ES2247362T3 - Composiciones farmaceuticas orales con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas orales con biodisponibilidad mejorada.

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ES2247362T3 ES02754706T ES02754706T ES2247362T3 ES 2247362 T3 ES2247362 T3 ES 2247362T3 ES 02754706 T ES02754706 T ES 02754706T ES 02754706 T ES02754706 T ES 02754706T ES 2247362 T3 ES2247362 T3 ES 2247362T3
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Abstract

Composiciones farmacéuticas orales de pronta liberación para absorción oral mejorada de ingredientes activos, que comprenden: a) una matriz compuesta por compuestos anfífilos bien líquidos o bien con punto de fusión por debajo de 60ºC, posiblemente para formar mezcla eutéctica que funde a 35-37ºC, en la que el ingrediente activo es al menos parcialmente soluble y/o está dispersado y/o embebido o granulado con un compuesto anfífilo previamente solubilizado o suspendido en disolvente (preferiblemente agua); b) un componente de actividad superficial que es compatible con la matriz anfífila y que puede estar solubilizado y/o dispersado de forma homogénea en su interior; c) un componente basado en ciclodextrinas y/o superdisgregantes seleccionados de glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites, que puede estar dispersado en la matriz anfífila de superficie activada o en cambio puede estar a su vez cargado opcionalmente en la matriz anfífila de superficie activada, para obtener una forma líquida, semisólida o sólida; d) cualesquiera otros excipientes.

Description

Composiciones farmacéuticas orales con biodisponibilidad mejorada.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales de pronta liberación que contienen uno o más principios activos solubilizados, suspendidos o embebidos en una matriz anfífila que está formulada de forma adecuada para aumentar la biodisponibilidad in vitro e in vivo de medicamentos poco absorbidos por vía oral y/o con problemas de gran variabilidad de absorción en el tracto gastrointestinal.
La formulación de fármacos en los sistemas de matriz anfífila con otros agentes tensoactivos, superdisgregantes y otros excipientes que se usan para la obtención de formas farmacéuticas que tienen propiedades tecnológicas adecuadas, permite aumentar la velocidad de disolución in vitro, mejorar la biodisponibilidad y tener menos variabilidad de absorción.
Las composiciones de pronta liberación de la invención pueden contener principios activos que pertenecen a las clases terapéuticas de los analgésicos, anti-inflamatorios, antineoplásticos, inmunomodulantes, antiheméticos, antidiabéticos, cardiovasculares, hipnóticos, tranquilizantes, fármacos antihistamínicos, antibióticos, antidepresivos.
Antecedentes tecnológicos
Las formulaciones de pronta liberación, absorción rápida y biodisponibilidad mejorada se pueden preparar de acuerdo con distintas técnicas conocidas:
Complejos y compuestos basados en ciclodextrinas u otros polímeros, en los que el ingrediente activo se ha cargado mediante solubilización en agua u otro disolvente orgánico, co-molienda hasta sequedad o en disolventes orgánicos y/o secado por congelación.
Procedimientos de micronización y amorfización del ingrediente activo.
Emulsiones, microemulsiones (W/O, O/W), emulsiones múltiples (W/O/W).
Procedimientos de salificación, incluso extemporal, o solubilización del ingrediente activo tal como o en formulaciones líquidas convencionales tales como jarabes, gotas, soluciones, cápsulas de gelatina blanda, formas efervescentes.
Disolventes orgánicos y/o codisolventes (tales como dioxano, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dimetil isosorbida o sistemas binarios o múltiples constituidos por éter monoetílico de dietilenglicol con polietilenglicoles añadidos con agentes tensoactivos no iónicos.
Todos los procedimientos anteriormente mencionados sufren, no obstante, de algunos inconvenientes y desventajas.
Los complejos y compuestos basados en ciclodextrinas u otros polímeros requieren procedimientos costosos, que son frecuentemente difíciles de llevar a cabo y no aseguran la complejación completa del ingrediente activo; además la relación de ingrediente activo a polímero es frecuentemente un factor limitante para la preparación de una forma farmacéutica fácil de administrar.
Los procedimientos de micronización no siempre aseguran aumentos significativos en los niveles en plasma, mientras que el aumento de la densidad aparente / volúmenes y áreas superficiales de los polvos hacen problemática la producción de cápsulas, comprimidos y gránulos.
Los procedimientos de amorfización, si bien mejoran la biodisponibilidad de los fármacos, inducen la recristalización en el tiempo y frecuentemente también disminuyen la estabilidad del ingrediente activo, afectando así negativamente a la calidad del medicamento.
Las emulsiones y/o microemulsiones, bien simples o múltiples, son frecuentemente inestables y no pueden llevar cantidades farmacológicamente activas del medicamento.
Los procedimientos de salificación y/o solubilización de formas farmacéuticas convencionales no pueden a veces mejorar la biodisponibilidad de medicamentos poco permeables y absorbibles, o lipófílos, debido a la reprecipitación del ingrediente activo en los fluidos biológicos, eliminando así la ventaja de un procedimiento tecnológico que ayude a la disolución del medicamento en la formulación farmacéutica.
Las formulaciones de pronta liberación, de biodisponibilidad mejorada deberían asegurar la estandarización del estado farmacéutico físico del ingrediente activo, para liberación rápida desde la forma farmacéutica y reducir cualquier desviación de la liberación lineal.
Descripción de la invención
Este objeto se ha logrado de acuerdo con la presente invención mediante la formulación de una matriz anfífila, simple o compleja, con otros agentes tensoactivos y/o ciclodextrinas y/o superdisgregantes.
Las composiciones de la invención se caracterizan por una fase de comienzo rápido de la cantidad de fármaco que persiste bajo condiciones de sumidero hasta solubilización completa, dispersión y/o extemporánea y/o emulsificación in situ del sistema, que libera rápidamente el ingrediente activo en el tracto gastrointestinal.
Las composiciones farmacéuticas orales de pronta liberación de la presente invención comprenden:
1.
una matriz compuesta por compuestos anfífilos bien líquidos o bien con punto de fusión por debajo de 60ºC, posiblemente para formar mezcla eutéctica que funde a 35-37ºC, en la que el ingrediente activo es al menos parcialmente soluble y/o está dispersado y/o embebido o granulado con compuesto anfífilo previamente solubilizado o suspendido en disolvente (preferiblemente agua);
2.
un componente de actividad superficial que es compatible con la matriz anfífila y que puede estar solubilizado y/o dispersado de forma homogénea en su interior;
3.
un componente basado en ciclodextrinas y/o superdisgregantes que puede estar dispersado en la matriz anfífila de superficie activada o en cambio puede estar a su vez cargado opcionalmente en la matriz anfífila de superficie activada, para obtener una forma líquida, semisólida o sólida;
4.
cualesquiera otros excipientes.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones de la invención se pueden obtener con un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a)
adición de agentes tensoactivos a la matriz anfífila, para obtener una solución o dispersión homogénea;
b)
solubilización, suspensión, dispersión, embebición total o parcial de uno o más principios activos;
c)
adición de ciclodextrinas y/o superdisgregantes, o granulación o dispersión con ciclodextrinas,
d)
de forma opcional adición de excipientes;
e)
de forma opcional recubrimiento de película con derivados de celulosa o polímeros de ácido metacrílico.
De forma más particular, de acuerdo con la presente invención:
En la etapa a) se prepara la matriz anfífila de superficie activada. En primer lugar se funden algún excipiente semisólido anfífilo o mezcla de los mismos por encima de 60ºC, o se solubilizan o suspenden en disolvente (preferiblemente agua) para obtener una solución y/o dispersión homogénea, que vuelve a ser de nuevo semisólida o sólida a temperatura ambiente, con propiedades eutécticas a temperaturas que varían de 35ºC a 37ºC (temperatura corporal) o puede usarse como sistema de granulación. Después de esto, se añade a dichos excipientes, que se han vuelto líquidos tras fusión o son ya líquidos a temperatura ambiente, agentes tensoactivos para obtener una dispersión homogé-
nea.
En la etapa b) se solubiliza, se dispersa y/o se embebe el ingrediente activo en la matriz anfífila de superficie activada de la etapa a) para obtener una solución y/o dispersión y/o gránulos homogéneos.
En la etapa c) el sistema de la etapa b) se añade con distintas cantidades de ciclodextrinas y/o superdisgregantes hasta dispersión homogénea. El sistema resultante se puede distribuir en cápsulas de gelatina dura y blanda para obtener una forma farmacéutica líquida semisólida o sólida dentro de la cápsula. De forma alternativa, el sistema de la etapa b) se puede cargar sobre ciclodextrinas y/o superdisgregantes y/o mezclas de los mismos para obtener polvo, microgránulos o gránulos que tienen buenas características de fluidez y/o de formación de comprimidos.
En la etapa d) se pueden añadir excipientes con distintas funciones para transformar las formulaciones líquidas o semisólidas en unas sólidas para la preparación de cápsulas, comprimidos, granulados, microgránulos, minicomprimidos, sobres, siendo dichos excipientes, por ejemplo, sílice, celulosas, almidones, azúcares, polivinilpirrolidonas, metacrilatos, agentes de deslizamiento, antiagregantes, lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, o se pueden preparar las formulaciones semisólidas líquidas con otros cosolubilizantes líquidos, tales como, agua, polietilenglicoles, glicerina, sorbitol.
Se pueden seleccionar otros adyuvantes entre conservantes (parabenos, cloruro de benzalconio), ácidos/bases minerales y orgánicos, antioxidantes (BHT, BHA, tocoferoles), estabilizantes (EDTA).
Los compuestos anfífilos para uso en la presente invención comprenden lípidos polares (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidildietanolamina), ceramidas, éteres alquílicos de glicol tales como éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®), macrogolglicéridos constituidos por mezclas de mono-, di- y triglicéridos y polietilenglicoles y ácidos grasos (gelucire 44/14; gelucire 50/13) mono y diésteres, hidroxiestearatos de polietilenglicoles (Solutol® HS 15).
Los agentes tensoactivos para uso en la presente invención comprenden fosfatidas y lecitinas (fosfatidilcolinas, fosfatidildietanolaminas, esfingomielinas), ceras emulsionantes aniónicas y no iónicas, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, polisorbatos, ácidos cólico, poloxámeros, sulfosuccinato de sodio, laurilsarcosinato de sodio.
Las ciclodextrinas y los superdisgregantes para uso en la presente invención comprenden alfa-beta-gamma ciclodextrinas, hidroxietilciclodextrinas, metilciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas, glicolato de almidón sódico (Explotab®), croscarmelosa sódica (Acdisol®), polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites® (IRP 88).
De acuerdo con una realización general de la invención se prepara en primer lugar una matriz anfífila que se añade con uno o más agentes tensoactivos en cantidades que normalmente no superan el 10% en relación peso/peso, preferiblemente en cantidades de 0,1% a 5%.
A esta mezcla se le pueden añadir cantidades de ciclodextrina o superdisgregantes de hasta el 10%, preferiblemente de 0,1% a 2,5%, para obtener una dispersión homogénea.
El ingrediente activo se puede disolver y/o dispersar en este sistema hasta concentraciones que varían de 0,1% a 50%, preferiblemente de 0,1% a 4,9%. La formulación resultante se puede usar para relleno en cápsulas de gelatina dura o blanda.
De forma alternativa, la matriz anfífila líquida o semisólida se puede usar como componente de granulación. Una vez fundido, o solubilizado/suspendido en disolventes (preferiblemente agua), esta matriz que contiene parte de los agentes tensoactivos, dextrinas, superdisgregantes e ingrediente activo solubilizados o dispersados, se puede añadir a una cantidad significativa de superdisgregantes y/o ciclodextrinas que ya contienen el resto del ingrediente activo, para obtener una composición sólida lista para relleno en las cápsulas o sobres, o para transformación en comprimidos con la adición de adyuvantes adecuados tales como sílice, celulosas microcristalinas, almidones, lubricantes. La matriz anfífila semisólida se enfría y se somete a extrusión y/o granulación, para hacer la formulación compacta hasta obtener un gránulo o microgránulo fácil de procesar. La forma farmacéutica final se puede preparar mediante granulación por vía seca o húmeda.
Las cápsulas, microgránulos y/o comprimidos se pueden someter a procedimientos de recubrimiento convencionales con películas solubles a jugos gástricos o de protección frente a jugos gástricos con celulosa y polímeros metacrílicos.
Los principios activos que se pueden formular de forma conveniente de acuerdo con la invención comprenden:
1.
Antineoplásticos e inmunomoduladores, tales como: ciclofosfamida, clorambucilo, melfalano, busulfano, metotrexato, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina, fluorouracilo, tegafur, etopósido, idarubicina, procarbazina, estramustina, hidroxicarbamida, irinotecano, topotecano, tretinoína, medroxiprogesterona, megestrol, tamoxifeno, toremifeno, bicalutamida, flutamida, aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, letrozol, levamisol, ciclosporina, micofenolato mofetilo, tacrolimus, doxorubicina, epirubicina, dacarbazina, paclitaxel, daunorubicina, irinotecano y camptotecinas.
2.
Compuestos desintoxicantes para tratamientos citostáticos, tales como: folinato de calcio, levofolinato de calcio, ácido fólico.
3.
Anti-inflamatorios, analgésicos y antirreumáticos, tales como: acetaminofeno, fenacetina, salicilato de sodio, acetametacina, diclofenac, fentiazac, indometacina, proglumetacina, sulindac, cinnoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ácido tiaprofénico, flubiprofeno, furprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido niflúmico, amtolmetinguacilo, nabumetona, nimesulida, etodoloac, celecoxib, glucosamina y sus sales.
4.
Anti-inflamatorios, anti-asmáticos, tales como: olsalazina, 5-aminosalicílico, sulfasalazina, budesonida, ciclesonida, betametasona, beclometasona, flunisolida, triamcinolona, mometasona.
5.
Fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, tales como: ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, risedronato, tiludronato.
6.
Prostáticos, tales como: tamsulosina.
7.
Anti-acné: tretinoína, isotretinoína.
8.
Antivirales, tales como: aciclovir, amprenavir, saquinavir, ritonavir.
9.
Hormonas y péptidos: hormonas del crecimiento, insulina, calcitonina, goserelina, leuprolida, buserelina, folitropina.
10.
Ematológicos, tales como: eritropoyetina, bromelina.
11.
Antitusivos, tales como: dextrometorfano, fosfato de codeína, levodropropizina.
12.
Antihistaminas sistémicas, tales como: mequitazina, prometazina, cetrizina, oxatomida, acrivastatina, fexofenadina, cetotifeno, loratadina, mizolastina, terfenadina.
13.
Antieméticos, antináuseas, tales como: dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, proclorperazina.
14.
Antipropulsivos, tales como: loperamida.
15.
Antidiabéticos de hipoglucemización orales, tales como: metformina, cloropropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisolamida, pioglitazona, rosiglitazona.
16.
Catárticos, tales como: bisacodilo, picosulfato de sodio.
17.
Antiepilépticos, tales como: valproato, carbamazepina, fenitoína, gabapentina, tiagabina, lamotrigina, topiramato, biperideno, bornaprina, metixeno, prociclidina, trihexifenidilo.
18.
Bloqueadores alfa, tales como: doxazosina, terazosina, uraprilo.
Antihipertensitivos, inhibidores ace, bloqueadores beta, antiarrítmicos y dilatadores coronarios, tales como: captoprilo, labetalol, atenolol, propafenona, mono- dinitrato de isosorbida, quinaprilo, enalaprilo, cadesartanciletexil, amiodarona, valsartano, isradipina.
19.
Antagonistas de calcio, tales como, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, amlodipina, felodipina.
20.
Diuréticos, tales como: clortalidona, fenquizona, indapamida, metolazona, xipamida, bumetanida, furosemida, piretanida, toresamida, etozolina.
21.
Agentes hipolipemización tales como: atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina.
22.
Antagonistas selectivos de 5HT1, tales como: rizatrepano, sumatripano, zolmitripano, pizotifeno.
23.
Fármacos antiparkinsonianos, tales como: pergolida, carbidopa, levodopa, biperideno.
24.
Antidepresivos, tales como: paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, sertralina, mirtazapina.
25.
Antibióticos, tales como: cefadroxilo, ofloxacina, ciprofloxacina, doxiciclina, eritromicina, cefaclor, ampicilina, cefradrina, doxacilina, cefuroxima, axetilo, amoxicilina, clavulanato de potasio, claritromicina, norfloxacina.
En tanto estén implicadas las características de disolución, estas formulaciones, en contacto con agua o fluidos acuosos, provocan la pronta dispersión, solubilización y/o emulsificación del ingrediente activo presente en el sistema. Los agentes tensoactivos, ciclodextrinas y superdisgregantes presentes en la estructura anfífila favorecen la humectabilidad del sistema y la liberación homogénea de los principios activos en solución, mejorando así la absorción gastrointestinal.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
Ejemplo 1
Se funden 500 g de gelucire 44/14 a una temperatura que varía de 55ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con agitación vigorosa 50 g de etopósido para obtener una solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante sucesivamente con agitación vigorosa 5 g de laurilsulfato de sodio y 45 g de beta-ciclodextrinas. Se deja la mezcla resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a una temperatura de al menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de gelatina dura, tamaño 0 o doble 0, con una jeringuilla de distribución, para conseguir una peso de 600 mg de cápsula simple.
Cada cápsula se cierra y se sella luego mediante pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final.
Las cápsulas resultantes presentan liberación in vitro no inferior al 80% después de 30 minutos de acuerdo con el procedimiento descrito en USP/NF.
Ejemplo 2
Se fundieron 500 g de gelucire 44/14 y 44 g de Solutol HS 15 a una temperatura que varía de 55ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con agitación vigorosa 2,5 g de metotrexato para obtener una solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante sucesivamente con agitación vigorosa 10 g de sulfosuccinato de sodio y 25 g de polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon® XL).
Se deja la mezcla resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a una temperatura de al menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de gelatina dura, tamaño 0 o doble 0, con una jeringuilla de distribución, para conseguir un peso de 550 mg de cápsula simple.
Cada cápsula se cierra luego y se sella luego mediante pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final.
Las cápsulas resultantes presentan liberación in vitro no inferior al 75% después de 45 minutos de acuerdo con el procedimiento descrito en USP/NF.
Ejemplo 3
Se funden 510 g de gelucire 44/14 a una temperatura que varía de 55ºC a 65ºC, luego se añade 5 g de éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol®). Se añade luego a la masa fundida con agitación vigorosa 30 g de Paclitaxel para obtener una solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante sucesivamente con agitación vigorosa 5 g de laurilsulfato de sodio y 30 g de beta-ciclodextrinas. Se deja la mezcla resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a una temperatura de la menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de gelatina dura, tamaño 0 o doble 0, con una jeringuilla de distribución, para conseguir un peso de 580 mg de cápsula simple.
Cada cápsula se cierra y se sella luego mediante pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final.
Las cápsulas resultantes presentan liberación in vitro no inferior al 75% después de 45 minutos en un baño de disolución que contiene 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N con palas rotativas a 50 rpm.
Ejemplo 4
Se funden 100 de gelucire 44/14 a una temperatura que varía de 55ºC a 65ºC junto con 5 g de Solutol HS15. Se añade a la masa fundida con agitación vigorosa 50 g de Nimesulida para obtener una dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante 4 de dodecilsulfato de sodio con agitación vigorosa.
Se cargan 400 g de polivinilpirrolidona reticulada y 50 g de Nimesulida en un granulador/homogenizador. Se mezcla la masa durante al menos 15 minutos. Se carga la masa fundida preparada anteriormente en el granulador que contiene polivinilpirrolidona y Nimesulida y se mezclan los componentes para obtener un granulado homogéneo. Se normalizan los gránulos resultantes, luego se cargan en un mezclador, se añade sucesivamente 100 g de celulosa microcristalina, 0,5 g de estearato de magnesio y 0,5 g de sílice coloidal.
Después de mezclar durante 5 minutos se hacen comprimidos con la mezcla final de un peso unitario de 710 mg/comprimido. Se someten los comprimidos resultantes a ensayo de disolución en jugos gástricos simulados, mostrando una liberación del ingrediente activo no inferior al 75% después de 45 minutos.
Ejemplo 5
Se funden 50 g de gelucire 50/13 a una temperatura que varía de 60ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con agitación vigorosa 25 g de cetoprofeno para obtener una dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante 4 de laurilsulfato de sodio con agitación vigorosa.
Se cargan 405 g de croscarmelosa sódica (Ac-di-Sol®) y 25 g de cetoprofeno en un granulador/homogenizador. Se mezcla la masa durante al menos 15 minutos. La masa fundida preparada anteriormente se carga en el granulador que contiene Ac-di-Sol® y cetoprofeno y se mezclan los componentes para obtener un granulado homogéneo. Se normalizan los gránulos resultantes, luego se cargan en un mezclador, se añade sucesivamente 125 g de celulosa microcristalina, 1 g de estearato de magnesio y 25 g de sílice coloidal. Después de mezclar durante 5 minutos, se hacen comprimidos con la mezcla final hasta un peso unitario de 660 mg/comprimido. Se sometieron los comprimidos resultantes a ensayo de disolución en jugos gástricos simulados, mostrando una liberación del ingrediente activo no inferior al 80% después de 45 minutos.
Ejemplo 6
Se fundieron 500 g de gelucire 44/14 a una temperatura que varía de 55ºC a 65ºC. Se añade a la masa fundida con agitación vigorosa 25 g de folinato de calcio para obtener una solución/dispersión homogénea. Se añade a la mezcla resultante sucesivamente 5 g de lecitinas y 5 g de beta-ciclodextrinas con agitación vigorosa. Se deja la mezcla resultante con agitación durante al menos 15 minutos, a una temperatura de al menos 55ºC; luego se rellenan cápsulas de gelatina dura, tamaño 0, con una jeringuilla de distribución, para conseguir un peso de 540 mg de cápsula única. Cada cápsula se cierra y se sella luego mediante pulverización con etanol y agua al 50% y a continuación calentamiento en aire caliente para obtener la cápsula final. Las cápsulas resultantes presentan liberación in vitro no inferior al 80% después de 30 minutos.

Claims (9)

1. Composiciones farmacéuticas orales de pronta liberación para absorción oral mejorada de ingredientes activos, que comprenden:
a)
una matriz compuesta por compuestos anfífilos bien líquidos o bien con punto de fusión por debajo de 60ºC, posiblemente para formar mezcla eutéctica que funde a 35-37ºC, en la que el ingrediente activo es al menos parcialmente soluble y/o está dispersado y/o embebido o granulado con un compuesto anfífilo previamente solubilizado o suspendido en disolvente (preferiblemente agua);
b)
un componente de actividad superficial que es compatible con la matriz anfífila y que puede estar solubilizado y/o dispersado de forma homogénea en su interior;
c)
un componente basado en ciclodextrinas y/o superdisgregantes seleccionados de glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites, que puede estar dispersado en la matriz anfífila de superficie activada o en cambio puede estar a su vez cargado opcionalmente en la matriz anfífila de superficie activada, para obtener una forma líquida, semisólida o sólida;
d)
cualesquiera otros excipientes.
2. Composiciones como se reivindican en la reivindicación 1, en las que los compuestos anfífilos comprenden lípidos polares, tales como lecitinas, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ceramidas, éteres alquílicos de glicol tales como éter monoetílico de dietilenglicol; macrogolglicéridos tales como mezclas de mono-, di- y triglicéridos y de mono- y diésteres de polietilenglicoles y de ácidos grasos, hidroxiestearatos de polietilenglicoles.
3. Una composición como se reivindica en las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que los agentes tensoactivos comprenden fosfatidas, fosfatidilcolinas, fosfatidildietanolaminas, esfingomielinas, dietanolaminas, ceras emulsionantes aniónicas y no iónicas, laurilsulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, polisorbatos, ácidos cólicos, poloxámero, sulfosuccinato de sodio, laurilsarcosinato de sodio.
4. Una composición como se reivindica en las anteriores reivindicaciones, en la que las dextrinas comprenden alfa-beta-gamma ciclodextrinas, hidroxietilciclodextrinas, metilciclodextrinas, hidroxipropilciclodextrinas.
5. Una composición como se reivindica en las anteriores reivindicaciones, en la que el ingrediente activo está en parte presente en la matriz anfífila y en parte cargado en las ciclodextrinas y/o superdisgregantes, en la forma de minicomprimidos o microgránulos.
6. Una composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un recubrimiento soluble en jugos gástricos o resistente a jugos gástricos hecho de derivados de celulosa y/o polímeros de ácido metacrílico.
7. Una composición como se reivindica en una cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en la que el ingrediente activo pertenece a categorías terapéuticas seleccionadas entre antineoplásticos e inmunomoduladores, compuestos desintoxicantes para tratamientos citostáticos, anti-inflamatorios, analgésicos y antirreumáticos, fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, antitusivos, antihistaminas sistémicas, antieméticos, agentes antináuseas, antipropulsivos, antidiabéticos de hipoglucemización orales, catárticos, antiepilépticos, bloqueadores alfa, diuréticos, agentes de hipolipemización, antagonistas selectivos de 5HT1.
8. Composiciones como se reivindican en la reivindicación 7, en las que el ingrediente activo se selecciona entre etopósido, folinato de calcio, metotrexato, procarbazina, fluorouracilo, idarubicina, ciclofosfamida, ciclosporina, topotecano, glipizida, glibenclamida, flutamida, nimesulida, piroxicam, cetoprofeno.
9. Un procedimiento para la preparación de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las siguientes etapas:
a)
adición de agentes tensoactivos a la matriz anfífila, para obtener una solución o dispersión homogénea;
b)
solubilización, suspensión, dispersión, embebición total o parcial de uno o más principios activos;
c)
adición de ciclodextrinas y/o superdisgregantes seleccionados de glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, Amberlites, o granulación o dispersión con ciclodextrinas,
d)
de forma opcional adición de excipientes;
e)
de forma opcional recubrimiento de película con derivados de celulosa o polímeros de ácido metacrílico.
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