ES2247710T3 - Antagonista de gonadotropina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para prevenir una producción prematura de LH. El procedimiento emplea la administración del antagonista de la hormona de liberación de gonadotropina ganirelix en una cantidad de 0,125 - 1 mg en combinación con FSH exógena. El procedimiento puede utilizarse en el tratamiento de mujeres que experimentan una sobreovulación ovárica.

Description

Antagonista de gonadotropina.

La presente invención se relaciona con una preparación farmacéutica útil en la hiperestimulación ovárica controlada (HOC), así como con un método para prevenir una oleada prematura de LH.

Las hormonas glicoproteicas Hormona Luteinizante ("LH") y Hormona Estimulante del Folículo ("FSH") son liberadas por la glándula pituitaria bajo el control de la Hormona Liberadora de Gonadotropinas ("GnRH"). Pueden actuar sobre el ovario para estimular la síntesis y secreción de esteroides y desempeñan, por lo tanto, un papel central en el ciclo reproductor.

En el ciclo normal, se produce una oleada a medio ciclo en la concentración de LH, que va seguida de ovulación. La oleada de LH es una consecuencia de la elevación en los niveles de estrógenos provocada por la secreción endógena de LH y FSH. El estrógeno es parte de un mecanismo de retroalimentación positiva que da lugar al elevado nivel de LH.

Los análogos de GnRH son útiles para una variedad de trastornos en los que se desea la supresión reversible inmediata del eje pituitario-gonadal. Se puede conseguir esto, en principio, con agonistas de GnRH, así como con antagonistas de GnRH. En comparación con los agonistas de GnRH, los antagonistas de GnRH presentan la ventaja de no inducir una liberación inicial de gonadotropinas (estallido) y esteroides antes de la supresión.

Actualmente, los agonistas de GnRH son clínicamente aplicados para la prevención de las liberaciones de LH endógenas durante la hiperestimulación controlada del ovario para Técnicas de Reproducción Asistida (TRA). Son inconvenientes específicos de los agonistas de GnRH el estallido inicial y el período bastante prolongado hasta que la supresión de la pituitaria resulta efectiva. Normalmente, las pacientes que sufren HOC comienzan sólo el tratamiento con FSH (recombinante) de 2 a 3 semanas después del pretratamiento con agonistas de GnRH.

Las mujeres tratadas con este fin sin análogos de GnRH muestran todas elevaciones atenuadas de LH independientemente del programa de tratamiento empleado. Normalmente, estas elevaciones se producen prematuramente debido a una retroalimentación positiva del aumento de estradiol (E2) producido por una cohorte de folículos relativamente pequeños. La exposición de folículos inmaduros a altos niveles de LH conduce a luteinización prematura de las células de la granulosa y de ahí a una mayor producción de progesterona y a una menor síntesis de E2. Estos cambios conducen a una alteración de la maduración y a tasas menores de fertilización e implantación. Se describen las proporciones de éxito de los ciclos de HOC en donde se detectan elevaciones prematuras de la LH como bajas y con frecuencia estos ciclos se cancelan porque el número y/o tamaño de los folículos es aún demasiado
pequeño.

La potencia supresora del tratamiento con agonistas de GnRH en mujeres con ciclos menstruales normales puede depender de la interacción estructura-receptor, de la vida media de eliminación, de la dosificación y de la vía de administración del agonista de GnRH específico aplicado. Estudios clínicos con diferentes regímenes de agonistas de GnRH han demostrado claramente que la cantidad de LH que queda en mujeres que sufren HOC es siempre suficiente para soportar la foliculogénesis y la biosíntesis de estrógenos inducidas por la FSH pura. En estos estudios, la cantidad mínima de LH endógena circulante era sólo de 1 a 2 UI/L. En algunas mujeres, las concentraciones de LH bajaron por debajo de 0,5 UI/L, pero aún el tratamiento con FSH parecía ser efectivo.

Contrariamente a los agonistas de GnRH, los antagonistas de GnRH por competición con el receptor de GnRH proporcionan una inhibición inmediata de la secreción de gonadotropinas, especialmente de LH. Así, durante la HOC por FSH, sólo es necesario el tratamiento con antagonistas de GnRH durante los pocos días en que existe un mayor riesgo de una oleada prematura de LH.

La presente invención se relaciona con el uso del antagonista ganirelix, que tiene el siguiente nombre químico:

Acetato de N-acetil-3-(2-naftil)-D-alanil-4-cloro-D-fenilalanil-3-(3-piridil)-D-alanil-L-seril-L-ti-rosil-N^{\omega},N^{\omega}-dietil-D-homoarginil-L-leucina-N^{\omega},N^{\omega}-dietil-L-homoarginil-L-propil-D-alanilamida. La estructura abreviada es [N-Ac-D-Nal(2)^{1},D-pClPhe^{2},D-Pal(3)^{3},D-hArg(Et_{2})^{6},L-hArg(Et_{2})^{8},D-Ala^{10}]-GnRH.

En un estudio en fase I, publicado por Nelson y col., 1995, se obtuvo una supresión rápida, profunda y reversible del eje pituitario-gonadal en mujeres en edad reproductora. En este estudio, las mujeres comenzaron los días 6 a 9 del ciclo menstrual con una inyección SC diaria de 1 mg ó 2 mg de GnRH ganirelix durante 8 días consecutivos. Nelson y col. demostraron que la supresión media máxima de la LH era de aproximadamente el 60% a las 8 h de la primera inyección y que en ese punto de tiempo los niveles de LH eran de 4 a 5 UI/L. Durante el período de tratamiento, la LH sérica medida justo antes de la siguiente administración de ganirelix permanecía en estado estacionario (5 a 6 UI/L) a una dosis de 2 mg de ganirelix, mientras que las tratadas con 1 mg de ganirelix mostraban concentraciones lentamente crecientes de LH endógena (de 6 a 9 UI/L).

El antagonista de GnRH ganirelix está descrito en la patente EE.UU. Nº 4.801.577 para análogos nonapeptídicos y decapeptídicos de LHRH útiles como antagonistas de la LHRH. Esta patente describe el método para la preparación de estos compuestos. Se indica que los compuestos en ella descritos pueden ser usados para la prevención de la hiperestimulación ovárica. Para terapia humana, se sugiere un amplio margen para la administración del principio activo, de entre 0,001 y 5 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de entre 0,01 y 1 mg/kg.

Sorprendentemente, sin embargo, experimentos clínicos han indicado que el rango de dosificación es muy estrecho y que una desviación de este rango da lugar a elevaciones prematuras de la LH o a demasiada supresión de la LH endógena y, como consecuencia, de la biosíntesis de estrógenos. Por consiguiente, la tasa de implantación es inaceptablemente baja. Por el contrario, una dosis diaria de entre 0,125 mg y 1 mg de ganirelix por sujeto, por una parte, evita que se produzcan elevaciones prematuras de la LH y, al mismo tiempo, mantiene suficiente LH como para soportar la maduración folicular y la biosíntesis de estrógenos, ambas necesarias para asegurar el éxito en el resultado del tratamiento.

La invención se relaciona, por lo tanto, con una preparación farmacéutica que contiene ganirelix en una cantidad que es de al menos 0,125 mg, pero menor de 1 mg. Preferiblemente, la cantidad es de aproximadamente 0,25 mg. Esta preparación es útil en el tratamiento de mujeres que sufren HOC.

La preparación es administrada junto con FSH durante los días de estimulación ovárica, cuando se puede producir una elevación prematura de la LH, por ejemplo, desde el día 5 de la administración de FSH en adelante. La preparación en su rango de dosificación propuesto tiene la ventaja de proporcionar un efecto inmediato, que evita una oleada de LH y al mismo tiempo maximiza las posibilidades de establecer la gestación. La administración es normalmente detenida cuando han madurado suficientes folículos y se da hCG/LH exógena para la inducción de la ovulación.

El régimen exacto de administración podría depender de la respuesta individual y ha de ser finalmente decidido por el médico que trata al sujeto. Por esta razón, la duración de la estimulación ovárica inicial con FSH sola, así como la duración del tratamiento combinado con FSH/antagonista de GnRH, pueden variar. El tratamiento con FSH comienza normalmente en el día 1, 2 ó 3 de la menstruación. La estimulación ovárica con FSH sola puede continuar hasta 5 días en una cantidad de 150-225 UI. Se administra la FSH preferiblemente como proteína recombinante. El tratamiento con antagonista de GnRH puede ser iniciado el primer día de la FSH, pero preferiblemente dicho tratamiento comienza el día 4 ó 5 de tratamiento con la FSH. El antagonista de GnRH es administrado en la cantidad indicada en combinación con FSH en cantidades de entre 75-600 UI, preferiblemente de entre 150-300 UI. El tratamiento con antagonista de GnRH puede durar 2-14 días, es decir, hasta el momento en que la paciente es tratada con LH exógena/hCG para la inducción de la ovulación.

Según otro aspecto de la invención, se usa ganirelix en una cantidad de 0,125-1 mg para la fabricación de un medicamento para prevenir una oleada prematura de LH en mujeres que sufren hiperestimulación ovárica contro-
lada.

Las preparaciones farmacéuticas para uso según la invención pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas estándar, tales como, por ejemplo, las descritas en la referencia estándar, Gennaro y col. (Ed.), Remmington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, por ejemplo, Parte 8: Preparaciones farmacéuticas y su fabricación). Con el fin de preparar las preparaciones farmacéuticas según la invención, se mezcla la substancia activa con, o se disuelve en, un vehículo farmacéutico aceptable.

Se puede usar cualquier soporte farmacéutico convencional que no interfiera con el rendimiento del principio activo en las preparaciones según la presente invención. Las formulaciones pueden contener como excipientes comunes agua o solución salina, alquilenglicoles tales como propilenglicol, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares.

La preparación farmacéutica puede ser administrada parenteralmente. Preferiblemente, se administra subcutáneamente, particularmente en forma de soluciones o suspensiones líquidas. Una formulación típica es una solución que contiene, además de la substancia activa en una cantidad de 0,125-1 mg, ácido acético glacial, manitol y agua ajustada a pH 5 con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Eventualmente, se pueden añadir conservantes tales como, por ejemplo, metil- y propilparabén. Las soluciones pueden ser empaquetadas, por ejemplo, en viales de vidrio o en jeringas.

Leyendas de las figuras

Figura 1: Tasa de abortos y tasa de gestación ectópica por tratamiento para cada grupo de dosificación de ganirelix.

Figura 2: Tasa de gestación vital por intento (quienes iniciaron el tratamiento hormonal) y por transferencia (quienes realmente sufrieron una transferencia de embriones) para cada grupo de dosificación de ganirelix.

Ejemplos

Con objeto de establecer la dosis mínima efectiva de ganirelix para prevenir las oleadas prematuras de LH en mujeres que sufrían HOC con FSH recombinante, se realizó un estudio doble ciego para averiguar la dosis con 6 dosis de ensayo que variaban entre 2 mg y 0,0625 mg de ganirelix.

Este estudio era un estudio de averiguación de dosis aleatorio, doble ciego y multicéntrico para valorar la eficacia del antagonista de GnRH ganirelix para evitar las oleadas prematuras de LH en mujeres que sufrían hiperestimulación ovárica controlada con FSHrec. Las dosificaciones de ganirelix son administradas mediante una administración SC diaria.

Se inició el tratamiento con FSHrec el día 2 del ciclo menstrual (día de tratamiento -5) mediante una inyección SC una vez al día. Desde el día de tratamiento -5 hasta el día -1, se fijó la dosis de FSHrec en 150 UI diarias. Después de 5 días de tratamiento con FSHrec (día 7 del ciclo menstrual), se inició el tratamiento con ganirelix por administración SC diaria. Se continuó el tratamiento hasta el último día inclusive de administración de FSHrec. Durante el tratamiento con ganirelix, se ajustó la dosis de FSHrec dependiendo de la respuesta ovárica individual, según se valoró por barrido ultrasonográfico (BUS) diario. Tan pronto como se observaron al menos 3 folículos \geq 17 mm medidos por BUS, se administró hCG para la inducción de la ovulación. Aproximadamente 30-36 horas después, se realizó la recogida de oocitos, seguida de IVF con o sin ICSI. No se reemplazaron más de 3 embriones.

En caso de producirse una elevación prematura de la LH durante el tratamiento con ganirelix, por ejemplo, al menos un valor de LH sérica \geq 15 UI/L según el inmunoensayo de LH local, el investigador canceló el ciclo o trató de rescatar el ciclo dando hCG prematuramente. Además, el investigador notificó al patrocinador acerca de la aparición de la elevación de LH y se pidió al laboratorio central que confirmara que la elevación de LH era \geq 10 UI/L según el inmunoensayo de LH central. A continuación, se enviaron todos los datos de dicha persona con una elevación prematura de la LH a un Comité Asesor Independiente instalado con el fin de aconsejar detener una rama de tratamiento en caso de elevaciones de LH durante el tratamiento con ganirelix.

Durante el estudio, algunos investigadores informaron al patrocinador de uno o más casos de LH sérica extremadamente baja y de caídas en las concentraciones de estradiol, así como de detención del crecimiento folicular después de iniciar el tratamiento con ganirelix. Por esta razón, se pidió al Comité Asesor Independiente Externo que revisara todos los datos clínicos disponibles para evaluar si estas observaciones guardaban relación con la dosis y si, en su opinión, había razones para detener una o más ramas de tratamiento.

Además, el Comité Asesor Independiente revisó todas las elevaciones de la LH (\geq 15 UI/L según el inmunoensayo de LH local y \geq 10 UI/L según el inmunoensayo de LH central) durante el tratamiento con ganirelix. En base a su evaluación, el Comité Externo aconsejó al patrocinador detener la dosis de tratamiento más alta (2 mg) y la más baja (0,0625 mg) de ganirelix. Se completó el estudio para los otros grupos de dosificación.

En total, 333 personas iniciaron el tratamiento con FSHrec. Y 332 personas iniciaron el tratamiento con ganirelix. Por violación del protocolo mayor, 3 personas fueron excluidas del análisis. El número final de pacientes por grupo de dosis está incluido en la Tabla 1.

La concentración de ganirelix en suero aumentó de un modo dosis-dependiente y mostró una relación negativa con las concentraciones de LH en suero. La dosis menor de 0,0625 mg de ganirelix no pudo evitar que se produjeran elevaciones en la LH en 5 de 31 personas (16%) (véase la Tabla 1).

Durante la estimulación ovárica con FSH, los aumentos del estradiol en suero fueron menores con dosis crecientes de ganirelix. En consecuencia, el día de la hCG, los valores medios de LH y estradiol estaban más decrecidos en el grupo de 2 mg, dando como resultado valores muy bajos de 0,34 UI/L y 430 pg/ml, respectivamente (véase la Tabla 2). En este grupo, 4 mujeres fueron cambiadas durante la estimulación ovárica de FSH a hMG (gonadotropina menopáusica humana) para aumentar las concentraciones de LH y para asegurar una suficiente producción de estrógenos. Aunque se obtuvo un número similar de embriones de buena calidad y se usaron para la transferencia, en el grupo de dosis de 2 mg la tasa de abortos era la más alta (13%) y la tasa de gestación vital era la más baja, es decir, del 3,8% por intento y del 4,3% por transferencia (véanse las Figuras 1 y 2).

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TABLA 1 Incidencia de elevaciones de la LH en los diferentes grupos de dosificación de ganirelix

Dosis	0,0625 mg	0,125 mg	0,25 mg	0,5 mg	1 mg	2 mg
Grupo	N=31	N=65	N=69	N=69	N=65	N=30
	5	6	1	0	0	0
	(16%)	(9,2%)	(1,4%)

TABLA 2 Valores medios de hormonas en suero el día de la hCG (= último día de ganirelix)

Hormona Valor	0,0625 mg	0,125 mg	0,25 mg	0,5 mg	1 mg	2 mg
FSH UI/L	9,1	9,0	9,1	10,2	9,8	8,8
LH UI/L	3,56	2,46	1,73	1,02	0,57	0,34
E_{2} pg/ml	1.475	1.130	1.160	823	703	430

Claims (3)

1. Uso de ganirelix en una dosis diaria de entre 0,125 y 1 mg para la fabricación de un medicamento para prevenir una oleada prematura de LH en mujeres que sufren una hiperestimulación ovárica controlada.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por ser la dosis diaria de ganirelix de entre 0,125 y 0,5 mg.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado por ser la dosis diaria de ganirelix de 0,25 mg.