JPH10508294A - 薬用組成物からのペプチドの持続的放出 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者への非経口的投与のための、固体で、微粒子ではなく、持続的放出をおこなう薬用組成物であることを特徴とする。この組成物は、実質的に：（１）可溶性ゲル化可能ペプチド塩、および（２）重量パーセントで３０％までの、薬学的に許容可能な、モノマー性の、可溶性担体で円筒形に構成されたもの、から成り、そこにおいてその固体組成物は、患者の体液との相互作用の後に自動的にゲルを形成し、そのゲルは、患者の内部で少なくとも３日間の長期間にわたり、ペプチドを継続的に放出する。

Description

【発明の詳細な説明】 薬用組成物からのペプチドの持続的放出 発明の分野 本発明は、持続的放出ペプチド組成物の非経口的投与に関する。発明の背景 ペプチドは、胃腸管においてしばしば分解されてしまうので、一般的に、例え ば皮下注入による等の非経口的に投与される。 多くのペプチド治療（例えばインシュリン、ＬＨＲＨおよびソマトスタチン） には、長期間にわたる、ペプチドの持続的または反復的投与の何れかが必要であ る。しかしながら、そのような継続的な注入は患者に不便と不快の両方をもたら すものである。発明の概要 本発明は、患者に投与され、組成物に対する如何なる一時的な溶解若しくは保 温の必要なしで、患者の内部で自動的に持続的放出ゲルを形成するための薬用組 成物を提供するものである。本発明は、特定の可溶性ペプチド塩が、生分解性ポ リマーその他の担体マトリックスをペプチドの放出特性を調整するために添加す ることなしに、非経口的持続的放出ゲル化合物として製剤されることが可能であ るという発見に基づいている。新規ペプチド組成物は、患者の体液との相互作用 において自動的にゲル化し、続いて長期間にわたって継続的にペプチドを放出す る。新規ペプチド組成物はこのように、公知の持続的放出ポリマー−ペプチド化 合物の容積、コストおよび製造時間を減少させる。図面の簡単な説明 図１は、固体および半固体薬組成物の、生体内での放出レートおよび配送特性 を比較したグラフである。 図２は、生体外での、界面活性剤ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０および担体ヒア ルロン酸が、固体薬用組成物からのペプチドの放出レートおよび配送特性に与え る効果を示すグラフである。 図３は、生体外での、単糖が、固体薬用組成物からのペプチドの放出レートお よび配送特性に与える効果を示すグラフである。 図４は、異なった直径が、固体薬用組成物からのペプチドの放出レートおよび 配送特性に与える効果を示すグラフである。 図５は、ラットの生体内における、標準ペプチド溶液の異なった投与量につい ての、時間についてのペプチドの血液レベル濃度を比較したグラフである。 図６は、ラットの生体内における、固体ペプチド組成物の異なった投与量につ いての、時間についての血液レベル放出特性を比較したグラフである。 図７は、ラットの生体内における、固体ペプチド組成物の、２つの異なった投 与量についての血液レベル放出特性を比較したグラフである。 図８は、ラットの生体内における、固体ペプチド組成物の、３つの異なった投 与量についての血液レベル放出特性を比較したグラフである。 図９は、イヌの生体内における、標準ペプチド溶液および固体組成物由来のペ プチドの、時間についての血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１０は、イヌの生体内における、標準ペプチド溶液および固体組成物由来の ペプチドの、時間についての血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１１は、イヌの生体内における、標準ペプチド溶液および固体組成物由来の ペプチドの、時間についての血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１２は、イヌに対する、固体組成物の高投与量（５００μｇ／ｋｇ ＳＯＭ ＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標））での投与に由来するペプチドの血液レベル放出特 性を示すグラフである。 図１３は、イヌに対する、担体を含む固体組成物の投与に由来するペプチドの 血液レベル放出特性を示すグラフである。 図１４は、標準溶液、固体組成物または２つの半固体懸濁物の１つとしてイヌ に投与された特定の量のペプチドの血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１５は、イヌに対する、半固体懸濁物の投与の結果である１５日間にわたる ペプチドの血液レベル放出特性を示すグラフである。 図１６は、イヌに対する、半固体懸濁物の高投与量（６ｍｇ／ｋｇ）での投与 の結果である５６日間にわたるペプチドの血液レベル放出特性を示すグラフであ る。 図１７は、半固体薬懸濁物およびポリラクティック−グリコリックマイクロス フェアの、イヌに投与された場合の１５日間にわたる血液レベル放出特性を比較 したグラフである。 図１８は、半固体薬用懸濁物を配送するために用いられたシリンジ様装置の側 面断面図である。詳細な説明 本発明は、例えば固体円筒状または半固体懸濁物等の薬用組成物で、一旦患者 に投与されると自動的に持続的放出ゲルを形成するもの、およびこの新規組成物 を投与するために設計された新規シリンジ様装置に関する。このシリンジ様装置 は半固体懸濁物を投与するために用いられる。標準的なトロカールが固体組成物 の投与に用いられる。薬用組成物に好適なペプチド 本発明の組成物において用いることが出来る塩の型にあるペプチドは、患者に 投与された場合、例えばリンパまたは血清等の体液中でゲル化しなければならず 、また、一旦ゲル化したら、その薬の治療的利用に適切な割合でペプチドの配送 を制御することが可能である。例えば、以下の実施例で示されているように、Ｓ ＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）等のソマトスタチンアナログのゲルは、十分に 投与で、１ケ月にわたって血液中で少なくとも１．０ｎｇ／ｍｌのペプチドの持 続的放出を維持することが可能である。この量は、先端巨大症等の処理のために 要求される治療レベルである。好適なペプチド塩のための生体外アッセイ 与えられたペプチド塩が、本発明における使用に対して向いているか否かを決 定するために、簡単な生体外アッセイを用いることが出来る。例えば粉末または 懸濁物等の型にあるペプチド塩を、例えばリンパ、血漿、血清等の透明な体液に 容器中で混合させる。この容器を、例えばウォーターバスまたはオイルバスによ り３７℃で加熱する。ペプチド塩がゲルを形成したか否かを決定するために視覚 的検査を行う。持続的ペプチド放出の生体内アッセイ 一旦特定のペプチド塩が、上記の何れかの生体外アッセイにおいてゲル化する ことが判明したら、そのペプチド塩の、動物またはヒト中での治療用途のために 好適であるか否かを決定するために、生体内アッセイを用いることが出来る。特 定のペプチド塩の、血液レベル放出特性は、そのペプチド塩を、例えばＳＤラッ ト（Ｓｐｒａｑｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）またはイヌ等の動物中に注入し、 例えば時間毎に１から５日にわたって、または１２または２４時間間隔で５から ４５日にわたって等の特定の時間的間隔で採取された血液試料を、ペプチドの濃 度について試験を行うことにより決定することが可能である。特定のペプチドゲ ル、またはペプチド／担体ゲルの、ペプチドの治療的配送への好適さはこのよう に決定できる。薬用組成物に好適な担体 例えばＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の塩等の、特定のゲル化可能なペプ チド塩は、如何なる担体をも必要とすることなく、固体組成物中に配合すること が可能であるが、本発明の組成物は、ペプチドとともに均質に配合された担体を 用いて製造することも出来る。担体は水溶性、モノマー性で、そして体により直 接的に排除されなければならない。好ましくは、担体は１０００ダルトン以下の 分子量を有する。担体は、組成物に物理的な特徴を提供するように選択されるが 、組成物の持続的放出特性には典型的に影響しない。しかしながら、以下に示さ れるとおり、ある担体は、組成物の放出レートおよび配送の持続の両方を、減少 または増加させるために用いることができる。 好適な担体には、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０等の界面活性剤、マンニトール およびソルビトール等のポリアルコール、ラクトースおよびグルコース等の単糖 類、有機溶媒、および多糖類が含まれる。固体薬用組成物の調製方法 注入に先立ちペプチドを溶解させる必要が無いため、本発明の製造方法は多く のペプチドの溶解性の問題を回避している。本発明の固体組成物の他の利点はそ の安定性である。本発明の無水固形組成物は、例えばヒドロゲル等の水和された 持続性放出化合物に関連した、分解、結晶化、凝集、凝固の問題を回避している 。 ペプチドと担体を混合し、その結果生成される、トロカール針を通した注入の ための薬組成物を貯蔵する１つの方法は以下の通りである。半固体懸濁物および凍結乾燥組成物の調製方法 半固体懸濁物は、固体組成物を作成するために用いられたものと同じペプチド および担体を用いて作成することができる。しかしながら、固体組成物と比較し て、半固体ペプチド懸濁物は１０から９０重量％で、水性溶媒（滅菌水等）によ って高粘度またはペースト様組成物を形成するように水和されている。好ましく は、水は、組成物の患者への投与の直前に添加される。組成物の例 実施例１： １００％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）固体組成物 実施例２： ８０％ ＳＯＭＡＲＵＬＩＮＥ（登録商標）、２０％マンニトール 固体組成物 実施例３： １００％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）半固体懸濁物 実施例４： ８０％ ＳＯＭＡＲＵＬＩＮＥ（登録商標）、２０％マンニトール 半固体懸濁物 実施例５： ９０％ ＳＯＭＡＲＵＬＩＮＥ（登録商標）、１０％ソルビトール 固体組成物 実施例６： ８４％ ＳＯＭＡＲＵＬＩＮＥ（登録商標）、１６％ＴＷＥＥＮ（ 登録商標）８０固体組成物生体内比較例 以下の実施例は、本発明の固体および半固体組成物の様々な変更の、効果およ び効果の欠如を示している。 実施例７： 固体および半固体組成物の比較 実施例８： ペプチド放出レートへの担体の影響 実施例９： ペプチド放出レートへの固体薬用組成物の直径の影響生体内の例 以下の動物試験の結果は、ソマトスタチンのアナログであるＳＯＭＡＴＵＬＩ ＮＥ（登録商標）の酢酸塩の様々な固体および半固体組成物の、標準的液体薬溶 液と比較した薬物速度論的配送特性を示している。 実施例１０： ペプチド溶液の、固体ペプチド組成物から形成されたゲルとの生 体内での比較 実施例１１： 固体組成物の筋内注入 実施例１２： 固体組成物の皮下注入 実施例１３： イヌにおける比較研究 実施例１４： 生体内における増加された投与量の影響 実施例１５： 生体内における界面活性剤の影響 実施例１６： 半固体懸濁物の皮下注入 実施例１７： 高投与量注入 実施例１８： ＰＬＧＡマイクロスフェアおよび半固体薬組成物の比較 シリンジ装置他の実施態様 本発明はその詳細な説明と連帯して記述されているが、ここまでの記述は説明 のために意図されたものであり、添付されたクレームの範囲によって定義される 本発明の範囲を限定する ものではない。他の態様、利点および変更はクレームの範囲内である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月３日 【補正内容】 明細書 薬用組成物からのペプチドの持続的放出 発明の分野 本発明は、持続的放出ペプチド組成物の非経口的投与に関する。発明の背景 ペプチドは、胃腸管においてしばしば分解されてしまうので、一般的に、例え ば皮下注入による等の非経口的に投与される。 多くのペプチド治療（例えばインシュリン、ＬＨＲＨおよびソマトスタチン） には、患者の内部での延長された期間にわたる、ペプチドの持続的または反復的 投与の何れかが必要である。しかしながら、そのような継続的な注入は患者に不 便と不快の両方をもたらすものである。 反復的な注入の必要の無い、延長された期間にわたってペプチドを供給するた めの持続的放出配合物が開発されてきた。例えば、生分解性ポリラクティック（ ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ）ポリマーを用いた固体ポリマー性マイクロカプセルおよ びマトリックスが開発されている。例えば、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、米国特許第 ４７６７６２８号およびＫｅｎｔ、ｅｔ ａｌ．，米国特許第４６７５１８９号 を参照されたい。ヒドロゲル（Ｈｙｄｒｏｇｅｌ）もまた、タンパク質の持続的 放出配合物として用いられている。これらのヒドロゲルはポリ−Ｎ−イソプロピ ルアクリルアミド（ＮＩＰＡ）、セルロースエーテル、ヒアルロン酸、レシチン 、およびアガロース等を、供給を制御するために含んでいる。例えば、ＰＣＴ出 願ＷＯ９４／０８６２３を参照されたい。 いくつかのペプチドは、一旦溶液中に混合されると、可溶性凝集体または不溶 性粒子を形成することが報告されている。Ｅｃｋｈａｒｄｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｐ ｈａｒｍ． Ｒｅｓ．，８：１３６０（１９９１）を参照されたい。近年、他の 人々も、これらのペプチド凝集体を持続的放出配合物として利用することの可能 性を研究している。ヨーロッパ特許出願第０５１０９１３ Ａ２（１９９２）； およびＷａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ，Ｖｏｌ．１１，１０ Ｓｕｐｐｌ．，アブストラクトＰ．Ｓ２９１をおよび Ｐ．Ｓ２４３（１９９４）を参照されたい。しかしながら、これらの凝集体持続 的放出組成物には、ペプチドが生理食塩水または生物的に共存しうるバッファー に溶解されていて、続いて液体結晶ゲル構造が形成されるまで保温されることが 必要である。発明の概要 本発明は、患者に投与され、組成物に対する如何なる一時的な溶解若しくは保 温の必要なしで、患者の内部で自動的に持続的放出ゲルを形成するための薬用組 成物を提供するものである。本発明は、特定の可溶性ペプチド塩が、生分解性ポ リマーその他の担体マトリックスをペプチドの放出特性を調整するために添加す ることなしに、非経口的持続的放出ゲル配合物として製剤されることが可能であ るという発見に基づいている。新規ペプチド組成物は、患者の体液との相互作用 において自動的にゲル化し、続いて延長された期間にわたって継続的にペプチド を放出する。新規ペプチド組成物はこのように、公知の持続的放出ポリマー−ペ プチド配合物の容積、コストおよび製造時間を減少させる。 一般に、本発明は患者への非経口的投与のための固体、非微粒子、持続的放出 薬用組成物であることを特徴とする。この組成物は、（１）可溶性でゲル化可能 なペプチド塩および（２）重量で３０％までの、薬学的に許容可能なモノマー性 で可溶性である担体を必須として成り、円筒状の形状に配合されており、そこに おいて、当該固体組成物は患者の体液との相互作用の後で固体組成物が自動的に ゲルを形成し、患者の内部において少なくとも３日間の延長された期間にわたっ て継続的にペプチドを放出する。 本発明はまた、患者への非経口的投与のための半固体持続的放出薬用懸濁物で あることを特徴とする。この懸濁物は、（１）可溶性ゲル化可能ペプチド塩およ び重量で３０％までの薬学的に許容できる可溶性担体および、（２）懸濁物の半 固体粘度を提供し、ペプチド塩を溶解させるために必要な量の５０％より少ない 、好ましくは２０％または１０％より少ない量の溶媒から実質的に成り、そこに おいて、その半固体懸濁物は患者の体液との相互作用の後に自動的にゲルを形成 し、患者の内部において少なくとも３日間の延長された期間にわたって継続的に ペプ チドを放出する。 本発明はまた、ペプチドを少なくとも３日間の延長された期間にわたって継続 的に供給することが可能である固体薬剤の製造のために選択されたペプチドの、 可溶性でゲル化可能なペプチド塩を利用することを特徴とする。薬剤は、ペプチ ドの、可溶性でゲル化可能なペプチド塩、および、重量で３０％までの薬学的に 許容可能な可溶性モノマー担体を含む。 さらに、本発明は、少なくとも３日間の延長された期間にわたって継続的にペ プチドを患者に供給することが可能である半固体懸濁物の形状にある薬剤の製造 のために選択されたペプチドの、可溶性でゲル化可能なペプチド塩を利用するこ とを特徴とする。この薬剤は、（１）ペプチドの、可溶性ゲル化可能ペプチド塩 および重量で３０％までの薬学的に許容できる可溶性担体、および、（２）懸濁 物の半固体粘度を提供し、ペプチド塩を溶解するために必要な量の５０％より少 ない、好ましくは２０％または１０％より少ない量の溶媒を含む。 別の面においては、本発明は、ペプチドを患者に投与し、そのペプチドを少な くとも３日間の延長された期間にわたって継続的に供給する方法であることを特 徴とするが、それは、固体薬用組成物であって可溶性でゲル化可能なペプチド塩 、および、重量で３０％までの薬学的に許容可能な可溶性でモノマー性の、例え ばマンニトール、ソルビトールまたはラクトース等の担体を含むものを得ること 、および、その固体組成物を一度の注入で患者に、筋内、皮下、皮内、または腹 腔内等の非経口的に投与し、そこにおいて、固体組成物は患者の体液との相互作 用の後で自動的にゲルを形成し、患者の体内でペプチドを、少なくとも３日間の 延長された期間にわたって継続的に放出することにより成される。 ここで用いられているように、「ゲル化可能なペプチド塩」とは、体液との接 触においてゲルを形成するペプチド塩である。ペプチド塩が「ゲル化可能」で、 所望の生物学的性質を有するか否かは、以下に記述する生体外および生体内アッ セイにおいてペプチドを試験することにより決定することができる。「ペプチド 」という用語は、１つのアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミノ基と が結合した２以上のアミノ酸から成る、天然または合成の分子を意味する。この ように、この用語はポリペプチドおよびタンパク質の両方を含む。「可溶性」ペ プ チド塩とは、ｐＨ７．０および温度２５℃の水中で、０．１ｍｇ／ｍｌ、好まし くは１．０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有するものである。 「生物学的に活性であるアナログ」および「アナログ」という用語は、ここに おいて、天然に生成される、組換え、および合成ペプチドまたは派生体またはペ プチドの断片であって、修飾されていないかまたは天然に生成されるペプチドの 作用薬または拮抗物質作用と実質的に同じものを示すもので、例えばＮ−末端ま たはＣ−末端基が構造的に修飾されているもの等を含むよう、相互に交換可能で あるよう用いられている。 本発明において使用されうる好適なペプチドには、成長ホルモン（ＧＨ）、成 長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、表皮 性成長因子、インターフェロン、インシュリン、ソマトスタチン、ボンベシン、 カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリン、副甲 状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒｐ）、ガス トリン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、色素胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、 アデノ副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体化ホルモン（ＬＨ）、黄体化ホ ルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、サイトキナーゼ（ｃｙｔｏｋｉｎａｓｅｓ） 、ソルビン（ｓｏｒｂｉｎ）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、グルカゴン、グル カゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、ガストリン、エンケファリン、ニューロメジン（ ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ）、エンドセリン、物質Ｐ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデ ニル化サイクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ブラジキニン、甲状腺 刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ベータ細胞トロピン（ＡＣＴＨの断片） 、または生物学的に活性な、前記の何れかのアナログが含まれる。 本発明に従った、好ましい可溶性、ゲル化可能ペプチド塩には、ソマトスタチ ンの塩および例えばＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）（ＢＩＭ２３０１４Ｃ） （Ｋｉｎｅｒｔｏｎ，Ｌｔｄ．，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ；Ｊｏｈｎｓｏ ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３０：２２９−３４ ，１９９４等を参照）等のアナログ、カルシトニンおよびそのアナログの塩、拮 抗薬ＧＡＮＩＲＥＬＩＸ（登録商標）（ＧＲＸ；Ｎｅｓｔｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（２１）：３９４２−３９４８，１９９２等を参照） 等のＬＨＲＨアナログの塩、およびＧＨ、ＧＲＦ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐおよびそ れらの生物学的に活性なアナログの塩等が含まれる。 好ましい塩の例とは、治療的に許容可能な有機酸（酢酸、乳酸、マレイン酸、 クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸 、またはトルエンスルホン酸等）との、および水素ハロゲン酸（塩酸等）、硫酸 、またはリン酸等の無機酸との塩である。 本発明のゲル化可能ペプチドは、製造および／または投与を容易にするための 、薬学的に許容可能なモノマー性、可溶性担体とともに配合されてもよい。担体 の例には、マンニトールおよびソルビトール等のポリアルコール、グルコースお よびラクトース等の糖類、界面活性剤、有機溶媒、および多糖類等が含まれる。 本発明の固体組成物には、標準的なトロカールによる投与のための、直径３ｍ ｍ以下、好ましくは２ｍｍ以下の円筒形の形状に製造されてもよく、ゲルは好ま しくは、ペプチドを少なくとも１４日間、好ましくは少なくとも３０日間の期間 にわたって継続的に放出する。 半固体懸濁物もまた、本発明の範囲内である。「半固体懸濁物」および「半固 体組成物」という用語は、ここにおいて、粘性で、滅菌水等の液体溶媒中にある ペースト様ペプチド塩懸濁物を示すために、相互に交換可能に用いられている。 本発明に従った半固体懸濁物には、（１）固体、可溶性、ゲル化可能ペプチド塩 および、重量で３０％までの薬学的に許容可能な可溶性担体；および（２）滅菌 水等の水性溶媒等の、半固体粘度を提供し、ペプチド塩を溶解するために必要と される量の５０％、好ましくは２０または１０％以下の量の溶媒が含まれる。こ の懸濁物はまた、患者に１度の注入で非経口的に投与され、患者の体液との相互 作用の後に自動的にゲルを形成する。 懸濁物中の、水等の溶媒の量は、全てのペプチド塩を溶解可能であるところの ものよりも少なくなくてはならず、即ち、ペプチドの溶媒に対する比は、ペプチ ドの溶解度より大きくなくてはならず、例えば、ｐＨ７．０、温度２５℃の水中 においては、ソマトスタチンアナログであるＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標） に対しては２６ｍｇ／ｍｌである。 本発明はさらに、患者の内部で形成された持続的放出ゲルを特徴とする。この ゲルは、可溶性、ゲル化可能ペプチド塩および重量で３０％までの、薬学的に許 容できる可溶性担体、および１またはそれ以上の患者の体液を含む薬学的組成物 から成り、そこにおいて、そのペプチド塩は体液との相互作用の後に自動的にゲ ルを生成し、そのゲルは、形成後少なくとも３日間の期間にわたってペプチドを 患者の内部で持続的に放出する。そのゲルを形成する薬学的組成物は固体でもよ く、または、それはさらに滅菌水等の溶媒を、半固体粘度を提供し、ペプチド塩 を溶解するために必要とされる量の５０％以下の量で含む。 別の面においては、本発明は、ａ）可溶性、ゲル化可能ペプチド塩および重量 で３０％までの薬学的に許容可能な可溶性担体を混合して混合物を形成する；ｂ ）その混合物を液体ビヒクルと配合し、半固体配合物を形成する；ｃ）半固体配 合物を押し出し、引き伸ばされたフィラメントを形成する；ｄ）引き伸ばされた フィラメントを半固体円筒桿状体へと切断する；そしてｅ）半固体桿状体を乾燥 させ、固体円筒桿状体を形成することによる、固体薬学的組成物の製造方法であ ることを特徴とする。好ましくは、この固体桿状体は２または３ｍｍ以下の直径 を有する。 別の態様においては、本発明は半固体持続的放出薬用懸濁物の投与のための、 注入システムであることを特徴とする。このシステムは、ａ）２つの端部および 第１の端部にノズルを有する空洞の円筒およびその円筒内に滑走可能に配置され 円筒から円筒の第２の端部から開口部を通して伸長しているプランジャーを有す る第１のシリンジであって、そこにおいて円筒が可溶性、ゲル化可能ペプチド塩 をノズルとプランジャーとの間に有するもの；ｂ）２つの端部および第１の端部 に放出ノズルを有する空洞の円筒およびその円筒内に滑走可能に配置され円筒か ら円筒の第２の端部から開口部を通して伸長しているプランジャーを有する第２ のシリンジであって、そこにおいて円筒が薬学的に許容可能な液体担体を放出ノ ズルとプランジャーとの間に有するもの；ｃ）液体導管を有するコネクタであっ て、コネクタは取り外し可能であるように第１のシリンジのノズルと第２のシリ ンジの放出ノズルとを繋いで放出ノズルからノズルへの液体伝達を可能とするも の；ｄ）液体担体を第１のシリンジ内のゲル化可能ペプチド塩と分離するために 第２のシリンジ内に位置された一時的密封膜であって、そこにおいて第２のシリ ンジ内のプランジャーに加えられた十分な力が、液体担体をして一時的密封膜を 破壊せしめることを引き起こし、第２のシリンジから液体担体がコネクタを通し て第１のシリンジへ流出し、ゲル化可能ペプチド塩と混合し、半固体持続的放出 薬学的懸濁物を形成することを可能としているものを含んでいる。 他に定義されていない場合には、ここで用いられている全ての技術的および科 学的用語は、この発明の属する分野の当業者によって一般に理解されているもの と同じ意味を有する。ここに記載されているものと同様または相当する方法およ び材料を、本発明の実施または試験において用いることが可能であるが、好まし い方法および材料が以下に記載されている。 本発明のその他の特徴および利点は、詳細な説明から、および請求の範囲から 明らかであろう。図面の簡単な説明 図１は、固体および半固体薬組成物の、生体外での放出レートおよび供給特性 を比較したグラフである。 図２は、生体外での、界面活性剤ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０および担体ヒア ルロン酸が、固体薬用組成物からのペプチドの放出レートおよび供給特性に与え る効果を示すグラフである。 図３は、生体外での、単糖が、固体薬用組成物からのペプチドの放出レートお よび供給特性に与える効果を示すグラフである。 図４は、異なった直径が、固体薬用組成物からのペプチドの放出レートおよび 供給特性に与える効果を示すグラフである。 図５は、ラットの生体内における、標準ペプチド溶液の異なった投与量に由来 する、時間についてのペプチドの血液レベル濃度を比較したグラフである。 図６は、ラットの生体内における、固体ペプチド組成物の異なった投与量につ いての、時間についての血液レベル放出特性を比較したグラフである。 図７は、ラットの生体内における、固体ペプチド組成物の、２つの異なった投 与量についての血液レベル放出特性を比較したグラフである。 図８は、ラットの生体内における、固体ペプチド組成物の、３つの異なった投 与量についての血液レベル放出特性を比較したグラフである。 図９は、イヌの生体内における、標準ペプチド溶液および固体組成物由来のペ プチドの、時間についての血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１０は、イヌの生体内における、標準ペプチド溶液および固体組成物由来の ペプチドの、時間についての血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１１は、イヌの生体内における、標準ペプチド溶液および固体組成物由来の ペプチドの、時間についての血液レベル濃度を比較したグラフである。 図１２は、イヌに対する、固体組成物の高投与量（５００μｇ／ｋｇ ＳＯＭ ＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標））での投与の結果としてのペプチドの血液レベル放 出特性を示すグラフである。 図１３は、イヌに対する、担体を含む固体組成物の投与の結果としてのペプチ ドの血液レベル放出特性を示すグラフである。 図１４は、標準溶液、固体組成物、または２つの半固体懸濁物の１つとして特 定の投与量でイヌに投与されたペプチドの血液レベルの濃度を比較するグラフで ある。 図１５は、半固体懸濁物のイヌへの投与の結果としての１５日間にわたる血液 レベルの放出特性を示すグラフである。 図１６は、半固体懸濁物のイヌに対する大量投与（６ｍｇ／ｋｇ）の結果とし ての５６日間にわたる血液レベルの放出特性を示すグラフである。 図１７は、イヌに投与された場合の半固体薬物懸濁物およびポリ乳酸−グリコ ール酸マイクロスフェアの血液レベルの放出特性を比較したグラフである。 図１８は、半固体薬学的懸濁物を供給するために用いられるシリンジ様装置の 側面断面図である。詳細な説明 本発明は、例えば固体円筒状または半固体懸濁物等の薬用組成物で、一旦患者 に投与されると自動的に持続的放出ゲルを形成するもの、およびこの新規組成物 を投与するために設計された新規シリンジ様装置に関する。このシリンジ様装置 はその半固体懸濁物を投与するために用いられる。標準的なトロカールが固体組 成物の投与に用いられる。 新規組成物の各々の単位が、少なくとも所望の活性の日数を掛けた１日あたり の量のペプチドを含むであろう。組成物が体液との接触において自動的にゲル化 した後、ペプチドはゲルから、ポリマー性ペプチド配合物等の公知の持続的放出 組成物によるかまたは規則的な供給様式の下に操作されている導入ポンプによる 継続的な毎日の投与による場合に匹敵する、血液レベル特性に従って供給される 。薬用組成物に好適なペプチド 本発明の組成物において用いることが出来る塩の型にあるペプチドは、患者に 投与された場合、例えばリンパまたは血清等の体液中でゲル化しなければならず 、また、一旦ゲル化したら、その薬の治療的利用に適切な割合でペプチドの供給 を制御することが可能である。例えば、以下の実施例で示されているように、Ｓ ＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）等のソマトスタチンアナログのゲルは、十分な 投与量で、１ヶ月にわたって血液中で少なくとも１．０ｎｇ／ｍｌのペプチドの 持続的放出を維持することが可能である。この量は、先端巨大症等の治療のため に要求されるソマトスタチンの治療レベルである。 この新規化合物においての利用に好ましいペプチドには、ソマトスタチン、カ ルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ ＰＴＨｒｐ）、ＬＨＲＨ、ＧＲＦの可溶性作用剤または拮抗物質、およびこれら のペプチドの何れかの作用または拮抗作用を有するその他の可溶性アナログが含 まれる。好ましくは、ペプチドは少なくとも１つの、例えばナフチルアラニン（ Ｎａｌ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、およびハロゲン置換フェニルアラニン等の 天然には生成されない残基、および天然に生成されるＴｒｐ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、 Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、ＧｌｙまたはＣｙｓ等の、ペプチドがより好 ましいゲル形成を行うことを可能とする疎水性残基を含んでいる。アミノ酸の疎 水性はＥｉｓｅｎｂｅｒｇ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５３：５９５ −６２３（１９８４）で議論されたように決定できる。 ペプチドの構成はまた、例えば、酵素的分解を減少させるためにＤ−アミノ酸 により、環状ペプチドを生成するためにジスルフィド結合により、または２つの アミノ酸残基の側鎖の間の内部結合により等で好ましく改変される。これらの好 適なペプチドの特徴は、ペプチド塩が一旦患者に投与された場合に自動的にゲル を形成することを可能とするかまたは促進するものと信じられている。 以下の刊行物はＰＴＨペプチドおよびアナログの配列を開示している：Ｊｏｈ ｎ Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ（ｅｄ．），Ｔｈｅ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｃｅｐｔ，ｐａｇｅｓ ２３９ −２５８（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＨ １９９４）；Ｎｉｓｓｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｈｏｒｍｏ ｎｅ，”Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，３：１９３−２０２（１９９３）；Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ １９９３−１９９４ Ｃａｔａｌｏｇ（Ｔｏｒｒａｎｃ ｅ， ＣＡ）；およびシグマ（登録商標）、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ａｍｉｎ ｏ Ａｃｉｄｓ １９９４ Ｃａｔａｌｏｇ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。 以下の刊行物はＰＴＨｒｐおよびアナログの配列を開示している：Ｙａｓｕｄ ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：７７２０−７７２５（ １９８９）；およびＢｕｒｔｉｓ，Ｗ．Ｊ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，３８（１ １）２１７１−２１８３（１９９２）。より多くの例が以下の刊行物に見られる ：ＰＣＴ出願９４／０１４６０（１９９４）；ＰＣＴ出願９４／０２５１０（１ ９９４）；ＰＣＴ出願９３／２０２０３（１９９３）；ＰＣＴ出願９２／１１２ ８６（１９９２）；ＰＣＴ出願９３／０６８４６（１９９３）；ＰＣＴ出願９２ ／１０５１５（１９９２）；ＰＣＴ出願９２／００７５３（１９９２）；ＥＰ出 願４７７８８５ Ａ２（１９９２）；ＥＰ出願５６１４１２ Ａ１（１９９３） ；ＥＰ出願４５１８６７ Ａ１（１９９１）；ドイツ出願４２０３０４０Ａ１（ １９９３）；米国特許第４７７１１２４号（１９８８）；米国特許第４６５６２ ５０号（１９８７）；米国特許第５２２９４８９号（１９９３）；およびＢａｃ ｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ １９９３−９４ Ｃａｔａｌｏｇ，３０−３４ （１９９３）。 以下の刊行物はソマトスタチンアナログの配列を開示している：ＰＣＴ出願Ｗ Ｏ９１／０９０５６（１９９１）；ＥＰ出願０５０５６８０ Ａ１（１９９２） ；ＥＰ出願０３６３５８９ Ａ２（１９９０）；ＥＰ出願０２０３０３１ Ａ２ （１９８６）；米国特許第４９０４６４２号（１９９０）；米国特許第４８７１ ７１７号（１９８９）；米国特許第４８５３３７１号（１９８９）；米国特許第 ４７２５５７７号（１９８８）；米国特許第４６８４６２０号（１９８７）；米 国特許第４６５０７８７号（１９８７）；米国特許第４６０３１２０号（１９８ ６）；米国特許第４５８５７５５号（１９８６）；米国特許第４５２２８１３号 （１９８５）；米国特許第４４８６４１５号（１９８４）；米国特許第４４８５ １０１号（１９８４）；米国特許第４４３５３８５号（１９８４）；米国特許第 ４３９５４０３号（１９８３）；米国特許第４３６９１７９号（１９８３）；米 国特許第４３６０５１６号（１９８２）；米国特許第４３５８４３９号（１９８ ２）；米国特許第４３２８２１４号（１９８２）；米国特許第４３１６８９０号 （１９８２）；米国特許第４３１０５１８号（１９８２）；米国特許第４２９１ ０２２号（１９８１）；米国特許第４２３８４８１号（１９８０）；米国特許第 ４２３５８８６号（１９８０）；米国特許第４２２４１９０号（１９８０）；米 国特許第４２１１６９３号（１９８０）；米国特許第４１９０６４８号（１９８ ０）；米国特許第４１４６６１２号（１９７９）；米国特許第４１３３７８２号 （１９７９）；Ｖａｎ Ｂｉｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ． ，５：８（１９９２）；Ｐｒｅｖｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ．，５２：８９３（１９９２）；およびＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ １９９３−１９９４ Ｃａｔａｌｏｇ ９４−９５（１９９３）。 以下の刊行物はＧＲＦアナログの配列を開示している：ＰＣＴ出願ＷＯ９１／ １８９９８（１９９１）；ＰＣＴ出願ＷＯ９２／１８５３７（１９９２）；ＰＣ Ｔ出願ＷＯ９２／０００９５（１９９２）；ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０３０５３（ １９９１）；ＥＰ出願３１４８６６ Ａ２（１９８９）；ＥＰ出願１３６４７５ Ｂ１（１９９１）；ＥＰ出願３２０７８５ Ａ２（１９８９）；米国特許第４ ７３２９７２号（１９８８）；米国特許第４６２７３１２号（１９８６）；ＥＰ 特許出願５１１００３ Ａ１（１９９２）；およびＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏ ｒｎｉａ １９９３−１９９４ Ｃａｔａｌｏｇ ６４−６５（１９９３）。 以下の刊行物はＬＨＲＨアナログの配列を開示している：米国特許第４３０７ ０８３号；米国特許第４２９２３１３号；米国特許第４１２４５７７号；米国特 許第４１１１９２３号；米国特許第４１０１５３８号；米国特許第４１０１５３ ７号；米国特許第４０９３６１１号；米国特許第４０８７４１９号；米国特許第 ４０８７４１８号；米国特許第４０８７４１７号；米国特許第４０８３９６７号 ；米国特許第４０６２８３５号；米国特許第４０３１０７２号；米国特許第４０ ３１０７０号；米国特許第４０３１０６９号；米国特許第３８２４２２７号；米 国特許第３８２４０６５号；Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．２９：１８４６（１９８６）；Ｌｊｕｎｇｇｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５：８２５６（１９８８）； Ｃｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，１０：１３９（１９７ ８）；Ｓｕｎｄａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２８：８３（１ ９８１）；Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２３：８６９（ １９７８）；Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１ ：１２０（１９７８）；およびＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ １９９３ −１９９４ Ｃａｔａｌｏｇ ６７−６８（１９９３）。 以下の刊行物はカルシトニンアナログの配列を開示している：ＥＰ出願４６４ ５４９ Ａ１（１９９２）およびＢａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ １９９ ３−１９９４ Ｃａｔａｌｏｇ ２８（１９９３）。好適なペプチド塩のための生体外アッセイ 与えられたペプチド塩が、本発明における使用に関して好適であるか否かを決 定するために、簡単な生体外アッセイを用いることが出来る。例えば粉末または 懸濁物等の形状にあるペプチド塩を、例えばリンパ、血漿、血清等の透明な体液 に容器中で混合させる。この容器を、例えばウォーターバスまたはオイルバスに より３７℃で加熱する。ペプチド塩がゲルを形成したか否かを決定するために視 覚的検査を行う。 生体外光回折アッセイもまた、ペプチド塩が本発明における利用のために好適 であるか否かを決定するために用いることができる。例えば粉末の形状にあるペ プチド塩をガラス顕微鏡スライド上に、重量で２０から５０％の水と混合する。 ペプチドを十分混合した後、例えば５分後、ＺＥＩＳＳ（登録商標）ＡＸＩＯＶ ＥＲＴ １００等の倒立顕微鏡上で、極性光を用いてスライドを分析する。極性 光が回折した場合は、明るい光により示され、そのペプチド塩はゲルを形成し、 本発明に利用するために好適である。 他の生体外アッセイは、本発明の固体および半固体組成物の放出特性を研究す るために用いられた。ＭＩＣＲＯＥＴＴＥ（登録商標）皮内拡散セル（Ｈａｎｓ ｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を、６つの熱静力学的セ ル、機械的撹拌装置、および試料採集機からなる自動サンプリングシステムとし て、アッセイにおいて利用した。 固体ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）円筒の供給特性の研究に用いられた場 合、自動サンプリング装置のアッセイ条件は以下の通りである：放出媒体＝Ｎａ Ｃｌ ０．９％、初期容量＝７ｍｌ、ロッド重量＝１．６から１．８ｍｇ、温度 ＝３７℃、撹拌レート＝６０ｒｐｍ、最終撹拌レート＝４００ｒｐｍ（最後の１ ５分間）、および置換容量４８１μｌ。試料は４、１０、２０、４０、６５、９ ０、１８０、および２７０分で採取された。 自動採取機中に集められた試料は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） によって分析し、自動注入器を有するヒューレット・パッカード シリーズ１０ ９０液体クロマトグラフ（Ｔｅｋｎｏｋｒｏｍａ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａ ｉｎ）中で定量化した。ＵＶ−ＶＩＳダイオード配列検出器を分析に用いた。Ｎ ＵＣＬＥＯＳＩＬ（登録商標）Ｃ−１８カラム、２５ｃｍ ｘ ４０ｍｍ直径を 用いた。ＨＰＬＣのアッセイ条件は以下の通り：成分Ａ＝０．１％ＴＦＡを含む アセトニトリル：水（８０：２０）、成分Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含む水；流量＝ ０．９ｍｌ／ｍｉｎ；注入量＝２０μｌ；温度＝室温；検出＝ＵＶ−２８０ｎｍ ；および取得時間＝２０分。ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の保持時間は１ ４分と計算された。ＨＰＬＣのために用いられたグラジエント系を表１に示す。 持続的ペプチド放出の生体内アッセイ 一旦特定のペプチド塩が、上記の何れかの生体外アッセイにおいてゲル化する ことが判明したら、そのペプチド塩の、動物またはヒト中での治療用途のために 好適であるか否かを決定するために、生体内アッセイを用いることが出来る。特 定のペプチド塩の、血液レベル放出特性は、そのペプチド塩を、例えばＳＤラッ ト（Ｓｐｒａｑｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）またはイヌ等の動物中に注入し、 例えば１時間の間隔で１から５日にわたって、または１２または２４時間間隔で ５から４５日にわたって等の特定の時間的間隔で採取された血液試料を、ペプチ ドの濃度について試験を行うことにより決定することが可能である。特定のペプ チドゲル、またはペプチド／担体ゲルの、ペプチドの治療的供給への好適さはこ のように決定できる。 特に、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．ラットに対して）で動 物を麻酔し、頸静脈に血液採取のためにカニューレを挿入した。試験用ペプチド 半固体懸濁物または固体組成物（または比較の目的のための標準溶液）、例えば ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、を、皮下で特定の量、例えば１．０、３． ０、または６．０ｍｇ／ｋｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、を注入した 。ペプチド組成物または溶液を投与した後、ヘパリン化血液試料をカニューレを 介して所定の時間間隔で得て、血漿を遠心の後に分離した。血漿中のペプチドの 量は、ラット血漿からのペプチドの抽出を要さない直接的な測定を可能とする標 準的なラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）技術により決定した。その結果得られた データを血液レベル放出特性を確立するためにプロット（血液濃度（ｎｇ／ｍｌ ）ｖｓ時間）した。 付加的には、動物におけるペプチドの存在は、動物のペプチドに対する何れか の生物学的反応をアッセイすることにより間接的に決定できる。例えば、ペプチ ドがソマトスタチンのアナログである場合は、その効果、および故にその存在は 、標準的なアッセイを用いた、ＧＲＦに反応した成長ホルモン放出の阻害をアッ セイすることにより決定できる。このようなペプチドの存在の決定のための間接 的な方法はまた、ヒト患者においても利用できる。 １日から３日間モニターする場合は、この生体内アッセイは特定のペプチドが 生体内に一旦投与された場合に、所望のペプチドの持続的放出を提供するゲルを 形成し得るか否かを決定するために用いることもできる。例えば治療レベルで少 なくとも３日間等のペプチドの持続的放出をペプチドが提供可能であれば、それ は本発明に好適である。 このアッセイはまた、特定の動物に対する特定の治療への利用のための、特定 のペプチド塩または塩と担体の組合せの効果性および必要な投与量を、血液レベ ル放出特性を特定のペプチドおよび特定の病気に対する公知のペプチドの投与量 の要求と比較することにより決定することが可能である。例えば、血液濃度１． ０ｎｇ／ｍｌのソマトスタチンアナログが、先端巨大症の治療のために継続的に 維持されなければならないことが知られている。同様に、このアッセイは、特定 のヒト治療における利用のためのペプチド塩の特定の型と投与量の期待される効 果性を評価するために用いることもできる。薬用組成物に好適な担体 例えばＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の塩等の、特定のゲル化可能なペプ チド塩は、如何なる担体をも必要とすることなく、固体組成物中に配合すること が可能であるが、本発明の組成物は、ペプチドとともに均質に配合された担体を 用いて製造することも出来る。担体は水溶性、モノマー性で、そして体により直 接的に排除されなければならない。好ましくは、担体は１０００ダルトン以下の 分子量を有する。担体は、組成物に物理的な特徴を提供するように選択されるが 、組成物の持続的放出特性には典型的に影響しない。しかしながら、以下に示さ れるとおり、ある担体は、組成物の放出レートおよび供給の持続の両方を、減少 または増加させるために用いることができる。 好適な担体には、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）８０等の界面活性剤、マンニ トールおよびソルビトール等のポリアルコール、例えばラクトースおよびグルコ ース等の単糖類、有機溶媒、および多糖類が含まれる。固体薬用組成物の調製方法 注入に先立ちペプチドを溶解させる必要が無いため、本発明の製造方法は多く のペプチドの溶解性の問題を回避している。本発明の固体組成物の他の利点はそ の安定性である。本発明の無水固体組成物は、例えばヒドロゲル等の水和された 持続性放出化合物に関連した、分解、結晶化、凝集、凝固の問題を回避している 。 ペプチドと担体を混合し、その結果生成される、トロカール針を通した注入の ための薬組成物を貯蔵する１つの方法は以下の通りである。 マンニトール等の担体を、水または有機溶媒等の液体製造用ビヒクルに溶解さ せる。その結果生じた溶液を、所望のペプチドと混合し、均質な半固体混合物を 形成する。最終固体組成物が担体を含まない場合には、ペプチドを水または他の 液体ビヒクルのみと混合し半固体混合物を形成する。 半固体混合物は続いて、プランジャーまたはスクリュー、および内径０．５か ら３．０ｍｍの押出ノズルを有する、ステンレスシリンジ等の押出チャンバーま たは供給押出領域へ移す。混合物を押出し、精密な長さの桿状体に切断し、集め る。その結果得られた桿状体は完全に真空中で乾燥され、好ましくは２または３ ｍｍの最終直径を有する。様々な非固体材料塊を穴を通して、所望の一旦乾燥さ れた断面を有する引き伸ばされた桿状体を製造するために移動させるために、様 々な公知の技術が用いられ得る。 製造用ビヒクルは蒸留、凍結乾燥または真空乾燥により除去できる。続いて桿 状体を、精密なペプチドの塊のパーセンテージ、即ち、円筒の単位長さあたりの 量を決定するために試験した。５つの円筒をバッチから採取し、重さを計り、続 いてペプチドの総量を除くために、例えば０．１％酢酸水溶液等の適当な溶媒中 に溶解させることによる等の処理を行った。抽出されたペプチドの量は、上記の 生体外アッセイにおいて用いられた標準的なＨＰＬＣ方法を用いて測定した。 使用に先立って、桿状体を、それらの重さ／長さの比を計算することにより統 一性に関しての試験を行った。５つの円筒の長さと重さは測定し、重さに対する 長さの比を計算した。この対照は、相対的標準偏差（ＲＳＤ）が５％以下とする と陽性のみであった。このＲＳＤは、［（長さ／重さの比のＳＤ）／（長さ／重 さの比の平均）］ｘ１００に等しいので、それは長さ／重さの比の統一性の尺度 となる。 一旦桿状体か受け入れられると、投与量は長さと重さによって決定される。ペ プチド濃度を先に計算し、続いて桿状体を所望の投与単位に相当する正確な長さ に切断する。桿状体を、投与に先立ってそれらを天秤上で計重することによって 試験した。桿状体は、トロカール等の空洞針中に充填される用意ができている。 トロカール針は、針のチップがキャップ等で密閉された後に背面端を通して充 填される。背面端は好ましくは漏斗型であり、それにより固体桿状体の挿入を容 易なものとする。金属プランジャーを続いて桿状体を針のチップから患者に押し 出す。 好ましい実施態様においては、トロカール針の背面端は、滅菌ステンレススチ ール、プラスチック、またはガラスシリンダーであって、その中へ半固体組成物 が押し出され、切断され、乾燥されるものに取り付けられている。シリンダーは 、乾燥されたときに桿状体が針の中に重力で落ちるように設置されている。この 前充填トロカール針は、続いてその金属プランジャーシステムおよび標準トロカ ールに対するその活性化システムに接続される用意ができている。半固体懸濁物および凍結乾燥組成物の調製方法 半固体懸濁物は、固体組成物を作成するために用いられたものと同じペプチド および担体を用いて作成することができる。しかしながら、固体組成物と比較し て、半固体ペプチド懸濁物は１０から９０重量％で、水性溶媒（滅菌水等）によ って高粘度またはペースト様組成物を形成するように水和されている。好ましく は、水は、組成物の患者への投与の直前に添加される。 半固体懸濁物は、上記の固体組成物のための工程と同じ工程で、即ち押出しに よるが最終ビヒクル除去工程無しで、製造可能である。押し出しされた半固体桿 状体は、例えば以下に示すようなシリンジ様装置により直接的に患者に注入する ことができる。他には、乾燥された固体桿状体は注入に先立って半固体懸濁物を 形成するために再度水を添加されてもよい。 半固体組成物は、単位投与量の制御を簡便にし、また針に組成物を充填する前 の簡便な滅菌を可能とするところの凍結乾燥工程によってもまた製造可能である 。この工程においてペプチドは、担体とともにまたは担体無しで、最初に水に溶 解させる。その結果生成される溶液は、０．２２ミクロンのフィルターを、プラ ンジャーを有するシリンジ等の加圧下で通過させることにより滅菌される。一旦 濾過されると、溶液は滅菌条件下で扱われなければならない。マイクロピペット 等により、容量は精密に制御され、滅菌溶液は密閉されたシリンジシリンダー中 に 注入される。シリンダー中の液体は続いて凍結乾燥される。その結果生成される 凍結乾燥された固体の容量は、例えばプランジャーを用いて、シリンジ中で真空 下で圧縮される。 圧縮された滅菌固体を含むシリンジは、続いて真空下で包装される。固体組成 物はこの条件において、冷蔵またはその他の特別な貯蔵条件を必要とすることな く長期間にわたって安定に存在するであろう。この固体組成物は、例えば以下に 記載されている、独立したシリンジ様シリンダー中に必要な量の滅菌水を含有し ている、２つの部分から成る装置を用いる等により、投与の直前に水添加される 。凍結乾燥固体は再び水添加され、患者に注入可能な粘性半固体懸濁物を形成す る。 ペプチド組成物の溶液は好ましくなく、それは、そのような溶液は一旦注入さ れると分散し、本発明の持続的放出ゲルを形成しないであろうからである。この ように、水の量は、特定の量のペプチド組成物を溶解するために要求される量よ り少なくなるよう注意深く選択した。例えば、２５℃、ｐＨ７．０、１．０ｍｌ またはそれより少ない水が、２６ｍｇのＳＯＭＡＴＵＲＩＮＥ（登録商標）の酢 酸塩と混合した場合、溶液の形成を避けるために要求される。ペプチド塩を溶解 させるために要求される水の量の５０％以下、好ましくは２０または１０％より 少ない水の量を用いることにより、溶液よりもむしろ半固体またはペースト様懸 濁物が確実となる。 好ましい実施態様においては、漏斗形状のコネクタと共に針がシリンジシリン ダーに取り付けられている。この漏斗形状コネクタは針の部分またはシリンジの 部分であってもよい。針はシリンジ上に固定されていてもよく、使用の直前にシ リンジに取り付けられてもよい。針は、長さと外径に関しては、筋内、皮内、ま たは皮下等の注入ルートに適応される。針の内側表面は、好ましくは半固体の注 入を補助するために平滑である。 シリンジは好ましくは、少量の半固体組成物（１０μｌから３００μｌ）がシ リンジ円筒において重要な長さを有するように、小さい直径（１から５ｍｍ）の プランジャーを有している。このことにより、より正確な視覚化および投与量の 測定が可能となっている。組成物の例 実施例１： １００％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）固体組成物 １４０ｍｇの水を、６０ｍｇのソマトスタチンアナログの酢酸塩、ＳＯＭＡＴ ＵＬＩＮＥ（登録商標）（Ｋｉｎｅｒｔｏｎ、Ｌｔｄ．，Ｄｕｂｌｉｎ、Ｉｒｅ ｌａｎｄ）に添加した。特に断らない限り、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥを列挙してい る以下の実施例においては、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の酢酸塩を用い た。混合物を、２ｍｌプラスチックシリンジ中でスパチュラで混ぜあわせ、続い て、５ｍｍの内径のチャンバーと２．５ｍｍの内径の押出ヘッドを有するステン レススチールシリンジに添加した。混合物を、シリンジポンプを用いてシリンジ から薄いフィラメントとして押し出した。その結果押出しされたフィラメントを 、切断して３ｃｍの桿状体とし、ガラススライド上に集めた。桿状体を続いて真 空下で２４時間にわたって乾燥させた。その結果生じた直径１．４ｍｍの桿状体 は、１０ｍｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）／ｃｍを含有していた。桿状 体を長さ３ｃｍ、内径１．５ｍｍのトロカール針中に充填した。実施例２： ８０％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、２０％マンニトール 固体組成物 最初に１ｇのマンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｉｎ，Ｆｒａｎ ｃｅ）を９ｇの水と溶液を形成させるために混合し、実施例１の手順を行った。 ０．１４０ｇのこの溶液を０．０６０ｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）に 添加した。押出しされたフィラメントを切断し、ガラススライド上に集め、真空 下で２４時間乾燥させた。その結果生じた２．９ｃｍの桿状体は、４０ｍｇのＳ ＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）を含有していた（重量で２０％のマンニトール 、重量で８０％のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標））。実施例３： １００％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）半固体懸濁物 ７００ｍｇの水を３００ｍｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）に添加し、 半固体懸濁物を調製した。混合物を、５ｍｌのプラスチックシリンジ中でスパチ ェラで混ぜあわせた。２００ｍｇの半固体調製物（６０ｍｇのペプチド）を各々 のシリンジ中に充填した。実施例４： ８０％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、２０％マンニトール 半固体懸濁物 ０．１１２５ｍｇのマンニトールおよび１４．８８７５ｇの水を混合し、担体 溶液を調製した。４００ｍｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）を、１４．６ ０ｇのこの担体溶液中に溶解させた。続いて、２．０ｍｌのその結果得られた溶 液を、別々のプラスチックシリンジ中に置き、凍結乾燥させた。その結果得られ た固体はプランジャーにより容積１００μｌまで圧縮された。投与の直前に、組 成物を１３３．３３μｌの水で水添加し、半固体懸濁物を形成した。実施例５： ９０％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、１０％ソルビトール 固体組成物 ０．５ｇのソルビトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｓｔｒｅｉｎ，Ｆｒａｎｃ ｅ）および９．５ｇの水を混合し溶液を調製し、実施例２の手順を続いて行った 。０．１４０ｇのこの溶液を６０ｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）に添加 した。混合物を計重し、混ぜあわせ、押し出しした。押出しされたフィラメント を切断し、ガラススライド上に集め、真空下で２４時間乾燥させた。その結果生 じた２．５ｃｍの桿状体は、３．５ｍｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）を 含有していた（重量で１０％のソルビトール、重量で９０％のＳＯＭＡＴＵＬＩ ＮＥ（登録商標））。実施例６： ８４％ ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、１６％ＴＷＥＥＮ（ 登録商標）８０固体組成物 ０．８ｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍ Ｏ）および９．２ｇの水を混合し、水中のＴＷＥＥＮ（登録商標）の８％担体溶 液を調製し、実施例２の手順を続いて行った。１４０ｍｇのこの溶液を６０ｍｇ のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）に添加した。混合物を計重し、混ぜあわせ 、押し出しした。押出しされたフィラメントを切断し、ガラススライド上に集め 、真空下で２４時間乾燥させた。その結果生じた２．５ｃｍの桿状体は、３．５ ｍｇのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）を含有していた。生体内比較例 以下の実施例は、本発明の固体および半固体組成物の様々な変更の、効果およ び効果の欠如を示している。実施例７： 固体および半固体組成物の比較 上記の生体外手順を、１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）固体組成物 および３０％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および７０％水半固体懸濁物の 供給特性に何れかの違いが有るか否かを決定するために用いた。各々の組成物は 等しいＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）投与量を含有していた。結果を図１の グラフ中に示す。２つの組成物の間には重要な差違は観察されなかった。実施例８： ペプチド放出レートへの担体の影響 上記の生体外手順を、異なった担体の、異なったＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録 商標）組成物の供給特性および放出レートに対する影響を決定するためにもまた 用いた：（１）１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）、（２）８６％ＳＯ ＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および１４％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、（３ ）８５％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および１５％ヒアルロン酸、（４） ９０％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および１０％ソルビトール、および（ ５）８０％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および２０％マンニトール。これ らの実験の結果を図２および３に示す。 図２は、１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）と比較した場合、ヒアル ロン酸は供給レートを減少させるが、一方でＴＷＥＥＮ（登録商標）８０は供給 レートを増加させることを示している。図３は、１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ （登録商標）と比較した場合、モノマー性可溶性担体マンニトールおよびソルビ トールは、放出レートの僅かな増加のみをもたらした。実施例９： ペプチド放出レートへの固体薬用組成物の直径の影響 上記の生体外手順を、桿状体の直径の、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）組 成物の供給特性および放出レートに対する影響を決定するためにもまた用いた。 固体組成物はＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥおよびマンニトール（８０：２０）の混合物 を含んでいた。直径０．２６ｍｍおよび０．４３ｍｍを研究した。このアッセイ の結果を図４のグラフに示す。小さい直径０．２６ｍｍは、大きい直径０．４３ ｍｍよりも速い生体内での放出をもたらした。付加的には、桿状体の小さい直径 は、大きい直径の桿状体による完全な放出に要求される時間の半分より小さい時 間において、完全放出をもたらした。生体内の例 以下の動物試験の結果は、ソマトスタチンのアナログであるＳＯＭＡＴＵＬＩ ＮＥ（登録商標）の酢酸塩の様々な固体および半固体組成物の、標準的液体薬溶 液と比較した薬物速度論的供給特性を示している。実施例１０： ペプチド溶液の、固体ペプチド組成物から形成されたゲルとの生 体内での比較 上記の生体内アッセイを、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の標準溶液の注 入の結果である血液レベル特性における、１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録 商標）の本発明の固体組成物と比較した差違を研究するために用いた。 溶液は生理的血清中に溶解されたペプチドから調製され、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮ Ｅ（登録商標）の１．０ｍｌ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下経路 で注入した。ラットはペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔 され、右頸静脈に採血のためにカニューレを通した。手術に続いて、ラットを実 験に先立って２日間回復させた。動物を、動物が自由に動ける収容物中に住まわ せた。薬物溶液の投与の後、ヘパリン化させた血液試料をカニューレを通して得 、遠心の後に血漿を分離した。血漿試料中のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標） の量を、ラット血漿からペプチドを抽出することなく直接的に検出することを可 能としたラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）技術により決定した。 同様の手順を、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）投与量１．５および３ｍｇ ／ｋｇについて繰り返した。その結果（６匹のラットからのデータの平均）を、 表２に再現し、図５に示すが、増加させた投与量についての耐性および最大供給 レートの増加を示している。期待されたように、標準溶液は、ペプチド放出の高 い初期ピーク、所謂「爆発効果（ｂｕｒｓｔ ｅｆｆｅｃｔ）」で、時間と共に 確実に減少してゆくもの、をもたらした。 ペプチドの最大濃度（Ｃｍａｘ）は、０．５ｍｇ／ｋｇ溶液については４５ｎ ｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｋｇ溶液については７８ｎｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｋｇ溶液 については１２６ｎｇ／ｍｌであった。 次に、同じ投与量の固体形状に有る１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標 ）（０．５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇ）をラットに投 与した。結果（４または５匹のラットからのデータの平均）を表３に再現し、図 ６に示した。結果は、最も少ない投与量である０．５ｍｇ／ｋｇであっても、持 続的放出効果を示している。上記で見られた溶液の初期爆発効果は固体組成物に よって回避されている。例えば、固体３．０ｍｇ／ｋｇ組成物のＣｍａｘは３９ ｎｇ／ｍｌであり、３．０ｍｇの溶液についての１２６ｎｇ／ｍｌと比較した。 実施例１１： 固体組成物の筋内注入 上記の生体内アッセイを、４匹のラットについて、１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩ ＮＥ（登録商標）を含むペプチド組成物を用いて、０．５ｍｇ／ｋｇおよび３． ０ｋｇの投与量で繰り返した。配合物を筋内経路で投与した。結果を図７に示す が、７２時間にわたる持続的放出を、期待した投与量効果とともに、しかし溶液 において見られた爆発効果を伴わずに示している。実施例１２： 固体組成物の皮下注入 上記の生体内手順を、６匹のラットについて、１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ （登録商標）を含むペプチド組成物を用いて、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ ｋｇ、および３．０ｋｇの投与量で繰り返した。この実験においては、組成物は 皮下経路で投与した。結果を図８のグラフに示す。期待されたように、対応する プラズマペプチド濃度の増加が、薬剤の量の増加とともに（Ｃｍａｘは０．５ｍ ｇ／ｋｇでは８．１５ｎｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｋｇでは１１．７０、３ｍｇ／ ｋｇでは３３．５９ｇ／ｍｌ）。加えて、標準溶液の爆発効果は、上記の実施例 １０で見られたように、再び減少した。実施例１３： イヌにおける比較研究 上記の生体内手順を、イヌにおけるペプチド溶液と固体組成物の薬力学的パラ メーターを比較するために用いた。標準ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）溶液 の供給特性および放出レートを、５匹のイヌにおいて、８４．８μｇ／ｋｇの投 与量での皮下投与の後に研究した。比較のため、続いてこの同様の手順を、１０ ０％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）を含む固体組成物について、同じ５匹の イヌにおいて、等量の１００μｇ／ｋｇの投与量で皮下注入により行った。 図９に示されているように、プラズマ濃度対時間のプロットは、ペプチド溶液 （○）に関しては、短い放出耐性（１０時間）および４６．２８ｎｇ／ｍｌのＣ ｍａｘ（２０分で）を有する古典的放出特性を示している。他方で、固体組成物 （●）は薬力学的パラメーターにおいて劇的な差違を示した。図９に示されてい るとおり、Ｃｍａｘは３．５６ｎｇ／ｍｌまで減少されており（１時間で）、少 なくとも０．１ｎｇ／ｍｌのペプチド放出耐性は１０倍以上の１２０時間まで増 加した。 同様に１００μｇ／ｋｇの標準ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）溶液の皮内 投与（○）は、わずか１分以内に、約８０７ｎｇ／プラズマｍｌの急速なＣｍａ ｘという結果となった（図１０）。他方、１００％のペプチドを含む固体組成物 １００μｇ／ｋｇの筋内投与（●）は、劇的に異なった結果をもたらした。固体 組成物は、非常に低いＣｍａｘ（１．６９ｎｇ／ｍｌ）を２時間で、および９６ 時間にわたる持続的放出特性をもたらした（図１０）。 他の比較研究において、６匹の新しいイヌに、標準ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登 録商標）溶液を投与量２００μｇ／ｋｇで皮下経路で注入した。その結果、１２ ５．９６ｎｇ／ｍｌ（２０分で）のＣｍａｘ、および２４時間未満の耐性を示し た（図１１、○＝溶液）。同様の生体内手順を、同じ投与量（２００μｇ／ｋｇ ）の固体組成物（１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標））で同じ皮下投与 経路を用いて、同じイヌについて繰り返した。前回の繰り返し試験と同様に、固 体組成物は完全に異なった放出特性を、１３．２６ｎｇ／ｍｌ（１時間で）のプ ラズマＣｍａｘ、および、少なくとも０．１ｎｇ／ｍｌの１２０時間以上にわた るペプチド放出耐性とともに示した（図１１、●＝固体）。実施例１４： 生体内における増加された投与量の影響 上記の生体内手順を同じ固体組成物（１００％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商 標））について、同じイヌに対して、しかし実施例１３より５倍高い投与量で （５００μｇ／ｋｇ）皮下投与で繰り返した。上記の実施例１３のように、爆発 効果は、プラズマＣｍａｘ１０．６２ｎｇ／ｍｌ（４時間で）で依然として制御 されていた。さらに、放出の耐性は増加され、１４４時間にわたって保持されて いた（図１２）。実施例１５： 生体内における界面活性剤の影響 上記の生体内手順を、同じイヌに対してＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）お よび界面活性材ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（８４％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登 録商標）および１６％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）を含む固体組成物について もまた繰り返した。固体組成物は１００μｇ／ｋｇの投与量で皮下経路で投与し た。図１３に示されているように（図９と比較して）、界面活性材はいくらかＳ ＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の供給を加速、即ち、放出レートおよび初期ピ ークを増加させ、いくらか放出耐性を減少させた。実施例１６： 半固体懸濁物の皮下注入 上記の生体内手順を、同じ動物に対して、３０％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録 商標）および７０％水、および、１５％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）およ び８５％水の半固体組成物について、ペプチド２００μｇ／ｋｇの同じ投与量で 、皮下投与を用いて繰り返した。その結果は、実施例１３において報告されたよ うに同じ投与量での固体懸濁物について得られた結果と顕著に異なってはいなか った。例えば、それぞれの、２４時間でのＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）プ ラズマレベルは、半固体組成物については１．７４ｎｇ／ｍｌおよび１．６１ｎ ｇ／ｍｌ、固体組成物については１．５１ｎｇ／ｍｌであった（図１４）。半固 体組成物はまた、固体組成物（０．３４ｎｇ／ｍｌ）より高い２日後の放出レー ト（０．９および０．８７ｎｇ／ｍｌ）をそれぞれ有している。固体および半固 体組成物の両方において、ペプチドの放出は少なくとも１２０時間にわたり持続 し、標準偏差は非常に小さかった。実施例１７： 高投与量注入 上記の生体内手順を、６匹のイヌの第３セットに対して繰り返した。高い投与 量（３ｍｇ／ｋｇ）のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）を水添加半固体組成物 （３０％ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および７０％水）において試験した 。 組成物は筋内投与した。結果を図１５に示すが、これはこの大量投与量において さえも、持続的放出が維持されることを示している。Ｃｍａｘは依然として１０ ｎｇ／ｍｌ（９．２５ｎｇ／ｍｌ）であり、１５日間以上にわたって２．４ｎｇ ／ｍｌより大きい保持されたプラズマ濃度とともに耐性は著しく増加した。 上記の生体内手順を４匹のイヌに、上記の同じ半固体懸濁物（３０％ＳＯＭＡ ＴＵＬＩＮＥ（登録商標）および７０％水）の非常に高い投与量、６ｍｇ／ｋｇ について繰り返した。この高い投与量は放出レートの制御の限界、即ち、そこに おいて高い投与量では供給制御が失われるところの潜在的な所謂「エスケープ現 象」を観察するために行った。伝統的な持続的放出配合物は、配合物中に配合さ れることができる薬剤の最大のパーセンテージ、例えば、ポリラクティック−グ リコール酸マイクロスフェアについては一般に１５％、を有している。一旦この 最大値に達すると、配合物はその持続的放出特性を失い、薬剤を即時に放出する 。 この実験により、６．０ｍｇ／ｋｇの投与量に由来するＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ （登録商標）のプラズマＣｍａｘは高いが、治療的範囲内である約５２ｎｇ／ｍ ｌであることが示された。付加的には、図１６に示されているように、エスケー プ現象よりはむしろ、ペプチドの放出レベルは制御、即ち持続されているが、高 いレベル、即ち第１日から第７日については約１０ｎｇ／ｍｌより大きく、第８ 日から第３３日については約１から１０ｎｇ／ｍｌ、および少なくとも第５６日 については０．１ｎｇ／ｍｌを越えるものであった。比較として、７ｎｇ／ｍｌ より大きいプラズマレベルは３ｍｇ／ｋｇの投与量においては１日のみ保持され たが（図１５）、一方で６ｍｇ／ｋｇの投与量では、この同じレベルが１２日間 保持された。実施例１８： ＰＬＧＡマイクロスフェアおよび半固体薬組成物の比較 上記の生体外手順を、６匹のイヌにおいて、本発明のＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（ 登録商標）の半固体組成物、およびＰＬＧＡマイクロスフェア（Ｉｐｓｅｎ Ｂ ｉｏｔｅｃｈ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）中に充填された３０ｍｇのＳＯＭＡ ＴＵＬＩＮＥ（登録商標）の放出特性および放出レートを比較するために用いた 。このマイクロスフェア投与量は実施例１７の第１の半固体組成物の投与量と比 較可能、即ち、約３．０ｍｇ／ｋｇである。図１７のグラフは、１５日間にわ たる半固体組成物の血液レベル特性（●）およびＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商 標）を充填されたＰＬＧＡマイクロスフェア（○）の特性を示している。 グラフに示されているとおり、半固体組成物は充填されたマイクロスフェアと 比較して、改良された時間および量の爆発効果の制御を提供する（３０分後のマ イクロスフェアについては１５６ｎｇ／ｍｌ、４時間後の半固体組成物について は２．６ｎｇ／ｍｌ）。付加的には、半固体組成物はいくらか促進された放出耐 性を供与し、１５日には２．４８ｎｇ／ｍｌの放出レートを有していたが、他方 、マイクロスフェアは１５日には１．０９ｎｇ／ｍｌの放出レートであった。シリンジ装置 半固体懸濁物の投与のためのシリンジ装置は、現存する技術を用いて容易に製 造できる。そのような装置には、シリンダー筒、針、およびプランジャー集合体 が、すべて標準的なシリンジにおいて見られるように含まれる。針は最大の開口 部および平滑な内部表面を有する中空のもので、好ましくは少なくともＮ６の内 部表面を有している。針の外径および長さは皮下または筋内での使用に対応する 。半固体を筒から、針を通して患者の中に押し出すプランジャーストッパーは、 現在使い捨てシリンジにおいて用いられているように、ゴムまたはプラスチック であってもよい。ストッパーを押すプランジャーロッドは、安価で単純なプラス チックの付属物である。 図１８は、半固体組成物を配合し投与するために用いることができる注入装置 １０を示している。注入装置１０は、第１シリンジ３に取り付けられている中空 針１を含む。固体薬学的組成物２、例えば凍結乾燥された粉末の形状にあるもの 等、は第１シリンジ３に充填され、好ましくは、第１プランジャー６を第１シリ ンジ３に注入後に真空下で保存する。コネクタ４は、第１端部１１、第２端部１ ２、および第１端部と第２端部との間の縦方向内腔１３を含む。第１端部１１は 第１シリンジ３に取り付けられており、第２端部１２は第２シリンジ７に取り付 けられている。針１は縦方向内腔１３内部に位置している。コネクタ４は好まし くはプラスチックか金属から製造されている。滅菌水１５は第２シリンジ７中に 充填されている。第２シリンジ７中に位置しているバリア２０は、水１５の第２ シリンジ７から第１シリンジ３への、時期尚早の動きを防ぐ。バリア２０は好ま しくは、例えば薄い金属ホイルまたはプラスチックフィルム等の貫通可能な物質 である。 バリア２０はプランジャー９の降下により引き起こされる力で破壊される。バ リア２０の破壊において、プランジャー９がさらに降下すると、水１５を第２シ リンジ７から、針１を通して、第１シリンジ３中へ押し進める。バリアが第１シ リンジへ入らないように、バリアのシリンジ壁からの分離を避けることは重要で ある。水１５と固体薬剤組成物２との相互作用は、第１シリンジ３中での半固体 組成物の形成をもたらす。針１およびシリンジ３の両方を続いてコネクタ４から 分離し、半固体組成物を患者に標準的なやり方で注入するために用いる。プラン ジャーロック１４は第１プランジャー６の降下を防ぎ、それにより乾燥固体組成 物２の第２シリンジ７への動きを防ぐ。 他の実施態様においては、シリンジは標準的なシリンジであり、中央内腹腔を 有するコネクターに結合され、プラスチックチューブと結束されていてもよい。 第１シリンジには最初は針は取り付けられていないが、コネクター中の内腔を介 して第２シリンジから水またはその他の担体が導入された後に、ペプチドを含有 する第１シリンジに取り付けられる。この実施態様においては、バリアは内腔内 部または第１のシリンジの内部に位置していてもよい。他の実施態様 本発明はその詳細な説明と連帯して記述されているが、ここまでの記述は説明 のために意図されたものであり、添付されたクレームの範囲によって定義される 本発明の範囲を限定するものではない。他の態様、利点および変更はクレームの 範囲内である。 請求の範囲 １．患者への非経口的投与のための、固体であり、微粒子ではなく、持続的放出 薬用組成物であって、実質的に：（１）可溶性ゲル化可能ペプチド塩、および（ ２）重量パーセントで３０％までの、薬学的に許容可能な、モノマー性の、可溶 性担体で固体円筒形に配合されたもの、から成り、そこにおいて前記固体組成物 は、患者の体液との相互作用の後に自動的にゲルを形成し、前記ゲルは、患者の 内部で少なくとも３日間の長期間にわたり、ペプチドを継続的に放出することを 特徴とする組成物。 ２．患者への非経口投与のための、半固体持続的放出懸濁物の形状にある持続的 放出組成物であって、前記懸濁物が実質的に、 (1) 可溶性ゲル化可能ペプチド塩、および、重量で３０％までの薬学的に許容 可能な可溶性担体；および、 (2) 前記懸濁物の前記半固体粘度を提供し、前記ペプチド塩を溶解するために 必要である溶媒量の５０％より少ない量の溶媒から成り、ここにおいて、前記半 固体懸濁物が、患者の体液と相互作用した後に自動的にゲルを形成し、前記ゲル が少なくとも３日間の延長された期間にわたって患者の内部で持続的に前記ペプ チドを放出すること、 を特徴とする組成物。 ３．前記ペプチドが、ソマトスタチン若しくはソマトスタチンアナログ；可溶性 疎水黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ；成長ホルモン放出因 子（ＧＲＦ）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；副甲状腺ホルモン関連タンパク質 （ＰＴＨｒｐ）；カルシトニン；またはＧＲＦ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐまたはカル シトニンの生物学的に活性な可溶性のアナログから成る群より選択されることを 特徴とする請求の範囲第１または２項記載の組成物。 ４．前記ペプチドがソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログであることを 特徴とする請求の範囲１または２項記載の組成物。 ５．前記ペプチドが、可溶性黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＦ）アナロ グであることを特徴とする請求の範囲第１または２項記載の組成物。 ６．前記担体が、マンニトール、ソルビトール、またはラクトースから成る群か ら選択されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。 ７．前記固体組成物が、直径３ｍｍ未満の円筒形の形状にあることを特徴とする 請求の範囲第１項記載の組成物。 ８．前記溶媒量が、前記ペプチドを溶解させるために必要である溶媒量の１０％ 未満であることを特徴とする請求の範囲第２項記載の組成物。 ９．請求の範囲第１項記載の固体薬用組成物の製造方法であって、前記方法が、 ａ）可溶性ゲル化可能ペプチド塩および重量で３０％までの薬学的に許容でき る可溶性担体を混合し混合物を形成する； ｂ）前記混合物を液体ビヒクルと配合し半固体配合物を形成する； ｃ）前記半固体配合物を押出しし伸長されたフィラメントを形成する； ｄ）前記フィラメントを半固体円筒形桿状体に切断する；および、 ｅ）前記半固体桿状体を乾燥させ固体円筒形桿状体を形成する、 各工程から成ることを特徴とするもの。 10．選択されたペプチドの可溶性ゲル化可能ペプチド塩を、少なくとも３日間の 延長された期間にわたって持続的に前記ペプチドを患者に供給する能力を有する 固体薬物を製造するために利用することであって、ここにおいて前記薬物は、前 記ペプチドの前記可溶性ゲル化可能ペプチド塩、および重量で３０％までの薬学 的に許容可能な可溶性モノマー性担体を含み、ここにおいて前記薬剤は、患者の 体液と相互作用した後に自動的にゲルを形成し、前記ゲルは前記ペプチドを少な くとも３日間の延長された期間にわたって患者の体内で持続的に放出するもので あるもの。 11．選択されたペプチドの可溶性ゲル化可能ペプチド塩を、少なくとも３日間の 延長された期間にわたって持続的にペプチドを患者に供給する能力を有する半固 体懸濁物の形状にある薬物を製造するために利用することであって、ここにおい て前記薬物は、 前記ペプチドの前記可溶性ゲル化可能ペプチド塩および重量で３０％までの 薬学的に許容できる可溶性担体、および、 前記懸濁物の前記半固体粘度を提供し、前記ペプチド塩を溶解するために必 要である溶媒量の５０％より少ない量の溶媒、 ここにおいて、前記薬物が、患者の体液と相互作用した後に自動的にゲルを 形成し、前記ゲルが少なくとも３日間の延長された期間にわたって患者の内部で 持続的に前記ペプチドを放出するものであるもの、 から成ることを特徴とするもの。 12．前記ペプチドがソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログであることを 特徴とする請求の範囲第１０または１１項記載の薬剤。 13．前記ペプチドが可溶性黄体ホルモン形成放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ であることを特徴とする請求の範囲第１０または１１項記載の薬剤。 14．前記ペプチドが成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴ Ｈ）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒｐ）、カルシトニン、または ＧＲＦ、ＰＴＨ、ＰＴＨｒｐ、またはカルシトニンの生物学的に活性である可溶 性アナログであることを特徴とする請求の範囲第１０または１１項記載の薬剤。 15．前記薬剤が担体を含有しないことを特徴とする請求項１０記載の薬剤。 16．前記担体が、マンニトール、ソルビトール、またはラクトースから成る群か ら選択されたことを特徴とする請求の範囲第１０または１１項記載の薬剤。 17．前記薬剤が、直径が３ｍｍ未満の円筒形の形状にあることを特徴とする請求 の範囲第１０項記載の薬剤。 18．前記ゲルが前記ペプチドを少なくとも１４日間の期間にわたって継続的に放 出することを特徴とする請求の範囲第１０または１１項記載の薬剤。 19．前記溶媒量が、前記ペプチド塩を溶解させるために必要な量の１０％未満で あることを特徴とする請求の範囲第１項記載の薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／４００，６１０ (32)優先日 1995年３月８日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者への非経口的投与のための、固体であり、微粒子ではなく、持続的放出 をおこなう薬用組成物であって、実質的に：（１）可溶性ゲル化可能ペプチド塩 、および（２）重量パーセントで３０％までの、薬学的に許容可能な、モノマー 性の、可溶性担体で円筒形に構成されたもの、から成り、そこにおいてその固体 組成物は、患者の体液との相互作用の後に自動的にゲルを形成し、そのゲルは、 患者の内部で少なくとも３日間の長期間にわたり、ペプチドを継続的に放出する ことを特徴とする組成物。