ES2247574T3 - Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol. - Google Patents

Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol.

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ES2247574T3 ES04014719T ES04014719T ES2247574T3 ES 2247574 T3 ES2247574 T3 ES 2247574T3 ES 04014719 T ES04014719 T ES 04014719T ES 04014719 T ES04014719 T ES 04014719T ES 2247574 T3 ES2247574 T3 ES 2247574T3
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Abstract

Uso de tramadol y éter de celulosa en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para administración oral de dos veces al día, conteniendo dicha preparación entre el 1 y el 80 % peso/peso de por lo menos un éter de celulosa, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presentando la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0, 1 N a 37 ºC usando una detección UV a 270 nm; entre el 5 y el 50 % (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora, entre el 10 y el 75 % (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas, entre el 20 y el 95 % (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas, entre el 40 y el 100 % (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas, más del 50 % (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas, más del 70 % (en peso) liberado después de 18 horas, más del 80 % (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.

Description

Formulación de liberación controlada que comprende tramadol.
La presente invención se refiere a una preparación de liberación controlada para administración oral, a procesos para su preparación y a su uso médico. En particular, la invención se refiere a una preparación de liberación controlada que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
El tramadol, el cual tiene el nombre químico (\pm)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, es un analgésico opioide oralmente activo. Las preparaciones de liberación convencional en forma de cápsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o más particularmente su sal de clorhidrato, han estado disponibles comercialmente durante muchos años para ser usadas en el tratamiento del dolor de moderado a severo. No obstante, dichas preparaciones no proporcionan una liberación controlada del tramadol. Por otra parte, a pesar de que el tramadol se usa desde hace tiempo, en la literatura ni siquiera se han descrito previamente las preparaciones de liberación controlada para administración oral que contienen tramadol como ingrediente activo.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación oral de tramadol de liberación controlada, adecuada para una administración de por lo menos cada doce horas (por ejemplo, de hasta cada veinticuatro horas) para el tratamiento del dolor.
Por esta razón, la presente invención proporciona una preparación de liberación controlada que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para administración oral.
Las sales de tramadol farmacéuticamente aceptables y adecuadas para ser usadas según la presente invención son las correspondientes conocidas convencionalmente en la técnica tales como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Particularmente, se prefiere la sal de clorhidrato.
Una preparación de liberación controlada según la presente invención es aquella que consigue una liberación lenta de un fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, prolongando de este modo la duración de la acción del fármaco con respecto a la conseguida por administración convencional. Preferentemente, dicha preparación mantiene una concentración del fármaco en la sangre dentro del intervalo terapéutico durante 12 horas o más.
La velocidad de disolución in vitro al producirse la liberación de la preparación de liberación controlada para su administración de dos veces al día según la invención, está comprendida entre el 5 y el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora, entre el 10 y el 75% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas, entre el 20 y el 95% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas, entre el 40 y el 100% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas, más del 50% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas, más del 70% (en peso) liberado después de 18 horas y más del 80% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.
Además, en el caso de una preparación de liberación controlada para la administración de dos veces al día, se prefiere que después de 8 horas tras la administración oral, se absorba in vivo entre el 70 y el 95% (en peso) de tramadol, que después de 10 horas se absorba entre el 77 y el 97% (en peso) de tramadol y que después de 12 horas se absorba entre el 80 y el 100% (en peso) de tramadol.
Una formulación según la invención, adecuada para una dosificación de dos veces al día puede tener una tmax de entre 1,5 y 8 horas, preferentemente entre 2 y 7 horas, y un valor de W_{50} comprendido en el intervalo de 7 a 16 horas.
Una formulación según la invención, adecuada para una dosificación de una vez al día puede tener una tmax comprendida en el intervalo de 3 a 6 horas, preferentemente de 4 a 5 horas y un valor de W_{50} comprendido en el intervalo de 10 a 33 horas.
El parámetro W_{50} define la anchura del perfil plasmático en el 50% de Cmax, es decir, el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas son iguales o mayores que el 50% de la concentración de pico. El parámetro se determina mediante interpolación lineal de los datos observados y representa la diferencia en tiempo entre el primer (o único) cruce de sentido ascendente y el último (o único) cruce de sentido descendente en el perfil plasmático.
A no ser que se especifique lo contrario, las velocidades de liberación in vitro mencionadas en el presente documento son las correspondientes obtenidas a través de mediciones usando el Método de las Paletas de la Ph. Eur. (Farmacopea Europea) a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando la detección UV a 270 nm.
La preparación de liberación controlada según la invención contiene preferentemente una cantidad analgésicamente eficaz de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de forma adecuada en el intervalo de entre 50 y 800 mg, especialmente de 100, 200, 300, 400 a 600 mg (calculado como el clorhidrato de tramadol) por unidad de dosificación.
La preparación de liberación controlada según la invención se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides, pellets, multipartículas, cápsulas, comprimidos, sobres, suspensiones de liberación controlada, o en cualquier otra forma de dosificación adecuada que incorpore dichos gránulos, esferoides, pellets o multipartículas.
El ingrediente activo de la preparación según la invención se puede incorporar de forma adecuada en una matriz. Ésta, puede ser cualquier matriz que proporcione un tramadol de liberación controlada durante por lo menos un periodo de doce horas y que proporcione preferentemente velocidades de disolución in vitro y velocidades de absorción in vivo del tramadol dentro de los intervalos especificados anteriormente. Preferentemente, la matriz es una matriz de liberación controlada. Como alternativa, se pueden usar matrices de liberación normal que tengan un recubrimiento que proporcione la liberación controlada del ingrediente activo.
El material destinado a ser incluido en una matriz de liberación controlada es
(a)
Éteres de celulosa. De entre estos, se prefieren las alquilcelulosas. La preparación puede contener de forma adecuada entre el 1% y el 80% (en peso) de éteres de celulosa.
Una de las matrices de liberación controlada particularmente adecuada comprende una o más alquilcelulosas y uno o más alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}. La alquilcelulosa es preferentemente alquil celulosa C_{1}-C_{6}, especialmente etil celulosa. La preparación de liberación controlada según la invención contiene preferentemente entre el 1 y el 20% (en peso), especialmente entre el 2 y el 15% (en peso) de una o más alquilcelulosas.
El alcohol alifático puede ser adecuadamente alcohol láurico, alcohol miristílico o alcohol estearílico aunque preferentemente es alcohol cetílico o más preferentemente alcohol cetoestearílico. La preparación de liberación controlada contiene de forma adecuada entre el 5 y el 30% (en peso) de alcoholo alifático, especialmente entre el 10 y el 25% (en peso) de alcohol alifático.
Opcionalmente, la matriz de liberación controlada también puede contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables los cuales son convencionales en la técnica farmacéutica tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios auxiliares de granulación, colorantes, aromatizantes, surfactantes, reguladores del pH, antiadherentes y mejoradores de la fluxibilidad, por ejemplo, sebacato de dibutilo, hidróxido amónico, ácido oleico y sílice coloidal.
La preparación de liberación controlada según la invención se puede recubrir de forma adecuada con una película usando cualquier material de recubrimiento pelicular convencional en la técnica farmacéutica. Preferentemente, se usa un recubrimiento pelicular acuoso.
Como alternativa, la preparación de liberación controlada según la invención puede comprender una matriz de liberación normal que tenga un recubrimiento de liberación controlada. Preferentemente, la preparación comprende esferoides recubiertos pelicularmente que contienen el ingrediente activo y un agente esferonizante.
El agente esferonizante puede ser cualquier material farmacéuticamente aceptable, adecuado, el cual se pueda esferonizar junto con el ingrediente activo para formar esferoides. Uno de los agentes esferonizantes preferidos es la celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina usada puede ser adecuadamente, por ejemplo, Avicel PH 101 o Avicel PH 102 (Marcas Comerciales, FMC Corporation).
Opcionalmente, los esferoides pueden contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables convencionales en la técnica farmacéutica tales como aglutinantes, agentes de carga y colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen polímeros solubles en agua, hidroxialquil celulosas solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa o polímeros insolubles en agua (los cuales también pueden contribuir con las propiedades de liberación controlada) tales como polímeros acrílicos o copolímeros por ejemplo etilcelulosa. Entre los agentes de carga adecuados se incluye la lactosa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una preparación de liberación controlada según la presente invención que comprende la incorporación de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una matriz de liberación controlada, por ejemplo
(a)
granulando una mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más alquilcelulosas,
(b)
mezclando los gránulos que contienen alquilcelulosa con uno o más alcoholes alifáticos C_{12-36}; y opcionalmente
(c)
conformando y comprimiendo los gránulos, y, si se desea, aplicando un recubrimiento pelicular; o
(d)
granulando una mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, lactosa y una o más alquilcelulosas con uno o más alcoholes alifáticos C_{12-36}; y, opcionalmente,
(e)
conformando y comprimiendo los gránulos, y, si se desea, aplicando un recubrimiento pelicular.
La preparación de liberación controlada según la invención también se puede preparar en forma de esferoides recubiertos pelicularmente
(a)
granulando la mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente esferonizante;
(b)
extruyendo la mezcla granulada para proporcionar una mezcla extruída;
(c)
esferonizando la mezcla extruída hasta que se formen esferoides; y
(d)
recubriendo los esferoides con un recubrimiento pelicular.
Una forma preferida de dosis unitaria según la invención comprende una cápsula llenada con partículas de liberación controlada que comprenden esencialmente el ingrediente activo, un vehículo o diluyente fundible hidrófobo y opcionalmente un modificador hidrófilo de la liberación. En particular, las partículas de liberación controlada se preparan preferentemente por medio de un proceso el cual comprende la formación de una mezcla de ingrediente activo seco y materiales de control de la liberación fundibles seguida por un tratamiento mecánico de la mezcla en un mezclador de alta velocidad con una entrada de energía suficiente para fundir o ablandar el material fundible con lo cual el mismo forma partículas con el ingrediente activo. Las partículas resultantes, después de enfriarse, se tamizan adecuadamente para proporcionar partículas que tienen un intervalo de tamaños de entre 0,1 y 3,0 mm, preferentemente entre 0,25 y 2,0 mm. A continuación, se describe un ejemplo según la invención el cual resulta adecuado para la producción comercial de unidades de dosificación.
Las partículas resultantes se pueden usar para preparar unidades de dosificación según la invención en forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas según maneras conocidas de por sí.
Además, hemos observado que las partículas que contienen tramadol o una sal del mismo producidas por medio de un proceso de fundición según se describe en la solicitud PCT/SE93/00225 y el proceso descrito y reivindicado en nuestra anterior solicitud no publicada UK n.º 9324045.5, presentada el 23 de noviembre de 1993, así como el proceso descrito en el presente documento son particularmente útiles para realizar un procesado obteniendo una forma de comprimidos.
Hemos observado que por medio de una selección adecuada de los materiales usados en la formación de las partículas y en la elaboración de los comprimidos y de las proporciones en las que los mismos se usan, se obtiene la posibilidad de disponer de un grado significativo de control en la disolución final y en las velocidades de liberación del tramadol o la sal del mismo desde los comprimidos prensados.
Habitualmente, para formar un comprimido según la invención, unas partículas preparadas según se ha descrito anteriormente se mezclarán con excipientes para comprimidos, por ejemplo, uno o más de los excipientes estándar tales como diluyentes, lubricantes, agentes aglutinantes, medios auxiliares mejoradores de la fluxibilidad, agentes desintegradores, agentes tensioactivos o materiales poliméricos solubles en agua.
Entre los diluyentes adecuados se encuentran, por ejemplo, la celulosa microcristalina, la lactosa y el fosfato dicálcico. Entre los lubricantes adecuados se encuentran, por ejemplo, el estearato de magnesio y el fumarato de estearilo y sodio. Entre los agentes aglutinantes adecuados se encuentran, por ejemplo, la hidroxipropil metil celulosa, la polividona y la metil celulosa.
Entre los agentes desintegrantes adecuados se encuentran el almidón, el almidón glicolato sódico, la crospovidona y la croscarmelosa sódica. Entre los agentes tensioactivos adecuados se encuentran el Poloxamer 188®, el polisorbato 80 y el sulfato de laurilo y sodio. Entre los medios auxiliares mejoradores de la fluxibilidad adecuados se encuentran el talco, la sílice anhidra coloidal. Entre los polímeros solubles en agua adecuados se encuentran el PEG con pesos moleculares comprendidos en el intervalo de 1000 a 6000.
Para producir comprimidos según la invención, las partículas producidas según la invención se pueden mezclar o combinar con el excipiente o los excipientes deseados, si es que se utiliza alguno, usando procedimientos convencionales, por ejemplo, usando un Cono en Y o un mezclador-depósito (bin-blender) y la mezcla resultante se comprime según un procedimiento convencional de elaboración de comprimidos usando un molde de elaboración de comprimidos de tamaño adecuado. Los comprimidos se pueden producir usando máquinas de elaboración de comprimidos convencionales, y en las realizaciones descritas a continuación se produjeron en una máquina Manesty F3 estándar de un solo punzón o una máquina rotativa para comprimidos Kilian RLE15.
Hablando en líneas generales, observamos que incluso con una agente activo tan altamente soluble en agua tal como el tramadol o una sal del mismo, los comprimidos formados mediante compresión según métodos normalizados proporcionan velocidades de liberación del ingrediente activo muy bajas, por ejemplo, correspondientes a una liberación durante un periodo mayor que 24 horas, por ejemplo, más de 36. Hemos observado que el perfil de liberación se puede ajustar según una serie de maneras. Por ejemplo, una mayor carga del fármaco estará asociada a un aumento de las velocidades de liberación; el uso de proporciones mayores del material fundible soluble en agua en las partículas o el agente tensioactivo en la formulación de elaboración de los comprimidos estará asociado a una mayor velocidad de liberación del ingrediente activo. Mediante el control de las cantidades relativas de estos ingredientes es posibles ajustar el perfil de liberación del tramadol o de la sal del mismo.
Para que la invención pueda entenderse adecuadamente, se proporcionan los siguientes ejemplos únicamente a título de ilustración.
Ejemplo 1
Se prepararon comprimidos que presentaban la siguiente formulación:
mg/comprimido
Clorhidrato de Tramadol 100,00
Lactosa Ph. Eur. \hskip0,1cm 68,00
Etilcelulosa (Surelease® 25% de sólido) \hskip0,1cm 15,00
Agua Purificada Ph. Eur. \hskip0,1cm 13,30*
Alcohol Cetoestearílico Ph. Eur. (Cera Dehydag 0) \hskip0,1cm 42,00
Estearato de Magnesio Ph. Eur. \hskip0,25cm 2,00
Talco Purificado Ph. Eur. \hskip0,25cm 3,00
\overline{230.00}
*Eliminado durante el procesado.
El clorhidrato de tramadol (100 mg) y la lactosa (68 mg) se granularon, se transfirieron a un granulador de lecho fluido y se pulverizaron con etilcelulosa (15 mg) y agua. A continuación, los gránulos se secaron a 60ºC y se hicieron pasar a través de un tamiz de 1 mm.
En los gránulos que contenían tramadol, calentados, se añadió alcohol cetoestearílico fundido (42 mg) y el conjunto se mezcló minuciosamente. Los gránulos se dejaron enfriar y se tamizaron a través de un tamiz de 1,6 mm. Se añadieron talco purificado y estearato de magnesio y los mismos se mezclaron con los gránulos. A continuación, los gránulos se comprimieron para obtener comprimidos.
Los comprimidos se recubrieron con un recubrimiento pelicular que presentaba la formulación que se proporciona a continuación.
mg/comprimido
Hidropropilmetilcelulosa Ph. Eur. 15 cps (Methocel E15) 0,770
Hidroxipropilmetilcelulosa (Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5) 3,87
Opaspray M-1-7111B (33% de sólido) 2,57
Polietilén glicol 400 USNF 0,520
Talco Purificado Ph. Eur. 0,270
Agua Purificada Ph. Eur. 55,52*
*Eliminar durante el procesado.
Ejemplo 2
Se prepararon comprimidos que presentaban la siguiente formulación:
mg/comprimido
Clorhidrato de Tramadol 100,0
Lactosa Ph. Eur. 58,0
Etilcelulosa USNF (Ethocel 45 CP) 15,0
Alcohol Cetoestearílico Ph. Eur.(Cera Dehydag O) 52,00
Estearato de Magnesio Ph. Eur. 2,00
Talco Purificado Ph. Eur. 3,00
Se granuló una mezcla de clorhidrato de tramadol (100 mg), lactosa (58 mg) y etilcelulosa (15 mg) mientras se añadía alcohol cetoestearílico fundido (52 mg) y el conjunto se mezcló minuciosamente. Los gránulos se dejaron enfriar y se tamizaron a través de un tamiz de 1,6 mm. Se añadieron talco purificado y estearato de magnesio y los mismos se mezclaron con los gránulos. A continuación, los gránulos se comprimieron para obtener comprimidos los cuales se recubrieron con un recubrimiento pelicular que presentaba la formulación proporcionada en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se produjeron comprimidos recubiertos pelicularmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 y con la siguiente formulación:
mg/comprimido
Clorhidrato de Tramadol 100,0
Lactosa Ph. Eur. 70,50
Hidroxietilcelulosa Ph. Eur. 12,50
Alcohol Cetoestearílico Ph. Eur. 42,00
Estearato de Magnesio Ph. Eur. 2,00
Talco Purificado Ph. Eur. 3,00
Estudios de disoluciones in vitro
Se realizaron estudios de disoluciones in vitro sobre comprimidos preparados tal como se ha descrito anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1.
TABLA 1
% en peso de tramadol liberado
Tiempo (h) Ejemplo 1 Ejemplo 2* Ejemplo 3
1 39 35 43
2 52 47 60
4 67 62 84
8 82 78 97
12 90 86 -
* Medidos sobre el núcleo del comprimido
En un ensayo que implicaba 12 voluntarios sanos, se observó que los niveles séricos de tramadol después de la administración de un comprimido según el Ejemplo 2 eran los ilustrados en la Figura 1.
Ejemplos 4 y 5
Se prepararon partículas que presentaban las formulaciones proporcionadas en la Tabla II posterior, mediante las siguientes etapas:
i.
Colocación de los ingredientes (a) y (c) (peso total del lote 0,7 kg) en el recipiente de un Mezclador Collette Gral (o equivalente) de capacidad de 10 litros equipado con paletas mezcladoras y de granulación de velocidad variable;
ii.
Mezcla de los ingredientes a aproximadamente entre 150 y 1000 rpm mientras se aplica calor hasta que el contenido del recipiente se aglomera.
iii.
Clasificación del material aglomerado haciéndolo pasar a través de un Comil y/o Jackson Crockatt para obtener pepitas de liberación controlada.
iv.
Calentamiento y mezcla del material clasificado en el recipiente de un Collette Gral de 10 litros, hasta que se forman multipartículas uniformes del intervalo de tamaños predeterminado deseado con un rendimiento mayor del 80%. Esta operación dura aproximadamente 5 minutos.
v.
Descarga de las multipartículas desde el mezclador y tamizado de las mismas para separar las multipartículas recogidas entre los tamices de apertura de 0,5 y 2 mm.
TABLA II
Ejemplo 4 5
(a) HCl de Tramadol (% en peso) 50 75
(b) Aceite Vegetal Hidrogenado (% en peso) 50 25
Ejemplo 6
Muestras de las partículas del Ejemplo 4 se mezclaron con estearato de magnesio y talco purificado usando un Cono en Y o mezclador-depósito. A continuación, la mezcla combinada se comprimió usando una herramienta en forma de cápsula bien de (1) 14 x 6 mm, bien de (2) 16 x 7 mm o bien de (3) 18,6 x 7,5 mm en una máquina de elaboración de comprimidos Manesty F3 de un solo punzón para proporcionar comprimidos con 200, 300 y 400 mg de HCl de tramadol. Los ingredientes por unidad de dosificación equivalían a los siguientes valores:
TABLA III
Comprimido mg/Comprimido
Ingrediente 1 2 3
HCl de Tramadol 200 300 400
Aceite Vegetal Hidrogenado 200 300 400
Subtotal 400 600 800
Talco purificado 12,63 18,95 25,26
Estearato de Magnesio 8,42 12,63 16,84
Los comprimidos se evaluaron por medio de la disolución usando el Método de las Paletas Ph. Eur. 100 rpm, HCl 0,1 N.
Para evaluar las partículas no comprimidas, el Método de las Paletas Ph Eur. se sustituyó por un método modificado de Cesta Ph Eur.
Los resultados se muestran a continuación en la Tabla IV;
TABLA IV
Horas después del inicio de la prueba Partículas Comprimido 1 Comprimido 2 Comprimido 3
% de HCl de tramadol liberado
1 54 16 15 15
2 68 23 20 21
3 76 28 25 25
4 82 32 28 28
6 89 40 35 35
8 93 46 41 40
10 96 50 45 45
12 98 55 49 49
16 100 63 57 56
20 NR 70 63 NR
Estos resultados confirman la eficacia de la elaboración de los comprimidos en la reducción de la velocidad de liberación.
Ejemplo 7
A continuación, se obtuvieron unos comprimidos a partir de muestras de las partículas del Ejemplo 5 usando un procedimiento similar al Ejemplo 3 y los ingredientes por dosificación unitaria equivalían a:
TABLA V
Comprimido mg/Comprimido
Ingrediente 4 5 6
HCl de Tramadol 200 300 400
Aceite Vegetal Hidrogenado 66,7 100 133
Subtotal 266,7 400 533
Talco Purificado 7,63 11,44 15,25
Estearato de Magnesio 5,16 7,63 10,17 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos y muestras de multipartículas no comprimidas (conteniendo cada muestra 400 mg de clorhidrato de tramadol) se evaluaron según el método de la disolución también descrito anteriormente. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla VI;
TABLA VI
Horas después del inicio de la prueba Partículas Comprimido 4 Comprimido 5 Comprimido 6
% de HCl de tramadol liberado
1 77 43 40 42
2 92 64 55 56
3 98 75 65 66
4 100 83 72 73
6 102 94 83 84
8 102 100 91 91
10 102 NR 96 97 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que aumentando la carga del clorhidrato de tramadol altamente soluble en agua (75% peso/peso en este ejemplo en comparación con el 50% peso/peso en el Ejemplo 6), se puede conseguir una velocidad de liberación del ingrediente activo significativamente mayor.
Ejemplo 8
Se repitió el Ejemplo 4 aunque con la siguiente formulación:
HCl de Tramadol 200 mg/comprimido
Aceite Vegetal Hidrogenado 163,0 mg/comprimido
Las multipartículas resultantes se mezclaron según se describe en el Ejemplo 6 con los siguientes valores;
Talco Purificado 11,5 mg/comprimido
Estearato de Magnesio 7,66 mg/comprimido
A continuación, la mezcla se comprimió según se describe en el Ejemplo 6 aunque usando punzones lisos/lisos en forma de cápsula cóncava normal de 15 mm x 6,5 mm.
A continuación, los comprimidos resultantes se evaluaron según el método de la disolución descrito anteriormente.
Los resultados se muestran en la Tabla V.
Horas después del inicio de la prueba % de HCl de tramadol liberado
1 20
2 27
3 32
4 37
6 44
8 50
10 55
12 60
16 67
20 73
24 77
En la Figura 2 se muestra el perfil plasmático resultante de administraciones de dosis única del comprimido anterior, en un ensayo que implicaba cinco voluntarios varones sanos, en comparación con la administración de una preparación comercial de gotas de Tramadol de 100 mg.

Claims (8)

1. Uso de tramadol y éter de celulosa en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para administración oral de dos veces al día, conteniendo dicha preparación entre el 1 y el 80% peso/peso de por lo menos un éter de celulosa, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presentando la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC usando una detección UV a 270 nm;
entre el 5 y el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora,
entre el 10 y el 75% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas,
entre el 20 y el 95% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas,
entre el 40 y el 100% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas,
más del 50% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas,
más del 70% (en peso) liberado después de 18 horas,
más del 80% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la matriz de liberación controlada comprende un éter de celulosa el cual es una alquil celulosa.
3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2,
caracterizado porque la matriz de liberación controlada comprende por lo menos un alquilo, preferentemente alquil celulosa, C_{1} a C_{6}, y por lo menos un alcohol alifático C_{12} a C_{36}, preferentemente C_{14} a C_{22}, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol, preferentemente polietilén glicol.
4. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado porque la por lo menos una alquilcelulosa es etilcelulosa.
5. Uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 4,
caracterizado porque la preparación contiene entre el 1 y el 20% peso/peso, preferentemente entre el 2 y el 15% peso/peso de una o más alquilcelulosas.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,
caracterizado porque el alcohol alifático comprende alcohol láurico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, o preferentemente alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6,
caracterizado porque la preparación contiene entre el 5 y el 30% peso/peso de alcohol alifático, preferentemente entre el 10 y el 25% peso/peso de alcohol alifático.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque la preparación contiene entre 50 y 800 mg de HCl de tramadol, especialmente 100, 200, 300, 400-600 mg por unidad de dosificación.
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