ES2248206T3 - Liberacion continua de peptidos a partir de composiciones farmacauticas. - Google Patents

Liberacion continua de peptidos a partir de composiciones farmacauticas.

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ES2248206T3
ES2248206T3 ES01119077T ES01119077T ES2248206T3 ES 2248206 T3 ES2248206 T3 ES 2248206T3 ES 01119077 T ES01119077 T ES 01119077T ES 01119077 T ES01119077 T ES 01119077T ES 2248206 T3 ES2248206 T3 ES 2248206T3
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Abstract

Composición farmacéutica de liberación continua, sólida, no particulada, para administración parenteral, consistiendo dicha composición en: (1) sal de péptido soluble que formará un gel en contacto con un fluido corporal; y (2) hasta un 30% en peso de la composición de un vehículo monomérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, mezclado dentro de una forma cilíndrica sólida, dicho gel liberando dicho péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo de tiempo prolongado de por lo menos 3 días.

Description

Liberación continua de péptidos a partir de composiciones farmacéuticas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración parenteral de composiciones de péptidos de liberación continua.
Antecedentes de la invención
Los péptidos son administrados generalmente parenteralmente, p.ej., mediante inyección subcutánea, ya que a menudo son degradados en el tracto gastrointestinal.
Muchos tratamientos de péptidos (p.ej., insulina, LHRH y somatostatina) requieren o la continua o la repetida administración del péptido en el paciente durante un prolongado periodo de tiempo. Sin embargo, tales inyecciones continuas causan a la vez inconvenientes e incomodidades al paciente.
Las formulaciones de liberación continua han sido desarrolladas para entregar péptidos durante periodos de tiempo prolongados sin la necesidad de repetidas inyecciones. Se han desarrollado microcápsulas y matrices poliméricas sólidas, por ejemplo, utilizando polímeros polilácticos biodegradables. Ver p.ej., Hutchinson, patente U.S. nº 4.767.628 y Kent, et al., patente U.S. nº 4.675.189. Los hidrogeles han sido asimismo utilizados como formulaciones de liberación continua para péptidos. Estos hidrogeles comprenden polímeros tales como poli-N-isopropilacrilamida (NIPA), éter de celulosa, ácido hialurónico, lecitina y agarosa para controlar la entrega. Ver, p.ej., solicitud PCT WO 94/08623.
Se han publicado algunos péptidos que forman agregados solubles o particulados insolubles una vez mezclados en una solución. Ver, Eckhardt, et al., Pharm. Res., 8:1360 (1991). Recientemente, otros han estudiado la posibilidad de utilizar estos agregados de péptidos como formulaciones de liberación continua. Ver solicitud de patente europea 0 510 913 A2 (1992); y Wan, et al., Pharmaceutical Research, Vol. 11, Supl. 10, resúmenes P. S291 y P. S243 (1994). Sin embargo, estas composiciones de agregados de liberación continua requieren que el péptido se disuelva en tampones salinos biológicamente compatibles, y a continuación se incuben hasta que se forme una estructura de gel cristalino líquido.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que se administran a un paciente para formar automáticamente un gel de liberación continua dentro del paciente sin la necesidad de ninguna disolución extemporánea o incubación de la composición. La invención se basa en el descubrimiento de que ciertas sales de péptido solubles se pueden formular como formulaciones de gel de liberación continua parenterales sin la adición de un polímero biodegradable u otra matriz vehículo para controlar el perfil de liberación del péptido. Las nuevas composiciones de péptido automáticamente gelifican en la interacción con los fluidos corporales del paciente, y a continuación liberan el péptido continuamente durante un periodo prolongado de tiempo. Las nuevas composiciones de péptidos reducen de esta manera a la vez el volumen, el coste y el tiempo de preparación de las formulaciones polímero-péptido de liberación continua conocidas.
En general, la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación continua, no particulada, sólida para la administración parenteral a un paciente. Esta composición consiste esencialmente en (1) sal de péptido gelificable, soluble, en la que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido de tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), y (2) hasta un 30 por ciento, en peso, en un vehículo soluble en agua, monomérico, aceptable farmacéuticamente, mezclado en una forma cilíndrica sólida, en la que la composición sólida forma un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente, y libera el péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo de tiempo prolongado de por lo menos tres días. Las composiciones se definen específicamente en las reivindicaciones.
La invención se refiere asimismo a una suspensión farmacéutica de liberación continua semisólida para la administración parenteral a un paciente. Esta suspensión consiste esencialmente en (1) una sal de péptido gelificable, soluble en la que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) y hasta un 30 por ciento, en peso, en un vehículo monomérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable; y (2) un disolvente acuoso en una cantidad menor del 50 por ciento, y preferentemente 20 o 10 por ciento, de la cantidad de disolvente requerida para disolver la sal de péptido y para proporcionar la consistencia semisólida de la suspensión, en la que la suspensión semisólida automáticamente forma un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente, y libera el péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo de tiempo prolongado de por lo menos tres días. La suspensión se define específicamente en las reivindicaciones.
La invención se refiere asimismo a la utilización de una sal de péptido gelificable, soluble de un péptido seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), para la preparación de un medicamento sólido no particulado de liberación continua para administración parenteral que pueda entregar el péptido a un paciente continuamente durante un periodo prolongado de por lo menos tres días. El medicamento incluye la sal de péptido gelificable, soluble y hasta un 30 por ciento, en peso, de un vehículo monomérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable. La utilización se define específicamente en las reivindicaciones.
Además, la invención se refiere a la utilización de una sal de péptido gelificable, soluble de un péptido seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) para la preparación de un medicamento de liberación continua para administración parenteral en forma de una suspensión semisólida que pueda entregar el péptido a un paciente continuamente durante un periodo prolongado de tiempo de por lo menos tres días. El medicamento incluye (1) la sal peptídica gelificable soluble del péptido, y hasta un 30 por ciento, en peso, de un vehículo monomérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, y (2) un disolvente acuoso en una cantidad inferior al 50 por ciento de la cantidad de disolvente requerida para disolver la sal de péptido y para proporcionar la consistencia semisólida. La utilización es definida específicamente en las reivindicaciones.
Administrar un péptido a un paciente y entregar el péptido continuamente durante un periodo prolongado de tiempo de por lo menos tres días se consigue mediante la obtención de una composición farmacéutica que incluye una sal del péptido gelificable, soluble y hasta un 30 por ciento, en peso, de un vehículo monomérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, p.ej., manitol, sorbitol, o lactosa, y administrando parenteralmente la composición sólida al paciente en una inyección, p.ej., intramuscular, subcutánea, intradérmica, o intraperitoneal, en la que la composición sólida automáticamente forma un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente y libera el péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo de tiempo prolongado de por lo menos tres días.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una "sal de péptido gelificable" es una sal de péptido que formará un gel en contacto con los fluidos corporales. Se puede determinar si una sal de péptido es "gelificable", y tendrá las propiedades biológicas deseadas, mediante el examen de la sal de péptido en ensayos in vitro e in vivo descritos a continuación. El término "péptido" significa una molécula sintética o natural que comprende dos o más aminoácidos unidos mediante el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de otro. De esto modo, el término incluye a la vez polipéptidos y proteínas. Una sal de péptido "soluble" es una que tiene una solubilidad de 0,1 mg/ml, y preferentemente 1,0 mg/ml, en agua a un pH de 7,0 y una temperatura de 25ºC.
Los términos "análogo biológicamente activo" y "análogo" se utilizan indistintamente en la presente memoria para cubrir péptidos que se hallan naturalmente, recombinantes y sintéticos o derivados o fragmentos de péptidos, que presentan substancialmente el mismo efecto agonista o antagonista de los péptidos que se hallan naturalmente, no modificados, p.ej., aquellos en los que el grupo terminal N- o C- se ha modificado estructuralmente.
Ejemplos de sales preferidas son aquellas con ácidos orgánicos terapéuticamente aceptables (p.ej., acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, o toluensulfónico, y sales con ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos (p.ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico).
Los péptidos gelificables de la invención se pueden mezclar con un vehículo soluble en agua, monomérico, farmacéuticamente aceptable para facilitar la preparación y/o la administración. Ejemplos de vehículos incluyen polialcoholes tales como manitol y sorbitol, azúcares tales como glucosa y lactosa, tensioactivos, disolventes orgánicos, y polisacáridos.
Se pueden preparar composiciones sólidas de la invención en forma de cilindro con un diámetro menor de 3 mm, y preferentemente menor de 2 mm, para la administración mediante trocar estándar, y el gel preferentemente libera el péptido continuamente durante un periodo de por lo menos 14 días, y preferentemente por lo menos 30 días.
Una suspensión semisólida está asimismo comprendida en la invención. Los términos "suspensión semisólida" y "composición semisólida" se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a suspensiones de sales de péptidos tipo pasta, viscosas, en un disolvente líquido, tal como agua esterilizada. Una suspensión semisólida según la invención incluye (1) una sal de péptido gelificable, soluble, sólida, y hasta un 30 por ciento, en peso, de un vehículo soluble en agua, farmacéuticamente aceptable; y (2) un disolvente acuoso, p.ej., agua esterilizada, en una cantidad menor del 50 por ciento, y preferentemente 20 o 10 por ciento, de la cantidad de disolvente requerida para disolver la sal de péptido y para proporcionar la consistencia semisólida. La suspensión se administra asimismo parenteralmente al paciente en una inyección, y automáticamente forma un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente.
La cantidad de disolvente, p.ej., agua, en la suspensión debe ser menor que lo que pueda disolver toda la sal de péptido, p.ej., la proporción de péptido a disolvente debe ser mayor que la solubilidad del péptido.
La invención se refiere adicionalmente a un gel de liberación continua formado dentro de un paciente. El gel está hecho de una composición farmacéutica que incluye una sal de péptido gelificable, soluble, y hasta un 30 por ciento, en peso, de un vehículo soluble, farmacéuticamente aceptable, y uno o más fluidos corporales del paciente, en los que la sal de péptido forma automáticamente el gel después de la interacción con los fluidos corporales, y el gel libera el péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo de por lo menos tres días después de la formación. La composición farmacéutica que forma el gel puede ser un sólido, o puede incluir adicionalmente un disolvente, p.ej., agua esterilizada, en una cantidad menor del 50 por ciento de la cantidad de disolvente requerida para disolver la sal de péptido y para proporcionar la composición farmacéutica con una consistencia semisólida.
La composición farmacéutica sólida de la presente invención se puede obtener mediante un procedimiento que comprende a) mezcla de una sal de péptido gelificable, soluble, y hasta un 30 por ciento, en peso, de un vehículo monomérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla; b) mezclar la mezcla con un vehículo líquido para formar una formulación semisólida; c) extrusionar la formulación semisólida para formar un filamento alargado; d) cortar el filamento alargado en barras cilíndricas semisólidas; y e) secar las barras semisólidas para formar barras cilíndricas sólidas. Preferentemente, las barras sólidas tienen un diámetro de menos de 2 ó 3 mm.
Un sistema de inyección para la administración de una suspensión farmacéutica de liberación continua, semisólida, puede incluir: a) un primera jeringa que tiene un cilindro hueco con dos extremos y un inyector en el primer extremo, y un émbolo deslizable dispuesto dentro del cilindro y extendido fuera del cilindro a través de una obertura en el segundo extremo del cilindro, en el que el cilindro contiene una sal de péptido gelificable, soluble, entre el inyector y el émbolo; b) una segunda jeringa que tiene un cilindro hueco con dos extremos y un inyector externo en el primer extremo, y un émbolo deslizable dispuesto dentro del cilindro y extendido fuera del cilindro a través de la obertura en el segundo extremo del cilindro, en el que el cilindro contiene un vehículo líquido, farmacéuticamente aceptable, entre el cilindro externo y el émbolo; c) un conector que tiene un conducto líquido, el conector desmontable que conecta el cilindro de la primera jeringa con el cilindro externo de la segunda jeringa y permite la comunicación del líquido desde el cilindro externo al cilindro; y d) una membrana temporal sellada colocada dentro de la segunda jeringa para separar el vehículo líquido de la sal de péptido gelificable en la primera jeringa, en la que suficiente fuerza aplicada al émbolo en la segunda jeringa causa que el vehículo líquido rompa la membrana temporal sellada, permitiendo que el vehículo líquido de la segunda jeringa fluya a través del conector y dentro de la primera jeringa para mezclarse con la sal de péptido gelificable para formar una suspensión farmacéutica de liberación continua, semisólida.
Salvo que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que lo que se entiende comúnmente por un experto ordinario en la materia a la cual la invención pertenece. Aunque los procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria se pueden utilizar en la práctica o ensayar en la presente invención, se describen a continuación los procedimientos y materiales preferidos.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada, y a partir de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Fig.1 es un gráfico comparativo de la velocidad de liberación y el perfil de entrega de composiciones de principios activos sólidos y semisólidos in vitro.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra el efecto del tensioactivo TWEEN® 80 y el vehículo ácido hialurónico en la velocidad de liberación y el perfil de entrega de un péptido a partir de una composición farmacéutica in vitro.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el efecto de monosacáridos en la velocidad de liberación y el perfil de entrega de una composición de principio activo sólida in vitro.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra el efecto de la variación de diámetro en la velocidad de liberación y el perfil de entrega de una composición sólida de principio activo in vitro.
La Fig. 5 es un gráfico comparativo del nivel en la sangre de concentraciones de un péptido a partir de diferentes dosificaciones de una solución de péptido estándar con el tiempo in vivo en ratas.
La Fig. 6 es un gráfico comparativo de los niveles en sangre de los perfiles de entrega de diferentes dosificaciones de una composición sólida de péptido con el tiempo in vivo en ratas.
La Fig. 7 es un gráfico comparativo de los niveles en la sangre de perfiles de liberación de dos dosificaciones diferentes de una composición sólida in vivo en ratas.
La Fig. 8 es un gráfico comparativo de los niveles en sangre de los perfiles de entrega de tres dosificaciones diferentes de una composición sólida in vivo en ratas.
La Fig. 9 es un gráfico comparativo del nivel en la sangre de las concentraciones de un péptido a partir de una solución de péptido estándar y una composición sólida con el tiempo in vivo en perros.
La Fig. 10 es un gráfico comparativo del nivel en la sangre de las concentraciones de un péptido a partir de una solución de un péptido estándar y una composición sólida con el tiempo in vivo en perros.
La Fig. 11 es un gráfico comparativo del nivel en la sangre de concentraciones de un péptido a partir de una solución de un péptido estándar y una composición sólida con el tiempo in vivo en perros.
La Fig. 12 es un gráfico que muestra los niveles en sangre de perfiles de entrega de un péptido resultante de la administración de una dosificación elevada (500 \mug/kg SOMATULINE™) de una composición sólida a perros.
La Fig. 13 es un gráfico que muestra los niveles en sangre de perfiles de entrega de un péptido que resulta de la administración de una composición sólida que incluye un vehículo a perros.
La Fig. 14 es un gráfico comparativo del nivel de concentraciones en sangre de una dosificación particular de un péptido administrado como una solución estándar, una composición sólida o una o dos suspensiones semisólidas a perros.
La Fig. 15 es un gráfico que muestra los niveles en sangre de perfiles de entrega durante 15 días de un péptido resultante de la administración de una suspensión semisólida a perros.
La Fig. 16 es un gráfico que muestra los niveles en sangre de perfiles de entrega durante 56 días de un péptido resultante de la administración de una dosificación elevada (6 mg/kg) de una suspensión semisólida a perros.
La Fig. 17 es un gráfico comparativo de los niveles en sangre de perfiles de entrega durante 15 días de una suspensión de un principio activo semisólido y microesferas polilácticas-glicocólicas cuando se administran a pe-
rros.
La Fig. 18 es una vista de un lado transversal de un dispositivo tipo jeringa utilizado para administrar una suspensión farmacéutica semisólida.
Descripción detallada
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, p.ej., cilindros sólidos o suspensiones semisólidas, que automáticamente forman geles de liberación continua una vez administrados a un paciente. Los dispositivos tipo jeringa se utilizan para administrar las suspensiones semisólidas. Los trocar estándar se utilizan para administrar las composiciones sólidas.
Cada unidad de las nuevas composiciones contendrán por lo menos la dosificación diaria del péptido multiplicado por el número deseado de días de actividad. Después de que la composición gelifique automáticamente en contacto con los fluidos corporales, el péptido se libera a partir del gel según el nivel en sangre del perfil que se compara con el nivel en sangre del perfil del péptido cuando se administra mediante inyección continua diaria, mediante composiciones conocidas de liberación continua, p.ej., formulaciones de péptido poliméricas, o mediante una bomba de infusión operando bajo un modo constante de liberación.
Péptidos adecuados para composiciones farmacéuticas
Las formas de sal de los péptidos que se pueden utilizar en las composiciones de la invención deben gelificar en fluidos corporales, p.ej., linfa o suero de sangre, cuando se administra a un paciente, y, una vez gelificado, son capaces de controlar la liberación del péptido a una proporción adecuada para una utilización terapéutica del principio activo. Como se demuestra en los ejemplos a continuación, los geles de análogos de somatostatina tales como SOMATULINE™, a dosificaciones suficientes, son capaces de mantener una liberación continua de por lo menos 1,0 ng/ml del péptido en la sangre durante más de un mes. Esta cantidad es el nivel terapéutico de somatostatina requerida para tratar, p.ej., acromegalia.
Los péptidos preferidos para utilizar en las nuevas composiciones comprenden por lo menos un residuo hidrofóbico, p.ej., residuos que no se hallan naturalmente tales como naftilalanina (Nal), norleucina (Nle), y fenilalaninas sustituidas con halógenos, y residuos que se hallan naturalmente tales como Trp, Ile, Phe, Val, Leu, Met, Ala, Gly o Cys, que permiten al péptido formar mejor un gel. Las hidrofobicidades de los aminoácidos se pueden determinar como se expone en Eisenberg, Ann. Rev. Biochem., 53: 595-623 (1984).
La configuración del péptido es asimismo alterada preferentemente, p.ej., mediante un D-aminoácido para disminuir la degradación enzimática, mediante un puente disulfuro para crear un péptido cíclico, o mediante un enlace amida interno entre las cadenas laterales de dos residuos de aminoácido. Estas características de péptidos adecuados se creen que permiten o aumentan la habilidad de la sal del péptido para formar automáticamente un gel una vez administrado a un paciente.
Ensayos in vitro para sales de péptido idóneas
Un simple ensayo in vitro se puede utilizar para determinar la idoneidad de una sal de péptido dada para utilizar en la presente invención. La sal de péptido, p.ej., en forma de un polvo o una suspensión, se mezcla con un fluido corporal claro, p.ej., linfa, plasma, o suero, en un contenedor. Este contenedor se calienta a 37ºC, p.ej., mediante un baño de aceite o agua. Se realiza una inspección visual para determinar si la sal de péptido forma un gel.
Un ensayo de difracción de luz in vitro se puede asimismo utilizar para determinar si una sal de péptido será adecuada para utilizarse en la presente invención. La sal de péptido, p.ej., en forma de un polvo, se mezcla en un portaobjetos de vidrio de microscopio con entre 20 y 50 por ciento, en peso, de agua. Después de que el péptido se haya mezclado bien, p.ej., después de 5 minutos, el portaobjetos se analiza en un microscopio de inversión, tal como ZEISS® AXIOVERT 100, utilizando luz polarizada. Si la luz polarizada se difracta, como se indica por la presencia de colores brillantes, la sal de péptido ha formado un gel, y es adecuada para utilizar en la presente invención.
Otro ensayo in vitro se utilizó para estudiar las características de liberación de composiciones sólidas y semisólidas de la invención. La célula de difusión percutánea MICROETTE™ (Hanson Research, Palo Alto, CA) se utilizó en el ensayo como un sistema de automuestreo compuesto de seis células termostatizadas, un dispositivo agitador mecánico, y un recolector de muestra.
Cuando se utilizó para estudiar el perfil de entrega de cilindros sólidos SOMATULINE™, las condiciones de ensayo para el sistema de automuestreo fueron como sigue: medio liberador = NaCl 0,9%, volumen inicial = 7 ml, peso de la barra = 1,6 a 1,8 mg, temperatura = 37ºC, velocidad de agitación = 60 rpm, velocidad final de agitación = 400 rpm (durante los últimos 15 min.), y volumen de sustitución = 481 \mul. Las muestras se tomaron a 4, 10, 20, 40, 65, 90, 180 y 270 minutos.
Las muestras recogidas en el automuestreador se analizaron mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se cuantificaron en una Cromatógrafo Líquido Hewlett Packard serie 1090 (Teknokroma, Barcelona, España) con un inyector automático. Se utilizó para el análisis un detector de diodo Array UV-VIS. Se utilizó una columna C-18 NUCLEOSIL™, 25 cm x 4,0 mm de diámetro. Las condiciones de ensayo para el HPLC fueron como sigue: Componente A = 0,1% TFA en AcCN:Agua (80:20); Componente B = 0,1% TFA en agua; flujo = 0,9 ml/min; volumen de inyección = 20 \mul; temperatura = temperatura ambiente; detección = UV-280 nm; y tiempo de adquisición = 20 minutos. El tiempo de retención de SOMATULINE™ se calculó que fue de 14 minutos. El sistema de gradiente utilizado para el HPLC se muestra en la Tabla I.
TABLA I
Tiempo (minutos) % Componente A % Componente B
0 25 75
17 69,2 30,8
19 25 75
25 25 75
Ensayo in vivo de liberación continua de péptido
Una vez que una sal de péptido particular se ha encontrado que gelifica en cualquiera de los ensayos in vitro descritos anteriormente, se puede utilizar un ensayo in vivo para determinar la idoneidad de aquella sal de péptido para la utilización terapéutica en animales o humanos. Un nivel en sangre del perfil de entrega para una sal de péptido particular se puede determinar mediante inyección de la sal de péptido en un animal, p.ej., una rata o perro Sprague Dawley, y ensayar muestras de sangre tomadas a intervalos de tiempo específicos, p.ej., intervalos horarios durante 1 a 5 días, ó 12 ó 24 intervalos horarios durante 5 a 45 días, para la concentración de la sal de péptido. Se puede determinar de este modo la idoneidad de un gel de péptido particular, o un gel péptido/vehículo, para la liberación terapéutica del péptido.
Específicamente, los animales se anestesian con pentobarbital (60 mg/kg i.p. para ratas), y se pone una cánula en una vena yugular para muestreo de sangre. Una suspensión semisólida de ensayo de péptido o composición sólida (o solución estándar para propósitos comparativos) se inyecta subcutáneamente a una dosificación específica. Después de la administración de la composición o solución de péptido, se obtuvieron a través de la cánula muestras de sangre heparinizadas a intervalos de tiempo establecidos, y el plasma se separó mediante centrifugación. La cantidad de péptido en las muestras de plasma se determina mediante una técnica estándar de radioinmunoensayo (RIA) que permite una medida directa sin extracción del péptido a partir del plasma de rata. Los datos resultantes se grafican (concentración en sangre (ng/ml) contra tiempo) para establecer un nivel en sangre del perfil de liberación.
Además, la presencia del péptido en el animal se puede determinar indirectamente mediante ensayo de cualquier respuesta biológica del animal al péptido.
Cuando se monitoriza durante 1 a 3 días, este ensayo in vivo se puede utilizar para determinar si un péptido particular formará un gel una vez administrado in vivo que proporcione la deseada liberación continua del péptido. Un péptido es adecuado para la presente invención si proporciona una liberación continua del péptido, p.ej., a niveles terapéuticos, durante por lo menos 3 días.
Este ensayo se puede utilizar para determinar la efectividad de una sal de péptido particular o combinación de sal y vehículo, y las necesarias dosificaciones, para utilizar en una terapia específica para un animal en particular, mediante comparación del perfil en sangre del perfil de liberación con requerimientos de dosificación conocidos para un péptido particular y una enfermedad particular. De la misma manera, este ensayo se puede utilizar par estimar la efectividad esperada de un tipo y dosificación particular de una sal de péptido para utilizar en terapias humanas específicas.
Vehículos adecuados para composiciones farmacéuticas
Aunque ciertas sales de péptido gelificables se pueden formular dentro de una composición sólida sin la necesidad de ningún vehículo, las composiciones de la invención se pueden preparar asimismo utilizando vehículos que son mezclados homogéneamente con los péptidos. El vehículo debería ser soluble en agua, monomérico, y directamente eliminado por el cuerpo. Preferentemente, el vehículo tiene un peso molecular menor de 1000 daltons. El vehículo se elige para dar a la composición sus características físicas, pero típicamente no afecta las características de liberación continua de las composiciones. Sin embargo, como se demuestra a continuación, se pueden utilizar ciertos vehículos para disminuir o aumentar a la vez la velocidad de liberación y la duración de administración de las composiciones.
Vehículos adecuados incluyen tensioactivos, p.ej., TWEEN® 80, polialcoholes, p.ej., manitol y sorbitol, monosacáridos, p.ej., lactosa y glucosa, disolventes orgánicos, y polisacáridos.
Procedimiento de preparación de composiciones farmacéuticas sólidas
El procedimiento de preparación de la invención evita problemas de solubilidad de muchos péptidos ya que no hay necesidad de disolver el péptido antes de la inyección. Otra ventaja de las composiciones sólidas de la invención es su estabilidad. Las composiciones sólidas, anhidras de la invención evitan los problemas de degradación, cristalización, agregación, y coagulación asociados con formulaciones de liberación continua hidratadas tales como hidrogeles.
Un procedimiento par mezclar un péptido y un vehículo, y cargar la composición del principio activo resultante para inyección vía una aguja trocar es como sigue.
El vehículo, p.ej., manitol, se disuelve en un vehículo de preparación líquido, p.ej., agua o un disolvente orgánico. La solución resultante se mezcla con el péptido deseado para formar una mezcla semisólida homogénea. Si la composición sólida final no incluye un vehículo, entonces el péptido se mezcla solamente con agua u otro vehículo líquido para formar una mezcla semisólida.
La mezcla semisólida se transfiere a continuación a una cámara de extrusión, p.ej., una jeringa de acero inoxidable o un área de alimentación de extrusión, con un émbolo o un tornillo, y un inyector de extrusión con un diámetro interno de 0,5 a 3,0 mm. La mezcla se extrusiona, se corta en barras de una longitud específica, y se recogen. Las barras resultantes se secan completamente al vacío y tienen preferentemente un diámetro final de 2 o 3 mm. Diversas técnicas conocidas se pueden utilizar para mover la masa no sólida de material a través del orificio para producir las barras alargadas con una sección tranversal deseada una vez secadas.
El vehículo de preparación se puede eliminar mediante evaporación, liofilización, o secado al vacío. Las barras se ensayan a continuación para determinar el porcentaje preciso de masa de péptido, p.ej., dosificación por unidad de longitud del cilindro. Se toman cinco cilindros de un lote, se pesan y se procesan a continuación para eliminar la cantidad total de péptido, p.ej., mediante solubilización en un disolvente apropiado tal como ácido acético 0,1% en agua. La cantidad de péptido extraída se mide utilizando metodología estándar HPLC como se utilizó en el ensayo in vitro descrito anteriormente.
Antes de utilizar, las barras se ensayan asimismo para uniformidad mediante cálculo de su proporción peso/longi-
tud. Se miden las longitudes y pesos de cinco cilindros y se calcula la proporción de longitud a peso. Este control es positivo solo si la desviación estándar relativa (RSD) es menor del 5%. Este RSD es igual a
[SD _{proporción \ longitud/peso} / Media _{proporción \ longitud/peso}] x 100, de modo que es una medida de la uniformidad de la proporción longitud/peso.
Una vez que se han aceptado las barras, la dosificación se determina mediante la medida de longitud y peso. Habiendo calculado ya la concentración de péptido, las barras se cortan en longitudes precisas correspondientes a las unidades de dosificación deseadas. Las barras se ensayan una vez más antes de la administración pesándolas en una balanza. A continuación las barras están listas para ser cargadas en las jeringas huecas, p.ej., de un trocar.
Las agujas trocar se cargan a través del extremo posterior después de que el extremo de la aguja se selle, p.ej., con un tapón. El extremo posterior de la aguja tiene preferentemente una forma de embudo, que hace fácil insertar las barras sólidas. Un émbolo metálico a continuación empuja la barra fuera del extremo de la aguja y a dentro de un paciente.
En una forma de realización preferida, el extremo posterior de una aguja trocar se inserta a un cilindro de vidrio, plástico, acero inoxidable esterilizado en el cual una composición semisólida se extrusiona, se corta, y se seca. El cilindro se sitúa tal que cuando se seque, las barras caigan dentro de la aguja por gravedad. A continuación la aguja trocar pre-cargada está lista para ser conectada con su sistema de émbolo metálico y su sistema de activación a un trocar estándar.
Procedimiento de preparación de suspensiones semisólidas y composiciones liofilizadas
Las suspensiones semisólidas se pueden preparar utilizando los mismos péptidos y vehículos utilizados para preparar las composiciones sólidas. Sin embargo, comparadas con las composiciones sólidas, las suspensiones semisólidas de péptidos se hidratan con entre 10 y 90%, en peso, de un disolvente acuoso (p.ej., agua esterilizada) para formar composiciones de elevada viscosidad o composiciones tipo pasta. Preferentemente el agua se añade solo antes de la administración de la composición al paciente.
Las suspensiones semisólidas se pueden preparar mediante el mismo procedimiento como se describe anteriormente para composiciones sólidas, p.ej., mediante extrusión, pero sin la etapa final de eliminación de vehículo. Las barras semisólidas extrusionadas se pueden inyectar directamente dentro de un paciente con un dispositivo tipo jeringa, p.ej., como se describe anteriormente. Alternativamente, las barras sólidas, secas, se pueden rehidratar para formar una suspensión semisólida antes de la inyección.
Las composiciones semisólidas se pueden asimismo preparar mediante un procedimiento de liofilización que simplifica el control de la dosificación de la unidad y permite una simple esterilización antes de que la composición se cargue dentro de una jeringa. En este procedimiento, el péptido, con o sin un vehículo, se disuelve primero en agua. La solución resultante se esteriliza mediante paso a través de un filtro de 0,22 micras bajo presión, p.ej., utilizando una jeringa con un émbolo. Una vez filtrado, la solución se debe tratar manipulada bajo condiciones estériles. El volumen se controla de forma precisa, p.ej., con una micropipeta, y se llena dentro de dentro de un cilindro de jeringa sellado la solución esterilizada. El líquido en el cilindro a continuación se liofiliza. El volumen sólido liofilizado que resulta se compacta, p.ej., utilizando un émbolo, en la jeringa bajo vacío.
La jeringa que contiene el sólido esterilizado, compactado se envasa a continuación al vacío. La composición sólida permanecerá estable en esta condición para periodos de tiempo prolongados sin necesidad de refrigeración u otras condiciones especiales de almacenaje. La composición sólida se hidrata con agua solo antes de la administración, p.ej., utilizando el dispositivo de dos partes descrito anteriormente, que contiene el volumen requerido de agua esterilizada en un cilindro separado tipo-jeringa. El sólido liofilizado se rehidrata para formar una suspensión semisólida, viscosa, que se puede a continuación inyectar dentro del paciente.
Una solución de la composición del péptido no es deseable, porque tal solución, una vez inyectada, se dispersará y no formará el gel de liberación continua de la invención. De este modo, la cantidad de agua se selecciona cuidadosamente para ser menor que la requerida para disolver una cantidad específica de la composición del péptido. Mediante la utilización de una cantidad de agua que sea menor del 50 por ciento, y preferentemente menor del 20 ó 10 por ciento, de la cantidad de agua requerida para disolver una sal de péptido, se garantiza una suspensión semisólida o tipo pasta, más que una solución.
En una forma de realización preferida, se sujeta una aguja al cilindro de jeringa con un conector en forma de embudo. El conector en forma de embudo puede ser parte de la aguja o parte de la jeringa. La aguja puede fijarse en la jeringa o sujetarse a la jeringa solo antes de la utilización. La aguja se adapta, en longitud y diámetro externo, a la ruta de inyección, p.ej., intramuscularmente, intradérmicamente o subcutáneamente. La superficie interior de la aguja es preferentemente lisa para ayudar a la inyección de la composición semisólida.
La jeringa preferentemente tiene un émbolo de diámetro pequeño (1 a 5 mm) de modo que el volumen pequeño de la composición semisólida (10 \mul a 300 \mul) representará una longitud significante en el cilindro de jeringa. Esto permite visualización y medición de dosificación más exacta.
Ejemplos de composiciones
Aquellas composiciones que no están contempladas por las reivindicaciones están descritas únicamente a título comparativo.
Ejemplo 1 Composición sólida 100% de somatuline™
Se añadieron 140 mg de agua a 60 mg de la sal de acetato del análogo de somatostatina SOMATULINE™ (Kinerton, Ltd., Dublín, Irlanda). A menos que se indique de otra manera, la sal de acetato de SOMATULINE™ se utilizó en los ejemplos siguientes listada como SOMATULINE. La mezcla se amasó con una espátula en una jeringa de plástico de 2 ml y posteriormente se añadió a una jeringa de acero inoxidable, que tiene una cámara con un diámetro interno de 5 mm y una cabeza de extrusión de 2,5 mm de diámetro interno. La mezcla se extrusionó como filamentos delgados a través de la jeringa utilizando una bomba de jeringa. Los filamentos extrusionados que resultaron se cortaron en barras de 3 cm y se recogieron en portaobjetos de vidrio. Las barras a continuación se dejaron secar bajo vacío durante 24 horas. Las barras que resultaron de diámetro 1,4 mm contenían 10 mg de SOMATULINE™ /cm. Las barras se cargaron en agujas trocar de 3 cm de longitud con un diámetro interno de 1,5 mm.
Ejemplo 2 Composición sólida de 80% somatuline™, 20% manitol
Se siguió el protocolo del Ejemplo 1 mezclando primero 1 g de manitol (Roquette, Lestrein, Francia) con 9 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,140 g de esta solución a 0,060 g de SOMATULINE™. Los filamentos extrusionados se cortaron y se recogieron en portaobjetos de vidrio, y se secaron bajo vacío durante 24 horas. Las barras de 2,9 cm que resultaron contenían 40 mg de SOMATULINE™ (20%, en peso, manitol y 80%, en peso, SOMATULINE™).
Ejemplo 3 Suspensión semisólida de 100% somatuline™
Se añadieron 700 mg de agua a 300 mg de SOMATULINE™ para hacer una suspensión semisólida. La mezcla se amasó con una espátula en una jeringa de plástico de 5 ml. Se cargaron en cada jeringa 200 mg de la composición semisólida (60 mg de péptido).
Ejemplo 4 Suspensión semisólida de 80% somatuline™, 20% manitol
Se mezclaron 0,1125 mg de manitol y 14,8875 g de agua para formar una solución de vehículo. Se disolvieron 400 mg SOMATULINE™ en 14,60 g de esta solución de vehículo. A continuación, se colocaron en jeringas individuales de plástico 2,0 ml de la solución que resultó y se liofilizaron. El sólido que resultó se compactó a un volumen de 100 \mul con un émbolo. Solo antes de la administración, se hidrató la composición sólida con 133,33 \mul de agua para formar una suspensión semisólida.
Ejemplo 5 Composición sólida de 90% somatuline™, 10% sorbitol
Se siguió el protocolo del Ejemplo 2 mezclando 0,5 g de sorbitol (Roquette, Lestrein, Francia) y 9,5 g de agua para formar una solución. Se añadieron 0,140 g de esta solución a 60 g de SOMATULINE™. La mezcla se pesó, se amasó y se extrusionó. Los filamentos extrusionados se cortaron y se recogieron en portaobjetos de vidrio, y se secaron bajo vacío durante 24 horas. Las barras de 2,5 cm que resultaron contenían 3,5 mg de SOMATULINE™ (10%, en peso, de sorbitol y 90%, en peso, de SOMATULINE™).
Ejemplo 6 Composición sólida de 84% somatuline™, 16% tween® 80
Se siguió el protocolo del Ejemplo 2 mezclando 0,8 g de TWEEN® 80 (Sigma, St. Louis MO) y 9,2 g de agua para formar una solución vehículo 8% de TWEEN® en agua. Se añadieron 140 mg de esta solución de vehículo a 60 mg de SOMATULINE™. La mezcla se pesó, se amasó y se extrusionó. Los filamentos extrusionados se cortaron y se recogieron en portaobjetos de vidrio, y se secaron bajo vacío durante 24 horas. Las barras de 2,5 cm que resultaron contenían 3,5 mg de SOMATULINE™.
Ejemplos comparativos in vitro
Los ejemplos siguientes demuestran el efecto, o falta de efecto, de modificaciones diversas de composiciones sólidas y semisólidas de la invención.
Ejemplo 7 Comparaciones de composiciones sólidas y semisólidas
El protocolo in vitro descrito anteriormente se utilizó para determinar si había alguna diferencia entre los perfiles de entrega de una composición sólida 100% de SOMATULINE™ y una suspensión semisólida de 30% de SOMATULINE™ y 70% de agua. Cada composición comprendía la misma dosis de SOMATULINE™. Los resultados se muestran en el gráfico de la Fig. 1. No se observaron diferencias significantes entre las dos composiciones.
Ejemplo 8 Efecto de vehículos en la velocidad de liberación de péptido
El protocolo in vitro descrito anteriormente se utilizó asimismo para determinar el efecto de diferentes vehículos en el perfil de entrega y velocidad de liberación de diferentes composiciones sólidas de SOMATULINE™: (1)100% SOMATULINE™, (2) 86% SOMATULINE™ y 14% TWEEN® 80, (3) 85% SOMATULINE™ y 15% de ácido hialurónico, (4) 90% SOMATULINE™ y 10% de sorbitol, y (5) 80% de SOMATULINE™ y 20% de manitol. Los resultados de estos experimentos se representan en las Figs. 2 y 3.
La Fig. 2 muestra que comparado con 100% de SOMATULINE™, el ácido hialurónico disminuye la velocidad de liberación, mientras que TWEEN®80 aumenta la velocidad de liberación. La Fig. 3 muestra que comparado a 100% de SOMATULINE™, los vehículos solubles monoméricos manitol y sorbitol proporcionan solo un ligero incremento en la velocidad de liberación.
Ejemplo 9 Efecto del diámetro de composiciones farmacéuticas sólidas en la velocidad de liberación de péptido
El protocolo in vitro descrito anteriormente se utilizó asimismo para determinar el efecto del diámetro de la barra en el perfil de entrega y velocidad de liberación de composiciones sólidas SOMATULINE™. La composición sólida comprende una mezcla de SOMATULINE™ y manitol (80:20). Se estudiaron los diámetros de 0,26 mm y 0,43 mm. Los resultados en este ensayo se representan en el gráfico de la Fig. 4. El diámetro más pequeño de 0,26 mm produjo una más rápida liberación in vivo que el diámetro más grande de 0,43 mm. Además, la barra de diámetro más pequeño proporcionó la liberación completa en menos de la mitad del tiempo requerido para la liberación completa por la barra de diámetro mayor.
Ejemplos in vivo
Los ejemplos de ensayo de animales a continuación prueban los perfiles de entrega farmacocinéticos de diversas composiciones sólidas y semisólidas de la sal de acetato del análogo de somatostatina SOMATULINE™ comparado con las soluciones de principio activo líquidas.
Ejemplo 10 Comparaciones in vivo de soluciones de peptidos contra geles formados a partir de composiciones de peptidos solidas
Los ensayos in vivo descritos anteriormente se utilizaron para estudiar la diferencia en los niveles de perfil en sangre resultantes a partir de inyecciones de una solución estándar de SOMATULINE™ comparada con una composición sólida al 100% de SOMATULINE™ según la invención.
La solución se preparó a partir del péptido disuelto en suero fisiológico, y se inyectó subcutáneamente a una dosificación de 1,0 ml/kg y 0,5 ml/kg de SOMATULINE™. Las ratas se anestesiaron con pentobarbital (60 mg/kg i.p.) y se puso una cánula en la vena derecha yugular para el muestreo de sangre. Después de la cirugía, se dejó que las ratas se recuperaran durante dos días antes de la experimentación. Los animales se alojaron en jaulas en las que podían moverse libremente. Después de la administración de la solución de principio activo, se obtuvieron muestras de sangre heparinizada a través de la cánula, y el plasma se separó después de la centrifugación. La cantidad de SOMATULINE™ en las muestras de plasma se determinó mediante una técnica de radioinmunoensayo (RIA) que permitió la medida directa sin extracción del péptido a partir del plasma de la rata.
El mismo protocolo se repitió a continuación para dosificaciones de SOMATULINE™ de 1,5 y 3 mg/kg. Los resultados (la media de datos de seis ratas) se reproducen en la Tabla II y se muestran en la Fig. 5, y se demuestra un incremento de la velocidad de liberación máxima y duración con dosis crecientes. Tal como se esperó, las soluciones estándar resultaron en un elevado pico inicial de liberación de péptido, el así llamado efecto "estallido", que disminuye regularmente con el tiempo.
TABLA II
Concentración en plasma de somatuline™ (ng/ml)
Tiempo (h) 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 3 mg/kg
0,00 0,05 0,14 0,89
0,25 26,38 44,03 53,84
0,50 30,02 55,52 70,20
1,00 38,21 78,71 95,65
2,00 45,39 68,07 112,32
4,00 36,37 66,22 126,61
8,00 10,07 41,72 91,70
12,00 3,38 20,52 74,10
24,00 0,32 3,88 12,34
La concentración máxima (C _{máx}) del péptido fue de 45 ng/ml para la solución de 0,5 mg/kg, 78 ng/ml para la solución de 1,5 mg/kg, y 126 ng/ml para la solución de 3 mg/kg.
A continuación, se administraron a ratas las mismas dosificaciones de 100% de SOMATULINE™ (0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg y 3 mg/kg) en forma sólida. Los resultados (la media de datos de cuatro o cinco ratas) se reproducen en la Tabla III y se muestran en Fig.6. Los resultados muestran un efecto de liberación continua incluso con la más pequeña dosificación de 0,5 mg/kg. El efecto de estallido inicial de las soluciones vistas anteriormente se evita mediante las composiciones sólidas. Por ejemplo, la C _{máx} para la composición sólida de 3,0 mg/kg es 39 ng/ml, comparada con 126 ng/ml para la solución de 3,0 mg/kg.
TABLA III
Concentración en plasma de somatuline™ (ng/ml)
Tiempo (h) 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 3 mg/kg
0,00 0,00 0,00 0,00
0,08 1,89 2,60 3,38
0,25 3,49 4,23 7,24
0,50 3,97 5,43 11,85
1,00 6,05 7,04 17,01
2,00 9,09 17,51 22,49
3,00 11,85 18,75 33,08
4,00 11,44 17,55 39,64
6,00 10,07 16,29 31,73
TABLA III (continuación)
Concentración en plasma de somatuline™ (ng/ml)
Tiempo (h) 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 3 mg/kg
8,00 10,03 18,01 32,63
12,00 8,62 20,06 23,37
24,00 no determinado 12,77 14,91
Ejemplo 11 Inyección intramuscular de composiciones sólidas
Los ensayos in vivo descritos anteriormente se repitieron asimismo en cuatro ratas utilizando composiciones de péptido sólidas que comprendían 100% de SOMATULINE™ a dosificaciones de 0,5 mg/kg y 3 mg/kg. Los compuestos se administraron intramuscularmente. Los resultados se representan en la Fig. 7, y muestran una liberación continua durante 72 horas, con el esperado efecto de dosificación, pero sin el efecto estallido visto con las soluciones.
Ejemplo 12 Inyección subcutánea de composiciones sólidas
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió asimismo en seis ratas con composiciones sólidas que comprendían 100% de SOMATULINE™ a dosificaciones de 0,5, 1,5, y 3 mg/kg. En este experimento, las composiciones se administraron subcutáneamente. Los resultados se muestran en el gráfico de la Fig. 8. Como se esperaba, se ve un correspondiente incremento en la concentración de péptido en plasma con un incremento en la cantidad de principio activo ( C _{máx} fue de 8,15 ng/ml para 0,5 mg/kg, 11,70 para 1,5 mg/kg, y 33,59 g/ml para 3 mg/kg). Además, el efecto estallido de soluciones estándar disminuye otra vez como se ve en el Ejemplo 10 anterior.
Ejemplo 13 Estudios comparativos en perros
El protocolo in vivo descrito anteriormente se utilizó para comparar los parámetros farmacocinéticos de soluciones de péptidos y composiciones sólidas en perros. El perfil de entrega y velocidad de liberación de una solución estándar de SOMATULINE™ se estudió en cinco perros después de la administración subcutánea de una dosificación de 84,8 \mug/kg. Para comparar, este mismo protocolo se siguió a continuación con una composición sólida que comprendía 100% de SOMATULINE™ en los mismos cinco perros a una dosis equivalente de 100 \mug/kg mediante inyección subcutánea.
Como se muestra en la Fig. 9, la gráfica de concentración de plasma contra tiempo muestra un perfil de liberación clásico para la solución de péptido (0), que tiene una corta duración de liberación (10 horas) y una C _{máx} de 46,28 ng/ml ( a 20 minutos). Por otro lado, la composición sólida (\Phi) mostró una diferencia dramática en los resultados farmacocinéticos. Como se muestra en la Fig. 9, la C _{máx} se redujo a 3,56 ng/ml (a 1 hora), y la duración de la liberación de péptido de por lo menos 0,1 ng/ml se incrementó más de diez veces a por lo menos 120 horas.
Similarmente, una dosificación intravenosa de 100 \mug/kg de una solución estándar (\Phi) de SOMATULINE™ resultó en un rápido C _{máx} de aproximadamente 807 ng/ml de plasma en solo 1 minuto (Fig. 10). Por otro lado, una dosificación intramuscular de 100 \mug/kg de una composición sólida que comprende 100% del péptido (M) proporcionó un resultado dramáticamente diferente. La composición sólida proporcionó un muy bajo C _{máx} (1,69 ng/ml) a 2 horas, y un perfil de liberación continua de más de 96 horas (Fig. 10).
En otro estudio comparativo, seis nuevos perros se inyectaron subcutáneamente con una solución estándar de SOMATULINE™ a una dosificación de 200 \mug/kg. Los resultados mostraron una C _{máx} de 125,96 ng/ml ( a 20 minutos), y una duración de menos de 24 horas (Fig. 11, \Phi = solución). El mismo protocolo in vivo se repitió en los mismos perros con una composición sólida (100% de SOMATULINE™) a la misma dosificación ( 200 \mug/kg) utilizando la misma ruta subcutánea de administración. Como en los ensayos comparativos previos, los resultados de la composición sólida mostraron un perfil de liberación completamente diferente, con un C _{máx} en plasma de 13,26 ng/ml ( a 1 hora), y una duración de liberación de péptido de por lo menos 0,1 ng/ml para más de 120 horas (Fig. 11, M=sólido).
Ejemplo 14 Efecto del incremento de la dosificación in vivo
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió con la misma composición sólida (100% de SOMATULINE™) en los mismos perros, pero a una dosificación 5 veces mayor (500 \mug/kg) que en el ejemplo 13, mediante administración subcutánea. Como en el Ejemplo 13 anterior, el efecto estallido se controló todavía con un plasma C _{máx} en plasma de 10,62 ng/ml (a 4 horas). Además, la duración de liberación se incrementó y se mantuvo para más de 144 horas (Fig. 12).
Ejemplo 15 Efecto de tensioactivo in vivo
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió asimismo en los mismos perros con una composición sólida que comprendía SOMATULINE™ y el tensioactivo TWEEN® 80 (84% de SOMATULINE™, 16% de TWEEN® 80). Las composiciones sólidas se administraron subcutáneamente a una dosificación de 100 \mug/kg. Como se muestra en la Fig. 13 ( comparada a la Fig. 9), el tensioactivo aceleró algo la entrega de SOMATULINE™, p.ej., incrementó la velocidad de liberación y pico inicial, y disminuyó algo la duración de la liberación.
Ejemplo 16 Inyección subcutánea de suspensiones semisólidas
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió en los mismos animales con suspensiones semisólidas de 30% de SOMATULINE™ y 70% de agua, y 15% de SOMATULINE™ y 85% de agua, a la misma dosificación de 200 \mug/kg de péptido, utilizando administración subcutánea. Los resultados no fueron significativamente diferentes de los resultados obtenidos con las composiciones sólidas a las mismas dosificaciones como se dice en el Ejemplo 13. Por ejemplo, el nivel respectivo de plasma de SOMATULINE™ a 24 horas fue 1,74 ng/ml y 1,61 ng/ml para las composiciones semisólidas, y 1,51 ng/ml para la composición sólida (Fig. 14). Las composiciones semisólidas tuvieron asimismo una velocidad de liberación más elevada después de dos días, respectivamente, (0,9 y 0,87 ng/ml) que la composición sólida (0,34 ng/ml). En ambas composiciones sólidas y semisólidas la liberación de péptido se mantuvo durante por lo menos 120 horas, y la desviación estándar fue muy pequeña.
Ejemplo 17 Inyecciones de elevada dosificación
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió con un tercer conjunto de seis perros. Una dosis elevada (3 mg/kg) de SOMATULINE™ se ensayó en una suspensión semisólida hidratada (30% de SOMATULINE™ y 70% de agua). La composición se administró intramuscularmente. Los resultados, representados en la Fig. 15, muestran una liberación continua del péptido incluso con esta dosificación mayor. La C _{máx} fue todavía menor de 10 ng/ml (9,25 ng/ml), y la duración se incrementó grandemente con una concentración de plasma mantenida de más de 2,4 ng/ml para más de 15 días.
El protocolo in vivo descrito anteriormente se repitió en cuatro perros con una dosificación muy elevada, 6 mg/kg, de la misma suspensión semisólida descrita anteriormente (30% de SOMATULINE™ y 70% de agua). Esta dosificación elevada se ensayó para evaluar el límite del control de la velocidad de liberación, p.ej., para observar un posible "fenómeno escape" así llamado en el que el control de la entrega se pierde a muy elevadas dosis.
Las formulaciones tradicionales de liberación continua tienen un porcentaje máximo de principio activo que puede ser mezclado dentro de la formulación, p.ej., generalmente 15% de microesferas de ácido poliláctico-glicólico (PLGA). Una vez se ha alcanzado este máximo, la formulación perderá sus características de liberación continua e inmediatamente liberará el principio activo.
El presente experimento demostró que el C _{máx} en plasma de SOMATULINE™ de la dosificación de 6,0 mg/kg fue elevado, pero dentro de los límites terapéuticos a aproximadamente 52 ng/ml. Adicionalmente, como se muestra en la Fig.16, más que un fenómeno de escape, la liberación del péptido está controlada, p.ej., mantenida, pero a un nivel elevado, p.ej., mayor que aproximadamente 10 ng/ml durante los días 1 a 7, aproximadamente de 1 a 10 ng/ml durante los días 8 a 33, y más de 0,1 ng/ml durante por lo menos 56 días. Como una comparación, un nivel de plasma mayor de 7 ng/ml se mantuvo durante un solo día a una dosificación de 3 mg/ml (Fig. 15), mientras que el mismo nivel se mantuvo durante 12 días a una dosificación de 6 mg/kg.
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Ejemplo 18 Comparación de microesferas plga y composiciones semisólidas de principio activo
El protocolo in vivo descrito anteriormente se utilizó en seis perros para comparar los perfiles de entrega y velocidades de liberación de una composición semisólida SOMATULINE™ de la invención y una dosificación de 30 mg de SOMATULINE™ cargada en microesferas de PLGA (Ipsen Biotech, París, Francia). Esta dosificación de microesferas es comparable a la dosificación utilizada en la composición sólida primera del Ejemplo 17, p.ej., aproximadamente 3,0 mg/kg. El gráfico de la Fig. 17 muestra el perfil de nivel en sangre de la composición semisólida (M) y el perfil de SOMATULINE™ cargado en microesferas PLGA (\Phi) durante 15 días.
Como se muestra en el gráfico, la composición semisólida proporciona un tiempo mejorado y control de la dosificación del efecto estallido comparado a las microesferas cargadas (156 ng/ml después de 30 minutos con las microesferas, y 2,6 ng/ml después de 4 horas con la composición semisólida).
Adicionalmente, la composición semisólida proporciona una duración de liberación algo incrementada, que tiene una velocidad de liberación de 2,48 ng/ml en el día 15, mientras que las microesferas tienen una velocidad de liberación de 1,09 ng/ml en el día 15.
Un dispositivo de jeringa
Un dispositivo de jeringa para administrar las suspensiones semisólidas se fabrica fácilmente utilizando las tecnologías existentes. Tales dispositivos incluyen una barra cilíndrica, una aguja, y un émbolo ensamblado, todo como lo que se encuentra en las jeringas estándar. La aguja es una aguja hueca con una apertura hueca máxima y una superficie interna lisa, preferentemente con una superficie interna de por lo menos N6. El diámetro externo y longitud dela aguja se adaptará a la utilización hipodérmica o intramuscular. El obturador del émbolo, que empuja el semisólido fuera del cilindro, a través de la aguja, y dentro del paciente, puede ser de caucho o de plástico, como se utiliza actualmente en las jeringas desechables. La barra del émbolo, que empuja el obturador, es un accesorio de plástico barato y simple.
La Fig. 18 muestra un dispositivo de inyección 10, que puede utilizarse para formular y administrar una composición semisólida. El dispositivo de inyección 10 incluye una aguja hueca 1, que se sujeta a la primera jeringa 3. La composición sólida farmacéutica 2, p.ej., en forma de un polvo liofilizado, se carga dentro de la primera jeringa 3 y preferentemente se guarda bajo vacío después de la inserción de un primer émbolo 6 dentro de la primera jeringa 3. El conector 4 comprende un primer extremo 11, un segundo extremo 12, y una alma longitudinal 13 entre el primer extremo 11 y el segundo extremo 12. El primer extremo 11 se sujeta a la primera jeringa 3 y el segundo extremo 12 se sujeta a la segunda jeringa 7. La aguja 1 se posiciona dentro del alma longitudinal 13. El conector 4 se fabrica preferentemente a partir de plástico o metal. El agua esterilizada 15 se carga dentro de la segunda jeringa 7. La barrera 20, posicionada dentro de la segunda jeringa 7, previene el movimiento prematuro de agua 15 desde la segunda jeringa 7 a la primera jeringa 3. La barrera 20 se fabrica preferentemente a partir de un material perforado, p.ej., una lámina metálica delgada o una película de plástico.
La barrera 20 se rompe mediante la fuerza causada por la depresión del émbolo 9. En la rotura de barrera 20, el émbolo 9 se deprime adicionalmente, lo cual forzará al agua 15 de la segunda jeringa 7, a través de la aguja 1, y adentro de la primera jeringa 3. Es importante evitar la separación de la barrera a partir de la pared de la jeringa, para que no entre la primera jeringa. La interacción de agua 15 y la composición sólida de principio activo 2 causarán la formación de una composición semisólida en la primera jeringa 3. La aguja 1 y la primera jeringa 3 a la vez están separadas a continuación del conector 4 y se utilizan para inyectar la composición semisólida dentro del paciente en una moda estándar. El cierre del émbolo 14 impide la depresión del primer émbolo 6, lo cual impide el movimiento de la composición sólida, seca, 2 dentro de la segunda jeringa 7.
Las jeringas pueden asimismo ser jeringas estándar, y estar unidas con un conector que tiene un alma central, que puede alinearse con un tubo de plástico. Inicialmente no se sujeta ninguna aguja a la primera jeringa, pero se sujeta a la primera jeringa que contiene el péptido después de que el agua u otro vehículo se haya introducido de la segunda jeringa vía el alma en el conector. En esta forma de realización, la barrera se puede localizar dentro del alma o dentro de la primera jeringa.
Otras formas de realización
Debe entenderse que aunque la invención ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención.

Claims (14)

1. Composición farmacéutica de liberación continua, sólida, no particulada, para administración parenteral, consistiendo dicha composición en:
(1)
sal de péptido soluble que formará un gel en contacto con un fluido corporal; y
(2)
hasta un 30% en peso de la composición de un vehículo monomérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, mezclado dentro de una forma cilíndrica sólida, dicho gel liberando dicho péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo de tiempo prolongado de por lo menos 3 días, y
pudiendo obtenerse dicha composición mediante un procedimiento que comprende:
(a)
mezclar una sal de péptido gelificable, soluble y hasta un 30% en peso, de un vehículo monomérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla;
(b)
mezclar dicha mezcla con un vehículo líquido para formar una formulación semisólida;
(c)
extrusionar dicha formulación semisólida para formar un filamento alargado;
(d)
cortar dicho filamento alargado en barras cilíndricas semisólidas; y
(e)
secar dichas barras semisólidas para formar barras cilíndricas semisólidas.
en la que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CKK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición puede ser obtenida mediante un procedimiento que consiste en las etapas (a) a (e) según la reivindicación 1.
3. Composición en forma de suspensión farmacéutica de liberación continua, semisólida, para administración parenteral, consistiendo dicha suspensión en:
una sal de péptido soluble que formará un gel en contacto con un fluido corporal, y hasta un 30% en peso, de un vehículo monomérico, farmacéuticamente aceptable, soluble en agua; y
un disolvente acuoso en una cantidad inferior al 50% de la cantidad de disolvente requerida para disolver dicha sal de péptido y proporcionar dicha consistencia semisólida de dicha suspensión, liberando dicho gel dicho péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo prolongado de por lo menos tres días.
en la que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el vehículo se selecciona de entre el grupo constituido por manitol, sorbitol y lactosa.
5. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha composición sólida está en forma de un cilindro con un diámetro inferior a 3 mm.
6. Composición según la reivindicación 3, en la que dicha cantidad de disolvente es inferior al 10% de la cantidad de disolvente requerida para disolver dicha sal de péptido.
\newpage
7. Procedimiento para preparar una composición sólida farmacéutica según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:
(a)
mezclar una sal de péptido gelificable, soluble y hasta un 30% en peso, de un vehículo monomérico soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla;
(b)
mezclar dicha mezcla con un vehículo líquido para formar una formulación semisólida;
(c)
extrusionar dicha formulación semisólida para formar un filamento alargado;
(d)
cortar dicho filamento alargado en barras cilíndricas semisólidas; y
(e)
secar dichas barras semisólidas para formar barras cilíndricas semisólidas.
en el que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
8. Utilización de una sal de péptido gelificable soluble de un péptido seleccionado para la preparación de un medicamento de liberación continua, no particulado, sólido para la administración parenteral que puede entregar el péptido al paciente continuamente durante un periodo prolongado de tiempo de por lo menos tres días, y hasta un 30% en peso, de un vehículo monomérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable, en el que dicho medicamento se obtiene mediante un procedimiento que consiste en las etapas (a) a (e) según la reivindicación 7, y dicho medicamento automáticamente forma un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente, dicho gel liberando dicho péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo prolongado de por lo menos tres días.
en la que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
9. Utilización de una sal de péptido gelificable, soluble de un péptido seleccionado para la preparación de un medicamento de liberación continua para administración parenteral en forma de una suspensión semisólida que puede entregar el péptido a un paciente continuamente durante un periodo prolongado de tiempo de por lo menos tres días, comprendiendo dicho medicamento:
dicha sal de péptido gelificable, soluble, de dicho péptido y hasta un 30% en peso, de un vehículo monomérico, soluble en agua, farmacéuticamente aceptable y
un disolvente acuoso en una cantidad inferior al 50% de la cantidad de disolvente requerida para disolver dicha sal de péptido y para proporcionar dicha consistencia semisólida,
en el que dicho medicamento automáticamente forma un gel después de la interacción con los fluidos corporales del paciente, dicho gel liberando dicho péptido continuamente dentro del paciente durante un periodo prolongado de por lo menos tres días,
en la que dicho péptido es seleccionado de entre el grupo constituido por hormona del crecimiento (GH), péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), factor de crecimiento epidérmico, interferón, insulina, bombesina, péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), amilina, gastrina, péptido liberador de la gastrina (GRP), hormona estimulante del melanocito (MSH), hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona luteinizante (LH), citoquinasas, sorbina, colecistoquinina (CCK), glucagón, péptido tipo glucagón (GLP), encefalina, neuromedina, endotelina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilatociclasa de la pituitaria (PACAP), bradicinina, hormona liberadora de la tirotropina (TRH), célula beta-tropina (un fragmento de ACTH), o análogos biológicamente activos de los mismos, u hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
10. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicho medicamento no comprende ningún vehículo.
11. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, en la que el vehículo se selecciona de entre el grupo constituido por manitol, sorbitol y lactosa.
12. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicho medicamento está en forma de un cilindro con un diámetro inferior a 3 mm.
13. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, en la que dicho gel libera dicho péptido continuamente durante un periodo de por lo menos 14 días.
14. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicha cantidad de disolvente es inferior al 10% de la cantidad de disolvente requerido para disolver dicha sal de péptido.
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