácido fenil-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico 2-sustituido. La reacción se agita mientras se deja calentar hasta ta. Después de que desaparezca todo el material de partida, la reacción se trata cautelosamente con agua (5 ml) seguido de NaOH 1 N (10 ml). La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó proporcionando el producto final.
43
Intermedio 40
El intermedio 33 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (75%).
EM m/z 285 (M+1)
44
Intermedio 41
El intermedio 34 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (87%).
EM m/z 239
45
Intermedio 42
El intermedio 35 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (89%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,7 (sa, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,05 (t, 2H), 7,80 (dd, 2H).
46
Intermedio 43
El intermedio 36 se hizo reaccionar como se describe en procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (56%).
EM m/z 275 (M+1)
47
Intermedio 44
El intermedio 37 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (52%).
EM m/z 241
48
Intermedio 45
El intermedio 38 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (27%).
EM m/z 341
49
Intermedio 46
El intermedio 39 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (63%).
EM m/z 291
Procedimiento general D para la preparación de fenil-5-clorometil-4-metil-1,3-tiazoles 2-sustituidos
A una solución del fenil-5-hidroximetil-4-metil-1,3-tiazol 2-sustituido (1 mmol) y Et_{3}N (2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,6 mmol). Después de 2-4h la reacción se completó. Se añade CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), se seca, se filtra y después se evapora proporcionando el producto final.
50
Intermedio 47
El intermedio 40 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40%).
EM m/z 303
51
Intermedio 48
El intermedio 41 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80%).
EM m/z 259 (M+1)
52
Intermedio 49
El intermedio 42 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (100%).
EM m/z 241
53
Intermedio 50
El intermedio 43 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (74%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,40 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1 H).
54
Intermedio 51
El intermedio 44 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (83%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 2,30 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,00 (dd, 1 H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
55 
\newpage
Intermedio 52
El intermedio 45 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (100%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (s, 1 H), 8,30 (s, 2H).
56
Intermedio 53
El intermedio 46 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (100%).
1H-RMN (CDCl3) \delta 2,40 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,55-7,75 (m, 3H).
57
Intermedio 54
Se enfrió ácido clorosulfónico (15 ml) hasta 0ºC, después se añadieron 10,0 g (0,05 M) de 2-metilfenoxiacetato de etilo durante 10 m. La mezcla de reacción se agitó a 0-5ºC durante 30 m, se retiró el baño y continuó la agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, formando un sólido blanco que se lavó con agua hielo y se secó a alto vacío proporcionando el compuesto del título (12,846 g, 86%).
58
Intermedio 55
2-Fluoro-4-(trifluorometil)bencenocarbotioamida
A una solución de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo (5,2 g, 27,5 mmol) en 50 ml de metanol se le añadió 10 ml de agua y NaSHxH2O (7,71 g, 137,5 mmol). Después de calentar a 50ºC durante 12 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se trató con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml).
Las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó dando un residuo en bruto que se purificó por Biotage FlashElute con un cartucho de sílice 40M y eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1).
Produciendo 3,27 g (53%) de 2-fluoro-4-(trifluorometil)bencenocarbotioamida, intermedio 55 en forma de un sólido amarillo.
EM m/z 223 (M+1).
59 
\newpage
Intermedio 56
El intermedio 55 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general B proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (71%).
EM m/z 333 (M+1).
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60
Intermedio 57
El intermedio 56 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general C proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (83%).
EM m/z 291 (M+1).
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61
Intermedio 58
El intermedio 57 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general D proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (100%).
Rf del alcohol de partida en 3:1 de hexanos/acetato de etilo es 0,25.
Rf de cloruro en 3:1 de hexanos/acetato de etilo es 0,75.
Ejemplos Procedimiento general Nº 1 para el acoplamiento de Mitsunobu de compuestos de estructura A con B
A una solución bien agitada de A (donde X = O) (1,0 mmol), B (0,8 mmol) y PPh_{3} (262 mg, 1,0 mmol) en THF seco (8,0 ml) a 0ºC, se le añadió lentamente Dietilazodicarboxilato (DEAD) (174 mg, 157 \mul, 1,0 mmol). La reacción después se agitó 48 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación, la mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna proporcionando el producto deseado.
Procedimiento general Nº 2 para el acoplamiento de A con haluros de alquilo tipo C
Una solución de A (1,1 mmol), C (1,0 mmol) y CS_{2}CO_{3} (2,2 mmol) en acetonitrilo seco (5,0 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con NaOH 1 N (2 x 50 ml), y agua (3 x 50 ml), se secó, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto final.
Procedimiento general Nº 3 para la hidrólisis de ésteres
Una solución del éster correspondiente (1 mmol) en THF (10 ml) (en algunos casos se añadieron unas pocas gotas de MeOH para ayudar a la solubilidad), se trató con LiOH 1 N en agua (2 ml, 2 mmol), y se agitó 16 h a temperatura ambiente (cuando las reacciones eran lentas, la temperatura se elevó hasta 50ºC). La solución se neutralizó con HCl 1 N (2 ml, 2 mmol) y el disolvente orgánico se evaporó proporcionando una solución acuosa con un producto insoluble. Si lo insoluble era un sólido, se filtró y se secó proporcionando el producto final. Si lo insoluble era un aceite, se extrajo con EtOAc (30 ml). La solución orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó, se filtró, y se evaporó proporcionando el producto final.
Procedimiento general Nº 4 para reacciones de acoplamiento de Heck
Se agitó una suspensión del éster \alpha,\beta-insaturado correspondiente (44,0 mmol, 1,75 equiv.), el halofenol correspondiente (25,0 mmol, 1,0 equiv.), P(o-Tol)_{3} (0,76 g, 2,5 mmol, 0,1 equiv.), Pd_{2}(dba)_{3} (0,57 g, 0,63 mmol, 0,025 equiv.) y Et_{3}N (2,78 g, 3,83 ml, 27,5 mmol, 1,1 equiv.) en DMF seco (10 ml) durante una noche a 110ºC (baño de aceite). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc (100 ml) y HCl 2 N (100 ml), se filtró a través de celite, se lavó con más EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua (2 x 100 ml), se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna y/o cristalización.
62
Procedimiento general Nº 5 para la conversión de fenoxiésteres a tiofenoxiésteres
Una solución del éster fenoxiácido correspondiente (15 mmol), Et_{3}N (3,04 g, 4,18 ml, 30 mmol), 4-dimetilamino piridina (184 mg, 1,5 mmol) y cloruro de dimetil tiocarbamoílo (2,22 g, 18 mmol) en dioxano seco (22,5 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 300 ml), se secó, se filtró y se evaporó proporcionando éster de 4-dimetiltiocarbamoiloxi-fenilo en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Una suspensión del 4-dimetiltiocarbamoiloxi-fenil éster correspondiente en bruto (15 mmol) en tetradecano (45 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se decantó el disolvente y el aceite restante se lavó varias veces con hexano. Se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna, proporcionando 4-dimetilcarbamoilsulfanil-fenil éster en bruto.
Una solución del 4-dimetilcarbamoilsulfanil-fenil éster correspondiente en bruto (5,0 mmol) en MeOH seco (10 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (11 ml, 5,5 mmol) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se usó sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa o se purificó del siguiente modo: se neutralizó con HCl 1 N (5,5 ml), y se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 ml), se secó, se filtró, y se evaporó proporcionando un material en bruto. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna proporcionando el tiofenoxi éster.
Procedimiento general Nº 6 para el acoplamiento de 4-dimetilcarbamoilsulfanil-fenil acetonitrilo con haluros de alquilo (C)
A una solución del 4-dimetilcarbamoilsulfanil-fenil acetonitrilo correspondiente en bruto (4,5 mmol) en MeOH seco (10 ml) se le añadió NaOH (0,2 g, 5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. Después se añadió el haluro de alquilo y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna proporcionando el derivado de nitrilo.
Procedimiento general Nº 7 para la conversión de nitrilos a tetrazoles
Una mezcla del nitrilo correspondiente (1,14 g, 3,6 mmol, 1 equiv.), óxido de dibutilestaño (0,36 g, 1,44 mmol, 0,4 equiv.) y trimetilsilil azida (0,53 ml, 3,96 mmol, 1,1 equiv.) en tolueno (30 ml) se agitó durante una noche a 150ºC (baño de aceite) durante 4 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se atrapó con metanol. El residuo se lavó con éter dietílico dando un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna y/o cristalización proporcionando el producto final.
63
Ejemplo 1 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y 4-hidroxifenilacetato de metilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (52%) en forma de un sólido blanco.
64
Ejemplo 2 Ácido 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acético
El ejemplo 1 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (74%) en forma de un sólido: pf 149-150ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{16}NO_{3}F_{3}S: C, 58,96; H, 3,96; N, 3,44; S, 7,87. Encontrado: C, 58,88; H, 4,04; N, 3,37; S, 7,94.
65
Ejemplo 3 3-[4({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 1 y 3-(4'-hidroxifenil)-propanoato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando el compuesto del título (23%).
66
Ejemplo 4 Ácido 3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 3 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (72%) en forma de un sólido: pf 172-174ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{3}F_{3}S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Encontrado: C, 20 59,79; H, 4,38; N, 3,36.
67
Ejemplo 5 3-[3-metoxi-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 1 y 3-(3'-metoxi-4'-hidroxifenil)-propanoato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando el compuesto del título (22%).
68
Ejemplo 6 Ácido 3-[metoxi-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 5 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (73%) en forma de un sólido: pf 150-152ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{20}NO_{4}F_{3}S: C, 58,53; H, 4,47; N, 3,10; S, 7,10. Encontrado: C, 58,31; H, 4,45; N, 3,07; S, 6,98.
69
Ejemplo 7 Ácido metil-3-[4({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
Se acoplaron el intermedio 4 y 3-(4-hidroxifenil)-propanoato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando el compuesto del título (60%) en forma de un sólido amarillo.
70
Ejemplo 8 Ácido 3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 7 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetona:hexano proporcionando el compuesto del título (85%) en forma de un sólido blanco: pf 98-100ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{4}F_{3}: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. Encontrado: C, 62,03; H, 4,51; N, 3,46.
71
Ejemplo 9 Metil-3-[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)fenil]propionato
Se acoplaron el intermedio 13 y 3-(4'-hidroxifenil)-propanoato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando después de cromatografía en columna del compuesto (hexano:EtOAc, 4:1) el compuesto del título (20%) en forma de un sólido blanco.
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72 
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Ejemplo 10 Ácido 3[4-(2-{5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}etoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 9 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general proporcionando el compuesto del título (45%) en forma de un sólido blanco: pf 142-147ºC. La HPLC mostró un pico a 3,942 min.
Masa calculada para C_{22}H_{20}NO_{3}F_{3}S: (M+1)^{+}: 436,1194. Encontrado (E.M.A.R): 436,1173.
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73 
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Ejemplo 11 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 4 y 4-hidroxifenoxiacetato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando el compuesto del título (33%).
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Ejemplo 12 Ácido 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
El ejemplo 11 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (43%) en forma de un sólido blanco: pf 136-138ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{16}NO_{5}F_{3}: C, 58,87; H, 3,96; N, 3,44. Encontrado: C, 58,88; H, 4,00; N, 3,37.
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75 
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Ejemplo 13 3-[4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etoxi)fenil]propanoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 11 y 3-(4'-hidroxifenil)-propanoato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando después de cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 4:1) el compuesto del título (40%) en forma de un sólido blanco.
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76 
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Ejemplo 14 Ácido 3-[4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 13 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (85%) en forma de un sólido blanco: pf 128-130ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{20}NO_{3}F_{3}S: C. 60,68; H, 4,63; N, 3,22; S. 7,36. Encontrado: C, 60,56; H, 4,65; N, 3,22; S, 7,28.
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77 
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Ejemplo 15 3-[4-({4-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 7 y 3-(4'-hidroxifenil)-propanoato como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando después de cromatografía en columna (hexano:AcOEt, 2:1) el compuesto del título (45%) en forma de un aceite incoloro.
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Ejemplo 16 Ácido 3-[4-({4-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 15 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (82%) en forma de un sólido blanco: pf 134-135ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{4}F_{3}: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. Encontrado: C, 62,31; H, 4,55; N, 3,41.
79
Ejemplo 17 (E)-3-[4-({4-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y 4-hidroxicinamato de metilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (92%) en forma de un sólido amarillo.
80
Ejemplo 18 Ácido (E)-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
El ejemplo 17 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general. El material en bruto se cristalizó en acetona:agua proporcionando el compuesto del título (85%) en forma de un sólido blanco: pf 226-228ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{16}NO_{3}F_{3}S: C, 60,14; H, 3,85; N, 3,34; S, 7,65. Encontrado: C, 60,07; H, 3,75; N, 3,39; S, 7,65.
81
Ejemplo 19 (E)-3-[3-metoxi-4-({4-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y 4-hidroxi-3-metoxicinamato de metilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (100%) en forma de un sólido amarillo.
82
Ejemplo 20 Ácido (E)-3-[3-metoxi-4-({4-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
El ejemplo 19 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetona:agua proporcionando el compuesto del título (62%) en forma de un sólido blanco: pf 235 -237ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{18}NO_{4}F_{3}S: C, 58,79; H, 4,04; N, 3,12; S, 7,13. Encontrado: C, 59,03; H, 4,09; N, 3,13; S, 7,03.
83
Ejemplo 21 (E)-3-[3-metoxi-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y 4-hidroxicinamato de metilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (60%) en forma de un sólido.
84
Ejemplo 22 Ácido (E)-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
El ejemplo 21 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (92%) en forma de un sólido blanco: pf 193ºC. La HPLC mostró un pico a 3,689 min.
Masa calculada para C_{21}H_{16}NO_{4}F_{3}: (M+1)^{+}: 404,1110. Encontrado (E.M.A.R): 404,1098.
85
Ejemplo 23 3-[3-metoxi-4-({4-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de etilo
Se acoplaron el intermedio 5 y 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propanoato de etilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (89%) en forma de un aceite.
86
Ejemplo 24 Ácido 3-[3-metoxi-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 23 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (67%) en forma de un sólido: pf 162-163ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{20}NO_{5}F_{3}: C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22. Encontrado: C, 60,52; H, 4,71; N, 3,21.
87
Ejemplo 25 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y el intermedio 15 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (94%) en forma de un sólido pardo.
88
Ejemplo 26 Ácido 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 25 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en EtOAc:hexano proporcionando el compuesto del título (40%) en forma de un sólido amarillo: pf 141-143ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{20}NO_{3}F_{3}S: C, 60,68; H, 4,63; N, 3,22; S, 7,36. Encontrado: C, 60,44; H, 4,78; N, 3,17; S, 7,25.
89
Ejemplo 27 (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y el intermedio 14 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco: pf 124-126ºC. (72%).
90
Ejemplo 28 Ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
El ejemplo 27 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general proporcionando el compuesto del título (97%) en forma de un sólido blanco: pf 155-165ºC. La HPLC mostró un pico a 3,579 min.
Masa calculada para C_{22}H_{18}NO_{4}F_{3}: (M+1)^{+}: 418,1266. Encontrado (E.M.A.R): 418,1278.
91
Ejemplo 29 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y el intermedio 15 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (80%) en forma de un aceite.
92
Ejemplo 30 Ácido 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
El ejemplo 29 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetona:hexano proporcionando el compuesto del título (50%) en forma de un sólido amarillo: pf 113-115ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{20}NO_{4}F_{3}: C, 63,00; H, 4,81; N, 3,34. Encontrado: C, 63,07; H, 4,83; N, 3,43.
93
Ejemplo 31 2-[4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etoxi)fenil]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 11 y 4-hidroxilfenilacetato de metilo como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando después de cromatografía ultrarrápida en columna del compuesto (hexano: EtOAc, 4:1) el compuesto del título (42%) en forma de un sólido blanco.
94
Ejemplo 32 Ácido 2-[4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etoxi)fenil]acético
El ejemplo 31 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetona:agua proporcionando el compuesto del título (97%) en forma de un sólido blanco: pf 128-130ºC
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{3}F_{3}S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32; S, 7,61. Encontrado: C, 59,92; H, 4,41; N, 3,26; S, 7,52.
95
Ejemplo 33 N-[4-(2-[4-trifluorometilfenil]-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi)anilino]acetato de metilo
Se acoplaron N-(4-hidroxifenil)glicinato de metilo y el intermedio 2 como se describe en procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (25%) en forma de un sólido amarillo.
1H-RMN (acetona-d6) \delta 2,32 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,43 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). EM m/z 437 (M+1)
96
Ejemplo 34 Ácido 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)anilino]acético
El ejemplo 33 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (20%) en forma de un sólido amarillo
1H-RMN (acetona-d6) \delta 2,47 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,06 (d, 2H). EM m/z 437(M+1)-.
97
Ejemplo 35 2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y 3-cloro-4-hidroxi fenilacetato de metilo como se describe en procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (70%) en forma de un sólido amarillo.
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98
Ejemplo 36 Ácido 2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acético
El ejemplo 35 se hidrolizó como se describe en procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (90%) en forma de un sólido blanco: pf 126-127ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{15}NO_{3}F_{3}SCl: C, 54,37; H, 3,42; N, 3,17. Encontrado: C, 54,41; H, 3,41; N, 3,24.
99
Ejemplo 37 N-metil-N-[4-(2-[4-trifluorometilfenil]-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi)anilino]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 17 y el intermedio 2 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (35%) en forma de un sólido amarillo: 1H-RMN (acetona-d6) \delta 2,46 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,18 (d,2H).
EM m/z 451 (M+1)
100
Ejemplo 38 Ácido N-metil-N-[4-(2-[4-trifluorometilfenil]-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi)anilino]acético
El ejemplo 37 se hidrolizó como se describe en procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (45%) en forma de un sólido amarillo: pf 124-126ºC; 1H-RMN (acetona-d6) \delta 2,47 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 408 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,16 (d,2H); EM m/z 437 (M+1)-. Este compuesto fue inestable y se descompuso gradualmente a temperatura ambiente.
101
Ejemplo 39 2-[3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Una solución de intermedio 18 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) se calentó a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 5 (184 mg, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 9:1) proporcionando el compuesto del título (34%) en forma de un sólido amarillo.
102
Ejemplo 40 Ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
El ejemplo 39 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (46%) en forma de un sólido blanco: pf 158-160ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{15}NO_{3}F_{3}SCl 0,20 HCl: C, 53,48; H, 3,42; N, 3,12; S, 7,20. Encontrado: C, 53,55; H, 3,42; N, 3,08; S, 7,17.
103
Ejemplo 41 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de metilo
Una solución de intermedio 19 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) se calentó a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 5 (184 mg, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 9:1) proporcionando el compuesto del título (14%) en forma de un sólido amarillo.
104
Ejemplo 42 Ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 41 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (68%) en forma de un sólido amarillo: pf 131-133ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{16}NO_{4}F_{3}S: C, 56,73; H, 3,81; N, 3,31. Encontrado: C, 57,03; H, 4,05; N, 3,28.
105
Ejemplo 43 2-{[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]sulfanil}acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y 2-(4-hidroxifeniltio)acetato de metilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (69%) en forma de un aceite.
106
Ejemplo 44 Ácido 2-{[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]sulfanil}acético
El ejemplo 43 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 dando un material en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl_{3}:MeOH, 9:1) y después se cristalizó en éter proporcionando el compuesto del título (50%) en forma de un sólido blanco: pf 138-140ºC. La HPLC mostró un pico a 3,580 min.
Masa calculada para C_{20}H_{16}NO_{4}F_{3}S: (M+1)^{+}: 424,0830. Encontrado (E.M.A.R): 424,0821.
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107 
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Ejemplo 45 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y el intermedio 22 como se describe en el procedimiento general 1 proporcionando el compuesto del título (70%) en forma de un sólido pardo.
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108 
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Ejemplo 46 Ácido 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
El ejemplo 45 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en MeOH:agua proporcionando el compuesto del título (90%) en forma de un sólido amarillo: pf 136-137ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{5}F_{3}: C. 59,86; H, 4,31; N, 3,32. Encontrado: C, 59,77; H, 4,45; N, 3,32.
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109 
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Ejemplo 47 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Una solución de intermedio 23 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) se calentó a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 2 (184 mg, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 9:1) proporcionando el compuesto del título (36%) en forma de un sólido amarillo.
110
Ejemplo 48 Ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
El ejemplo 47 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (78%) en forma de un sólido blanco: pf 202-203ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{16}NO_{2}F_{3}S_{2} 0,85 HCl: C, 52,86; H, 3,74; N. 3,08. Encontrado: C. 52,85; H, 3,93; N, 3,11.
111 
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Ejemplo 49 2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (65%) en forma de un sólido amarillo.
112 
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Ejemplo 50 Ácido 2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]acético
El ejemplo 49 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (73%) en forma de un sólido blanco: pf 189-191ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{15}NO_{4}F_{3}Cl 1,0 HCl: C, 51,96; H, 3,49; N, 3,03. Encontrado: C, 51,67; H, 3,65; N. 3,03.
113
Ejemplo 51 
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2-{3-metoxi-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Una solución de intermedio 24 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) se calentó a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 2 (184 mg, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante un hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 4:1) proporcionando el compuesto del título (32%) en forma de un sólido amarillo.
114
Ejemplo 52 Ácido 2-{3-metoxi-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
El ejemplo 51 se hidrolizó como se describe en procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (21%) en forma de un sólido blanco: pf 181-182ºC
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{3}F_{3}S_{2} 0,25 HCl: C, 54,52; H, 3,98; N, 3,03. Encontrado: C, 54,53; H, 4,23; N, 2,79.
115 
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Ejemplo 53 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenoxi]acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y el intermedio 22 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (74%) en forma de un sólido amarillo.
116 
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Ejemplo 54 Ácido 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
El ejemplo 53 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (64%) en forma de un sólido amarillo: pf 174-176ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{4}F_{3}S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33. Encontrado: C, 57,67; H, 4,18; N, 3,15; S, 7,30.
117
Ejemplo 55 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Una solución de intermedio 23 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) se calentó a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 5 (184 mg. 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 4:1) proporcionando el compuesto del título (10%) en forma de un sólido amarillo.
118
Ejemplo 56 Ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
El ejemplo 55 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (92%) en forma de un sólido blanco: pf 135-136ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{16}NO_{3}F_{3}S 0,50 HCl: C, 56,44; H, 3,91; N, 3,29. Encontrado: C. 56,14; H, 3,85; N, 3,10.
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119 
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Ejemplo 57 (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y el intermedio 14 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (100%) en forma de un sólido pardo.
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120 
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Ejemplo 58 Ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
El ejemplo 57 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en EtOAc:hexano proporcionando el compuesto del título (25%) en forma de un sólido blanco: pf 200-203ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{18}NO_{3}F_{3}S: C, 60,96; H, 4,19; N, 3,23. Encontrado: C, 60,74; H, 4,23; N, 3,20.
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121 
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Ejemplo 59 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Una solución de intermedio 18 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) se calentó a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 2 (184 mg, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 9:1) hasta el compuesto del título (54%) en forma de un sólido amarillo.
122 
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Ejemplo 60 Ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
El ejemplo 59 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general. El material en bruto se cristalizó en acetona:hexano proporcionando el compuesto del título (96%) en forma de un sólido blanco:
Anal. Calc. para C_{20}H_{15}NO_{2}F_{3}S_{2}Cl: C, 52,46; H, 3,30; N, 3,06; Cl, 7,74; S, 14,01. Encontrado: C, 52,44; H, 3,35; N, 3,01; Cl, 7,83; S, 13,88.
123 
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Ejemplo 61 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de metilo
Se calentó una solución de intermedio 19 (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH seco (2 ml) y NaOMe 0,5 N en MeOH (1,6 ml, 0,8 mmol) a 70ºC durante 3 h. Después, se añadió el intermedio 2 (184 mg, 0,63 mmol) y la reacción se agitó a 70ºC durante una hora más. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (hexano:EtOAc, 4:1) proporcionando el compuesto del título (15%) en forma de un sólido amarillo.
124 
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Ejemplo 62 Ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 61 se hidrolizó como se describe en procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetona:hexano proporcionando el compuesto del título (50%) en forma de un sólido amarillo: pf 190ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{16}NO_{3}F_{3}S_{2}: C, 54,66; H, 3,67; N, 3,19; S, 14,59. Encontrado: C, 54,45; H, 3,71; N, 3,02; S, 14,83.
125
Ejemplo 63 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 5 y el intermedio 25 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (85%) en forma de un sólido pardo.
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126
Ejemplo 64 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 63 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en MeOH:agua proporcionando el compuesto del título (67%) en forma de un sólido blanco: pf 156-157ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{4}F_{3}S: C, 57,66; H, 4,15; N, 3,20; S, 7,33. Encontrado: C, 57,47; H, 4,14; N, 3,13; S, 7,26.
127
Ejemplo 65 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5- il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de metilo
Se acoplaron el intermedio 2 y el intermedio 25 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título (87%) en forma de un sólido pardo.
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128
Ejemplo 66 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 65 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en MeOH:agua proporcionando el compuesto del título (60%) en forma de un sólido amarillo: pf 139-141ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{18}NO_{3}F_{3}S_{2}: C, 55,62; H, 4,00; N, 3,09; S, 14,14. Encontrado: C, 55,52; H, 4,11; N, 3,13; S, 14,29.
Preparación alternativa del Ejemplo 66
129
Ejemplo 67 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El intermedio 54 (4,68 g, 16 mM) se calentó a reflujo con 9,6 g de estaño en polvo en etanol (20 ml) y dioxano/HCl (20 ml). Después de 3 h la mezcla de reacción se vertió en hielo y CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se filtró. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron produciendo 3,5 g (97%). Este material forma fácilmente disulfuros y por lo tanto se usó inmediatamente. Se disolvió en acetonitrilo (50 ml) con el intermedio 2 (4,0 g, 14,0 mM) y CS_{2}CO_{3}(10,1 g, 31,0 mM) y se agitó durante 1 h, después se diluyó con éter (200 ml) y agua (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 2 x NaOH 0,1 N (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó proporcionando el producto en bruto (6,57 g) que se suspendió en hexano:éter (1:1) y se filtró produciendo el compuesto del título (5,0 g, 74%). Este material podría hidrolizarse como anteriormente (produciendo el ejemplo 66).
130
Ejemplo 68 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-bromofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 47 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en ciclohexano/EtOAc (85:15) proporcionando el compuesto del título (61%) en forma de un aceite transparente.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,45 (c, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
131
Ejemplo 69 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-bromofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 68 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se sometió a cromatografía en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (85:15) proporcionando el compuesto del título (59%) en forma de un sólido blanco: pf >250ºC.
EM m/z 465 (M+1).
132
Ejemplo 70 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-clorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 48 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en éter de petróleo/EtOAc (90:10) proporcionando el compuesto del título (53%) en forma de un aceite transparente que solidificó después de reposo.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,15 (t, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
EM m/z 447
133
Ejemplo 71 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-clorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 70 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetonitrilo proporcionando el compuesto del título (73%) en forma de un sólido amarillo pálido: pf 109ºC.
EM m/z 420.
134
Ejemplo 72 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-fluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 49 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en CH_{2}Cl_{2} (100%) proporcionando el compuesto del título (72%) en forma de un aceite transparente que solidificó después de reposo.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,35 (c, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 8,05 (m, 2H).
EM m/z 431.
135
Ejemplo 73 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-fluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 72 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título (73%) en forma de una espuma amarilla: pf 45-46ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{18}FNO_{3}S_{2}: C, 59,53; H, 4,50; N, 3,47; S, 15,89. Encontrado: C, 59,67; H, 5,11; N, 3,38; S, 15,96.
EM m/z 404 (M+1).
136
Ejemplo 74 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-diclorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 50 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en CH_{2}Cl_{2} (100%) proporcionando el compuesto del título (49%) en forma de un aceite transparente que solidificó después de reposo.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,25 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
137
Ejemplo 75 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-diclorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 74 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se precipitó en éter proporcionando el compuesto del título (75%) en forma de un sólido blanco: pf 143ºC.
Anal. Calc. para C_{20}H_{17}Cl_{2}NO_{3}S_{2}\cdot0,2H_{2}O: C, 52,03; H, 3,75; N, 3,03; S, 13,89. Encontrado: C, 52,00; H, 3,321; N, 2,96; S, 12,76.
138
Ejemplo 76 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 51 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en heptano/EtOAc (8/2) proporcionando el compuesto del título (79%) en forma de un sólido amarillo.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,05 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,85-7,05 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
EM m/z 449.
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139
Ejemplo 77 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 76 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se cristalizó en acetonitrilo proporcionando el compuesto del título (77%) en forma de un sólido amarillo: pf 119ºC.
EM m/z 422 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
140
Ejemplo 78 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 52 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en ciclohexano/EtOAc (8/2) proporcionando el compuesto del título (70%) en forma de un aceite transparente que solidificó después de reposo.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,20 (s, 2H).
141
Ejemplo 79 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 78 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se precipitó en éter proporcionando el compuesto del título (89%) en forma de un sólido blanco: pf 178ºC.
Anal. Calc. para C_{22}H_{17}F_{6}NO_{3}S_{2}: C, 50,67; H, 3,29; N, 2,69; S, 12,30. Encontrado: C, 50,88; H, 3,68; N, 2,64; S, 10,40.
142
Ejemplo 80 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
Se acoplaron el intermedio 53 y el intermedio 54 como se describe para el ejemplo 67. El material en bruto se sometió a cromatografía en CH_{2}Cl_{2} (100%) proporcionando el compuesto del título (50%) en forma de un aceite transparente que solidificó después de reposo.
1H-RMN (CDCl3) \delta 1,20 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (m, 2H).
EM m/z 500 (M+1)
143
Ejemplo 81 Ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
El ejemplo 80 se hidrolizó como se describe en el procedimiento general 3. El material en bruto se precipitó en éter proporcionando el compuesto del título (81%) en forma de una espuma amarilla: pf <50ºC.
Anal. Calc. para C_{21}H_{17}F_{4}NO_{3}S_{2}: C, 53,50; H, 3,63; N, 2,97; S, 13,60. Encontrado: C 53,86; H, 3,63; N, 2,87; S, 13,82.
EM m/z 472 (M+1)
144
Ejemplo 82 {4-[({2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}acetato de etilo
El intermedio 58 se hizo reaccionar con el intermedio 25 como se describe en el procedimiento general 2 proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (100%)
EM m/z 499 (M+1)
145
Ejemplo 83 Ácido {4-[({2-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2-metilfenoxi}acético
El ejemplo 82 se hizo reaccionar como se describe en el procedimiento general 3 proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9%)
EM m/z 471 (M+1)
1H RMN (CD3OD) \delta= 2,19 (s, CH3), 2,22 (s, CH3), 4,24 (s, CH2), 4,70 (s, CH2), 6,75 (d, 1Harom), 7,21 (m, 2Harom), 7,65 (m, 2Harom), 8,35 (t, 1Harom).
Ensayo de Unión
Los compuestos se ensayaron para su capacidad de unirse a hPPAR\gamma, hPPAR\alpha o hPPAR\delta usando un Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA). El dominio de unión a ligando PPAR (LBD) se expresó en E. coli como proteínas de fusión marcadas con poliHis y se purificó. Después se marcó LBD con biotina y se inmovilizó en perlas de centelleo por proximidad modificadas con estreptavidina. Las perlas después se incubaron con una cantidad constante del radioligando apropiado (^{3}H-BRL 49653 para PPAR\gamma, ácido 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanoico (descrito en el documento WO/008002) para hPPAR\alpha y GW2433 (véase, Brown, P. J. y col. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918, para la estructura y síntesis de este ligando) para PPAR\delta) y concentraciones variables del compuesto de ensayo, y después de equilibrar la radiactividad unida a las perlas se midió por un contador de centelleo. La cantidad de unión no específica, evaluado por los pocillos de control que contenían 50 \muM del ligando no marcado correspondiente, se sustrajo de cada dato puntual. Para cada compuesto ensayado, se construyeron gráficos de concentración de ligando versus CPM de radioligando unido y se estimaron los valores K_{i} aparentes a partir del ajuste no lineal por mínimos cuadrados de los datos asumiendo una unión competitiva simple. Se ha informado de los detalles de este ensayo en otra parte (véase, Blanchard, S. G. y col. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
Los valores pK_{i} aparentes fueron >6,5 para todos los Ejemplos ácidos descritos anteriormente (pK_{i} = -log de la concentración de compuesto de ensayo necesaria para conseguir un valor K_{i} aparente de acuerdo con la ecuación
K_{i} = CI_{50}/ 1 + [L]/K_{d}, donde CI_{50} = la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50% de la unión específica del radioligando, [L] es la concentración del radioligando usada, y K_{d} es la constante de disociación para el radioligando con el receptor). Los precursores éster de los ácidos carboxílicos (por ejemplo, Ejemplo 61) tuvieron pKi de menos de 6,5 pero frecuentemente estos ésteres eran activos en el ensayo de transfección transitoria descrito a continuación, presumiblemente porque se hidrolizaron a ácidos activos en las condiciones de ensayo.
Ensayo de transfección
Los compuestos se exploraron para la potencia funcional en ensayos de transfección transitoria en células CV-1 para su capacidad de activar los subtipos PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema de receptor quimérico establecido previamente parar permitir una comparación de la actividad transcripcional relativa de los subtipos de receptor en el mismo gen diana y para evitar que la activación del receptor endógeno complique la interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Simth-Oliver, T. A., Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor \gamma (PPAR\gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Los dominios de unión a ligando para PPAR\alpha, PPAR\gamma, y PPAR\delta murino y humano se fusionaron cada uno al dominio de unión a ADN del factor de trascripción de levaduras GAL4. Las células CV-1 se transfectaron de manera transitoria con vectores de expresión para la quimera PPAR respectiva junto con una construcción informadora que contenía cinco copias del sitio de unión a ADN de GAL4 dirigiendo la expresión de fosfatasa alcalina placentaria (SPAP) y \beta-galactosidasa secretadas. Después de 16 horas, se intercambió el medio con medio DME suplementado con suero de ternera fetal deslipidado al 10% y el compuesto de ensayo a la concentración apropiada. Después de 24 horas adicionales, se prepararon los extractos celulares y se ensayaron para la actividad fosfatasa alcalina y \beta-galactosidasa. La actividad fosfatasa alcalina se corrigió para la eficacia de transfección usando la actividad \beta-galactosidasa como patrón interno (véase, por ejemplo, Kliewer, S. A., y col., Cell 83, 813-819 (1995)). Se usó Rosiglitazona (BRL 49653) como control positivo en el ensayo de hPPAR\gamma. El control positivo en los ensayos de hPPAR\alpha y hPPAR\gamma fue ácido 2-[4-(2-(3-(4-fluorofenil)-1-heptaureido)etil)-fenoxi]-2-metilpropiónico, que puede prepararse como se describe en Brown, Peter J., y col. Synthesis Issue 7, 778-782 (1997), o la publicación de patente WO 9736579.
Todos los Ejemplos ácidos anteriores mostraron al menos un 50% de activación de hPPAR\delta en relación al control positivo a concentraciones de 10^{-7} M o menos. La mayoría de los Ejemplos ácidos anteriores fueron al menos 10 veces selectivos para hPPAR\delta sobre hPPAR\alpha y hPPAR\gamma.
Evaluaciones in vivo
Se realizaron experimentos in vivo en ratones db/db de aproximadamente 60 días de edad. Los animales se aleatorizaron en vehículo o compuesto (n \Box/grupo) con administración por sonda oral durante 7 días, a un volumen de 5 ml/kg, b.i.d. Después de 7 días de tratamiento, los animales se anestesiaron con gas isofluorano y se extrajeron muestras de sangre por punción cardiaca para el análisis de concentraciones de glucosa, triglicéridos, colesterol total y HDL, y ácidos grasos libres no esterificados en suero.
El compuesto del Ejemplo 66 se examinó en un modelo Rhesus. Un estudio de escala de dosis en 6 meses en monos rhesus obesos aumentó los niveles de HDLc con cada dosis (0,1, 0,3, 1, y 3 mg/kg bid durante 28 días). El nivel de HDLc aumentó en más del 40% en cada mono a la dosis de 3 mg/kg. El análisis de RMN de la composición de partícula lipoproteica mostró un cambio en la composición de LDLc a menos partículas LDLc y más grandes. Las concentraciones de TG en suero disminuyeron en más del 30% en cada mono. El nivel de insulina basal disminuyó en más del 20% en cada mono. Las concentraciones de fibrinógeno en suero disminuyeron en más del 10-20%, con pico de actividad observado a dosis de 0,3 y 1 mg/kg.

Claims (29)

1. Un compuesto de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo;
146
En la que
X representa un COOH (o un éster hidrolizable del mismo);
X^{1} es NH, NCH_{3}, O, S, un enlace (es decir, está ausente), CH_{2}, o CH donde la línea discontinua indica que cuando X^{1} es CH el enlace representado es un doble enlace;
X^{2} representa O, S;
R^{1} y R^{2} representan independientemente H, CH_{3}, OCH_{3} o halógeno;
n es 1 ó 2;
uno de Y y Z es N y el otro es S u O;
y representa 1 ó 2;
Cada R^{3} representa independientemente CF_{3} o halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es COOH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X^{1} representa O, S o está ausente.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X^{1} representa O.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que X^{2} representa S.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R^{1} es CH_{3}.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{2} es H.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que Z representa N.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en el que Y representa S.
10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en el que n representa 1.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que y representa 2.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que uno de los sustituyentes R^{3} es halógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que uno de los sustituyentes R^{3} es halógeno y el otro es CF_{3}.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que y representa 1.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el sustituyente R^{3} está en posición para.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R^{3} es CF_{3}.
17. Un compuesto seleccionado entre:
ácido 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
ácido 3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
ácido 2-(4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoico
ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]propanoato de metilo
ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-({4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}sulfanil)acético
ácido 2-[metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)anilino]acético
ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-[2-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acético
ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
ácido (E)-3-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
ácido 2-[4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenoxi]acético
ácido 2-[3-fluoro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]acético
2-[3-cloro-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metoxi)fenil]acetato de metilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-bromofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-bromofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-clorofenil]-1,3-tiazol-5-il]metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-clorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-fluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-fluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-difluorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-diclorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,4-diclorofenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de etilo
18. Un compuesto seleccionado entre:
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato de metilo
ácido 2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético
ácido (E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico
ácido 2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético
ácido 2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi]acético
19. ácido 2-{2-metil-4[({4-metil-2[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende adicionalmente un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para su uso en terapia.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hPPAR\delta.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la enfermedad o afección mediada por hPPAR\delta es dislipidemia, síndrome X, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus Tipo 2, diabetes Tipo 1, resistencia a insulina, hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulimia, y anorexia nerviosa.
25. Uso de un agonista de hPPAR delta de acuerdo con las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para la disminución de los niveles de triglicéridos en un paciente en necesidad de lo mencionado.
26. Uso de un agonista de hPPAR delta de acuerdo con las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes Tipo 2, disminuir la resistencia a insulina o disminuir la presión sanguínea en un paciente en necesidad de lo mencionado.
27. Uso de un agonista de hPPAR delta de acuerdo con las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de fibrinógeno en un paciente en necesidad de lo mencionado.
28. Uso de un agonista de hPPAR delta de acuerdo con las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para disminuir los niveles de LDLc en un paciente en necesidad de lo mencionado.
29. Uso de un agonista de hPPAR delta de acuerdo con las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para cambiar el tamaño de partícula LDL de LDL densa pequeña a densa normal en un paciente en necesidad de lo mencionado.
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