ES2248397T3 - Sulfamidas como inhibidores de la gamma-secretasa. - Google Patents

Sulfamidas como inhibidores de la gamma-secretasa.

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ES2248397T3
ES2248397T3 ES01978652T ES01978652T ES2248397T3 ES 2248397 T3 ES2248397 T3 ES 2248397T3 ES 01978652 T ES01978652 T ES 01978652T ES 01978652 T ES01978652 T ES 01978652T ES 2248397 T3 ES2248397 T3 ES 2248397T3
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Ian James Collins
Joanne Claire Hannam
Timothy Harrison
Stephen John Lewis
Andrew Madin
Timothy Jason Sparey
Brian John Williams
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Merck Sharp and Dohme Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que: A y B se seleccionan independientemente entre -(CXY)p-; (-(CXY)qCY = CY(CXY)r-; (-(CXY)xNR13(CXY)yX representa halógeno, R9, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 donde t es 1 ó 2, -OSO2R9, -N(R9)2, -COR9, -CO2R9, -OCOR10, -OCO2R10, -CON(R9)2, -SO2N(R9)2, -OSO2N(R9)2, -NR9COR10, -NR9CO2R10 o -NR9SO2R10; Y representa H o alquilo C1-6; o X e Y conjuntamente representan =O, =S, =N-OR11 o =CHR11; con la condición de que ni A ni B comprendan más de un resto -CXY- que sea distinto de C-CH2 Z completa un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 átomos, de los que de 0 a 3 se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el resto son carbono, o Z completa un sistema de anillos no aromático de 5 a 10 átomos, de los cuales 0 a 3 se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono; Z1 completa un sistema de anillos no aromático de 5 a 10 átomos, de los que 0 a 3 se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el restoson carbono; Z2 completa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros.

Description

Sulfamidas como inhibidores de la \gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a sus sales, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procedimientos para fabricarlos y a su uso en la terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a compuestos que modulan el procesamiento de APP por la \gamma-secretasa y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más extendida de demencia. Aunque principalmente es una enfermedad de los ancianos, que afecta hasta el 10% de la población de más de 65 años, la AD también afecta a un número significativo de pacientes más jóvenes con un predisposición genética. Es un trastorno neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de memoria y función cognitiva, y se caracteriza patológicamente por la deposición de placas proteicas extracelulares en las regiones cerebrales cortical y asociativa de los afectados. Estas placas comprenden principalmente agregados fibrilares del péptido \beta-amiloide (A\beta), y aunque no se entiende completamente el papel exacto de las placas en el comienzo y progreso de la AD, generalmente se acepta que la supresión o atenuación de la secreción de A\beta es uno de los medios más probables de alivio o prevención de la afección. (Véase, por ejemplo, ID research alert 1996 1(2):1-7; ID research alert 1997 2(1):1-8; Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1999 1(3):327-332; y Chemistry in Britain, Enero de 2000, 28-31).
A\beta es un péptido que comprende 39-43 aminoácidos, formado por la proteolisis de la proteína precursora amiloide mucho más grande. La proteína precursora amiloide (APP o A\betaPP) tiene una estructura de tipo receptor con un ectodominio grande, una región transmembrana y una cola citoplásmica corta. Las diferentes isoformas de APP resultan del empalme alternativo de tres exones en un solo gen y tienen 695, 751 y 770 aminoácidos respectivamente.
El dominio A\beta comprende partes tanto del dominio extracelular como del dominio transmembrana de APP, de manera que su liberación implica la existencia de dos eventos proteolíticos distintos para generar sus extremos NH_{2} y COOH. Existen al menos dos mecanismos secretores que liberan APP de la membrana y generan las formas truncadas solubles de COOH^{-} de APP (APP_{s}). Las proteasas que liberan APP y sus fragmentos de la membrana se denominan secretasas. La mayoría de las APP_{s} se liberan mediante una supuesta secretasa \alpha que escinde dentro del dominio A\beta (entre los residuos Lys^{16} y Leu^{17}) para liberar \alpha-APPs e impide la liberación de A\beta intacto. Una porción minoritaria de APPs se libera por una \beta-secretasa que escinde cerca del extremo NH_{2} de A\beta y produce fragmentos terminales COOH^{-}. (CTF) que contienen el dominio A\beta entero. El descubrimiento de estos fragmentos en el compartimento extracelular sugiere que existe otra actividad proteolítica (\gamma-secretasa) en condiciones normales que puede generar el extremo COOH^{-} de A\beta.
Se cree que la propia \gamma-secretasa depende para su actividad de la presencia de presenilina-1. De una manera que no se entiende totalmente, la presenilina-1 parece sufrir una autoescisión.
Hay relativamente pocos informes en la bilbiografía de compuestos con actividad inhibidora hacia la \beta- o \gamma-secretasa, medida en ensayos basados en células. Esto se analiza en los artículos mencionados anteriormente. Muchos de los compuestos relevantes son péptidos o derivados peptídicos. Rishton et al., J. Med. Chem. (2000), 43, 2297-99 describen ciertas fenchilamina sulfonamidas que son inhibidores de \gamma-secretasa.
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos no peptídicos que son útiles en el tratamiento o prevención de AD modulando el procesamiento de APP mediante la supuesta \gamma-secretasa, deteniendo de esta forma la producción de A\beta y previniendo la formación de placas insolubles.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que:
A y B se seleccionan independientemente entre -(CXY)_{p}-; -(CXY)_{q}CY = CY(CXY)_{r}-; -(CXY)_{x}NR^{13}(CXY)_{y}-;
2
X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10} donde t es 1 ó 2, -OSO_{2}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -OSO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10};
Y representa H o alquilo C_{1-6};
o X e Y conjuntamente representan =O, =S, =N-OR^{11} o =CHR^{11};
con la condición de que ni A ni B comprendan más de un resto -CXY- que sea distinto de -CH_{2}-;
Z completa un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 átomos, de los que de 0 a 3 se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el resto son carbono, o Z completa un sistema de anillos no aromático de 5 a 10 átomos, de los cuales 0 a 3 se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono;
Z^{1} completa un sistema de anillos no aromático de 5 a 10 átomos, de los que 0 a 3 se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono;
Z^{2} completa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
p es un número entero de 1 a 6;
q y r son independientemente 0, 1 ó 2;
x e y son independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que al menos uno de A y B comprenda una cadena de 2 o más átomos, de forma que el anillo completado por A y B contenga al menos 5 átomos;
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}, o R^{1} y R^{15} conjuntamente pueden completar una sulfamida cíclica de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{2} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o acilo C_{2-6}, que está opcionalmente sustituido con un grupo ácido carboxílico o con un grupo amino;
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, donde t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CH=N-OR^{11}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{10}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2};
R^{7} representa H o R^{8}; o dos grupos R^{7} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
R^{8} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar;
R^{9} representa H o R^{10}, o dos grupos R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido con R^{12},
-COR^{12} o -SO_{2}R^{12};
R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, heterociclil-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} o heteroaril-alquenilo C_{2-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
R^{11} representa H o R^{12}; o dos grupos R^{11} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un sistema de anillos heterocíclicos de 3-10 átomos, 0-2 de los cuales (además de dicho átomo de nitrógeno) se seleccionan entre O, N y S, llevando dicho sistema de anillos 0-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2}, oxo, R^{12}, OH, OR^{12}, NH_{2}, NHR^{12}, CHO, CO_{2}H, COR^{12} y CO_{2}R^{12};
R^{12} representa alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OH, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}-carbonilo; perfluoroalquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar, ArO-alquilo C_{1-6} o C-heterociclilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, OH, perfluoroalquilo C_{1-6}, acilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4} o alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{13} representa R^{9}, -COR^{10}, -CO_{2}R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2} o -SO_{2}N(R^{9})_{2};
R^{14} representa H, alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, aril C_{6-10} alquilo C_{1-6} o heteroaril-alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8} donde t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}, y los grupos arilo y heteroarilo llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados entre R^{8}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8} donde t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R_{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8};
R^{15} representa H o alquilo C_{1-6}; o R^{15} y R^{1} conjuntamente completan una sulfonamida cíclica de 5, 6 ó 7 miembros;
cada R^{16} representa R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un sistema de anillos heterocíclicos mono- o bicíclicos de 5-10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, teniendo opcionalmente dicho sistema de anillos un anillo arilo o heteroarilo condensado al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y opcionalmente condensado de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
Ar representa fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
"heterociclilo" en cada caso se refiere a un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, donde ninguno de los anillos constituyentes es aromático y donde al menos un átomo del anillo es distinto de C; y
"heteroarilo" en cada caso se refiere a un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, donde al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y donde al menos uno átomo del anillo es distinto de C;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un subconjunto de los compuestos de acuerdo con la fórmula I,
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}, o R^{1} y R^{15} conjuntamente pueden completar una sulfonamida cíclica de 5 miembros;
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, donde t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10},
-CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{10}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2};
R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} o heteroaril-alquenilo C_{2-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo llevan opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
R^{11} representa H o R^{12};
R^{12} representa alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar o ArO-alquilo C_{1-6};
R^{15} representa H o alquilo C_{1-6}; o R^{15} y R^{1} conjuntamente completan una sulfonamida cíclica de 5-miembros; y
cada R^{16} representa independientemente H o R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un sistema de anillos heterocíclicos mono- o bi-cíclicos de 5-.10 átomos de anillo seleccionados entre C, N, O y S, teniendo opcionalmente dicho sistema de anillos un anillo arilo o heteroarilo adicional condensado al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y/o anillo condensado adicional de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2},
-OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}.
Cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula I o en un sustituyente de la misma, los casos individuales de esta variable son independientes entre sí, a menos que se indique lo contrario.
Como se usa en este documento, la expresión "alquilo C_{1-x}" en la que x es un número entero mayor de 1, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a x. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alquenilo C_{2-6}", "hidroxi-alquilo C_{1-6}", "heteroaril-alquilo C_{1-6}", "alquinilo C_{2-6}" y "alcoxi C_{1-6}" se construyen de una forma análoga.
Las expresiones "perfluoroalquilo C_{1-6}" como se usa en este documento, se refiere a grupos alquilo como se han definido anteriormente, que comprenden al menos un grupo -CF_{2}- o -CF_{3}-.
La expresión "cicloalquilo C_{3-10}" como se usa en este documento se refiere a sistemas de anillos hidrocarbonados monocíclicos no aromáticos o bicíclicos condensados que comprenden de 3 a 10 átomos en el anillo. También están incluidos los sistemas bicíclicos que comprenden un anillo de hidrocarburo no aromático de 3-6 miembros que está condensado a un anillo de benceno. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, decalinilo, tetralinilo e indalilo.
La expresión "cicloalquil C_{3-6}-alquilo (C_{1}-C_{6})" como se usa en este documento incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
La expresión "acilo C_{2-6}" como se usa en este documento se refiere a grupos (alquil C)carbonilo, tales como acetilo, propanoílo y butanoílo, incluyendo derivados de cicloalquilo tales como ciclopentanocarbonilo y ciclobutanocarbonilo.
Los grupos arilo C_{6-10} incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
La expresión "aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}", como se usa en este documento, incluye bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterociclilo" como se usa en este documento se refiere a un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos de anillo seleccionados entre C, N, O y S, donde al menos un átomo de anillo es distinto de carbono y dicho átomo es parte de un anillo no aromático. Preferiblemente no más de 3 átomos de anillo son distintos de carbono. Los grupos heterociclilo adecuados incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, imidazolinilo, dioxanilobenzodioxanilo y 5-aza-2-oxabiciclo[2.2.1]heptilo. A menos que se indique otra cosa, la unión de grupos heterociclilo puede realizarse mediante un átomo de carbono o nitrógeno que formen parte del anillo heterociclilo. "C-heterociclilo" indica la unión a través de un carbono, mientras que "N-heterociclilo" indica la unión a través de un nitrógeno.
La expresión "heteroarilo" como se usa en este documento se refiere a sistemas cíclicos o policíclicos de hasta 10 átomos de anillo seleccionados entre C, N, O y S, donde al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y comprende al menos un átomo de anillo distinto de carbono. Cuando un anillo heteroarilo comprende dos o más átomos que no son carbono, no más de uno de dichos átomos pueden ser distintos de nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo y análogos benzo-condensados de los mismos. Otros ejemplos de sistemas de anillos heteroarilo adecuados incluyen 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina.
El término "halógeno" como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose entre ellos flúor y cloro.
Ventajosamente, para uso en medicina los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos de fórmula O o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Por consiguiente, cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos de la presente invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que dentro del alcance de la presente invención están incluidos todos tales isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Sin tener en cuanta la presencia o ausencia de centros asimétricos, ciertos compuestos de acuerdo con la invención existen como enantiómeros en virtud de la asimetría de la molécula como un todo. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la que A comprende un anillo de benceno monosustituido condensado carecen de un plano de asimetría y por lo tanto existen como pares de enantiómeros cuya conversión se previne por la rigidez de la estructura del anillo bicicloalquilo unido. Debe entenderse que todos tales isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están incluidos en el alcance de la presente invención, y que las fórmulas estructurales que representan moléculas asimétricas de este tipo serán representativas de los dos enantiómeros posibles, a menos que se indique otra
cosa.
Los compuestos de fórmula I son derivados de bicicloalquilo unido sulfamido-sustituidos, que opcionalmente comprenden otro sistema de anillos condensados. En algunas realizaciones, el grupo sulfonamida forma parte de un anillo unido a espiro de 5, 6 ó 7 miembros.
En la definición de A y B en la fórmula I,
p es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 5, y más preferiblemente es 3 ó 4;
q y r son independientemente 0, 1 ó 2, pero preferiblemente son los dos 1 ó los dos 0;
y x e y son independientemente 0, 1 ó 2, pero preferiblemente no son los dos 0;
con la condición de que al menos uno de A y B deba comprender una cadena de 2 o más átomos, de tal forma que el anillo completado por A y B contenga al menos 5 átomos. De esta forma, por ejemplo, si A y B representan -(CXY)_{p}- y (CXY)_{x}-NR^{13}-(CXY)_{y}- respectivamente, entonces p debe ser mayor que 1 o al menos uno de x e y debe ser mayor que 0.
X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, donde t es 1 ó 2, -OSO_{2}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -OSO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10}; donde R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente. Como alternativa, X e Y conjuntamente pueden representar =O, =S, =N-OR^{11} o =CHR^{11}. Típicamente, X representa H, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido, -OR^{9a}, -COR^{9a}, -CO_{2}R^{9a}, -OCOR^{10a}, -N(R^{9a})_{2}, -CON(R^{9a})_{2}, -OCO_{2}R^{10a}, -OSO_{2}R^{10a} o (en combinación con Y) =O, =S, =N-OR^{11} o =CH_{2}, donde R^{9a} es H o R^{10a}, y R^{10a} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, Ar (especialmente fenilo) o bencilo. Las realizaciones preferidas de X incluyen H, metilo, hidroximetilo, -CO_{2}Et y (en combinación con Y) =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH_{2}Ph y =CH_{2}.
Y puede representar H o alquilo C_{1-6}, o puede combinarse con X como se ha indicado anteriormente. Preferiblemente, Y representa H o junto con X representa =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH_{2}Ph o =CH_{2}.
Ni A ni B pueden comprender más de un resto -CXX- que sea distinto de -CH_{2}-.
Cuando A y/o B comprende un resto -NR^{13}-, R^{13} preferiblemente representa H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6} o aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}. Los valores particulares para R^{13} incluyen H, metilo, etilo, alilo, cianometilo, carbamoilmetilo, metoxicarbonilmetilo, bencilo, clorobencilo y metoxibencilo. Preferiblemente, A y B no son al mismo tiempo un resto -NR^{13}-.
Las realizaciones adecuadas de A y B incluyen:
-CXY-, -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCXY-, -CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CXYNR^{13}CH_{2}-, -CXYCH_{2}NR^{13}CH_{2}-, -NR^{13}CXY-,
3
Las realizaciones preferidas de A incluyen -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y
4
Las realizaciones típicas de B incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, y -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, y las realizaciones preferidas de B incluyen -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Z completa un sistema de anillos aromáticos que contienen 5-10 átomos, 0 a 3 de los cuales se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el resto son carbono (en particular, un sistema de anillos aromáticos que contiene 6-10 átomos, 0 a 2 de los cuales son nitrógeno y el resto son carbono), o Z completa un sistema de anillos no aromáticos que contienen 5-10 átomos, 0 a 3 de los cuales se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono. Los ejemplos de sistemas de anillos aromáticos completados por Z incluyen benceno, naftaleno, piridina, quinolina, isoquinolina, pirazina, pirimidina, pirrol, furan, tiofeno, indol, benzofuran, benzotiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol y triazol. Los ejemplos de sistemas de anillos no aromáticos completados por Z incluyen ciclohexano, ciclopentano, indano, tetralin, decalin, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno. Preferiblemente, Z completa un anillo de benceno o un anillo de piridina.
Z^{1} completa un sistema de anillos no aromáticos que contienen 5-10 átomos, 0 a 3 de los cuales se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono. Los ejemplos de sistemas de anillos completados por Z^{1} incluyen ciclohexano, ciclopentano, indano, tetralina, decalina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno.
Z^{2} completa un sistema de anillos heteroaromático que comprende 5 ó 6 átomos, tales como imidazol, triazolo o pirimidina.
Un anillo condensado (como se indica por Z, Z^{1} o Z^{2}) puede formar parte de A o B, pero A y B preferiblemente no comprenden al mismo tiempo dicho anillo. Típicamente, tales anillos condensados (si están presentes) forman parte de A.
Los ejemplos de estructuras completadas por A y B incluyen (pero sin limitación):
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5
500 
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6 
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7 
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8 
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donde w es 1 ó 2, y X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los significados dados anteriormente.
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Los ejemplos de estructuras preferidas incluyen:
9
en las que w, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{14} y R^{15} tienen los significados dados anteriormente.
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4} (tal como metilo, etilo, isopropilo o t-butilo), alquenilo C_{2-4} (tal como alilo), o R^{1} y R^{15} conjuntamente completan una sulfanamida cíclica que contiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo. Preferiblemente, R^{1} representa H, metilo o alilo, o junto con R^{15} completa una sulfanamida cíclica que contiene 5 ó 6 átomos de anillo. Más preferiblemente, R^{1} representa H, o junto con R^{15} completa una sulfanamida cíclica que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo.
R^{2} representa H, alquilo C_{1-6} (tal como metilo, etilo, propilo o butilo), arilo C_{6-10} (tal como fenilo o naftilo), aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} (tal como bencilo), cicloalquilo C_{3-6} (tal como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o acilo C_{2-6} que está opcionalmente sustituido con -CO_{2}H (tal como acetilo, malonoílo, succinoílo o glutaroílo), o con un grupo amino en el los grupos alquilo comprenden hasta 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R^{2} es H.
R^{14} representa H, alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} o heteroaril-alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, donde t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}-NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}, y los grupos arilo y heteroarilo llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados entre R^{8}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8}, donde t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}, donde R^{7} representa H o R^{8}; o dos grupos R^{7} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina, mientras que R^{8} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar, donde Ar representa fenilo o heteroarilo y cualquiera de los dos llevan hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}. Preferiblemente, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} (e4specialmente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), perfluoroalquilo C_{1-6} (especialmente trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo), Ar (especialmente fenilo que opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}) y -alquil C_{1-6}-Ar (especialmente bencilo que opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), con la condición de que R^{8} no puede ser H.
R^{14} preferiblemente representa alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido (Tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, sec-butilo, cianometilo, 2-fluoroetilo y metoxietilo), perfluoroalquilo C_{1-6} (tal como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo), cicloalquilo C_{3-10} (tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo), cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6} (tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo), alquenilo C_{2-6} (tal como alilo), alquinilo (tal como propargilo), arilo C_{6-10} (tal como fenilo) o aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} (tal como bencilo que opcionalmente lleva hasta 2 sustituyentes halógenos).
R^{15} representa H o alquilo C_{1-6} (tal como metilo o etilo), preferiblemente H. Como alternativa, R^{15} y R^{1} conjuntamente completan una sulfanamida cíclica de 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo, y más preferiblemente 5 átomos en el anillo.
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, donde t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CH=N-OR^{11}, -CON(R^{9})_{2}), -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{10}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}; donde R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{16} son como se han definido previamente. Cuando el grupo A o B comprende un anillo no aromático completado por Z o Z^{1}, preferiblemente todos de R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno. Cuando A o B comprenden un anillo aromático completado por Z, preferiblemente R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -CH=N-OR^{11}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} y -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2}, pero preferiblemente al menos uno de R^{5} y R^{6} representa H, y más preferiblemente los dos de R^{5} y R^{6} representan H.
Cuando A o B comprenden un anillo heteroaromático completado por Z^{2}, preferiblemente R^{4} representa H.
R^{9} representa H o R^{10}; o dos grupos R^{9} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido con R^{12}, -COR^{12} o -SO_{2}R^{12}, mientras que R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, heterociclilalquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} o heteroarilalquenilo C_{2-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}, donde R^{11} y R^{12} son como se han definido previamente. Preferiblemente, R^{9} y R^{10} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, perfluoroalquiloC_{1-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6}, heteroaril-alquenilo C_{2-6}, heterociclil-alquil C_{1-6} o heteroaril-alquil C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo están sin sustituir o sustituidos con CN, -OR^{11}, -N(R^{11})_{2}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11} o -CON(R^{11})_{2}, y donde los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo no llevan más de dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{112} y -SO_{2}R^{12}, con la condición de que R^{10} no puede representar H.
R^{11} representa H o R^{12}; o dos grupos R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un sistema de anillos heterocíclico de 3 a 10 miembros, 0 a 2 de los cuales (además de dicho átomo de nitrógeno) se seleccionan entre O, N y S, llevando dicho sistema de anillos 0-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2}, oxo, R^{12}, OH, OR^{12}, NH_{2}, NHR^{12}, CHO, CO_{2}H, COR^{12} y CO_{2}R^{12}; mientras que R^{12} representa alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OH, alcoxi C_{1-4} o alcoxicarbonilo C_{1-4}; cicloalquilo C_{3-7}, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ArO-alquilo C_{1-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar, o C-heterociclilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, OH, perfluoroalquilo C_{1-6}, acilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4} o alcoxicarbonilo C_{1-4}; donde Ar representa fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}. Preferiblemente, R^{11} y R^{12} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, fenilo (que opcionalmente lleva hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, CF_{3} o alquilo C_{1-6}), heteroarilalquilo C_{1-6} (tal como piridilmetilo o tienilmetilo), bencilo (que opcionalmente lleva hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}) o C-heterociclilo opcionalmente sustituido (tal como piperidin-4-ilo o 1-acetilpiperidin-4-ilo), con la condición de que R^{12} no puede representar H. Como alternativa, dos grupos R^{11} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un sistema de anillos heterocíclico. Los ejemplos de grupos heterocíclicos representados por N(R^{11})_{2}
incluyen morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-imidazolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 5-aza-2-oxa-[2.2.1]ciclohept-5-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo y 4-acetilpiperazin-1-ilo.
Cada R^{10} representa independientemente H o R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un sistema de anillos heterocíclicos mono- o bicíclicos de 5-10 átomos de anillo seleccionados entre C, N, O y S, teniendo dicho sistema de anillos un anillo arilo o heteroarilo adicional unido al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y anillo opcionalmente condensado de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, -NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12},
-N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}. Los ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos representados por -N(R^{16})_{2} incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-\alpha]pirazina y espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina]. Los sustituyentes preferidos incluyen grupos halógeno, OH, oxo y R^{12}, tales como alquilo, cicloalquilo, perfluoroalquilo, fenoxialquilo, piridilo y fenilo, donde los grupos piridilo y fenilo llevan opcionalmente hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno (especialmente cloro o flúor), alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
R^{4} muy apropiadamente representa halógeno (especialmente cloro, bromo o flúor), nitro, CN, fenilo, fenilo sustituido (tal como 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, o-anisilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), heteroarilo, oximino o alcoximino representado por -CH=NOR^{11}, amino representado por -N(R^{9})_{2}, amino representado por
-NR^{9}COR^{10}, carbamato representado por -NR^{9}CO_{2}R^{10}, alcoxi representado por -OR^{10}, alquenilo opcionalmente sustituido, incluyendo -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, aril C_{6-10} alquenilo C_{2-6} y heteroaril-alquenilo C_{2-6}, acetamido sustituido representado por -NHCOCH_{2}(NR^{16})_{2} y -NHCOCH_{2}OR^{10}, o metilo sustituido representado por -CH_{2}OR^{9}.
R^{4} también muy apropiadamente representa H, OH, CHO, CO_{2}H, alcoxicarbonilo representado por CO_{2}R^{10} (tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo) o alquilo C_{1-6} sustituido (en particular, alquilo C_{1-6} que está sustituido con -CO_{2}R^{11} o -N(R^{11})_{2}).
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Los grupos heteroarilo representados por R^{4} típicamente son anillos de 5 ó 6 miembros tales como piridina opcionalmente sustituida (y opcionalmente benzo-condensada), furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol y tiadiazol. Una subclase particular de grupos heteroarilo representados por R^{4} son anillos heteroarilo de 5 miembros que están opcionalmente sustituidos con Ar. Ar en este contexto típicamente representa (pero no se restringe a) fenilo, halofenilo, piridilo o pirazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo dentro de esta clase incluyen 5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-piridil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilo, 3-(piridin-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-pirazinil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo y 5-(4-fluorofenil)pirazol-3-ilo. Los ejemplos de otros grupos heteroarilo representados por R^{4} incluyen 3-tienilo, 2-tienilo, 2-benzofurilo, 4-piridilo, 3-piridilo y 6-metoxi-3-piridilo.
Los ejemplos de grupos oximino o alcoximino representados por R^{4} incluyen -CH=NOH, -CH=NOC_{2}H_{5},
-CH=NOCH_{2}CH_{2} y -CH=NOCH_{2}Ar. En este contexto, Ar típicamente representa (pero sin limitación) un grupo fenilo que lleva 0-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno y CF_{3}.
Los ejemplos típicos de grupos amino representados por R^{4} incluyen NH_{2}, (3-piridilmetil)amino, 4-fenoxibencilamino, 4-benzoiloxibencilamino, 2-metoxibencilamino, 3-metoxibencilamino, 4-metoxibencilamino, 3,3-dimetilbutilamino, (ciclohexilmetil)amino, 3-metilbutilamino, (4-piridilmetil)amino, 2-benciloxietilamino, 2-fenilpropilamino, (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino, 4-t-butilbencilamino, 3-fenilbutilamino, 4-isopropoxibencilamino, (benzofuran-2-ilmetil)amino, 3-fenilpropilamino, 4-n-pentilbencilamino, 4-metanosulfonilbencilamino, 3-(4-t-butilfenoxi)bencilamino, 3-(4-metoxifenoxi)bencilamino, 3-trifluorometoxibencilamino, 4-cianobencilamino, 3-fluorobencilamino, 4-fluorobencilamino, 3-clorobencilamino, 3-trifluorometilbencilamino, 3-(3,4-diclorofenoxi)bencilamino, 4-(4-t-butiltiazol-2-il)bencilamino, 4-(hex-1-inil)bencilamino, 3-benciloxibencilamino y 4-fenilpiperidin-1-ilo.
Los ejemplos típicos de grupos amida representados por R^{4} incluyen benzamido, fenilacetamido, 3,5-difluorofenilacetamido, 4-fluorobenzamido, acetamido, propionamido, butiramido, pentanamido, hexanamido, isobutiramido, 3-metilbutiramido, 2-metilbutiramido, 2-metilpentanamido, 3-metilpentanamido, 4-metilpentanamido, 2,2-dimetilpentanamido, 3-metilpentanamido, 4-metilpentanamido, 2,2-dimetilbutiramido, 2-etilbutiramido, ciclopentilacetamido, 2,2-dimetilpent-4-enamido, ciclopropilacetamido, 4-metiloctanamido, 3,5,5-trimetilhexanamido, 2-metilhexanamido, 2,2-dimetilpentanamido, 5-metilhexanamido, 3-fenilpropionamido, isonicotinamido, piridina-2-carboxamido, nicotinamido y 2-(2,4-diclorofenoxi)propionamido.
Los ejemplos típicos de grupos carbamato representados por R^{4} incluyen fenoxicarbonilamino, 4-clorofenoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, benciloxicarbonilaminoisobutoxicarbonilamino, aliloxicarbonilamino, 4-metilfenoxicarbonilamino, 4-bromofenoxicarbonilamino, 4-fluorofenoxicarbonilamino, 4-metoxifenoxicarbonilamino y 2,2-dimetilpropilpropoxicarbonilamino.
Cuando R^{4} representa un grupo alcoxi -OR^{10}, R^{10} preferiblemente representa aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6} (tal como bencilo, clorobencilo, fluorobencilo y metoxibencilo), heteroaril-alquilo C_{1-6} (tal como piridilmetilo y piridiletilo), alquilo C_{1-6} (tal como metilo), o alquilo C_{1-6} que está sustituido con -OR^{11} o con -N(R^{11}_{2}, especialmente un grupo etilo sustituido en la posición 2 con -OAr o con -N(R^{11})_{2}, donde los grupos R^{11} opcionalmente completan un anillo heterocíclico. Los ejemplos de grupos etoxi sustituidos representados por R^{4} incluyen fenoxietoxi, 4-clorofenoxietoxi, 4-fluorofenoxietoxi, imidazol-1-iletoxi, piridin-2-iletoxi y -OCH_{2}CH_{2}-N(R^{11})_{2}, donde -N(R^{11})_{2} representa morfolin-4-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, N-(tiofeno-2-ilmetil)amino, N-(piridin-3-ilmetil)amino, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxoimidazolin-1-ilo o 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo.
Los ejemplos típicos de grupos aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} representados por R^{4} incluyen 4-fenilbutil-1-enilo, estirilo, 4-metoxiestirilo, 4-fluoroestirilo, 4-cloroestirilo y 4-bromoestirilo.
Los ejemplos típicos de grupos heteroaril-alquenilo representados por R^{4} incluyen 3-(imidazol-1-il)propenilo y 3-(1,2,4-triazol-1-il)propenilo.
Los ejemplos de grupos alquenilo y alquenilo sustituidos representados por R^{4} incluyen vinilo, cianovinilo, 3-hidroxipropenilo, metoxicarboniletenilo, benzoiletenilo y 3-[4-metil-1,2,4-triazol-5-iltio]propenilo.
Una clase especial de grupos alquenilo representado por R^{4} tienen la fórmula -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}. En este contexto, las realizaciones típicas de -N(R^{16})_{2} incluyen N,N-dimetilamino, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo y N-(2-metoxietil)-N-metilamino. Los ejemplos adicionales incluyen 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 5-aza-2-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, N-furfurilamino, N-(indan-1-il)amino, N-(piridin-2-ilmetil)amino, N,N-bis(2-metoxietil)amino, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-ciclohexilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, N-2,2,2-trifluoroetil)amino, N-tiofeno-2-ilmetil)amino, N-metil-N-(tetrahidrofuran)-3-ilmetil)amino, 2-fenoximetilmorfolin-4-ilo, 3-(piridin-3-il)-pirrolidin-1-ilo, N-(4-fenilmorfolin-2-ilmetil)amino, N-(tetrahidropiran-2-ilmetil)amino, N-(tetrahidrofuran-3-il)amino, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino, N-(dioxan-2-ilmetil)amino y N-(tetrahidropiran-4-il)amino.
Los ejemplos típicos de grupos acetamido sustituidos representados por -NHCOCH_{2}(NR^{16})_{2} incluyen 2-(dietilamino)acetamido, 2-(N-bencil-N-metilamino)acetamido, 2-(pirrolidin-1-il)acetamido, 2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]acetamido, 2-[5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]acetamido, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)acetamido, 2-(piperidin-1-il)acetamido, 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido, 2-(morfolin-4-il)acetamido, 2-(4-fenilpiperidin-1-il)acetamido, 2-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]acetamido, 2-(2-fenoximetilmorfolin-4-il)acetamido, 2-[(4-fenilmorfolin-2-ilmetil)amino]acetamido, 2-(3-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo [1,2-[alfa]pirazin-7-il)acetamido y 2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]acetamido.
Los ejemplos típicos de grupos acetamido sustituidos representados por -NHCOCH_{2}OR^{10} incluyen 2-metoxiacetamido, 2-fenoxiacetamido y los derivados de 2-, 3- y 4-fluorofenoxi y derivados de 2-, 3- y 4-clorofenoxi correspondientes.
Los ejemplos típicos de grupos metilo sustituidos representados por -CH_{2}OR^{9} incluyen hidroximetilo, fenoximetilo, 2-, 3- y 4-clorofenoximetilo, 2-, 3- y 4-fluorofenoximetilo, 2-, 3- y 4-metoxifenoximetilo, 4-trifluorometilfenoximetilo, 4-t-butilfenoximetilo, 4-[1.2.4]triazol-1-ilfenoximetilo, quinolin-5-iloximetilo, 4-trifluorometoxifenoximetilo y 4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoximetilo.
Los ejemplos típicos de otros grupos alquilo C_{1-6} sustituidos representados por R^{4} incluyen 3-(morfolin-4-il)propilo, 3-(4-trifluorometilpiperidin-1-il-propilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-carboxietilo y 2-metoxicarboniletilo.
Una subclase de los compuestos de fórmula I se define por la fórmula I(A):
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donde R^{1a} representa H, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}; R^{15a} representa H o alquilo C_{1-6}; y A, B, R^{1}, R^{2} y R^{14} tienen los mismos significados que antes.
Una subserie preferida de los compuestos de fórmula I(A) se define por la fórmula I(B):
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donde w, R^{4}, R^{14} y R^{15a} tienen los mismos significados que antes.
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Los ejemplos de sulfamatos acíclicos de acuerdo con la fórmula I(A) incluyen:
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donde R y R^{4} son como se indica a continuación:
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Otra subclase de los compuestos de fórmula I se define por la fórmula I(C):
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donde z es 1, 2 ó 3; y A, B, R^{2} y R^{14} tienen los mismos significados que antes.
Preferiblemente, z es 1 ó 2 y más preferiblemente z es 1.
Una subserie preferida de los compuestos de fórmula I(C) se define por la fórmula I(D):
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en la que:
R^{2a} representa H o acilo C_{2-6} que está opcionalmente sustituido con un grupo ácido carboxílico o con un grupo amino;
y w, R^{4} y R^{14} tienen los mismos significados que antes.
En la fórmula I(D), w es preferiblemente 1 y R^{2a} es preferiblemente H.
Los ejemplos de sulfamatos cíclicos de acuerdo con la fórmula I(C) incluyen:
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donde R^{14}, R^{2} y R^{4} en (A) son como se indica a continuación:
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En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} y R^{4} son ambos H y R^{14} es isopropilo, 2-metilpropilo, 2-fluoroetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{4} es PhCH_{2}O- y R^{14} es ciclobutilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, bencilo, 3,4-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo o 4-clorobencilo.
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{14} es n-propilo y R^{4} es 3-piridilo, (piridin-3-il)metoxi, -CO_{2}Me, 2-(piridin-2-il)etoxi, 3-(morfolin-4-il)propilo, -CH_{2}OH, -CHO, -CH=CHCO_{2}Me, 3-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)tio]prop-1-enilo, -CN, 5-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilo, 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-pirazinil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, -CH=CHCH_{2}OH o 5-(4-fluorofenil)pirazol-3-ilo.
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{14} es n-propilo y R^{4} es -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2} donde -N(R^{16})_{2} es morfolin-4-ilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 5-aza-2-oxabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, N-[(furan-2-il)metil]amino, N,N-bis(2-metoxietil)amino, N-(indan-1-il)amino o N-[(piridin-2-il)metil]amino.
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{14} es n-propilo y R^{4} es -OCH_{2}CH_{2}N(R^{11})_{2} donde -N(R^{11})_{2} es morfolin-4-ilo o 2-oxo-imidazolin-1-ilo.
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{14} es 2,2,2-trifluoroetilo y R^{4} es -OH, -CO_{2}Me,
-CH_{2}OH, -CHO, -CO_{2}H, -CH=CHCO_{2}Me, -CH=CHCO_{2}H, -CH=CHCH_{2}OH, -CH=N-OH, -CH=N-OEt,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}H, (morfolin-4-il)metilo, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)propilo, -CH=N-OCH_{2}Ph, -CH=N-OCH_{2}(4-F-C_{6}H_{4}), -CH=N-OCH_{2}(4-CF_{3}-C_{6}H_{4}), 3-pirazinil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, -CH=N-OCH_{2}(2-F-C_{6}H_{4}), -CH=N-OCH_{2}CH=CH_{2}, -CH=N-OCH_{2}(3-F-C_{6}H_{4}) o -CH=N-OCH_{2}(2,4-di-Cl-C_{6}H_{3}).
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{14} es 2,2,2-trifluoroetilo y R^{4} es -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2} donde -N(R^{16})_{2} es morfolin-4-ilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 5-aza-2-oxabiciclo [2.2.1]hept-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-ciclohexilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, N-(tetrahidrofurano-3-il)amino, N-metil-N-(tetrahidrofurano-3-il)amino, N-(tetrahidropiran-4-il)amino, N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino, N-(dioxanilmetil)amino, N-[(tetrahidropiran-2-il)metil]amino, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 5-aza-2-oxabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ilo, 2-(fenoximetil)morfolin-4-ilo, N-[(4-fenilmorfolin-2-il)metil]amino, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)amino o 3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-ilo.
En otros ejemplos de la realización (A), R^{2} es H, R^{14} es 2,2,2-trifluoroetilo y R^{4} es -OCH_{2}CH_{2}N(R^{11})_{2} donde N(R^{11})_{2} es morfolin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, N-(2-metoxietil)amino, N-[(tiofen-2-il)metil]amino, N-[(piridin-3-il)metil]amino, N-(metoxicarbonilmetil)amino, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo o 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo.
Otros ejemplos de compuestos individuales de acuerdo con la fórmula I(C) aparecen en los Ejemplos adjuntos.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como inhibidores de [gamma]secretasa.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones medidas de aerosol o líquidas, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para formar comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas o tensioactivos tales como monooleato de sorbitano, polietilenglicol y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se dice que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a lo largo de toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. El comprimido o las píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para tales capas entéricas o recubrimientos puede usarse una diversidad de materiales, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano. Preferiblemente, el tratamiento es para una afección asociada con la deposición de \beta-amiloide. Preferiblemente, la afección es una enfermedad neurológica que tiene asociada la deposición de \beta-amiloide, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
También se describe un método de tratamiento de un sujeto que padece o es propenso a la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a ese sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, poli(vinilpirrolidona) o gelatina.
Para tratar o prevenir la Enfermedad de Alzheimer, un nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg por día, y especialmente de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día. Sin embargo, en algunos casos pueden usarse dosis fuera de estos límites.
Las sulfamidas acíclicas de fórmula I(A) en la que R^{1a} y R^{2} son ambos H pueden prepararse por reacción de las aminas VI con haluros de sulfamoílo R^{14}(R^{15a})N-SO_{2}-Hal
21
donde Hal representa halógeno (especialmente Cl) y A, B, R^{14} y R^{15a} tienen los mismos significados que antes. La reacción se realiza ventajosamente en un disolvente aprótico tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina a temperatura ambiente.
Las aminas VI pueden prepararse por reducción de las oximas VII, derivadas de las cetonas VIII:
22
donde A y B tienen los mismos significados que antes.
La reducción de VII en VI puede realizarse por medios convencionales, tales como hidrogenación en un disolvente tal como ácido acético en presencia de un catalizador tal como PtO_{2} o tratamiento con cianoborohidruro sódico en una solución alcohólica seguido de reducción con Zn/ácido acético de la hidroxilamina resultante. La conversión de las cetonas VIII en las oximas VII se realiza fácilmente por condensación de las cetonas con clorhidrato de hidroxilamina en una solución etanólica a reflujo en presencia de una base suave tal como acetato sódico.
Como alternativa, las sulfamidas acíclicas de fórmula I(A) en la que R^{1a} y R^{2} son ambos H pueden prepararse por reacción de las aminas R^{14}(R^{15a})NH con ésteres sulfamato VA o por reacción de las aminas VI con ésteres sulfamato VB:
23
donde A, B, R^{14} y R^{15a} tienen los mismos significados que antes. La reacción se realiza típicamente usando exceso de la amina en dioxano a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno en un tubo cerrado herméticamente.
Los ésteres sulfamato VA y VB se preparan por tratamiento del catecolsulfato con las aminas VI o R^{14}(R^{15a})NH respectivamente a temperatura ambiente en un disolvente aprótico en presencia de un catalizador de amina terciaria.
Los compuestos de fórmula I(A) en la que R^{1a} es un grupo alquilo o alquenilo y R^{2} es H pueden prepararse por reacción de la sulfamilimina 1* con RLi:
24
donde R representa alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} y A, B, R^{14} y R^{15a} tienen los mismos significados que antes. La reacción se realiza ventajosamente a temperatura reducida en un disolvente hidrocarbonado, con inactivación mediante ácido acuoso.
Las sulfamiliminas IX se obtienen por condensación de las cetonas VIII con una sulfamida R^{14}(R^{15a})N-SO_{2}-NH_{2}, donde R^{14} y R^{15a} tienen los mismos significados que antes. La condensación puede realizarse calentando a reflujo los reactivos en tolueno en presencia de un catalizador ácido con retirada azeotrópica del agua.
Las sulfamidas cíclicas de fórmula I(C) en la que R^{2} es H pueden prepararse por reacción de las diaminas XIV con sulfamida (H_{2}NSO_{2}NH_{2}), seguido opcionalmente (cuando R^{14} en XIV es H) de N-alquilación con R^{14b}-L donde R^{14b} es R^{14} que es diferente de H, L es un grupo saliente (especialmente bromuro o yoduro) y A, B y z tienen los mismos significados que antes:
25
La reacción de la diamina con sulfamida se realiza típicamente en piridina anhidra a reflujo y la alquilación del producto puede realizarse por tratamiento del mismo con una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de litio en THF anhidro a 0ºC seguido de reacción con R^{14b}-L a temperatura ambiente.
Las diaminas XIV en las que R^{14} es H están disponibles mediante la reducción de los nitrilos XIII:
26
donde A, B y z tienen los mismos significados que antes. La reducción se realiza típicamente usando hidruro de litio y aluminio a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno en condiciones anhidras en un disolvente aprótico tal como THF.
Los nitrilos XIII en los que z es 1 se obtienen por reacción de las cetonas VIII con cianuro potásico y cloruro amónico, típicamente a temperatura ambiente en dioxano acuoso. Los nitrilos XIII en los que z es 2 ó 3 pueden obtenerse a partir de los nitritos correspondientes XIII en los que z es 1 mediante procedimientos convencionales de homologación (por ejemplo, hidrólisis en el ácido carboxílico correspondiente, seguido de esterificación con un alcohol inferior, reducción en el alcohol primario, conversión en el tosilato y desplazamiento con cianuro. Una ruta alternativa para las diaminas XIV en las que z es 1 implica la reacción de una t-butilsulfonil-aziridina XIX con R^{14}NH_{2}, seguido de escisión del grupo t-butilsulfonilo:
27
donde A, B y R^{14} tienen los mismos significados que antes. La apertura del anillo de la aziridina se realiza típicamente por calentamiento a 100ºC con R^{14}NH_{2} en solución en DMF en un tubo cerrado herméticamente, mientras que la escisión del grupo t-butilsulfonilo puede realizarse por tratamiento con ácido trifluorometanosulfónico a 0ºC.
Las aziridinas IX están disponibles por reacción de las sulfoniliminas XX con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de hidruro sódico:
28
donde A y B tienen los mismos significados que antes. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente en una mezcla de THF-DMSO.
Las sulfoniliminas XX están disponibles de la condensación de las cetonas VIII con t-butilsulfonamida, teniendo lugar la reacción en diclorometano a reflujo en presencia de cloruro de titanio (IV) y trietilamina.
Una ruta alternativa para las diaminas XIV en las que z es 2 implica la reacción de los nitritos XIII (z = 1) con bromuro de alilmagnesio para formar los alquenos I, seguido de ozonólisis para dar los aldehídos XXI, que después se usan para alquilar reductivamente una amina R^{14}NH_{2}:
29
donde A, B y R^{14} tienen los mismos significados que antes. El desplazamiento del nitrilo puede realizarse en THF/éter a temperatura ambiente, mientras que la ozonólisis se realiza ventajosamente a baja temperatura (por ejemplo a -80ºC). Los aldehídos resultantes XXII pueden reaccionar in situ con R^{14}NH_{2} y después con triacetoxiborohidruro sódico para proporcionar las diaminas pertinentes.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{2} es diferente de H pueden obtenerse mediante transformaciones apropiadas de los compuestos de fórmulas I(A) y I(C) en las que R^{2} es H, por ejemplo por N-alquilación o N-acilación usando procedimientos convencionales. Como alternativa, las aminas primarias VI pueden convertirse en aminas secundarias por N-alquilación o N-arilación usando procedimientos convencionales, antes de la reacción con R^{14}(R^{15a})N-SO_{2}-Hal.
Las cetonas VIII, los haluros de sulfamoílo R^{14}(R^{15a})N-SO_{2}-Hal y las sulfamidas R^{14}(R^{15a})N-SO_{2}-NH_{2} están disponibles en el mercado o se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos sintéticos conocidos a materiales disponibles en el mercado. Por ejemplo, una ruta conveniente para las VIIIA, precursores sintéticos de los compuestos de fórmula IV, se ilustra en el siguiente esquema:
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que w y R^{4} tienen los mismos significados que antes.
El dibromuro X reacciona exotérmicamente con la enamina XI en solución en acetonitrilo para formar la sal XII, que puede hidrolizarse en ácido acuoso para formar la cetona VIIIA, que puede convertirse en la oxima VIIA de la manera descrita anteriormente. Como alternativa, la sal XII puede hacerse reaccionar directamente con clorhidrato de hidroxilamina en condiciones similares para proporcionar la oxima VIIA. Aunque la ilustración anterior se hace con respecto a derivados benzo-condensados monosustituidos, el proceso puede adaptarse fácilmente para proporcionar cetonas de fórmula VIII en la que A comprende un sistema de anillos condensados diferente.
Los compuestos individuales de acuerdo con la fórmula I pueden convertirse en compuestos diferentes de acuerdo con la fórmula I mediante la aplicación de técnicas sintéticas conocidas. Como alternativa, tales transformaciones puede realizarse sobre los precursores de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, un compuesto en el que A o B comprende un doble enlace olefínico puede convertirse en el derivado de alcano correspondiente por hidrogenación catalítica. De igual forma, un doble enlace olefínico exocíclico puede convertirse en un sustituyente oxo por ozonólisis. Como alternativa, un sustituyente oxo en A o B puede convertirse en una olefina exocíclica por medio de una reacción de Wittig o un sustituyente oxo puede convertirse en un sustituyente tioxo por tratamiento con reactivo de Lawesson.
Los compuestos de fórmula I en la que A o B comprende un resto -CH_{2}-NR^{13}- pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes que comprenden un resto -CO- como se ilustra en el esquema mostrado a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de la cetona XV con ácido hidroxilamina-O-sulfónico en ácido fórmico a reflujo produce la lactama XVI, que puede reducirse en la amina XVII por reacción con hidruro de aluminio en THF a reflujo. Si se desea, puede realizarse la N-alquilación mediante procedimientos convencionales para proporcionar XVIII donde R^{13a} es R^{13} que es diferente de H y R^{13} tiene el mismo significado que antes.
De igual forma, los compuestos de fórmula I o sus precursores que comprenden grupos arilo o heteroarilo pueden tener sustituyentes unidos a ellos por medios convencionales y dichos sustituyentes pueden convertirse en otros sustituyentes mediante técnicas conocidas.
Como ilustración de este principio, los compuestos de fórmula IV en la que R^{4} es H pueden nitrarse en condiciones convencionales (tales como reacción con nitrato sódico en ácido trifluoroacético) para proporcionar los derivados de nitro (IV, R^{4} = NO_{2}). Generalmente, se obtiene una mezcla de isómeros posicionales, a partir de la cual pueden separarse los isómeros individuales por técnicas convencionales de cromatografía o cristalización fraccionada. Los derivados de nitro pueden reducirse en las anilinas correspondientes (IV, R^{4} = NH_{2}) mediante procedimientos convencionales, tales como reacción con estaño en ácido clorhídrico. Las anilinas pueden convertirse en las sales de diazonio correspondientes (por ejemplo, por tratamiento con nitrito sódico y ácido clorhídrico) y de ahí a una diversidad de derivados por desplazamiento del grupo diazonio. Los ejemplos de sustituyentes R^{4} que pueden introducirse mediante esta ruta incluyen F, Cl, Br, I, OH, CN y SH. Un grupo fenol introducido mediante este proceso puede alquilarse mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por reacción con un haluro de alquilo (tal como un bromuro de fenoxietilo) en presencia de una base tal como carbonato potásico. Tal reacción puede realizarse a aproximadamente 120ºC en DMF. Un procedimiento de alquilación alternativo es una reacción de Mitsunobu con un alcohol (por ejemplo, (R^{11})_{2}NCH_{2}CH_{2}OH donde R^{11} tiene el mismo significado que antes) en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina.
Como alternativa, las anilinas IV (R^{4} = NH_{2}) pueden hacerse reaccionar con R^{10}CO-Hal, R^{10}OCO-Hal o R^{10}SO_{2}-Hal para formar las amidas (R^{4} = -NHCOR^{10}), carbamatos (R^{4} = -NHCO_{2}R^{10}) o sulfonamidas (R^{4} = -NHSO_{2}R^{10}) correspondientes, respectivamente, donde Hal y R^{10} tienen los mismos significados que antes. En otra alternativa, las anilinas pueden alquilarse, por ejemplo, por reacción con R^{10}CHO y cianoborohidruro sódico para formar IV (R^{4} = -NHCH_{2}R^{10}) donde R^{10} tiene el mismo significado que antes.
Los derivados de bromo IV (R^{4} = Br) pueden someterse a sustitución con R^{9}R^{10}NH para formar aminas secundarias y terciarias IV (R^{4} = -NR^{9}R^{10}), en las que R^{9} y R^{10} tienen los mismos significados que antes. La reacción puede realizarse a temperatura elevada en un tubo cerrado herméticamente en presencia de un catalizador de Pd^{0}. En el caso de las aminas secundarias formadas de esta manera (es decir, si R^{9} es hidrógeno), la posterior reacción con R^{10} CO-Hal, R^{10}OCO-Hal o R^{10}SO_{2}-Hal proporciona las amidas, carbamatos y sulfonamidas correspondientes, respectivamente, donde R^{10} y Hal tienen los mismos significados que antes.
Como alternativa, los derivados de bromo IV (R^{4} = Br) pueden reaccionar con ácidos bóricos R^{10}B(OH)_{2} (o ésteres de los mismos) para formar IV (R^{4} = R^{10}), donde R^{10} tiene el mismo significado que antes, teniendo lugar la reacción en presencia de una base y un catalizador de (Ph_{3}P)_{4}Pd^{0}.
Los compuestos de fórmula IV (o sus precursores) en los que R^{4} es alcoxicarbonilo (disponible a partir de la elaboración de los compuestos X en los que R^{4} es alcoxicarbonilo como se ha descrito anteriormente) son intermedios particularmente útiles. La reducción del grupo alcoxicarbonilo (por ejemplo, por tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio [DIBAL-H]) proporciona el alcohol bencílico correspondiente (R^{4} = -CH_{2}OH), que puede convertirse en el tosilato, mesilato o similar o en el bromuro correspondiente y después someterse a desplazamiento nucleófilo mediante una amina o ArO- donde Ar tiene el mismo significado que antes, especialmente con un fenóxido. Como alternativa, el alcohol bencílico puede oxidarse en el aldehído correspondiente (R^{4} = -CHO) (por ejemplo, por tratamiento con dicromato de piridinio a temperatura ambiente en diclorometano) y después acoplarse con una diversidad de iluros para formar derivados olefínicos, incluyendo derivados de ácido propenoico (R^{4} = - CH=CHCO_{2}R donde R es alquilo tal como metilo o etilo). La reducción de los ésteres propenoicos (por ejemplo, por tratamiento con DIBAL-H) proporciona los alcoholes de alilo correspondientes (R^{4} = -CH=CHCH_{2}OH que pueden elaborarse de la misma manera que los alcoholes bencílicos discutidos anteriormente. En particular, el alcohol puede convertirse en el bromuro correspondiente (R^{4} = -CH=CHCH_{2}Br) por tratamiento con tribromuro de fósforo en diclorometano a una baja temperatura (por ejemplo, -20ºC) y el átomo de bromo puede desplazarse mediante una diversidad de nucleófilos, en particular las aminas NH(R^{16})_{2} tales como N-heterociclos opcionalmente sustituidos, proporcionando de esta manera los compuestos correspondientes en los que R^{4} es -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2} donde R^{16} tiene el mismo significado que antes. El desplazamiento se realiza típicamente a aproximadamente 80ºC en DMF en presencia de carbonato
potásico.
La hidrogenación de los ésteres de propenilo mencionados anteriormente y de las aminas mencionadas anteriormente (por ejemplo, sobre un catalizador de Pt o Pd) proporciona los derivados saturados correspondientes.
Los aldehídos mencionados anteriormente (R^{4} = -CHO) también pueden hacerse reaccionar con R^{11}O-NH_{2} en presencia de una base débil para proporcionar las oximas y alcoximas correspondientes (R^{4} = -CH=N-OR^{11}). Como alternativa, los aldehídos pueden tratarse con clorhidrato de hidroxilamina en ácido fórmico a reflujo para proporcionar los nitrilos correspondientes (R^{4} = -CN), que a su vez pueden hacerse reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y trietilamina en etanol a reflujo para proporcionar las carboxamidoximas correspondientes (R^{4} = -C(NH_{2})-NOH), que pueden condensarse con ArCO_{2}H para producir los compuestos correspondientes en los que R^{4} es 5-Ar-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, donde Ar tiene el mismo significado que antes.
Los ésteres mencionados anteriormente (R^{4} = alcoxicarbonilo) también pueden hidrolizarse en los ácidos correspondientes (R^{4} = -CO_{2}H). El grupo ácido carboxílico correspondiente proporciona acceso a una diversidad de derivados de heteroarilo (R^{4} = heteroarilo) por rutas de síntesis convencionales. Por ejemplo, la reacción de los ácidos con ArCONHNH_{2} proporciona derivados de 5-Ar-1,3,4-oxadiazol-2-ilo; la reacción de los ácidos con Ar-C(NH_{2})-NOH proporciona derivados de 3-Ar-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; reacción de los ácidos con ArCOCH_{2}NH_{2} proporciona derivados de 5-Ar-oxazol-2-ilo; y la condensación de los ácidos con ArCOCH_{3}, seguido de tratamiento con hidrazina, proporciona derivados de 5-Ar-1H-pirazol-3-ilo, donde Ar tiene el mismo significado que antes.
También se apreciará que cuando puede obtenerse más de un isómero a partir de la reacción, la mezcla de isómeros resultantes puede separarse por medios convencionales.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes por técnicas convencionales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquier molécula de interés. Esto puede realizarse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa conveniente posterior usando procedimientos conocidos en la técnica.
Un ensayo típico que puede usarse para determinar el nivel de actividad de los compuestos de la presente invención es el siguiente:
(1) Se cultivan células de neuroblastoma de ratón neuro 2a que expresan app695 humana hasta una confluencia del 50-70% en presencia de butirato sódico estéril 10 mM.
(2) Las células se ponen en placas de 96 pocillos a 30.000/pocillo/100 \mul en medio esencial mínimo (MEM) (sin rojo de fenol) + suero bovino fetal (FBS) al 10%, tampón HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%, 0,2 mg/ml de antibiótico G418 y butirato sódico 10 mM.
(3) Realizar diluciones de la placa de compuesto. Diluir la solución madre hasta DMSO al 5,5%/compuesto 10 mM. Mezclar los compuestos vigorosamente y almacenar a 4ºC hasta el uso.
(4) Añadir 10 \mul de compuesto/pocillo. Mezclar la placa brevemente y dejar durante 18 h en un incubador a 37ºC.
(5) Retirar 90 \mul de sobrenadante de cultivo y diluir 1:1 con HEPES 25 mM enfriado con hielo (pH 3), BSA al 0,1%, EDTA 1,0 mM (+ cóctel de inhibidor de proteasa de amplio espectro; del que previamente se habían introducido alícuotas en una placa de 96 pocillos). Mezclar y mantener en hielo o congelar a -80ºC.
(6) Añadir de nuevo 100 \mul de MEM caliente + FBS al 10%, HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%, 0,2 mg/ml de G418 y butirato sódico 10 mM a cada pocillo, y devolver la placa al incubador a 37ºC.
(7) Preparar reactivos necesarios para determinar los niveles de péptido amiloide, por ejemplo, mediante un ensayo ELISA.
(8) Para determinar si los compuestos son citotóxicos, se evalúa la viabilidad celular después de la administración del compuesto por medio del uso de reducción de colorante redox. Un ejemplo típico es una combinación de colorante redox MTS (Promega) y el reactivo de acoplamiento de electrones PES. Esta mezcla se prepara de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se deja a temperatura ambiente.
(9) Cuantificar los péptidos amiloides beta 40 y 42 usando un volumen apropiado de medio de cultivo diluido mediante técnicas ELISA convencionales.
(10) Añadir 15 \mul/pocillo de solución de MTS/PES a las células; mezclar y dejar a 37ºC.
(11) Leer la placa cuando los valores de absorbancia son de aproximadamente 1,0 (mezclar brevemente antes de la lectura para dispersar el producto formazán reducido).
En Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704 se describen ensayos alternativos.
Los Ejemplos de la presente invención tuvieron una DE_{50} menor de 10 \muM, preferiblemente menor de 1 \muM y aún más preferiblemente menor de 100 nM en al menos uno de los ensayos anteriores.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 [N'-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-N,N-dimetilsulfamida
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Se añadió cloruro de dimetilsulfamoílo (110 \mul, 1,0 mmol) a una solución agitada de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-amina (J. Org Chem. 1982, 47, 4329) (150 mg, 0,8 mmol) y trietilamina (225 \mul, 1,6 mmol) en DCM seco (3 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de repartirse entre DCM y carbonato ácido sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos para dar la sulfamida del título (60 mg, 25%) en forma de un sólido de color crema, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,22 (2H, m), 1,68-1,72 (2H, m), 2,45-2,51 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 16,1, 7,6), 2,85 (6H, s), 3,09 (2H, d, J = 16,1), 3,76-3,81 (1H, m), 4,57 (d a, J = 10), 7,09 (4H, s a).
Ejemplos 2-16
Intermedio 1
5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ilsulfamato de [11-endo]-2-hidroxifenilo
33
Se añadió en una porción sulfato de catecol (Synth. Commun. 1994, 24, 1631) (970 mg, 5,6 mmol) a una solución agitada de [11-endo]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-amina (1,0 g, 5,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de dos horas a 0ºC, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro amónico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 2% al 4%/DCM, dando el sulfamato del título (1,3 g, 68%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,18-1,26 (2H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,65 (2H, dd, J = 16,2, 7,5), 3,03 (2H, d, J = 16,1), 4,00-4,13 (1H, m), 5,28 (1H, d a, J = 8,5), 6,25 (1H, s), 6,93 (1H, td, J = 7,8, 1,5), 7,05-7,12 (4H, m), 7,20 (1H, t a, J = 7,8), 7,24-7,28 (2H, m).
Procedimiento general: (J. Org Chem. 1980, 45, 5371 y 5373)
Una solución del Intermedio 1 (1 equiv.) y la amina apropiada (3 equiv.) en dioxano seco (7 ml/mmol) se calentó a 80ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y después se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 N. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo/DCM según fue apropiado, dando la sulfamida correspondiente.
Mediante este procedimiento, se obtuvieron los productos de los Ejemplos 2-16.
Ejemplo 2 [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-N'-propilsulfamida
34
Sólido incoloro (88%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 7,5), 1,171,23 (2H, m), 1,59-1,72 (4H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,04-3,12 (4H, m), 3,75-3,81 (1H, m), 4,14-4,18 (1H, m), 4,65 (1H, d a, J = 8), 7,09 (4H, s a); EM (EN+) 309 ([MH^{+}]).
Ejemplo 3 [N'-(11-endo)]-N-ciclopentil-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
35
Sólido (88%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,23 (2H, m), 1,50-1,75 (8H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,49-2,55 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 15,9), 3,73-3,80 (2H, m), 4,16 (1H, d a, J = 7,5), 4,65 (1H, d a, J = 8), 7,09 (4H, s a); 8 (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 25,1, 27,5, 35,5, 37,2, 39,7, 57,2, 61,8, 127,9, 133,4, 141,0; EM (EN+) 335 ([MH]^{+}).
Ejemplo 4 [N-(11-endo),N'-(1R/S,2R/S)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-N'-[2-hidroxiciclopentil]sulfamida
36
La amina se preparó como se describe en Tetrahedron, 1991, 47, 4941. Esto dio la sulfamida del título (35 mg, 48%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, d_{6}-DMSO) 0,91-1,02 (2H, m), 1,40-1,86 (8H, m), 2,37-2,45 (4H, m), 3,23-3,29 (2H, m), 3,35-3,41 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 3,9), 6,31 (1H, d, J = 7,6), 7,02-7,09 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 6,6); \delta (^{13}C, 90 MHz, d_{6}-DMSO) 21,8, 27,7, 30,6, 34,0, 37,1, 39,5, 59,7, 61,8, 73,4, 127,8, 133,3, 142,4; EM (EN+) 351 ([MH]^{+}).
Ejemplo 5 [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-N'-metilsulfamida
37
En este ejemplo se usó tetrahidrofurano en lugar de dioxano. Esto dio la sulfamida del título (62 mg, 80%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,24 (2H, m), 1,65-1,74 (2H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 2,78 (3H, m), 3,10 (2H, d, J = 15,9), 3,74-3,80 (1H, m), 4,17 (1H, s a), 4,69 (1H, d a, J = 7,2), 7,09 (4H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 27,4, 31,2, 37,1, 39,7, 61,8, 127,9, 133,3, 140,9; EM (EN+) 281 ([MH]^{+}).
Ejemplo 6 [N'-(11-endo)]-N-etil-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
38
Este ejemplo usó tetrahidrofurano en lugar de dioxano y dio la sulfamida del título (76 mg, 61%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,27 (5H, m), 1,65-1,73 (2H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,08-3,20 (4H, m), 3,74-3,81 (1H, m), 4,15 (1H, t a, J = 5,8), 4,69 (1H, d a, J = 7,8), 7,08 (4H, s a); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 16,9, 27,4, 37,1, 39,8, 40,1, 61,8, 127,9, 133,3, 141,0; EM (EN+) 295 ([MH]^{+}).
Ejemplo 7 [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\delta][8]anulen-11-il)-N'-isopropilsulfamida
39
Sólido incoloro (86%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,28 (8H, m), 1,67-1,72 (2H, m), 2,49-2,55 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,5), 3,09 (2H, d, J = 16,0), 3,57-3,65 (1H, m), 3,75-3,81 (1H, m), 3,99 (1H, d a, J = 7), 4,62 (1H, d a, J = 7), 7,09 (4H, s a); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 25,7, 27,4, 37,2, 39,7, 48,1, 61,8, 127,9, 133,4, 140,9; EM (EN+) 309 ([MH]^{+}).
Ejemplo 8 [N'-(11-endo)]-N-(terc-butil)-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
40
Sólido incoloro (70%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,22 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,67-1,73 (2H, m), 2,50-2,57 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 15,8), 3,76-3,81 (1H, m), 4,11 (1H, s a), 4,58 (1H, d a, J = 8), 7,09
(4H, s a); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 27,5, 31,8, 37,2, 39,7, 56,0, 61,9, 127,8, 133,3, 141,0; EM (EN+) 323 ([MH]^{+}).
Ejemplo 9 [N'-(11-endo)]-N-butil-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
41
Sólido incoloro (93%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (3H, t, J = 7,3), 1,161,23 (2H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,53-1,62 (2H, m), 1,66-1,73 (2H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,07-3,13 (4H, m), 3,74-3,81 (1H, m), 4,13 (1H, m), 4,65 (1H, d a, J = 8), 7,09 (4H, s a); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 15,5, 21,7, 27,4, 33,5, 37,1, 39,8, 44,9, 61,8, 127,9, 133,3, 141,0; EM (EN+) 323 ([MH]^{+}).
Ejemplo 10 [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-N'-prop-2-inilsulfamida
42
Sólido incoloro (77%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,18-1,24 (2H, m), 1,67-1,72 (2H, m), 2,35 (1H, t, J = 2,6), 2,52-2,59 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 15,8, 7,6), 3,11 (2H, d, J = 15,7), 3,78-3,84 (1H, m), 3,93 (2H, dd, J = 6,0, 2,5), 4,48 (1H, t a, J = 5,8), 4,77 (1H, d a, J = 7), 7,09 (4H, s a); EM (EN+) 305 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 11 [N'-(11-endo)]-N-alil-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
43
Sólido incoloro (82%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,24 (2H, m), 1,65-1,73 (2H, m), 2,46-2,55 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,09 (2H, d, J = 15,9), 3,70-3,82 (3H, m), 4,29 (1H, t a, J = 6), 4,71 (1H, d a, J = 8), 5,22 (1H, d, J = 11,4), 5,31 (1H, d, J = 17,1), 5,86-5,97 (1H, m), 7,09 (4H, s a); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 27,4, 37,1, 39,7, 47,7, 61,8, 119,7, 127,9, 133,3, 135,2, 140,9; EM (EN+) 307 ([MH]^{+}).
Ejemplo 12 [N-(R/S),N'-(11-endo)]-N-(sec-butil)-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
44
Sólido (81%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,97 (3H, t, J = 7,5), 1,16-1,26 (5H, m) 1,48-1,71 (4H, m), 2,48-2,55 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,09 (2H, dd, J = 16,0, 2,6), 3,36-3,45 (1H, m), 3,75-3,81 (1H, m), 4,03 (1H, d a, J = 8), 4,65 (1H, d a, J = 8), 7,09 (4H, s a); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 11,9, 23,0, 27,4, 32,1, 37,2, 39,7, 53,4, 61,8, 127,9, 133,8, 141,0; EM (EN+) 323 ([MH]^{+}).
Ejemplo 13 [N-(11-endo)]-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)-N'-(2-metoxietil)sulfamida
45
Sólido incoloro (84%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,17-1,24 (2H, m), 1,66-1,72 (2H, m), 2,49-2,56 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 15,9, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 15,9), 3,25-3,30 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 5,0), 3,75-3,81 (1H, m), 4,65 (1H, t a, J = 5), 4,78 (1H, d a, J = 8), 7,09 (4H, s); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 27,5, 37,1, 39,7, 45,0, 60,7, 61,8, 72,7, 127,9, 133,3, 141,0; EM (EN+) 325 ([MH]^{+}).
Ejemplo 14 [N'-(11-endo)]-N-ciclopropil-N'-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
46
Sólido incoloro (95%), \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 0,71-0,74 (4H, m), 1,17-1,24 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,48-2,67 (5H, m), 3,14 (2H, d, J = 14,4), 3,703,76 (1H, m), 4,73 (1H, s a), 4,81 (1H, d a, J = 7), 7,09 (4H, s); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 8,0, 26,2, 27,4, 37,1, 39,9, 61,9, 127,9, 133,3, 141,0; EM (EN+) 307 ([MH]^{+}).
Ejemplo 15 [N'-(11-endo)]-N-ciclobutil-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
47
Sólido incoloro (85%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,22 (2H, m), 1,64-1,79 (4H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,35-2,43 (2H, m), 2,74-2,52 (2H, m), 2,63 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,08 (2H, d, J = 15,9), 3,71-3,77 (1H, m), 3,84-3,93 (1H, m), 4,43 (1H, d a, J = 9), 4,65 (1H, d a, J = 8), 7,09 (4H, s); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 16,7, 27,3, 33,7, 37,0, 39,6, 50,0, 61,7, 127,8, 133,2, 140,9; EM (EN+) 321 ([MH]^{+}).
Ejemplo 16 [N'-(11-endo)]-N-ciclohexil-N-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
48
Sólido incoloro (77%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,14-1,42 (8H, m), 1,55-1,77 (4H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,47-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10 (2H, d, J = 16,0), 3,20-3,32 (1H, m), 3,74-3,80 (1H, m), 4,20 (1H, d a, J = 8), 4,73 (1H, d a, J = 8), 7,08 (4H, s); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 26,7, 27,1, 27,5, 36,0, 37,2, 39,7, 54,7, 61,8, 127,9, 133,3, 141,0; EM (EN+) 349 ([MH]^{+}).
Ejemplo 17 [N-(9-endo)]-N-biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-N'-propilsulfamida
49
Etapa 1
Oxima de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona
Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,53 g, 22,0 mmol) y acetato sódico (2,99 g, 36,4 mmol) a una solución de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona (1,0 g, 7,3 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y una solución de NaOH (ac. 1 N 50 ml), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título (1,02 g, 93%). m/z 152 (M+H)^{+}.
Etapa 2
endo-Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilamina
Se añadió NaCNBH_{3} (451 mg, 7,3 mmol) a una solución de oxima de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona (550 mg, 3,6 mmol) en MeOH (10 ml) a -30ºC que contenía un indicador de metilo naranja (20 \mul de una solución 0,1%) seguido de suficiente HCl (5 N, ac.) para volver la solución de color rosa. Según procedía la reacción, se añadió suficiente HCl para mantener un color rosa. Después de dos horas, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo/NaOH (4 N, ac.) y se extrajo en EtOAc (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. La hidroxilamina recuperada se recogió en AcOH (2 ml) y se añadió a una suspensión agitada de polvo de Zn activado (4,72 g 72,6 mmol) en AcOH (50 ml). Después de 30 min, la TLC (5:95 de NH_{3} 2 N/MeOH:DCM) mostró la completa reducción de la hidroxilamina en un producto más polar. La solución se filtró a través de celite para retirar el cinc y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se basificó con NaHCO_{3} y se extrajo en EtOAc (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el producto del título (220 mg 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33-1,43 (2H, m), 1,48 (2H, s a, NH_{2}), 1,78-1,81 (2H, m), 1,82 (2H, d a, J = 16 Hz), 2,09-2,32 (4H, m), 3,39 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,48 (2H, d, J = 4 Hz). m/z 138 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilsulfamato de [9-endo]-2-hidroxifenilo 
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50 
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Una solución de [9-endo]-biciclo[4.2.1]non-3-en-9-amina (640 mg, 4,7 mmol) y trietilamina (655 \mul, 4,7 mmol) en DCM seco (5+5 ml) se añadió a una solución de sulfato de catecol (940 mg, 5,5 mmol) en DCM seco (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de treinta minutos a 0ºC, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x 2). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 2% al 5%/DCM, dando el sulfamato del título (210 mg, 14%) en forma de un aceite denso, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 1,41-1,48 (2H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,16-2,27 (4H, m), 2,48-2,53 (2H, m), 4,10 (1H, t, J = 6,7), 4,8 (1H, s a), 5,48 (2H, m), 6,91 (1H, td, J = 8,0, 1,5), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,6), 7,17-7,25 (2H, m).
Etapa 4
[N-(9-endo)]-N-biciclo[4.2.1]non-3-en-9-il-N'-propilsulfamida
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento de los ejemplos 2-16, usando el sulfamato de la Etapa 3 y n-propilamina. Esto dio la sulfamida del título (70 mg, 90%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 0,96 (3H, t, J = 7,4), 1,40-1,46 (2H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,15-2,33 (4H, m), 2,45-2,52 (2H, m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,81-3,88 (1H, m), 4,11 (1H, t a, J = 6), 4,23 (1H, d a, J = 11), 5,46-5,49 (2H, m).
Ejemplo 18 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-metilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
51
Etapa 1
1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
52
Una mezcla de 5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ona (J. Org Chem. 1982,47, 4329) (4,0 g, 21,5 mmol), cianuro potásico (1,4 g, 21,5 mmol) y cloruro amónico (1,2 g, 22,4 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (5 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la mezcla se extrajo con éter dietílico (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 10% al 20% al 30%/hexanos, dando una mezcla del \alpha-aminonitrilo y la cianohidrina en una relación 2:1 (2,3 g) en forma de un sólido incoloro. Este material se usó directamente en la siguiente etapa.
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en tetrahidrofurano, 18 ml, 18 mmol) a una solución agitada de la mezcla del \alpha-amino-nitrilo y la cianohidrina (2,0 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante una noche. Después, la reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua (0,75 ml), después hidróxido sódico acuoso 4 N (0,75 ml) y finalmente agua (2,25 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió sulfato sódico anhidro para facilitar la filtración. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo(R), lavando con metanol. El filtrado se evaporó, dando la diamina bruta (3 g) en forma de un aceite denso. La diamina bruta se recogió en piridina seca (60 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y se añadió en una porción sulfamida (2,6 g, 27 mmol). Después, la solución se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración, la piridina se retiró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2), y después se repartió entre DCM y ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 5% al 10%/DCM, dando la sulfamida cíclica del título (630 mg, 10% de la cetona) en forma de un sólido blanquecino, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 1,24-1,33 (2H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,39-2,44 (2H, m), 2,71 (2H, dd, J = 15,9, 7,6), 3,22 (2H, d, J = 15,8), 3,37 (2H, d, J = 7,4), 4,60-4,69 (2H, m), 7,06-7,14 (4H, m); \delta (^{1}H, 360 MHz, d_{6}-DMSO) 0,96-1,03 (2H, m), 1,60-1,66 (2H, m), 2,30-2,35 (2H, m), 2,57 (2H, dd, J = 15,7, 7,7), 3,10-3,19 (4H, m), 7,04-7,12 (5H, m), 7,38 (1H, s); \delta (^{13}C, 90 MHz, d_{6}-DMSO) 26,7, 38,7, 43,0, 58,8, 77,4, 128,1, 133,4, 141,7; EM (EN+) 279 ([MH]^{+}).
Etapa 2
1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-metilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 330 \mul, 0,33 mmol) a una solución agitada del producto de la Etapa 1 (92 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, se añadió yodometano (20 \mul, 0,32 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 2% al 5%/DCM. La muestra inicial se purificó de nuevo por HPLC preparativa, dando la sulfamida cíclica del título (16 mg, 17%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,24-1,31 (2H, m), 1,65-1,71 (2H, m), 2,38-2,44 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 16,1, 7,6), 2,76 (3H, s), 3,14-3,21 (4H, m). 4,71 (1H, s a), 7,06-7,14 (4H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 26,5, 34,4, 38,2, 45,1, 66,1, 70,9, 128,1, 133,3, 140,4; EM (EN+) 293 ([MH]^{+}).
Ejemplo 19 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-etilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
53
Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 15 mg, 0,38 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 18 Etapa 1, (100 mg, 0,35 mmol) en DMF seca (1 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de la adición de yoduro de etilo (30 \mul, 0,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, antes de interrumpirse mediante la adición de carbonato ácido sódico acuoso saturado. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (x 1), después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 2% al 5%/DCM, dando la sulfamida cíclica del título (46 mg, 44%) en forma de un sólido incoloro, \delta (1H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,24-1,31 (5H, m), 1,65-1,72 (2H, m), 2,38-2,45 (2H, m), 2,68 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,10-3,15 (3H, m), 3,19-3,22 (3H, m), 4,67 (1H, s a), 7,06-7,14 (4H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 15,1, 26,6, 38,2, 43,9, 45,1, 63,6, 70,9, 128,1, 133,3, 140,5; EM (EN+) 307 ([MH]^{+}).
Ejemplo 20 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-propilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
54
Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 20 mg, 0,5 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 18 Etapa 1 (140 mg, 0,5 mmol) en DMF seca (2,5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora, se añadió 1-bromopropano (50 \mul, 0,55 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, antes de interrumpirse con agua. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 2% al 5%/DCM, dando la sulfamida cíclica del título (75 mg, 47%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 7,4), 1,24-1,31 (2H, m), 1,61-1,71 (4H, m), 2,38-2,44 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 2,99-3,04 (2H, m), 3,16-3,21 (4H, m), 4,68 (1H, s a), 7,06-7,13 (4H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 13,2, 23,1, 26,6, 38,2, 45,0, 50,2, 64,1, 71,1, 128,1, 133,3, 140,5; EM (EN+) 321 ([MH]^{+}).
Ejemplo 21 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-butilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 15 mg, 0,38 mmol) a una solución agitada del producto del Ejemplo 18 Etapa 1 (100 mg, 0,35 mmol) en DMF seca (1 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora antes de la adición de yoduro de n-butilo (45 \mul, 0,40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, antes de interrumpirse mediante la adición de cloruro amónico acuoso saturado. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (x 1), después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 1% al 2%/DCM, dando la sulfamida cíclica del título (65 mg, 56%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,95 (3H, t, J = 7,4), 1,24-1,31 (2H, m), 1,35-1,46 (2H, m), 1,55-1,71 (4H, m), 2,38-2,45 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,02-3,08 (2H, m), 3,15-3,22 (4H, m), 4,68 (1H, s a), 7,05-7,14 (4H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 15,5, 21,9, 26,6, 31,8, 38,2, 45,0, 48,2, 64,0, 71,0, 128,1, 133,3, 140,5.
Ejemplo 22 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-(2,2,2-trifluoroetil)-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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Una mezcla del producto del Ejemplo 18 Etapa 1 (118 mg, 0,4 mmol), carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmol) y 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (50 \mul, 0,5 mmol) en DMF seca (2 ml) se agitó y se calentó a 65ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La reacción se dejó enfriar y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (x 1), después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM, dando la sulfamida cíclica del título (15 mg, 10%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,28-1,35 (2H, m), 1,67-1,73 (2H, m), 2,42-2,46 (2H, m), 2,69 (2H, dd, J = 16,0, 7,6), 3,22 (2H, d, J = 15,9), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, c, J = 8,7), 4,73 (1H, s a), 7,06-7,14 (4H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 26,7, 28,1, 44,8, 50,2 (c, J^{13C-19F} = 35), 66,1, 72,1, 128,2, 133,3, 140,2.
Ejemplo 23 1',1'-Dióxido de [9-endo]-2',3',4',5'-tetrahidro-5'-propilspiro[biciclo[4.2.1]non-3-eno-9,3'-[1.2.5]tiadiazol]
57
Etapa 1
1',1'-Dióxido de [9-endo]-2',3'4',5'-tetrahidro-espiro[biciclo[4.2.1]non-3-eno-9,3'-[1.2.5]tiadiazol]
58
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 18 partiendo de biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ona (5,0 g, 37 mmol). La sulfamida cíclica (180 mg,) se obtuvo en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 1,521,61 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,15-2,24 (2H, m), 2,32-2,42 (4H, m), 3,37-3,40 (2H, m), 4,38 (1H, s a), 4,55 (1H, s a), 5,47-5,52 (2H, m); \delta (^{13}C, 100 MHz, CDCl_{3}) 26,7, 32,9, 43,0, 57,2, 74,7, 126,8.
Etapa 2
Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 15 mg, 0,38 mmol) a una solución agitada de la sulfamida cíclica de la Etapa 1 (87 mg, 0,38 mmol) en DMF seca (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora, se añadió 1-bromopropano (36 \mul, 0,40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, antes de interrumpirse con agua. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x 1) y cloruro sódico acuoso saturado (x 1), después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos, dando la sulfamida cíclica N-alquilada (64 mg, 85%) en forma de un sólido incoloro, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 7,4), 1,49-1,55 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,84-1,92 (2H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 2,32-2,43 (4H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,21 (2H, s), 4,31 (1H, s a), 5,46-5,53 (2H, m); \delta (^{13}C, 90 MHz, CDCl_{3}) 13,2, 23,0, 28,4, 34,5, 45,4, 50,1, 63,2, 71,0, 128,6; EM (EN+) 271 ([MH]^{+}).
Ejemplo 24 (2-(4-Fluorofenoxi)-N-endo-(11-{[(propilamino)sulfonil]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-il)acetamida 
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59 
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Etapa 1
Oxima de 5-nitro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona
Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (9,72 g) a una solución agitada de 5-nitro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona* (10,82 g) y acetato sódico (19,08 g) en una mezcla de etanol absoluto (50 ml) y agua (50 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 ml). El producto se retiró por filtración y se secó a alto vacío para producir el compuesto del título en forma de un polvo blanco (10,73 g) m/z 247 (M+H^{+}). *J. Org. Chem. 1982,47,4329-4334.
Etapa 2
N-(5-Nitro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)hidroxilamina 
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Se añadió en una única porción cianoborohidruro sódico (255 mg) a una solución de la oxima de la Etapa 1 (500 mg) en metanol seco (20 ml) a -20ºC. Después, se añadió HCl 2 N hasta que la solución estuvo a pH 3 (Metilo Naranja). Después de 3 horas, la reacción se diluyó con NaOH 4 N (50 ml) y se redujo a 1/3 del volumen. El residuo se extrajo con DCM (4 x 50 ml), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (477 mg). m/z 249 (M+H^{+}).
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Etapa 3
Triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5,13-diamina 
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Se añadió polvo de cinc activado (exceso) a una solución en agitación rápida de la hidroxilamina de la Etapa 2 (2,0 g) en 1:1 de tetrahidrofurano:HCl acuoso 2 N (100 ml). Después de dos horas, la mezcla de reacción se filtró y se redujo al a mitad del volumen a presión reducida. El residuo se basificó a pH 9 con NaOH 4 N y se extrajo en éter (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente. (1,6 g). m/z 203
(M+H^{+}).
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido (5-amino-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-carbámico
Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (864 mg) en DCM (20 ml) se añadió durante cuatro horas a una solución agitada de la diamina de la Etapa 3 (800 mg) en DCM (50 ml) a -20ºC Después de dos horas más, la solución se calentó a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/isohexano), produciendo el producto en forma de un sólido blanco (500 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,20-1,25 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,65-1,69 (2H, m), 2,40-2,46 (4H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 4,05 (1H, s a), 5,29 (1H, s a), 6,41-6,44 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 5,0 Hz).
\text{*}- nombre alternativo - 2-amino-5,6,7,8,910-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ilcarbamato de [6S/R,9R/S,11R/S]-terc-butilo.
Etapa 5
2-{[(4-Fluorofenoxi)acetil]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ilcarbamato de [6S/R,9R/S,11R/S]-terc-butilo 
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A una solución de ácido 4-fluorofenoxiacético (177 mg) en THF (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en una porción CDI (168 mg). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 h y después se añadió el derivado de anilina de la Etapa 4 (210 mg). La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 16 h más. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y después se lavó con HCl 1 M (10 ml), NaHCO_{3} 1 M (10 ml) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron, dando la amida del título (270 mg, 87%) en forma de un sólido blanco \delta (^{1}H, 360 MHz CDCl_{3}) 1,09 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,93 (1H, m a), 4,45 (2H, s), 4,95 (1H, s a), 6,84 (2H, m), 6,96 (3H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, s a).
\newpage
Etapa 6
2-{[(4-Fluorofenoxi)acetil]amino)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ilsulfamato de [6S/R,9R/S,11R/S]-2-hidroxifenilo 
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El producto de la Etapa 5 se disolvió en DCM (10 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota TFA (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h, se concentró, se añadió a NaHCO_{3} saturado enfriado con hielo (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos se secaron y se concentraron, dando la amina en forma de un aceite (210 mg, 100%), que se disolvió en THF (2 ml) y se añadió en una porción sulfato de catecol (108 mg) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, después se diluyó con NH_{4}Cl acuoso (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos se secaron, se concentraron y se purificaron usando cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30%/hexano, dando el sulfamato del título (138 mg, 44%) en forma de un sólido blanco \delta (^{1}H 360 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (2H, m), 1,58 (2H, m), 2,43 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 14,6), 2,90 (1H, d, J = 14,6), 3,84 (1H, m), 4,58 (2H, ABc, J = 15,2, 16,9), 6,19 (1H, d, J = 6,8), 6,99 (7H, m), 7,23 (5H, m), 8,29 (1H, s a); EM (EN+): 527 ([MH]^{+}).
Etapa 7
[6S/R,9R/S,11R/S](2-(4-Fluorofenoxi)-(11-{[(propilamino)sulfonil]amino]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-il)acetamida
El producto de la Etapa 6 (68 mg) se hizo reaccionar con n-propilamina mediante el procedimiento de los Ejemplos 2-16, dando la sulfamida del título (29 mg, 47%) en forma de un polvo blanco, (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 6,7), 1,20 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,07 (4H, m), 3,76 (1H, dd, J = 5,7, 12,2), 4,21 (1H, t, J = 5,5), 4,56 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 7), 6,94 (2H, m), 7,03 (3H, m), 7,33 (2H, m), 8,16 (1H, s a); EM (EN+): 476 ([MH]^{+}).
Ejemplo 25 [6S/R,9R/S,11R/S]-(11-{[(terc-butilamino)sulfonil]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-il)-2-(4-fluorofenoxi)acetamida 
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64 
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Este compuesto se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 24, sustituyendo propilamina por t-butilamina en la última etapa. Esto dio la sulfamida del título (38 mg, 60%) en forma de un sólido incoloro, (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,21 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,70 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,77 (1H, m), 4,16 (1H, s), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, d, J = 6,8), 6,94 (2H, m), 7,05 (3H, m), 7,33 (2H, m), 8,16 (1H, s a); EM (EN+): 512 (M+Na).
Ejemplo 26 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-benciloxi-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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Etapa 1
2-benciloxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ona
Una mezcla de 2-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ona (15 g; J. Org. Chem 1982, 47, 4329), K_{2}CO_{3} (20,5 g) y bromuro de bencilo (10,6 ml) en DMF (100 ml) se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 300 ml) y salmuera (150 ml), se secaron y se concentraron, dando un aceite gomoso que cristalizó tras el reposo y después de la trituración con éter dio el éter bencílico del título (19,5 g, 90%) en forma de un sólido blanco (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,32 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,87 (4H, m), 5,05 (2H, s), 6,82 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,2), 7,37 (5H, m).
Etapa 2
[6S/R,9R/S,11R/S]11-amino-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-carbonitrilo 
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A metanol (1 litro) saturado con amoniaco enfriado a 0ºC se le añadieron hidróxido amónico (60,4 ml), cloruro amónico (30 g), cianuro sódico (3 g) y 2-benciloxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ona (9,5 g). La reacción se agitó vigorosamente durante 1 h para garantizar la completa disolución y se dejó en reposo a 3ºC durante 18 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo y metanol enfriado con hielo y se secó al vacío a 50ºC, dando el compuesto del título (8,4 g, 81%) en forma de un sólido blanco (360 MHz \delta d_{6}-DMSO) 1,17 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,40 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,73 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,2), 7,37 (5H, m).
Etapa 3
1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-benciloxi-espiro [6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
Al producto de la Etapa 2 (9,3 g) en THF (65 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota LiAlH_{4} (1 M, 58 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 16 h. La reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc (100 ml) seguido de NaOH (2 M, 5 ml), se filtró y la mezcla se concentró. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con MeOH al 5%/EtOAc dio un aceite (3,2 g, 30%) que se disolvió en piridina (65 ml), se añadió sulfamida (2,9 g) y la mezcla calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se concentró al vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se purificó usando cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM y después con EtOAc al 10%/DCM, dando la sulfamida cíclica del título en forma de una espuma blanca (2,3 g, 68%), (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 1,32 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 15,8), 3,21 (1H, d, J = 15,8), 3,34 (1H, d, J = 7,3), 4,80 (1H, t, J = 7,3), 4,87 (1H, s), 5,01 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,2), 7,37 (5H, m); EM (EN+): 385 ([MH]^{+}).
Ejemplo 27 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-benciloxi-5'-propilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'[1.2.5]tiadiazol]
67
Al producto del Ejemplo 26 (1,9 g) en DMF (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones NaH (218 mg) y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadió n-PrBr (494 \mul) y se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 75 ml) y salmuera (50 ml). El secado, la concentración y la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM y después con EtOAc al 1-2%/DCM dieron la sulfamida del título (1,1 g, 52%) en forma de un sólido blanco (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,31 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,33 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,1), 3,08 (1H, d, J = 15,9), 3,18 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (2H, m), 4,71 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8), 7,37 (5H, m); EM (EN+): 427 ([MH]^{+}).
Ejemplo 28 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2'-acetil-5'-propilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
68
Al producto del Ejemplo 20 (120 mg) en THF a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones NaH (18 mg) y la reacción se agitó durante 15 min. Se añadió cloruro de acetilo (32 \mul) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El secado, la concentración y la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexano dieron la sulfamida del título (60 mg, 44%) en forma de un sólido blanco (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,29 (2H, m), 1,60 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,66 (2H, dd, J = 16, 8,1), 3,09 (6H, m), 3,32 (2H, s), 7,10 (4H, m).
Ejemplo 29 2-(2,4-Diclorofenoxi)-N-((11-endo)-11-{[(propilamino)sulfonil]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-il)propanamida
69
A una solución agitada del producto del Ejemplo 24, Etapa 4; (446 mg, 1,48 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron ácido (R/S)-2-(2,4-diclorofenoxi)propiónico (382 mg, 1,63 mmol), HBTU (616 mg, 1,63 mmol) y trietilamina (420 \mul, 2,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se evaporó. El residuo se recogió en DCM (50 ml) y se lavó con HCl 2 N (50 ml), NaOH 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dejando un residuo (0,67 g) que se recristalizó en éter/hexano, produciendo la amida deseada en forma de cristales incoloros (380 mg). Una solución de la amida de la etapa anterior (420 mg) se disolvió en DCM (25 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaOH 4 N (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dejando la amina deseada (0,34 g). Esta amina (45 mg, 0,11 mmol) se disolvió en DMF (5 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (15 \mul) y sulfato de catecol (20 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 15 horas. La DMF se evaporó y el residuo se recogió en DCM (25 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato sódico (20 ml) y agua (20 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, dejando un aceite que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con acetato de etilo/hexano. El éster sulfamato resultante (8 mg, 0,014 mmol) se disolvió en dioxano (0,5 ml) en un matraz de paredes gruesas y se trató con propilamina (4 \mul, 3 equiv.). El matraz se cerró herméticamente y se calentó a 80ºC durante 2 horas, después se enfrió y los contenidos se diluyeron con DCM (5 ml) y se lavaron con NaOH 1 N (3 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, dejando un aceite que se purificó por HPLC, produciendo el producto deseado. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) 8,47 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,78 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,63 (1H, d a, J = 7,5 Hz), 4,15 (1H, s a), 3,77 (1H, m), 3,10-3,02 (4H, m), 2,67-2,59 (2H, m), 2,54-2,48 (2H, m), 1,75-1,55 (4H, m), 1,70 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,26-1,16 (2H, m) y 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz). m/z (ES+) = 540.
Ejemplo 30 N-[(11-endo)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamida
70
A una solución de (6R/S,9S/R)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-amina (100 mg) en DCM a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución que contenía cloruro de 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo* (116 mg) y trietilamina (82 \mul). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió agua y se extrajo con DCM (3 x). Se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,21 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,52 (2H, m a), 2,65 (2H, m), 3,05 (2H, d, J = 16), 2,69-3,83 (3H, m), 4,72 (1H, t a, J = 6,8), 4,81 (1H, d, J = 7,8), 7,09 (4H, m). *-preparado como en el documento DE 3429048.
Ejemplo 31 N-ciclobutil-N'-[(6S/R,9R/S,11R/S)-1-fluoro-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]sulfamida
71
Etapa 1
1,2-Bis-bromometil-3-fluoro-benceno
Se agitaron 3-fluoro-o-xileno (5,05 ml, 40,3 mmol), NBS (15,8 g, 88,71 mmol) y AIBN (20 mg) en tetracloruro de carbono (60 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 horas. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El producto bruto se disolvió en metanol, precipitó un sólido de la solución a -50ºC y se aisló por filtración. Este procedimiento se repitió una vez, dando el dibromuro puro 4,84 g (43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,26-7,32 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,70 (2H, s), 4,63 (2H, s).
Etapa 2
Bromuro de 1-(4-fluoro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilideno)-pirrolidinilo
Una solución de 1,2-bis-bromometil-3-fluoro-benceno (4,4 g, 15,6 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió a una solución agitada de 1-ciclopent-1-enil-pirrolidina (2,3 ml, 15,6 mmol) y DIPEA (5,4 ml, 31,2 mmol) en MeCN (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se filtró. El lavado con MeCN frío produjo un sólido blanquecino 1,02 g (19%). m/z 258 (M+).
Etapa 3
Oxima de 4-fluoro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ona
El producto de la Etapa 2 (1,02 g, 3,02 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (624 mg, 9,05 mmol) y acetato sódico trihidrato (1,23 g, 9,05 mmol) en 2:1 de etanol-agua (12 ml) se calentaron a reflujo, se dejaron enfriar a temperatura ambiente y después se agitaron durante 18 horas a esta temperatura. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se filtró. El sólido blanco se lavó con agua y se secó al vacío. 590 mg (89%). m/z 220 (M+H^{+}).
Etapa 4
4-Fluoro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
La oxima de la Etapa 3 (590 mg, 2,69 mmol) y dióxido de platino (40 mg) en AcOH (20 ml) se hidrogenaron en un reactor Parr a 206,842 kPa (30 psi) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró por liofilización, dando un sólido blanquecino. El sólido se dispersó en NaOH 1 N y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó y se concentró a sequedad, dando un aceite amarillo 525 mg (95%). m/z 206 (M+H^{+}).
Etapa 5
2-Hidroxi-fenil éster del ácido (4-fluoro-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il)-sulfámico
Se añadió catecol sulfato (332 mg, 1,93 mmol) a una solución enfriada con hielo de la amina de la Etapa 4 (360 mg, 1,76 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con cloruro amónico (ac.) seguido de salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó, dando un aceite bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de isohexano-acetato de etilo, dando un aceite naranja 335 mg (51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,27 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,05 (2H, m), 6,85-7,95 (3H, m), 6,32 (1H, s a), 5,40 (1H, d a, J = 7,5 Hz), 4,02 (1H, c, J = 6,4 Hz), 3,19-3,25 (1H, dd, J = 16,7, 7,6 Hz), 3,04 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,70 (1H, m), 2,50-2,61 (3H, m), 1,74 (2H, m), 1,21 (2H, m). m/z 376 (M-H).
Etapa 6
N-ciclobutil-N'-[(6S/R,9R/S,11R/S)-1-fluoro-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]sulfamida
El producto de la Etapa 5 (335 mg, 0,889 mmol) y ciclobutilamina en 1,4-dioxano se agitaron y se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 75 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución 1 M de NaOH y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de isohexano-acetato de etilo, dando un sólido blanco que después se trituró con éter dietílico 163 mg (54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,03 (1H, m), 6,86 (2H, m), 4,68 (1H, d a, J = 7,5 Hz), 4,49 (1H, d a, J = 8,9 Hz), 3,89 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,18-3,24 (1H, dd, J = 16,6, 7,7 Hz), 3,09 (1H, d, J = 16,0 Hz), 2,69 (1H, m), 2,49-2,61 (3H, m), 2,39 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 1,65-1,79 (4H, m), 1,13-1,25 (2H, m). m/z 339 (M+H^{+}).
Ejemplo 32 1-Ciclobutil-3-[5-(3-morfolin-4-il-propenil)triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-sulfamida
72
Etapa 1
Éster metílico del ácido 13-amino-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trieno-5-carboxílico
73
Este compuesto se preparó mediante el proceso del Ejemplo 31 etapas 2-4 (con menos modificaciones), partiendo de éster metílico del ácido 3,4-bis(bromometil)benzoico. Para la etapa 2, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas en lugar de a temperatura ambiente. Para la etapa 3, la mezcla no se calentó a reflujo inicialmente y el producto se secó mediante la retirada azeotrópica del agua en tolueno. Para la etapa 4, la hidrogenación se realizó a 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente en lugar de a 206,842 kPa (30 psi) en un hidrogenador Parr. m/z 245 (M+H^{+}).
Etapa 2
Ester metílico del ácido 13-terc-butoxicarbonilamino-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8).4,6-trieno-5-carboxílico
La amina de la etapa 1 (3,0 g, 12,24 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,94 g, 13,47 mmol) en DCM (50 ml) se agitaron, con refrigeración con hielo, durante 90 minutos. La reacción se interrumpió con N,N-dimetiletilendiamina, se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (ac.) y agua, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5:1 de isohexano-acetato de etilo, dando un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 7,73-7,78 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,98 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,05 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,53 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,14 (2H, m).
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido [5-(3-hidroxi-propenil)-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-carbámico
74
Se preparó a partir del éster metílico de la Etapa 2 usando procedimientos análogos a los procedimientos que se describen a continuación. El éster se redujo en el alcohol bencílico (véase el Ejemplo 80), después se oxidó en el aldehído (véase el Ejemplo 81), se convirtió en el éster de cinnamilo (véase el Ejemplo 82) y se redujo en el alcohol de cinnamilo alcohol (véase el Ejemplo 54, Etapa 1).
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido [5-(3-morfolin-4-il-propenil)-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-carbámico
75
A una solución agitada de (1-bromo-2-metil-propenil)-dimetil-amina (713 mg, 4,0 mmol) en DCM seco (30 ml) a 0ºC se le añadió, mediante una cánula de acero inoxidable, una solución del alcohol de cinnamilo (Etapa 3) (917 mg, 2,67 mmol) en DCM seco (15 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h más. Se añadió morfolina (1,16 g, 13,35 mmol), la mezcla se agitó durante 30 min más y después se inactivó con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un aceite, que se sometió a cromatografía ultrarrápida (eluyente: 97,5:2,5:0,15 de DCM/metanol/hidróxido amónico), lo que dio un aceite incoloro (532 mg), que se usó en la Etapa 5 sin purificación adicional.
Etapa 5
La Boc-amina bruta de la Etapa 4 (532 mg) se trató con HCl 4 M en dioxano (20 ml) durante 20 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido residual se trituró con EtOAc enfriado y se filtró. El residuo se repartió entre hidróxido sódico acuoso 1 M (20 ml) y DCM (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las fases orgáni-
cas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando un aceite amarillo pálido (230 mg). m/z 313 (M+H)^{+}.
La amina libre (166 mg, 0,53 mmol), 2-hidroxifenil éster del ácido ciclobutil-sulfámico (véase el Ejemplo 117, Etapa 5) (188 mg, 7,73 mmol) y DMAP (50 mg) se calentaron a 80ºC en acetonitrilo seco durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y DCM (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 97,5:2,5:0,15 de DCM/metanol/hidróxido amónico), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,15-1,20 (2H, m), 1,63-1,78 (3H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,34-2,41 (2H, m), 2,45-2,55 (6H, m a), 2,56-2,62 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,08 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, dd, J = 6,8 y 0,9 Hz), 3,69-3,74 (6H, m), 3,72-3,91 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,72 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,20 (1H, dt, J = 15,8 y 6,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,08-7,12 (2H, m). m/z 446 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33 N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]-N'-ciclobutilsulfamida
76
A una solución de (6R/S,9S/R,11S/R)-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-amina (preparada como en el Ejemplo 17 etapas 1 y 2, usando la cetona del Ejemplo 26 etapa 1) (1,1 g) en THF (5 ml) a 0ºC se le añadió en una porción sulfato de catecol (0,6 g). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó u/n, después se interrumpió con cloruro amónico y se extrajo con EtOAc (3 x). Después del secado sobre MgSO_{4} y la evaporación, el producto bruto se cromatografió usando sílice eluyendo con 5:1 de EtOAc al 30%:DCM en hexano, dando (6R/S,9S/R,11S/R)-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ilsulfamato de 2-hidroxifenilo en forma de un sólido vidrioso (1,35 g). Este sulfamato (300 mg), dioxano (4 ml) y ciclobutilamina (0,17 ml) se calentaron en un tubo cerrado herméticamente a 80ºC durante 5 h. Después de la refrigeración, se añadió NaOH 1 M y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Después del secado sobre MgSO_{4} y la evaporación, el producto bruto se cromatografió usando sílice eluyendo con 5:1 de EtOAc al 25%:DCM en hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (188 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,21 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,34-2,60 (6H, m), 3,00 (1H, d, J = 15,9), 3,07 (1H, d, J = 15,9), 3,73 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 8,9), 4,62 (1H, d, J = 8,8), 5,02 (2H, s), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1), 7,38 (5H, m).
Ejemplo 34 N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamida 
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77
Se preparó como en el Ejemplo 33, reemplazando ciclobutilamina por 2,2,2-trifluoroetilamina. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,23 (2H, m), 1,67 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,97 (1H, d, J = 15,8), 3,03 (1H, d, J = 15,9), 3,66 (2H, m), 3,74 (1H, m), 5,02 (3H, m), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1), 7,31 (5H, m).
Ejemplo 35 Clorhidrato de N-ciclobutil-N'-[(6S/R,9S/R,11S/R)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]sulfamida
78
Etapa 1
Se añadió bromoacetato de etilo (8,01 g) a una solución agitada de [6S/R,9R/S]-2-hidroxi-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-ona (9,7 g; J. Org. Chem 1982, 47, 4329) y carbonato potásico (6,6 g) en DMF seca (150 ml). La reacción se calentó a 90ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo en éter (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida sobre sílice (malla 200-400, EtOAc al 0-30%/isohexano) produjo éster etílico del ácido (13-oxo-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-5-iloxi)-acético (11,07 g) ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 1,28 (3H, m), 1,84 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,86 (4H, m), 4,15 (2H, m), 4,22 (2H, m), 4,59 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Etapa 2
El producto recuperado de la Etapa 1 (11,07 g) se convirtió en éster etílico del ácido (13-amino-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-5-iloxi)-acético usando el procedimiento del Ejemplo 17, Etapas 1 y 2. La amina recuperada (7,4 g) se recogió en DCM seco (100 ml) y se trató con dicarbonato de di-t-butilo (5,6 g). Después de 24 h, la reacción se diluyó con agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida, dando un aceite transparente. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (malla 200-400, EtOAc al 30%/isohexano) dio éster etílico del ácido (13-terc-butoxicarbonilamino-triciclo[8,2,1,0 ^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-5-iloxi)-acético en forma de un sólido blanco (5,7 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz), \delta 1,19 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,52 (9H, s), 1,68 (2H, m), 2,5 (4H, m), 2,94 (2H, m), 4,16 (1H, m a), 4,25 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,57 (2H, s), 4,99 (1H, m a), 6,17 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 6,67 (1H,d, J = 1,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Etapa 3
Se añadió en una única porción borohidruro de litio (56 mg) a una solución agitada del producto de la Etapa 2 (1,0 g) en THF seco. (20 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se inactivó con NH_{4}Cl (ac. sat. 50 ml) y se extrajo en DCM. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (malla 200-400, EtOAc al 10-60%/isohexano), dando éster terc-butílico del ácido [5-(2-hidroxi-etoxi)triciclo[8,2,1,0^{3,8}] trideca-3,5,7-trien-13-il]-carbámico en forma de un sólido blanco (340 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz), \delta 1,20 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,69 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,50 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,05 (3H, m), 4,99 (1H, m a), 6,62 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Etapa 4
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (162 \mul) a una solución del producto de la Etapa 3 (340 mg) y 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina (198 mg) en DCM seco a -78ºC. Después de 30 min, se añadió exceso de morfolina y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl (ac. sat. 50 ml) y se extrajo en DCM. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El material recuperado se trató con TFA al 20%/DCM durante 3 horas, se basificó con NaHCO_{3} (ac. sat.), la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (malla 200-400, NH_{3} 2 N al 3%/MeOH/DCM), dando 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-ilamina (190 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz), \delta 1,17 (2H, m), 1,67 (4H, m), 2,24 (2H, m), 2,45 (2H, M), 2,56 (4H, m), 2,76 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,73 (4H, m), 4,05 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Etapa 5
Se añadió 2-hidroxi-fenil éster del ácido ciclobutil-sulfámico (preparado como en el Ejemplo 117, Etapa 5) (167 mg) a una solución agitada del producto de la Etapa 4 (182 mg) y DMAP (cat.) en CH_{3}CN seco (10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida y la cromatografía ultrarrápida del residuo sobre sílice (malla 200-400, NH_{3} 2 N al 3%/MeOH/DCM) dio el producto en forma de una goma. El tratamiento con HCl etéreo y la trituración con éter produjeron clorhidrato de N-ciclobutil-N'-[(6S/R,9S/R,11S/R)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]sulfamida en forma de un polvo blanco (40 mg). m/z ES+(M+H)^{+} 450.
Ejemplo 36 1-Ciclobutil-3-[5-(3-morfolin-4-il-propil)-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-sulfamida
79
El producto del Ejemplo 32 (en forma del clorhidrato) (30 mg, 0,06 mmol) y Pd al 10%/C (10 mg) se suspendieron en metanol (3 ml) y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a sequedad y el sólido residual se repartió entre DCM (10 ml) y NaHCO_{3} saturado (ac.) (5 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 97,5:2,5:0,15 de DCM/MeOH/hidróxido amónico) dio un sólido blanco (18 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,16-1,24 (2H, m), 1,61-1,82 (6H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 2,33-2,49 (10H, m), 2,53-2,61 (4H, m), 3,03 (1H, d, J = 13 Hz), 3,06 (1H, d, J = 13 Hz), 3,70-3,75 (5H, m), 3,85-3,91 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89-6,90 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,12 Hz). m/z 448 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37 N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamida
80
Se preparó a partir de la amina del Ejemplo 35 Etapa 4 por acoplamiento con cloruro de 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38 Etapa 2.
PM para MH^{+} = 478.
Ejemplo 38 N-[{(6S/R,9R/S,11R/S)-2-[(1E)-3-morfolin-4-ilprop-1-enil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il}-N'-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamida
81
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-(13-amino-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-acrílico
82
Se preparó como en el Ejemplo 32 Etapas 1-3, omitiendo la reducción final, seguido de la retirada del grupo Boc por tratamiento de la Boc-amina (1,2 g) en DCM (5 ml) con HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) y agitando la solución resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío, dando un sólido blanquecino. Este sólido se disolvió en 50 ml de agua desionizada y se neutralizó usando una solución sat. de NaHCO_{3}. La solución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (870 mg). EM (EN+) 272 [M+H]^{+}.
Etapa 2
(2E)-3-[(6R/S,9S/R,11S/R)-11-({[(2,2,2-Trifluoroetil)amino]sulfonil}amino)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-il]prop-2-enoato de metilo
83
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (330 mg), piridina (1,9 ml), DMAP (7,4 mg) y cloruro de 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo (265 mg) en DCM (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (75 ml) y se lavó con una solución 1 M de HCl (50 ml) y después con salmuera saturada (50 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, dando un aceite pálido. Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice usando EtOAc al 25% en isohexano como eluyente. El compuesto del título se aisló en forma de una espuma blanca que no requería purificación (385 mg). (400 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}), 1,18-1,20 (2H, m), 1,69-1,72 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 3,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 3,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,69-3,74 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,90 (1H, t), 4,97 (1H, d), 6,37-6,41 (1H, J = 16 Hz), 7,09-7,11 (1H, d), 7,23-7,27 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, d, J = 16 Hz). EM (EN+) 433 [M+H]^{+}.
Etapa 3
N-{(6R/S,9S/R,11S/R)-2-[(1E)-3-hidroxiprop-1-enil]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il}-N'-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamida 
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84 
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A una solución del producto de la Etapa 2 (121 mg) en tolueno (5 ml) a -78ºC se le añadió una solución 1 M de DIBAL-H en tolueno (1,12 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas antes de inactivarse con metanol (3 ml) y la temperatura se dejó aumentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó sucesivamente con una solución 1 M de HCl (50 ml), NaHCO_{3} diluido (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a sequedad, dando un sólido espumoso. Éste se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando EtOAc al 20% en isohexano como eluyente, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (112 mg).
400 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}, 1,17 (2H, m), 1,68-1,70 (2H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 2,56-2,63 (2H, m), 3,00 (1H, d, J = 3,52 Hz), 3,05 (1H, d, J = 3 Hz), 3,66-3,70 (2H, m), 3,75-3,77 (1H, m), 4,29-4,30 (2H, dd), 5,02-5,04 (1H, t), 5,05-5,07 (1H, d), 6,27-6,34 (1H, m), 6,51-6,55 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00-7,12 (3H, m). EM (EN+) 405 [M+H]^{+}.
Etapa 4
El producto de la Etapa 3 (60 mg) se disolvió en DCM (5 ml) y se enfrió a -20ºC antes de la adición gota a gota de PBr_{3} 1 M en DCM (150 \mul). Cuando la adición se completó, la temperatura se dejó aumentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -20ºC antes de la adición gota a gota de morfolina (280 \mul) y después la temperatura del matraz se dejó aumentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación a sequedad, y después la purificación por cromatografía en columna usando EtOAc al 65% en isohexano como eluyente, dieron el compuesto del título en forma de un aceite que cristaliza lentamente (15,6 mg).
(400 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}), 1,22-1,24 (2H, m), 1,68-1,72 (2H, m), 2,48-2,58 (6H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,02-3,06 (2H, m), 3,15 (2H, d), 4,70-4,80 (7H, m), 4,70-4,75 (2H, m), 6,18-6,26 (1H, m), 6,46-6,52 (1H, d), 7,01-7,05 (1H, d), 7,08-7,15 (2H, m). EM (EN+) 474 [M+H]^{+}.
Ejemplo 39 [6S/R,9R/S,11R/S]-11-{[(2,2,2-Trifluoroetilamino)sulfonil]amino}-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-carboxilato de metilo 
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85 
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Una solución de cloruro de 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo (0,91 g) en DCM (5 ml) se añadió gota a gota a 0ºC a una solución agitada de la amina de la Etapa 1 del Ejemplo 32 (1,02 g) y trietilamina en DCM (10 ml). Después de 24 horas, la solución se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con ácido cítrico 1 M (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por filtración a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, dando la sulfamida del título (1,55 g, 92%) en forma de una espuma blanca, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,23 (2H, m), 1,70-1,74 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,68-2,77 (2H, m), 3,09 (2H, dd, J = 16, 9), 3,70-3,82 (3H, m), 3,90 (3H, s), 4,78 (1H, t, J = 7), 4,84 (1H, d, J = 7), 7,16 (1H, d, J = 8), 7,75-7,77 (3H, m); EM (EN+) 407 ([MH]^{+}).
Ejemplo 40 N-{(6S/R,9R/S,11R/S)-2-[5-(4-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il}-N'-(2,2,2-trifuoroetil)sulfamida 
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90 
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Etapa 1
Ácido [6S/R,9R/S,11R/S]-11-{[(2,2,2-trifluoroetilamino)sulfonil]amino}5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-2-carboxílico 
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91 
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Una mezcla del éster del Ejemplo 39 (1,55 g) e hidróxido de litio (0,5 g) en tetrahidrofurano-agua (2:1, 15 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (50 ml), se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando el ácido (1,48 g, 99%) en forma de una espuma blanca, EM (EN+) 393 ([MH]^{+}).
Etapa 2
Una solución del ácido de la Etapa 1 (0,125 g), diisopropiletilamina (0,07 ml), HBTU (0,15 g) y 4-fluorobenzhidrazida (0,06 g) en acetonitrilo (4 ml) se agitó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y el sólido blanco se recogió, se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El sólido blanco resultante (0,088 g) y reactivo de Burgess (0,17 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 ml) y se sometieron a irradiación de microondas (120ºC, 240 segundos, reactor microondas Smith Personal Synthesiser). La cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40%-isohexanos, y después la cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con acetato de etilo al 20%-isohexanos, dieron la sulfamida del título (0,006 g, 7%) en forma de un sólido blanco, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,17-1,28 (2H, m), 1,73-1,77 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,70-2,81 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 16), 3,72-3,92 (3H, m), 4,97-5,06 (2H, m), 7,20-7,25 (3H, m), 7,82 (2H, d, J = 8), 7,86 (1H, s), 8,13-8,16 (2H, m); EM (EN+) 511 ([MH]^{+}).
Ejemplo 41 N-[(6S/R,9R/S,11R/S)-2-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il]-N'-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamida
92
Se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 40, usando benzhidrazida en lugar de 4-fluorobenzhidrazida en la Etapa 2, dando la sulfamida del título (0,042 g, 27%) en forma de un sólido blanco, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,20-1,30 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 2,70-2,85 (2H, m), 3,15 (2H, d, J = 16), 3,72-3,82 (3H, m), 4,72 (1H, t, J = 7), 4,80 (1H, d, J = 7) 7,27 (1H, d, J = 8), 7,54-7,56 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 8), 7,90 (1H, s), 8,13-8,16 (2H, m); EM (EN+) 493 ([MH]^{+}).
Ejemplo 42 N-(2,2,2-trifluoroetil)-N'-((6S/R,9R/S,11R/S)-2-((1E)-3-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]prop-1-enil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anulen-11-il)sulfamida
93
Se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 38, sustituyendo morfolina por 4-trifluorometilpiperidina. EM (EN+) 540 [M+H]^{+}.
Ejemplo 43
94
Etapa 1
Una solución del producto del Ejemplo 65 (5,46 g) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a NaH (0,61 g) en THF (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 min y después se añadió cloruro de MOM (1,0 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 h. Se añadió agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). El secado, la concentración y la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10%/hexano dieron la sulfamida protegida con MOM (5,82 g, 97%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,33 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,56-2,73 (4H, m), 3,34-3,44 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,69 (2H, dc, J = 1,4, 8,8), 4,95 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,7), 7,37 (5H, m).
Etapa 2
95
A una solución desgasificada de la sulfamida protegida con MOM (4,53 g) en etanol/EtOAc (1:1; 300 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,7 g). La mezcla se hidrogenó a 344,737 kPa (50 psi) durante 18 h, se filtró y se concentró, dando el fenol (3,66 g, 98%).
Etapa 3
96
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (420 mg), carbonato potásico (276 mg) y 1,2-dibromoetano (0,43 ml) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. Después, se añadieron carbonato potásico (276 mg) y 1,2-dibromoetano (0,43 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar, se concentró y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-40%/hexano, dando el bromuro (222 mg, 42%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,31 (2H, m), 1,64 (2H, m), 2,57-2,72 (4H, m), 3,34-3,44 (4H, m), 3,41 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,3), 3,69 (2H, dc, J = 1,8, 8,8), 4,27 (2H, t, J = 6,3), 4,95 (2H, s), 6,66 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,0).
Etapa 4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (50 mg), carbonato potásico (16 mg), yoduro potásico (16 mg) y morfolina (10 mg) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a ta durante 3 días. Se añadió agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH al 2%/DCM, después se disolvió de nuevo en DCM y se agitó a ta con dos gotas de TFA durante 1 h. La reacción se concentró, dando el producto deseado (25 mg, 44%). ^{1}H RMN (360 MHz, MeOH) \delta_{H} 1,20 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,59 (2H, m), 3,19-3,68 (8H, m), 3,62 (2H, t, J = 4,9), 3,80 (2H, m), 3,84 (2H, c, J = 9,2), 4,06 (2H, m), 4,35 (2H, t, J = 4,9), 6,76 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1). EM (EN+) 490, MH^{+}.
Ejemplo 44 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-hidroxi-5'-propilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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97 
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A una solución desgasificada del producto del Ejemplo 27 (7,6 g) en metanol/EtOAc (1:1; 300 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (1,3 g). La mezcla se hidrogenó a 344,737 kPa (50 psi) durante 4 h, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (5,5 g). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO 360 MHz) \delta_{H} 0,90 (3H, t, J = 7,2), 1,03 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,24 (2H, m a), 2,40 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 7,1), 3,04 (1H, d, J = 15,6), 3,10 (1H, d, J = 15,6), 3,14 (2H, s), 6,47 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8), 7,60 (1H, s), 9,00 (1H, s).
Ejemplo 45 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(2-(4-fluorofenoxi)etoxi)-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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98 
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El fenol del Ejemplo 44 (180 mg), K_{2}CO_{3} (223 mg) y bromuro de 4-fluorofenoxietilo (129 mg) en DMF (5 ml) se calentaron a 50ºC durante 24 h. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml), NaOH (1 M, 50 ml) y salmuera, después se secaron y se concentraron al vacío. La goma resultante se purificó usando HPLC, dando el éter del título (27 mg, 11%) en forma de un sólido blanco, (360 MHz ^{1}H, \delta-CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,29 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,39 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,1), 3,09 (1H, d, J = 15,9), 3,19 (3H, m), 4,27 (4H, s), 4,71 (1H, s), 6,69 (2H, m), 6,88 (2H, m), 6,97 (3H, m); EM (EN+): 475 ([MH]^{+}).
Ejemplo 46
99
Una solución del triflato (60 mg) del Ejemplo 51 (primera etapa) y éster cíclico de 1,3-propanodiol del ácido piridina-3-borónico (25 mg) en DME (2 ml) y carbonato sódico 2 M (0,5 ml) se desgasificó y después se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (4 mg). La mezcla se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h, se dejó enfriar, se añadió agua y después se extrajo con EtOAc (3 x). Después de la evaporación, el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexano, dando el producto que después se disolvió en Et_{2}O/MeOH, se enfrió 0ºC y se burbujeó con HCl durante 5 min. La concentración y la trituración con Et_{2}O dieron el compuesto del título en forma de un polvo blanco (39 mg). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO 360 MHz) \delta_{H} 0,91 (3H, t, J = 7,3), 1,06 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,71 (2H, m a), 2,36 (2H, s a), 2,71 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,1), 3,24 (4H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,1), 7,61 (1H, d, J = 7,0), 7,66 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 5,1, 7,2), 8,81 (2H, m), 9,21 (1H, s).
Ejemplo 47
100
Se preparó como en el Ejemplo 21, usando yoduro de ciclopropilmetilo en lugar de yoduro de n-butilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,24 (2H, m), 0,60 (2H, m), 1,03 (1H, m), 1,28 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16), 2,94 (2H, d, J = 6,9), 3,19 (2H, d, J = 15,9), 3,31 (2H, s), 4,81 (1H, s), 7,10 (4H, m).
Ejemplo 48
101
Se preparó como en el Ejemplo 21, usando 1-bromo-2-metilpropano en lugar de yoduro de n-butilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,98 (6H, d, J = 6,6), 1,29 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,41 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16,1), 2,84 (2H, d, J = 6,9), 3,19 (2H, d, J = 16,7), 3,21 (2H, s), 4,69 (1H, s), 7,10 (4H, m).
Ejemplo 49
102
Se preparó como en el Ejemplo 21, usando bromometilciclobutano en lugar de yoduro de n-butilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,27 (2H, m), 1,63-1,97 (6H, m), 2,09 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,54-2,70 (3H, m), 3,07 (2H, d, J = 7,5), 3,18 (4H, m), 4,72 (1H, s), 7,09 (4H, m).
Ejemplo 50
103
Una mezcla del fenol del Ejemplo 44 (50 mg), cloruro de 3-picolilo (29 mg) y carbonato potásico (62 mg) en DMF se agitó u/n a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc (x 3) y después las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Se secó sobre MgSO_{4}, se evaporó y se purificó por HPLC, dando el compuesto deseado en forma de la sal triflato. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,27 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,41 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,2), 3,10 (1H, d, J = 15,9), 3,21 (3H, m), 4,78 (1H, s), 5,21 (2H, s), 6,71 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,2), 7,86 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 8), 8,80 (2H, m), 8,89 (1H, s).
Ejemplo 51
104
Etapa 1
A una suspensión del fenol del ejemplo 44 (6,1 g) en DCM (100 ml) enfriada a 0ºC se le añadieron gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (4,5 ml) y piridina (2,2 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. Se añadió agua y se extrajo con DCM (3 x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La trituración con éter/hexano dio el triflato (8 g) en forma de un polvo blanco.
Etapa 2
Este triflato (6 g) se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (240:150 ml) y trietilamina (23 ml) y después se desgasificó durante 15 min. Se añadieron 1,3-bis(difenilfosfino)propano (527 mg) y acetato de paladio (287 mg), la solución se saturó con monóxido de carbono y después se calentó a 85ºC durante 4 h, burbujeando continuamente monóxido de carbono en la mezcla de reacción. Se dejó enfriar, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (x 3), se lavó con agua y salmuera, se secó y se filtró. La concentración al vacío, y después la cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 2-4%:DCM dieron el compuesto deseado en forma de un polvo blanco (4,06 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,24 (2H, m), 1,68 (5H, m), 2,45 (2H, s a), 2,76 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,2), 3,22 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,89 (1H, s), 7,16 (1H, m), 7,77 (2H, m).
Ejemplo 52
105
Una mezcla del producto del Ejemplo 18 Etapa 1 (300 mg), carbonato de cesio (490 mg) y bromoacetato de etilo (168 \mul) en DMF (3 ml) se agitó u/n a temperatura ambiente. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera. Se secó, se concentró y se trituró con éter, dando un sólido blanco (175 mg), del que una cantidad (150 mg) se disolvió en THF (5 ml). La solución se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y LAH 1 M en THF (0,43 ml) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min. Después del tratamiento convencional (agua, NaOH, agua), la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x), se secó y se evaporó. La trituración con éter dio un polvo blanco (90 mg), del que una cantidad (65 mg) se disolvió en DCM (2 ml), se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (35 \mul) y la reacción se agitó durante 15 min. Se vertió en NaHCO_{3} saturado enfriado con hielo y se extrajo con DCM (3 x). Se secó y se evaporó y después se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 25%:hexano, dando el compuesto deseado en forma de un polvo blanco (25 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,26 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,6, 16,0), 3,19 (2H, d, J = 16,0), 3,38 (2H, s), 3,40 (2H, dt, J = 4,6, 27,6), 4,66 (2H, dt, J = 4,6, 47,2), 4,82 (1H, s), 7,10 (4H, m).
Ejemplo 53
106
Etapa 1
(6S/R,9R/S)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanocicloocta[b]piridin-11-ona
107
Se añadió en porciones clorhidrato de 2,3-bis(hidroximetil)piridina (documento JP 49 020181) (2,7 g, 15,4 mmol) a cloruro de tionilo agitado (20 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó volver a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla oscura se dejó enfriar a temperatura ambiente y después el cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2), el residuo sólido pardo se trató con hielo, se basificó con Na_{2}CO_{3} (sat.) y después se extrajo con éter dietílico (x 3). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron, dando 2,3-bis(clorometil)piridina (2,6 g) en forma de un líquido rojo/pardo. Este material se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Se añadieron dietilisopropilamina (6,6 ml, 38 mmol) y 1-pirrolidinociclopenteno (2,8 ml, 19,2 mmol) a una solución de 2,3-bis(clorometil)piridina en acetonitrilo seco (50 ml) a 0ºC. La mezcla oscura se agitó a 0ºC durante quince minutos, a temperatura ambiente durante una hora y después a reflujo durante dos horas. Después, el acetonitrilo se retiró al vacío y el residuo se recogió en agua (40 ml). La solución se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y después calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar a 0ºC, el pH se ajustó a >8 con hidróxido sódico 4 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 4) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La purificación parcial del residuo se realizó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexanos seguido de acetato de etilo al 100%. Esto dio la cetona del título (700 mg, 25%) en forma de un aceite oscuro; EM (EN+) 188 ([MH]^{+}).
Etapa 2
El producto de la etapa 1 se convirtió en la N-propil-sulfamida cíclica usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, etapa 1 y después el Ejemplo 20. La purificación final por HPLC preparativa dio la N-propil-sulfamida cíclica (17 mg) en forma de un sólido, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,21-1,30 (2H, m), 1,61-1,78 (5H, m), 2,49 (2H, m a), 2,62 (1H, dd, J = 16,1, 7,3), 2,99-3,30 (6H, m), 4,77 (1H, s a), 7,05-7,09 (1H, m), 7,40 (1H, d a J = 7,6), 8,36 (1H, d a J = 3,4); EM (EN+) 322 ([MH]^{+}).
Ejemplo 54
108
A una solución del éster (160 mg) del ejemplo 82 en THF (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota DIBAL 1 M en tolueno (1,2 ml). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, se enfrióde nuevo a 0ºC, se añadió metanol (unas gotas) y se agitó durante 5 min. Se añadió HCl 1 M, se dejó calentar a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado. Se secó y se concentró, el residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se enfrió a -20ºC. Se añadió gota a gota PBr_{3} 1 M (0,15 ml), se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 20 min. Se añadió morfolina (0,2 ml), se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, antes de la adición de NaHCO_{3} saturado y la extracción con DCM (3 x). Se secó, se concentró, se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc y después se disolvió en Et_{2}O/MeOH, se enfrió 0ºC y se burbujeó en HCl durante 5 min. Se concentró y se trituró con Et_{2}O, dando el compuesto deseado (sal HCl) en forma de un polvo blanco (78 mg). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO 360 MHz) \delta_{H} 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,01 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,31 (2H, s a), 2,58 (2H, dd, J = 7,8, 15,9), 2,89 (2H, t, J = 7,1), 3,04-3,21 (6H, m), 3,39 (2H, m), 3,76-3,98 (6H, m), 6,34 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 15,8), 7,11 (1H, d, J = 7,6), 7,21 (2H, m), 7,70 (1H, s), 11,39 (1H, s).
Ejemplo 55 
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109 
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Al fenol del ejemplo 44 (100 mg) en DCM (1 ml) a 0ºC se le añadieron gota a gota PPh_{3} (117 mg), 4-(2-hidroxietil)morfolina (54 \mul) y después azodicarboxilato de dietilo (70 \mul). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua y se extrajo con DCM (3 x), se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 90%:hexano y después por HPLC. Se disolvió en Et_{2}O/MeOH y se burbujeó en HCl a 0ºC, se concentró y se trituró con Et_{2}O, dando el producto deseado (sal HCl) en forma de un polvo blanco (35 mg). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO 360 MHz) \delta_{H} 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,03 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,28 (2H, m a), 2,54 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,1), 3,06-3,20 (6H, m), 3,48 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,36 (2H, t, J = 4,5), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,2), 6,75 (1H, s a), 7,03 (1H, d, J = 8,2), 7,65 (1H, s),11,04 (1H, s a).
Ejemplo 56 
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110 
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A una solución del fenol del ejemplo 44 (80 mg) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente se le añadieron trifenilfosfina soportada en polímero (Aldrich-179 mg), 2-(2-hidroxietil)piridina) y azodicarboxilato de dietilo (56 \mul) y la mezcla se agitó u/n. A la reacción se le añadió metanol y la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se purificó por HPLC y la sal HCl se preparó como en el ejemplo anterior, dando el producto deseado en forma de un polvo blanco (25 mg). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO 360 MHz) \delta_{H} 0-90 (3H, t, J = 7,3), 1,00 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,64 (2H, m a), 2,27 (2H, m a), 2,47 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,1), 3,06-3,16 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,2), 4,35 (2H, t, J = 6,3), 6,64 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,1), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 8), 8,36 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 6,3).
Ejemplo 57 
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111 
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Se preparó como en el ejemplo 56, reemplazando 2-(2-hidroxietil)piridina) por 1-(2-hidroxietil)-2-imidazolina. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,98 (3H, t, J = 7,3), 1,27 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,38 (2H, m a), 2,59 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,2), 3,10 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (3H, m), 3,41 (2H, t, J = 8,4), 3,56 (2H, t, J = 5,1), 3,64 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,1), 4,58 (1H, s), 5,04 (1H, s), 6,62 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 9).
Ejemplo 58 
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112 
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Se preparó como en el ejemplo 56, reemplazando 2-(2-hidroxietil)piridina) por 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,97 (3H, t, J = 7,3), 1,27 (3H, m), 1,67 (3H, m), 2,01 (2H, m), 2,39 (2H, m a), 2,59 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,2), 3,10 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (3H, m), 3,58 (2H, t, J = 8,4), 3,65 (2H, t, J = 5,1), 4,06 (2H, t, J = 5,1), 4,93 (1H, s), 6,61 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 9).
Ejemplo 59 
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113 
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Se preparó como en el ejemplo 21, usando bromuro de ciclohexilmetilo en lugar de yoduro de n-butilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,96 (2H, m), 1,21 (6H, m), 1,55 (1H, m), 1,65-1,82 (6H, m), 2,41 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16), 2,88 (2H, d, J = 7,3), 3,19 (2H, d, J = 16,9), 3,21 (2H, s), 4,65 (1H, s), 7,10 (4H, m).
Ejemplo 60 
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114 
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Se preparó como en el ejemplo 21, usando bromuro de ciclopentilmetilo en lugar de yoduro de n-butilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,26 (4H, m), 1,65-1,82 (6H, m), 1,80 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,41 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,7, 16,2), 2,96 (2H, d, J = 7,3), 3,18 (2H, d, J = 16,3), 3,23 (2H, s), 4,68 (1H, s), 7,09 (4H, m).
Ejemplo 61 
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115 
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Se preparó como en el ejemplo 27, usando bromuro de ciclobutilmetilo en lugar de bromuro de n-propilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,25 (2H, m), 1,59-1,96 (6H, m), 2,08 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,56 (3H, m), 3,06-3,20 (6H, m), 4,71 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8), 7,37 (5H, m).
Ejemplo 62 
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116 
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Se preparó como en el ejemplo 27, usando 2-yodopropano en lugar de bromuro de n-propilo. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,27 (6H, d, J = 6,6), 1,30 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,59 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,75 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,71 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8), 7,39 (5H, m).
Ejemplo 63 1',1'-Dióxido de [11-endo][6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-benciloxi-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11-3'-{4'4'-espirobut-2''-eno[1',2',5']tiadiazol]} 
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117
Etapa 1
A una solución del nitrilo del Ejemplo 26 Etapa 2 (0,41 g, 1,29 mmol) en THF (10 ml) se le añadió clorotrimetilsilano (0,163 ml, 1,29 mmol). La solución se enfrió (-40ºC) y se añadió bromuro de alilmagnesio en éter dietílico (1 M, 4 ml 3,1 mmol). La solución se agitó a -40ºC durante 15 minutos y después se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se repartió entre acetato de etilo y carbonato potásico acuoso y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 100%, dando [11-endo]-11-alil-11-amino-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]-anuleno (104 mg) como primer compuesto eluyente seguido de elución con metanol al 10% y amoniaco acuoso al 0,4% en acetato de etilo, dando [11-endo]-11-[4-aminohepta-1,6-dien-4-il]-11-amino-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anuleno (117 mg). MS m/z 403(M+H).
Etapa 2
Una solución del segundo producto de la Etapa 1 (117 mg) y sulfamida (120 mg) en piridina (0,5 ml) se calentó a 120ºC durante 0,5 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,2 M. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10% en isohexano), dando 1',1'-dióxido de [11-endo][6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-4',4'-dialil-2-benciloxi-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11-3'-[1.2.5]tiadiazol].
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42 (2H, dd J 14,5 Hz y 6,6 Hz), 1,73 (2H, m), 2,53-2,60 (4H, m), 2,65-2,71 (2H, m), 2,77-2,80 (2H, m), 3,20 (1H, d J 15,9 Hz), 3,35 (1H, d J 16,0 Hz), 4,51 (1H, s),4,79 (1H, s), 5,02 (2H, s), 5,21 (4H, m), 5,98-6,10 (2H, m), 6,72 (2H, m), 6,99 (1H, d J 9,0 Hz), 7,30-7,44 (5H, m). MS m/z 465 (M+H).
Etapa 3
A una solución del producto de la Etapa 2 (24 mg) en DCM (10 ml) se le añadió dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)benciliden-rutenio (IV) (catalizador de Grubb, 4 mg). Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10%, seguido de 25%, en isohexano, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (1H, d J 6,6 Hz), 1,44 (1H, d J 6,2 Hz), 1,75 (2H, m), 2,60 (1H, d J 15,6 Hz), 2,66-2,72 (5H, m), 2,80 (2H, dd J 16,8 Hz y 2,3 Hz), 3,28 (1H, d J 14,4 Hz) 3,40 (1H, d J 2,3 Hz), 4,85 (1H, s), 5,00 (2H, s), 5,02 (1H, s), 5,75 (2H, s), 6,69 (2H, m), 6,96 (1H, d J 8,8 Hz), 7,29-7,42 (5H, m).
Ejemplos 64, 66, 68-73, 75, 78, 79, 97-102, 109, 119-126 y 130-139
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon a partir de los alcoholes de alilo correspondientes mediante los procedimientos del Ejemplo 54, usando la amina apropiada (4 equiv.) y base de Hünig (5 equiv.) en lugar de morfolina. Los alcoholes de alilo se obtuvieron mediante los procedimientos secuenciales de los Ejemplos 27, 44, 51, 80, 81, 82 y 54 (primera etapa), usando el haluro de alquilo apropiado en el Ejemplo 27.
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118 
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TABLA 1
119
120
121
122 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 * \+ -  \begin{minipage}[t]{140mm} Datos de RMN para el Ejemplo
73 \ -   ^{1} H RMN (360 MHz, d _{6} -DMSO) 
 \delta  _{H}  1,10 (2H, m), 1,67-2,09 (12H, m),
2,31 (2H, s a), 2,57 (4H, m), 2,98 (4H, m), 3,21 (4H, m), 3,52 (2H,
m a), 3,90 (2H, m a), 6,30 (1H, dt,  J  = 7,5, 15,7), 6,77 (1H,
 d,  J  = 15,9), 7,09 (1H, d,  J  = 7,6), 7,19 (2H, m),
7,44 (1H, s), 10,75 (1H, s).\end{minipage} \cr  ** \+ - 
 \begin{minipage}[t]{140mm} Precursor de alcohol de alilo  \ - \
 Ejemplo 89. Datos de RMN para el Ejemplo 75 \ -  ^{1} H RMN (360
MHz, d _{6} -DMSO)  \delta  _{H}  1,03 (2H, m), 1,69
(2H,  m), 1,86 (2H, m a), 2,04 (2H, m a), 2,37 (2H, s a), 2,60 (3H,
m), 2,97 (2H, m a), 3,18 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,54 (2H, d,
 J  = 12), 3,84 (2H, m), 4,02 (2H, c,  J  = 8,7), 6,32 
(1H, dt,  J  = 5,6, 15,9), 6,77 (1H, d,  J  = 15,6), 7,12
(1H, d,  J  = 7,6), 7,22 (2H, m),  8,02 (1H, s), 10,67 (1H,
s).\end{minipage} \cr  *** \+       usando
3  -  mercapto  -  4  -  metil  -  1,2,4  -  triazol
en lugar de
amina.\cr}
Ejemplo 65 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
A la diamina del Ejemplo 26, Etapa 3a (20 g) en THF (1200 ml) enfriado a -70ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota (durante 15 min) una solución de anhídrido trifluoroacético (9,2 ml) en THF (70 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró, dando una espuma amarilla pálida que se disolvió en THF (250 ml), se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con borano 1 M en THF (180 ml). Después de 10 min, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, antes de calentarse a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió gota a gota HCl 5 M (50 ml), se agitó durante 15 min y después se basificó con NaOH 4 M. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x), se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con MeOH al 2-4-8%:DCM dio un aceite amarillo pálido (16 g). Éste se disolvió en piridina (200 ml), se añadió sulfamida (16 g) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró, después se añadieron DCM y HCl 1 M y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (4 x). Las fases de DCM se secaron, se concentraron y se destilaron azeotrópicamente con tolueno. La cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con DCM al 90%:hexano y después con DCM, dio el producto deseado en forma de una espuma blanca (11,5 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,34 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 15,9), 3,20 (1H, d, J = 15,9), 3,42 (2H, ABc, J = 9,3, 13,3), 3,67 (2H, dc, J = 2,2, 8,7), 4,76 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,8), 7,37 (5H, m).
Ejemplo 67 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2-benciloxi-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11-3'-[1.2.5]tiadiazol]
124
Etapa 1
A una solución del nitrilo del Ejemplo 26 Etapa 2 (0,384 g, 1,21 mmol) en THF (10 ml) se le añadió bromuro de alilmagnesio (1 M, en éter dietílico, 2,4 ml). La solución se inactivó mediante la adición de cloruro amónico saturado y el producto se extrajo en acetato de etilo. Después del secado (MgSO_{4}) y la retirada del disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 30% en isohexano), dando el [11-endo]-11-alil-11-amino-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzo[\alpha][8]anuleno.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,22 (2H, d J 7,5 Hz), 2,55 (2H, m), 3,18 (1H, d J 16,2 Hz), 3,23 (1H, d J 16,2 Hz), 5,01 (2H, s), 5,14 (2H, m), 5,92 (1H, m), 6,69 (1H, dd J 8,2 Hz y 2,6 Hz), 6,74 (1H, d J 2,4 Hz), 6,99 (1H, d J 8,2 Hz), 7,28-7,43 (5H, m). La sal clorhidrato se formó mediante la adición de HCl etéreo y la evaporación hasta un aceite.
Etapa 2
Una solución de la sal clorhidrato de la Etapa 1 (228 mg, 0,62 mmol) en una mezcla de metanol:DCM (1:1) a
-80ºC se ozonolizó hasta que se formó un color azul persistente. Después de purgar la solución con oxígeno y nitrógeno, se añadió sulfuro de dimetilo (0,5 ml) y la solución se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. Al residuo se le añadieron propilamina (0,2 ml) y DCM (10 ml) y después de 15 minutos se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,51 g). Después de agitar la solución durante 2 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre acetato de etilo y K_{2}CO_{3} acuoso. La fase orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones crecientes al 10%, 20%, 30% de una mezcla de metanol:amoniaco acuoso:DCM (10:0,4:90) en DCM), dando [11-endo]11-(2-(propilamino)etil)-11-amino-2-(benciloxi)-5,6,7,8,9,10-hexahidro 6,9-metanobenzo[\alpha][8]anuleno.
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 (36 mg) y sulfamida (42 mg) se calentaron en piridina (0,5 ml) a 120ºC durante 8 h. La solución se evaporó al vacío para retirar el disolvente y el residuo se disolvió en DCM y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con concentraciones crecientes de acetato de etilo en isohexano, 0, 10%, 20%). El producto se evaporó y el residuo se cristalizó en éter dietílico, dando el producto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, t J 7,4 Hz), 1,27 (2H,d J 8,8 Hz), 1,62 (2H,q J 7,4 Hz), 1,68 (2H, m), 1,75 (2H, t J 5,9 Hz), 2,41 (1H, m), 2,452,52 (3H, m), 3,04 (2H, td J 7,0 Hz y 2,8 Hz), 3,33 (2H, m), 3,38 (1H, d J 15,8 Hz), 3,47 (1H, dm, J 15,1 Hz), 4,1 (1H, s), 5,02 (2H, s), 6,68 (1H, dd J 8,4 Hz y 2,6 Hz), 6,7 (1H, d J 2,1 Hz), 6,96 (1H, d J 8,1 Hz), 7,31-7,44 (5H, m). MS m/z 441 (M+H).
Ejemplo 74
125
Se preparó a partir del alcohol de alilo del Ejemplo 89 mediante el procedimiento del Ejemplo 54. ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,34 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,84-2,04 (5H, m a), 2,44 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,04-3,23 (6H, m), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, c, J = 8,7), 4,77 (1H, s a), 6,22 (1H, dt, J = 5,6, 15,9), 6,45 (1H, d, J = 15,8), 7,02-7,15 (3H, m).
Ejemplo 76
126
Se preparó a partir del alcohol de alilo del Ejemplo 89 mediante el procedimiento del Ejemplo 54, sustituyendo morfolina por 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano y se aisló en forma de una mezcla de diastereoisómeros. EM (EN+) 498, MH^{+}.
Ejemplo 77
127
La sal HCl (250 mg) del Ejemplo 54 se disolvió en EtOH, se añadió catalizador de Pearlman (50 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 4 h a 344,737 kPa (50 psi). La mezcla se filtró, se concentró y se trituró con éter, dando el producto deseado en forma de un polvo blanco (210 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 0,90 (3H, t, J = 7,3), 1,02 (21, m), 1,55 (2H, c, J = 12,8), 1,66 (2H, m), 1,99 (2H, m a), 2,30 (2H, m a), 2,55 (4H, m), 3,03-3,19 (8H, m), 3,04-3,21 (6H, m), 3,39 (3H, m), 3,80-3,90 (3H, m), 6,93-7,03 (3H, m), 7,65 (1H, s), 11,09 (1H, s).
Ejemplo 80
128
A una solución del éster (2,4 g) del Ejemplo 51 en THF (40 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota DIBAL 1 M en tolueno (25 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h, antes de que se añadiera metanol (varias gotas) seguido de HCl 1 M (10 ml). La mezcla se agitó durante 20 min, después se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado, se secaron y se evaporaron. La trituración con éter dio el producto deseado en forma de un polvo blanco (2,1 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,98 (3H, t, J = 6,6), 1,26 (2H, m), 1,67 (4H, m), 2,41 (2H, s a), 2,68 (2H, dd, J = 6,9, 14,5), 3,01 (2H, t, J = 6,2), 3,15 (2H, dd, J = 7,9, 14,4), 3,21 (2H, s), 4,65 (3H, m), 7,10 (3H, m).
Ejemplo 81
129
A una solución del alcohol bencílico (2,08 g) del Ejemplo 80 en DCM (50 ml) se le añadió en una porción de PDC (3,3 g) y la reacción se agitó u/n a temperatura ambiente. La filtración a través de una capa de sílice, eluyendo con DCM y después con EtOAc, seguido de la evaporación dio el producto deseado en forma de una espuma blanca (1,84 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,98 (3H, t, J = 6,6), 1,24 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,48 (2H, s a), 2,80 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 6,2), 3,24 (4H, m), 4,89 (1H, s), 7,27 (1H, m), 7,62 (2H, m), 9,96 (1H, s).
Ejemplo 82
130
A una solución del aldehído (3,4 g) del Ejemplo 81 y dietilfosfonoacetato de metilo (5,4 ml) en THF (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una porción LiOH (0,7 g) y la mezcla se agitó u/n. Se añadió HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x), después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 1-2%/DCM, dando el producto deseado en forma de una espuma blanca (3,25 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 0,98 (3H, t, J = 6,6), 1,27 (2H, m), 1,66 (4H, m), 2,44 (2H, m a), 2,70 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,4), 3,20 (2H, d, J = 15,6), 3,21 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,70 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 16), 7,11 (1H, d, J = 7,7), 7,26 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 16).
Ejemplo 83
131
El éter bencílico del Ejemplo 65 se desprotegió mediante el procedimiento del Ejemplo 44, dando el producto deseado. ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,06 (2H, m), 1,65 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,42 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 15,6), 3,11 (1H, d, J = 15,6), 3,43 (2H, s), 3,99 (2H, c a, J = 9,6), 6,47 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 8), 7,93 (1H, s), 9,02 (1H, s).
Ejemplo 84
132
Se preparó a partir del fenol del Ejemplo 83 mediante el procedimiento del Ejemplo 51, Etapa 1. ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 0,99 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,38 (2H, m a), 2,69 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 15,7), 3,18 (1H, d, J = 15,7), 3,46 (2H, s), 4,02 (2H, c a, J = 9,6), 7,18-7,31 (3H, m), 8,04 (1H, s).
Ejemplo 85
133
Se preparó a partir del triflato del Ejemplo 84 mediante el procedimiento del Ejemplo 51, Etapa 2. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,28 (2H, m), 1,72 (2H, m), 2,48 (2H, m a), 2,78 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 15,4), 3,27 (1H, d, J = 15,4), 3,43 (2H, ABc, J = 9,5, 11,1), 3,68 (2H, c, J = 8,7), 3,90 (3H, s), 4,79 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,3), 7,78 (2H, m).
Ejemplo 86
134
Se preparó a partir del éster del Ejemplo 85 mediante el procedimiento del Ejemplo 80. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,35 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,43 (2H, m a), 2,68 (1H, d, J = 16,1), 2,70 (1H, d, J = 16,1), 3,17 (1H, d, J = 15,9), 3,20 (1H, d, J = 15,9), 3,43 (2H, s), 3,69 (2H, c, J = 8,7), 4,65 (2H, s a), 4,73 (1H, s), 7,10 (3H, m).
Ejemplo 87
135
Se preparó a partir del alcohol bencílico del Ejemplo 86 mediante el procedimiento del Ejemplo 81. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,27 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,50 (2H, m a), 2,82 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 13,9), 3,30 (1H, d, J = 13,9), 3,45 (2H, ABc, J = 9,4, 11,5), 3,69 (2H, c, J = 8,7), 4,79 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 7,6), 7,64 (2H, m), 9,96 (1H, s).
Ejemplo 88 
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136 
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Se preparó a partir del aldehído del Ejemplo 87 mediante el procedimiento del Ejemplo 82. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,30 (2H, m), 1,73 (2H, m), 2,46 (2H, m a), 2,72 (2H, m), 3,23 (2H, d, J = 15,9), 3,44 (2H, s), 3,68 (2H, c, J = 8,7), 3,80 (3H, s), 4,65 (2H, s a), 4,80 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 16), 7,11 (1H, d, J = 7,7), 7,27 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 16).
Ejemplo 89 
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137 
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Se preparó a partir del éster del Ejemplo 88 mediante el procedimiento del Ejemplo 54, Etapa 1. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,31 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,44 (2H, m a), 2,65 (1H, dd, J = 2,9, 7,7), 2,70 (1H, dd, J = 2,8, 7,7), 3,17 (1H, d, J = 7,1), 3,20 (1H, d, J = 7,1), 3,43 (2H, s), 3,68 (2H, c, J = 8,7), 4,31 (2H, d, J = 5,1), 4,78 (1H, s), 6,34 (1H, dt, J = 5,7, 15,9), 6,56 (1H, d, J = 15,8), 7,04 (1H, d, J = 7,7), 7,11 (1H, s), 7,16 (1H, m).
Ejemplo 90
138
A una solución del aldehído (60 mg) del Ejemplo 87 en EtOH (2 ml) se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (32 mg) y acetato sódico (38 mg) y la mezcla calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó a sequedad, se añadió agua y después se extrajo con DCM (3 x). Se secó y se concentró, y después la trituración con éter/hexano dio el producto deseado en forma de un polvo blanco (32 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,08 (2H, m a), 1,69 (2H, m a), 2,38 (2H, m a), 2,59 (2H, m a), 3,20 (2H, m a), 3,44 (2H, m a), 3,94 (2H, m a), 7,11 (1H, d, J = 6,3), 7,30 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,03 (1H, s), 10,85 (1H, s).
Ejemplo 91
139
Se preparó como en el Ejemplo 90, usando clorhidrato de O-etilhidroxilamina en lugar de clorhidrato de hidroxilamina. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,33 (5H, m), 1,71 (2H, m), 2,45 (2H, m a), 2,72 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 16), 3,22 (1H, d, J = 16),3,43 (2H, s), 3,68 (2H, c, J = 8,7), 4,21 (2H, c, J = 7,1), 4,90 (1H, s a), 7,09 (1H, d, J = 6,3), 7,30 (2H, m), 8,02 (1H, s).
Ejemplos 92-95
140
Los compuestos de la tabla 3 mostrada a continuación se prepararon mediante el siguiente procedimiento. Se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 12 mg, 0,3 mmol) a una solución agitada de la sulfamida cíclica no sustituida del Ejemplo 26 (100 mg, 0,26 mmol) en THF seco (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 90 minutos a temperatura ambiente, se añadió el bromuro de bencilo relevante (0,3 mmol) y la agitación a temperatura ambiente se continuó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua, se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10\rightarrow20\rightarrow30%/hexanos, dando las sulfamidas cíclicas N-benciladas indicadas en la tabla.
TABLA 3
Ejemplo Ar EM (EN+) [MH]^{+}
92 fenilo 475
93 3,4-difluorofenilo 511
94 4-clorofenilo *
95 2,5-difluorofenilo 511
* \begin{minipage}[t]{150mm} - \ Datos de RMN para el Ej. 94 \ - \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,28 (2 H, m), 1,52-1,57 (2 H, m), 2,31-2,37 (2 H, m), 2,56-2,64 (2 H, m), 3,04-3,20 (4 H, m), 4,18 (2 H, s a), 4,81 (1 H, s a), 5,01 (2 H, s a), 6,70-6, 73 (2 H, m), 6,97 (1 H, d J = 7,8), 7,30-7,42 (9 H, m). \end{minipage}
Ejemplo 96
141
Una solución/suspensión de la sulfamida cíclica no sustituida del Ejemplo 26 (500 mg, 1,3 mmol), ácido bencenobórico (320 mg, 2,6 mmol), acetato de cobre (II) (355 mg, 2,0 mmol), base de fosfaceno P_{4}-t-Bu (1,0 M en hexano, 2,6 ml, 2,6 mmol) y tamices 4 \ring{A} (1 g) en DCM seco se agitó a temperatura ambiente al aire durante tres días. La reacción se interrumpió con amoniaco metanólico (2 M, 5 ml) y después se filtró a través de Hyflo^{TM}, lavando con diclorometano. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 24%/diclorometano, dando la N-fenil-sulfamida (86 mg, 14%) en forma de un sólido, \delta (^{1}H, 360 MHz, d_{6}-DMSO) 1,10-1,2 (2H, m), 1,77-1,80 (2H, m), 2,45-2,60 (4H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,74 (2H, s a), 5,05 (2H, s a), 6,72-6,81 (2H, m), 7,01-7,09 (2H, m), 7,19-7,21 (2H, m), 7,32-7,45 (7H, m), 8,29 (1H, s a); EM (EN+) 461 ([MH]^{+}).
Ejemplo 103
142
A una solución del éster (80 mg) del Ejemplo 88 en THF (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió NaOH (22 mg) y después la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió HCl 1 M, s extrajo con DCM (3 x), se secó y se concentró. La trituración con éter produjo el producto deseado en forma de un polvo blanco (41 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,01 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,36 (2H, m a), 2,62 (2H, m), 3,17 (2H, d, J = 15,7), 3,46 (2H, s), 4,02 (2H, c, J = 9,5), 6,46 (1H, d, J = 15,9), 7,15 (1H, d, J = 7,7), 7,39 (1H, d, J = 7,8), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 15,9), 8,02 (1H, s), 12,26 (1H, s).
Ejemplo 104
143
Al éster (50 mg) del Ejemplo 85 en THF (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió NaOH (14 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió HCl 1 M y se extrajo con DCM (3 x). Se secó, se concentró y después se trituró con hexano, dando el producto deseado en forma de un polvo blanco (24 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,01 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,36 (2H, m a), 2,68 (2H, m a), 3,20 (2H, d, J = 15,7), 3,47 (2H, s), 4,02 (2H, c, J = 9,6), 7,23 (1H, d, J = 7,2), 7,69 (2H, m), 8,04 (1H, s), 12,74 (1H, s).
Ejemplo 105 
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144 
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Etapa 1
Se añadió TFA (1 ml) a una solución del derivado de 2-bromoetoxi protegido con del Ejemplo 43 Etapa 3 (1,324 g) en DCM (40 ml). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se repartió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-20%/hexano, dando la sulfamida desprotegida (0,957 g, 79%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,33 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,43 (2H, m), 2,63 (2H, dt, J = 15,8, 7,9), 3,16 (2H, dd, J = 15,9, 32,9), 3,43 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,3), 3,67 (2H, dc, J = 2,4, 8,7), 4,26 (2H, t, J = 6,3), 4,67 (1H, s), 6,66 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,8).
Etapa 2
Una solución del bromuro de la etapa 1 (50 mg), base de Hunig (40 mg) y 4-trifluorometilpiperidina (32 mg) en acetonitrilo (1 ml) se calentó en un reactor microondas a 180ºC durante 10 min. La mezcla se concentró y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-40%/hexano y después se convirtió en la sal clorhidrato. (32 mg, 52%). ^{1}H RMN (360 MHz, MeOH) \delta_{H} 1,20 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,61 (3H, m), 3,14-3,51 (6H, m), 3,59 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,85 (2H, c, J = 9,2), 4,34 (2H, t, J = 4,8), 6,76 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,1). EM (EN+) 556, MH^{+}.
Ejemplo 106
145
Una mezcla del alqueno (300 mg) del Ejemplo 88 y paladio al 10% sobre carbono (50 mg) en EtOH (20 ml) se hidrogenó durante 2,5 h. Se filtró, se concentró y se pasó a través de un lecho corto de sílice eluyendo con EtOAc al 20%:hexano, dando el producto deseado en forma de un sólido gomoso (270 mg).
^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,29 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,43 (2H, m a), 2,58-2,69 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,6), 3,15 (1H, d, J = 15,4), 3,19 (1H, d, J = 15,4), 3,43 (1H, s), 3,68 (5H, m), 4,83 (1H, s), 6,91-7,01 (3H, m).
Ejemplo 107
146
A una solución del alcohol bencílico (70 mg) del Ejemplo 86 en DCM (2 ml) enfriada a -20ºC se le añadió gota a gota PBr_{3} 1 M en DCM (90 \mul). Se dejó calentar a 0ºC y se agitó durante 1 h, se añadió morfolina (0,5 ml) y después se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con DCM (3 x), se secó y se concentró. La cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 80%:hexano y después la formación de la sal HCl como en el Ejemplo 54 dieron el producto deseado en forma de un polvo blanco (32 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,03 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,38 (2H, m a), 2,58 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,47 (2H, s), 3,75 (2H, m a), 3,92 (2H, d, J = 12,2), 4,02 (2H, c, J = 9,2), 4,24 (2H, d, J = 4,9), 7,19 (1H, d, J = 8), 7,30 (2H, m), 8,02 (1H, s), 10,80 (11, s).
Ejemplo 108
147
Una mezcla del ácido cinámico (300 mg) del Ejemplo 103 y paladio al 10% sobre carbono (30 mg) en EtOH (20 ml) se hidrogenó durante 2 h. Se filtró y se concentró, dando el producto deseado en forma de una espuma blanca (185 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,04 (2H, m), 1,66 (2H, m), 2,33 (2H, m a), 2,51 (4H, m a), 2,74 (2H, m), 3,11 (1H, d, J = 14,4), 3,15 (1H, d, J = 14,4), 3,44 (2H, s), 4,00 (2H, c, J = 9,0), 6,96 (3H, m), 7,76 (1H, s), 11,77 (1H, s a).
Ejemplos 110-116
Los compuestos de la tabla 2 se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 105, usando las aminas apropiadas en lugar de 4-trifluorometilpiperidina y se purificaron por HPLC preparativa dirigida a masas
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148 
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TABLA 2
149
150
Ejemplo 117 N-ciclobutil-N'-((1R/S,10S/R,13R/S)-5-{3-[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]propil}triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)sulfamida
151
Etapa 1
Éster metílico del ácido 3-(13-terc-butoxicarbonilamino-triciclo-[8,2,1,0^{3,1}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-propiónico
Se agitaron éster metílico del ácido 3-(13-terc-butoxicarbonilamino-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-5-il)-acrílico (300 mg, 0,809 mmol, preparado en el Ejemplo 32 Etapa 3) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (30 mg) en etanol (30 ml) a 1 atm de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró, dando un aceite incoloro 285 mg (94%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (2H, m), 4,97 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,55-2,62 (4H, m), 2,48 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,19 (2H, m).
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido [5-(3-oxo-propil)-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il]-carbámico
Se añadió gota a gota DIBAL-H (1 M en tolueno, 855 \mul, 0,855 mmol) a una solución agitada del producto de la Etapa 1 (290 mg, 0,777 mmol) en tolueno (8 ml), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -70ºC Después de agitar a -78ºC durante 2 horas, se añadió más DIBAL-H (77 \mul) y la agitación se continuó durante 2 horas más a -78ºC. La mezcla se inactivó con metanol a -78ºC, se dejó calentar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico (sat.) y salmuera, se secó y se concentró, dando un aceite incoloro. El análisis por RMN mostró un 15% de material de partida presente, así que el producto se sometió a otro tratamiento con DIBAL-H (122 \mul) durante 2 horas a -78ºC como se ha descrito anteriormente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5:1 de isohexano-acetato de etilo, dando un aceite incoloro 149 mg (56%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 9,81 (1H, s), 7,00 (1H, m), 6,90 (2H, m), 4,97 (1H, m), 4,04 (1H, m), 2,86-3,03 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,45-2,63 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,19 (2H, m).
Etapa 3
Éster terc-butílico del ácido {5-[3-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-propil]-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-il}-carbámico
El producto de la Etapa 2 (140 mg, 0,408 mmol), clorhidrato de 4-trifluorometilpiperidina (78 mg, 0,408 mmol) y cianoborohidruro sódico (77 mg, 1,22 mmol) en metanol (15 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivó con agua y después con una solución e bicarbonato sódico (sat.). El producto se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 40:1 de DCM-NH_{3} 2 M en MeOH, dando un aceite incoloro. El producto se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 7:1 de isohexano-acetato de etilo, dando un aceite incoloro 87 mg (44%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (2H, m), 4,98 (1H, m), 4,02 (1H, m), 2,95-3,02 (4H, m), 2,45-2,62 (6H, m), 2,35 (2H, m), 1,58-2,04 (11H, m), 1,47 (9H, m), 1,19 (2H, m). m/z 481 (M+H^{+}).
Etapa 4
5-[3-(4-Trifluorometil-piperidin-1-il)-propil]-triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3(8),4,6-trien-13-ilamina
El grupo protector de Boc se retiró disolviendo el producto de la Etapa 3 (87 mg, 0,181 mmol) en 3:1 de DCM-TFA (4 ml) y agitando a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y una solución del residuo en DCM se lavó con una solución de carbonato sódico (sat.). La fase orgánica se secó y se evaporó, dando un aceite incoloro 66 mg (96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (2H, m), 3,36 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,21 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,45-2,59 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,23 (2H, m), 1,57-2,04 (11H, m), 1,17 (2H, m).
Etapa 5
N-ciclobutil-N'-((1R/S,10S/R,13R/S)-5-{3-[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]propil}triciclo[8,2,1,0^{3,8}]trideca-3,5,7-trien-13-il)sulfamida
(a) Se preparó 2-hidroxi-fenil éster del ácido ciclobutil-sulfámico añadiendo una solución de sulfato de catecol (1,32 g, 7,7 mmol) en DCM (2 ml) a una solución agitada de ciclobutilamina (600 \mul, 7,0 mmol) y TEA (1,07 ml, 7,7 mmol) en DMF a 0ºC y agitando durante 3 horas a esta temperatura. La mezcla se inactivó con HCl 1 M (50 ml) y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a sequedad. Rendimiento cuantitativo.
(b) El producto de la Etapa 4 (55 mg, 0,145 mmol), 2-hidroxi-fenil éster del ácido ciclobutil-sulfámico (42 mg, 0,174 mmol) y DMAP (cat.) en MeCN (5 ml) se agitaron y se calentaron a 75ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad. El material bruto se purificó a través de un cartucho SCX, eluyendo el producto con NH_{3} 2 M en MeOH, y después se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice en 4:1 de isohexano-acetato de etilo, dando 40 mg de un aceite incoloro que después se convirtió en una sal HCl, produciendo un sólido blanco 41 mg (52%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,59-3,70 (3H, m), 3,27-3,32 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,44-2,69 (7H, m), 2,30 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,97-2,09 (4H, m), 1,61-1,88 (6H, m), 1,12 (2H, m). m/z 514 (M+H^{+}).
Ejemplo 118
152
La sal HCl (98 mg) del Ejemplo 75 se disolvió en EtOH (10 ml), se añadió catalizador de Pearlman (20 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 4 h a 344,737 kPa (50 psi). La mezcla se filtró, se concentró y se trituró con éter, dando el producto deseado en forma de un polvo blanco (92 mg). ^{1}H RMN (360 MHz, d_{6}-DMSO) \delta_{H} 1,03 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,83-2,01 (5H, m a), 2,35 (2H, m), 2,55 (4H, m), 2,63 (2H, m a), 2,94 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,55 (2H, d, J = 11,3), 4,01 (2H, c, J = 9,4), 6,93-7,04 (3H, m), 7,98 (1H, s), 10,53 (1H, s).
Ejemplos 127, 128 y 129
153
Se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 90, usando el clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina sustituido apropiado de en lugar declorhidrato de hidroxilamina.
Ejemplo 127; R = fenilo, EM (EN+) 494, MH+
Ejemplo 128, R = 4-fluorofenilo, EM (EN+) 512, MH+
Ejemplo 129, R = 4-(trifluorometil)fenilo, EM (EN+) 562, MH+.
Ejemplo 140 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(2-pirazinil)-[1.2.4]oxadiazol-5-il)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
154
A una solución agitada del ácido carboxílico del Ejemplo 104 (223 mg, 0,55 mmol) en DMF (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (98 mg, 0,60 mmol). Después de 1 h, se añadió oxima de pirazina-2-carboxamida (84 mg, 0,61 mmol) y la solución resultante se agitó durante 16 h. El análisis por espectrometría de masas indicó una reacción incompleta. A la mezcla de reacción se le añadió más oxima de amida (31 mg, 0,22 mmol) y se calentó a 50ºC durante 3,5 h. Se añadió una porción más de oxima de amida (38 mg, 0,28 mmol) y la mezcla calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar y después se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una segunda vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, dando la oxima de amida acilada (265 mg). EM (EN+) 525 ([M+H]^{+}).
A este producto (261 mg, 0,50 mmol) en THF (7 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de terc-butóxido potásico (1,5 ml de una solución 1,0 M en THF, 1,5 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre una solución acuosa diluida de cloruro amónico y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una segunda vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La trituración con EtOAc/Et_{2}O produjo el compuesto del título (117 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,32-1,36 (2H, m), 1,761,80 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 2,85 (2H, dt ap., J = 16,6, 7,8 Hz), 3,293,36 (2H, m), 3,44-3,47 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,83 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,07 (1H, s), 8,76 (1H, s a), 8,80-8,81 (1H, m), 9,46 (1H, s a); EM (EN+) 507 ([M+H]^{+}).
Ejemplo 141 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(4-fluorofenil)-[1.2.4]oxadiazol-5-il)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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155 
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Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (53 mg, 0,33 mmol) a una solución del ácido carboxílico del Ejemplo 104 (120 mg, 0,30 mmol) en DMF (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una solución de 4-fluorobenzamidoxima (50 mg, 0,33 mmol) en DMF (3 ml) y la reacción se agitó a 50ºC durante 5 horas. Se añadieron N,N'-carbonildiimidazol (53 mg, 0,33 mmol) y 4-fluorobenzamidoxima (50 mg, 0,33 mmol) y la reacción se calentó a 70ºC durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (4 x 25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío, el residuo (154 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió terc-butóxido potásico (1,0 M en tetrahidrofurano; 0,9 ml, 0,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas, se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en dos lotes de cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (primera columna eluyendo con acetato de etilo al 25%/isohexano, segunda columna acetato de etilo al 20%/isohexano) seguido de HPLC preparativa, dando la sulfamida cíclica del título (23 mg, 15% en dos etapas).
\delta (1H, 400 MHz, CDCl_{3}) 8,19-8,16 (2H, m), 7,97-7,96 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8), 7,20 (2H, t, J = 8,6), 4,72 (1H, s), 3,70 (2H, c, J = 8,6), 3,46 (2H, s), 3,35-3,28 (2H, m), 2,91-2,84 (2H, m), 2,55-2,50 (2H, m), 1,83-1,73 (2H, m), 1,37-1,32 (2H, m).
Ejemplo 142 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(2-piridil)-[1.2.4]oxadiazol-5-il)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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156 
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Se preparó mediante el procedimiento del Ejemplo 140, usando un único tratamiento con 2-amidoxima de piridilo en la primera etapa. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (41 mg) por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 30-50% en hexanos, seguido de recristalización en EtOAc/Et_{2}O ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,32-1,36 (2H, m), 1,75-1,79 (2H, m), 2,50-2,54 (2H, m), 2,79-2,90 (2H, m), 3,27-3,35 (2H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 3,66-3,74 (2H, m), 4,74 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,43-7,48 (1H, m), 8,03 (1H, d a, J = 8,1 Hz), 8,07 (1H, s a), 8,22 (1H, d a, J = 7,7 Hz), 8,85 (1H, d a, J = 4,9 Hz); EM (EN+) 506[M+H]^{+}).
Ejemplo 143 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-Decahidro-2-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
157
Etapa 1
11-Oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno-2-carboxilato de metilo
Se preparó usando el procedimiento descrito para 11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno (Justus Liebigs Ann. Chem. 1961, 650, 115) usando 3,4-bis(bromometil)benzoato en lugar de 1,2-bis(bromometil)benceno de metilo.
Etapa 2
11-(2'-Metil-propano-2'-sulfonilimino)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno-2-carboxilato de metilo 
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158 
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Una solución de cloruro de titanio (IV) (10 ml, 1 M en DCM) se añadió a 0ºC a una suspensión agitada de la cetona de la Etapa 1 (5,0 g) y terc-butil-sulfonamida (2,9 g) en cloroformo (100 ml). La solución amarilla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, seguido de la adición de trietilamina (2,8 ml). Después de calentar a reflujo durante 18 horas, se añadieron más solución de cloruro de titanio (IV) (10 ml) y trietilamina (2,8 ml). Después de 7 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en carbonato ácido sódico acuoso saturado (400 ml). La emulsión blanca se filtró a través de Celite, lavando con DCM (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La trituración y el aclarado con 2:1 de isohexano-éter dietílico dio la sulfonimina (6,33 g, 85%) en forma de un sólido beige, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,20-1,40 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,75-2,00 (2H, m), 2,90-2,95 (2H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,84-7,87 (2H, m).
Etapa 3
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159 
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Una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (11 g) en tetrahidrofurano-DMSO (5:1, 120 ml) se añadió a temperatura ambiente a una suspensión agitada de hidruro sódico (al 55%, 2,2 g) en THF (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, se añadió una solución de la sulfonimina de la Etapa 2 (6,33 g) en DMSO (60 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La trituración y el aclarado con éter dietílico dieron la aziridina (4,31 g, 66%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,19-1,23 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,49 (2H, d, J = 5), 2,80-2,88 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8), 7,75-7,77 (2H, m); EM (EN+) 400 ([MNa]^{+}).
Etapa 4
[6S/R,9R/S,11R/S]-11-(2'-Metil-propano-2'-sulfonilamino)-11-propilaminometil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno-2-carboxilato de metilo
160
Una solución de la aziridina de la Etapa 3 (0,50 g) y n-propilamina (2,5 ml) en DMF (1,25 ml) se agitó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 20 horas. La solución enfriada se diluyó con agua (20 ml) y cloruro amónico acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3*20 ml). Los extractos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El sólido amarillo resultante se aclaró con éter dietílico (2 ml), dando la amina (0,479 g, 83%) en forma de un polvo blanco, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 0,93 (3H, t, J = 7), 1,14-1,21 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,49-1,53 (2H, m), 1,65-1,70 (2H, m), 2,62-2,72 (6H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,39-3,45 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8), 7,74-7,77 (2H, m); EM (EN+) 437 ([MH]^{+}).
Etapa 5
[6S/R,9R/S,11R/S]11-Amino-11-propilaminometil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno-2-carboxilato de metilo 
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161 
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Se añadió gota a gota ácido trifluorometanosulfónico (0,58 ml) a 0ºC a una solución agitada de la sulfonamida de la Etapa 4 (0,476 g) en DCM (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más ácido trifluorometanosulfónico (0,20 ml). Después de 2 horas, la mezcla se vertió en carbonato ácido sódico acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La destilación azeotrópica con éter dietílico dio la diamina (0,321 g, 93%) en forma de un sólido blanco, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 0,93 (3H, t, J = 8), 1,12-1,16 (2H, m), 1,47-1,56 (2H, m), 1,73-1,78 (2H, m), 2,08-2,11 (2H, m), 2,58 (2H, s), 2,63 (2H, t, J = 8), 2,68-2,76 (2H, m), 3,30 (2H, dd, J = 18, 5), 3,89 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 9), 7,73 (1H, d, J = 9), 7,79 (1H, s); EM (EN+) 317 ([MH]^{+}).
Etapa 6
1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-carbometoxi-5'-propilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol] 
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162 
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Una solución de la diamina de la Etapa 5 (0,32 g) y sulfamida (0,28 g) se calentó a reflujo en piridina (8 ml) durante 1 hora. Se añadió más sulfamida (0,2 g) y el calentamiento a reflujo se continuó durante 1 hora. El disolvente se retiró por evaporación, destilando azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre HCl 1 M (25 ml) y DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con HCl 1 M (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando la sulfamida cíclica (0,313 g, 83%) en forma de una espuma amarilla, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J = 7), 1,18-1,26 (2H, m), 1,61-1,73 (4H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,03 (2H, dd, J = 7, 7), 3,18-3,26 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,67 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8), 7,77-7,79 (2H, m); EM (EN+) 379 ([MH]^{+}).
Etapa 7
1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-carboxi-5'-propilspiro [6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
163
Una mezcla de hidróxido sódico 1 M (3 ml) y el éster de la Etapa 6 (0,39 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se lavó con éter dietílico (25 ml). La solución acuosa se acidificó con ácido cítrico acuoso 1 M (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando el ácido (0,30 g) en forma de un sólido blanquecino, \delta (1H, 360 MHz, d_{6}-DMSO) 0,90 (3H, t, J = 7), 0,96-1,00 (2H, m), 1,55 (2H, tc, J = 7, 7), 1,65-1,70 (2H, m), 2,30-2,37 (2H, m), 2,66 (2H, dd, J = 15, 8), 2,89 (2H, t, J = 7), 3,17 (2H, s), 3,19 (2H, d, J = 15), 7,22 (1H, d, J = 8), 7,65 (1H, d, J = 8), 7,68 (1H, s), 7,71 (1H, s), 12,70 (1H, s).
Etapa 8
1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',55',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-prop-2-en-1-ona-1-il)-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
164
Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,1 ml, 1 M en THF) se añadió a -78ºC a una solución agitada de 4'-fluoroacetofenona (0,135 ml) en THF (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió de nuevo a -78ºC Una mezcla del ácido de la Etapa 7 (0,10 g) y 1,1,-carbonildiimidazol (0,045 g) en THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y después se añadió mediante una jeringa a la solución del enolato preparada anteriormente a -78ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se vertió en cloruro amónico acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). El extracto se filtró a través de una membrana de teflón y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, dio la dicetona (0,029 g, 22%) en forma de un sólido amarillo, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 1,00 (3H, t, J = 7), 1,20-1,32 (2H, m), 1,65-1,75 (4H, m), 2,46-2,48 (2H, m), 2,75-2,84 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7), 3,19-3,29 (4H, m), 4,80 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,17 (2H, dd, J = 9, 9), 7,21 (1H, d, J = 8), 7,71-7,73 (2H, m), 8,01 (2H, dd, J = 9, 5), 15,00 (1H, s).
Etapa 9
Una solución de la dicetona de la Etapa 8 (0,029 g) e hidrazina hidrato (0,5 ml) en etanol (2 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua (20 ml), se acidificó con ácido cítrico acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos se filtraron a través de una membrana de teflón y se concentraron. La cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con acetato de etilo al 50%-isohexano, dio el pirazol del título (0,014 g, 49%) en forma de un polvo blanco, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 0,99 (3H, t, J = 7), 1,21-1,28 (2H, m), 1,62-1,74 (4H, m), 2,43-2,46 (2H, m), 2,68-2,76 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7), 3,19-3,25 (4H, m), 4,90 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,11-7,16 (3H, m), 7,41-7,43 (2H, m), 7,72 (2H, dd, J = 9, 5); EM (EN+) 481 ([MH]^{+}).
Ejemplo 144 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-ciclopentilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
165
Etapa 1
[6S/R,9R/S,11R/S]-11-(2'-Metil-propano-2'-sulfonilamino)-11-ciclopentilaminometil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno
166
Se preparó a partir de 11-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno (J. Org. Chem. 1982, 47, 4329) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 143, Etapas 2-4, sustituyendo propilamina por ciclopentilamina. Rendimiento del 87%, \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 1,16-1,21 (2H, m), 1,25-1,38 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,52-1,70 (6H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,58 (2H, dd, J = 15, 8), 2,65-2,73 (2H, m), 2,81 (2H, s), 3,09 (1H, tt, J = 7, 7), 3,39 (2H, d, J = 15), 7,08 (4H, s).
Etapa 2
[6S/R,9R/S,11R/S]-11-Amino-11-ciclopentilaminometil-5,6,7,8,9,10-hexahidro-6,9-metanobenzocicloocteno
167
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,20 ml) a una solución agitada de la sulfonamida de la Etapa 1 (0,10 g) y anisol (0,15 ml) en DCM a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con DCM (5 ml) y se extrajo con agua (20 ml) y HCl 1 M (10 ml). Los extractos acuosos se combinaron, se lavaron con éter dietílico (5 ml) y después se neutralizaron con carbonato ácido sódico acuoso. El sólido blanco resultante se recogió, se disolvió de nuevo en metanol al 10%-DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, dando la diamina (0,042 g, 60%) en forma de un aceite amarillo, EM (EN+) 285 ([MH]^{+}).
Etapa 3
La diamina de la Etapa 2 se convirtió en la sulfamida cíclica usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 143, Etapa 6. Rendimiento del 60%, \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,24-1,29 (2H, m), 1,60-1,80 (8H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,38-2,43 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16, 8), 3,16 (2H, d, J = 16), 3,21 (2H, s), 3,50 (1H, tt, J = 7, 7), 4,62 (1H, s), 7,05-7,12 (4H, m); EM (EN+) 347 ([MH]^{+}).
Ejemplo 145 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-ciano-5'-propilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
168
Una mezcla del ácido del Ejemplo 143, Etapa 7 (0,20 g), HBTU (0,25 g), diisopropiletilamina (0,25 ml) y sal clorhidrato de 4'-fluoro-2-aminoacetofenona (0,10 g) en acetonitrilo se agitó a 50ºC durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y el sólido amarillo se recogió, se disolvió de nuevo en metanol al 10%-DCM, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La espuma amarilla resultante se disolvió en THF (2 ml) y se añadió reactivo de Burgess (0,24 g). La mezcla se sometió a irradiación por microondas (120ºC, 600 segundos, reactor microondas Smith Personal Synthesiser). La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (20 ml), se filtró a través de una membrana de teflón y se concentró. La cromatografía preparativa de capa fina (x 2) eluyendo con acetato de etilo al 50%-isohexanos y después con metanol al 2%-DCM, aisló el nitrilo del título (polvo blanco, 0,023 g, 12%) como el menos polar de dos productos. \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,97 (3H, t, J = 7), 1,20-1,26 (2H, m), 1,60-1,76 (4H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,68-2,78 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7), 3,20-3,33 (4H, m), 4,90 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8), 7,39-7,42 (2H, m); EM (EN+) 346 ([MH]^{+}).
Ejemplo 146 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(5-(4-fluorofenil)-oxazol-2-il)-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
169
Se obtuvo del Ejemplo 145 como el producto más polar (polvo blanco, 0,033 g, 11%). \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 0,99 (3H, t, J = 7), 1,29-1,33 (2H, m), 1,64-1,75 (4H, m), 2,42-2,50 (2H, m), 2,73-2,86 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7), 3,23-3,27 (4H, m), 4,63 (1H, s), 7,12-7,17 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8), 7,37 (1H, s), 7,68-7,72 (2H, m), 7,83-7,85 (2H, m); EM (EN+) 482 ([MH]^{+}).
Ejemplo 147 1',1'-Dióxido de [11-endo]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-5'-ciclobutilspiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
170
Se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 144, sustituyendo ciclopentilamina por ciclobutilamina (67%), \delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,25-1,30 (211, m), 1,67-1,86 (4H, m), 2,20-2,26 (4H, m), 2,39-2,43 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 16, 8), 3,15-3,19 (4H, m), 3,80 (1H, tt, J = 8, 8), 4,65 (1H, s), 7,07-7,13 (4H, m); EM (EN+) 365 ([M+H+MeOH]^{+}).
Ejemplo 148 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(1,1-dimetiletil)-5'-ciclopentilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
171
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,3 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada de la sulfonamida del Ejemplo 144, Etapa 1 (0,18 g) en DCM (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 horas, la mezcla se vertió en carbonato ácido sódico acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). El extracto se filtró a través de una membrana de teflón y se concentró. El aceite residual se disolvió en piridina (4 ml) con sulfamida (0,12 g) y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se repartió entre HCl 1 M (15 ml) y DCM (10 ml). La fase orgánica se filtró a través de una membrana de teflón y se concentró. La cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con acetato de etilo al 15%-isohexanos, dio la sulfamida del título (0,026 g, 16%) en forma de un polvo blanco \delta (1H, 360 MHz, CDCl_{3}) 1,25-1,31 (11H, m), 1,68-1,75 (8H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,35-2,45 (2H, m), 3,08-3,20 (4H, m), 3,42-3,50 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8), 7,07 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 8); EM (EN+) 403 ([MH]^{+}).
Ejemplo 149 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(2-pirazinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
172
Se preparó a partir del ácido del Ejemplo 143, Etapa 7 (0,15 g) mediante el procedimiento del Ejemplo 140, usando un tratamiento con oxima de 2-pirazinamida (0,07 g) en la primera etapa. El oxadiazol del título (0,023 g, 12%) se aisló en forma de un sólido blanco por cromatografía preparativa de capa fina, eluyendo con metanol al 10%-DCM. \delta (^{1}H, 400 MHz, d_{6}-DMSO) 0,91 (3H, t, J = 7), 1,00-1,10 (2H, m), 1,52-1,60 (2H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 2,35-2,40 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7), 3,20 (2H, s), 3,24-3,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8), 7,77 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8), 8,00 (1H, s), 8,89-8,90 (2H, m), 9,35 (1H, s); EM (EN+) 467 ([MH]^{+}).
Ejemplo 150 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5'-propilespiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
173
Se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 149, sustituyendo oxima de 2-pirazinamida por oxima de 2-piridinamida (50%), \delta (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) 0,99 (3H, t, J = 7), 1,25-1,33 (2H, m), 1,67 (2H, tc, J = 7, 7), 1,72-1,80 (2H, m), 2,46-2,51 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7), 3,20-3,32 (4H, m), 4,64 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8), 7,45-7,47 (1H, m), 7,88 (1H, ddd, J = 5, 5, 1), 8,01 (1H, d, J = 8), 8,08 (1H, s), 8,21-8,23 (1H, m), 8,85-8,86 (1H, m); EM (EN+) 466 ([MH]^{+}).
Ejemplo 151 1',1'-Dióxido de [6S/R,9R/S,11R/S]-2',3',4',5,5',6,7,8,9,10-decahidro-2-(3-(1-acetilpiperidin-4-il)-[1.2.4]oxadiazol-5-il)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)-espiro[6,9-metanobenzocicloocteno-11,3'-[1.2.5]tiadiazol]
174
Etapa 1
1-acetilpiperidina-4-carboxamidoxima
Se combinaron 1-acetilpiperidina-4-carbonitrilo (300 mg, 1,96 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (204 mg, 2,94 mmol) y trietilamina (492 \mul, 3,53 mmol) en etanol (10 ml) y se calentaron a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con etanol, dando la amidoxima en forma de su sal clorhidrato (100 mg, 23%). m/z 186, 187.
\newpage
Etapa 2
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (53 mg, 0,33 mmol) a una solución del ácido carboxílico del Ejemplo 104 (120 mg, 0,30 mmol) en DMF (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió una mezcla sonicada del clorhidrato de amidoxima de la etapa 1 (73 mg, 0,33 mmol) y base de Hünig (114 \mul, 0,66 mmol) en DMF (3 ml) y la reacción se agitó a 70ºC durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (4 x 25 ml) y salmuera (25 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío. El residuo (95 mg) se disolvió en THF (10 ml) y se añadió terc-butóxido potásico (1,0 M en THF; 0,5 ml, 0,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 65 horas, la mezcla se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por FractionLynx, después de que la cromatografía ultrarrápida en columna y la TLC preparativa fallaran para retirar las impurezas, dando la sulfamida cíclica del título (6 mg, 4% en 2 etapas).
\delta (^{1}H, 360 MHz, CDCl_{3}) 7,87-7,86 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,6), 4,82 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 13,7), 3,91 (1H, d, J = 13,3), 3,70 (2H, c, J = 8,6), 3,45 (2H, s), 3,34-3,22 (3H, m), 3,16-3,07 (1H, m), 2,93-2,77 (3H, m), 2,54-2,48 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,13-2,06 (2H, m), 1,96-1,81 (2H, m), 1,78-1,73 (2H, m), 1,36-1,27 (2H, m). m/z 554, 555, 556.
Glosario
u/n - durante una noche
DCM - diclorometano
PDC - dicromato de piridinio
DMF - N,N-dimetilformamida
DMSO - dimetilsulfóxido
THF - tetrahidrofurano
DIBAL - hidruro de diisobutilaluminio
LAH - hidruro de litio y aluminio
MOM - metoximetilo
TFA - ácido trifluoroacético
TEA - trietilamina
DMAP - 4-(dimetilamino)piridina
Boc - t-butoxicarbonilo
DIPEA - diisopropiletilamina
HBTU - hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DME - dimetoxietano.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula I:
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175 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A y B se seleccionan independientemente entre -(CXY)_{p}-; -(CXY)_{q}CY = CY(CXY)_{r}-; -(CXY)_{x}NR^{13}(CXY)_{y}-;
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176 
\vskip1.000000\baselineskip
X representa halógeno, R^{9}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10} donde t es 1 ó 2, -OSO_{2}R^{9}, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -OSO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10} o -NR^{9}SO_{2}R^{10};
Y representa H o alquilo C_{1-6};
o X e Y conjuntamente representan =O, =S, =N-OR^{11} o =CHR^{11};
con la condición de que ni A ni B comprendan más de un resto -CXY- que sea distinto de -CH_{2}-;
Z completa un sistema de anillos aromáticos de 5 a 10 átomos, de los que de 0 a 3 se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el resto son carbono, o Z completa un sistema de anillos no aromático de 5 a 10 átomos, de los cuales 0 a 3 se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono;
Z^{1} completa un sistema de anillos no aromático de 5 a 10 átomos, de los que 0 a 3 se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y el resto son carbono;
Z^{2} completa un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
p es un número entero de 1 a 6;
q y r son independientemente 0, 1 ó 2;
x e y son independientemente 0, 1 ó 2;
con la condición de que al menos uno de A y B comprenda una cadena de 2 o más átomos, de forma que el anillo completado por A y B contenga al menos 5 átomos;
R^{1} representa H, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}, o R^{1} y R^{15} conjuntamente pueden completar una sulfamida cíclica de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{2} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o acilo C_{2-6}, que está opcionalmente sustituido con un grupo ácido carboxílico o con un grupo amino;
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente R^{9}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{9}, -SR^{9}, -S(O)_{t}R^{10}, donde t es 1 ó 2, -N(R^{9})_{2}, -COR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -OCOR^{10}, -CH=N-OR^{11}, -CON(R^{9})_{2}, -SO_{2}N(R^{9})_{2}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10}, -NR^{9}SO_{2}R^{10}, -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2}, -CH_{2}OR^{10}, -CH_{2}N(R^{16})_{2}, -NHCOCH_{2}OR^{10} o -NHCOCH_{2}N(R^{16})_{2};
R^{7} representa H o R^{8}; o dos grupos R^{7} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos mutuamente pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina;
R^{8} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, Ar o -alquil C_{1-6}-Ar;
R^{9} representa H o R^{10}, o dos grupos R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina que está opcionalmente sustituido con R^{12},
-COR^{12} o -SO_{2}R^{12};
R^{10} representa alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, heterociclilo, aril C_{6-10}-alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, heterociclil-alquilo C_{1-6}, aril C_{6-10}-alquenilo C_{2-6} o heteroaril-alquenilo C_{2-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12}; y los grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
R^{11} representa H o R^{12}; o dos grupos R^{11} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos pueden completar un sistema de anillos heterocíclicos de 3-10 átomos, 0-2 de los cuales (además de dicho átomo de nitrógeno) se seleccionan entre O, N y S, llevando dicho sistema de anillos 0-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, NO_{2}, oxo, R^{12}, OH, OR^{12}, NH_{2}, NHR^{12}, CHO, CO_{2}H, COR^{12} y CO_{2}R^{12};
R^{12} representa alquilo C_{1-6} que está opcionalmente sustituido con halógeno, CN, OH, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}-carbonilo; perfluoroalquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-7}; alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, Ar, -alquil C_{1-6}-Ar, ArO-alquilo C_{1-6} o C-heterociclilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C_{1-6}, OH, perfluoroalquilo C_{1-6}, acilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4} o alcoxicarbonilo C_{1-4};
R^{13} representa R^{9}, -COR^{10}, -CO_{2}R^{10}, -SO_{2}R^{10}, -CON(R^{9})_{2} o -SO_{2}N(R^{9})_{2};
R^{14} representa H, alquilo C_{1-10}, perfluoroalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, arilo C_{6-10}, heteroarilo, aril C_{6-10} alquilo C_{1-6} o heteroaril-alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo llevan opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8} donde t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R^{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8}, y los grupos arilo y heteroarilo llevan opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados entre R^{8}, halógeno, CN, NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -S(O)_{t}R^{8} donde t es 1 ó 2, -N(R^{7})_{2}, -COR^{7}, -CO_{2}R^{7}, -OCOR^{8}, -CON(R_{7})_{2}, -NR^{7}COR^{8}, -alquil C_{1-6}NR^{7}COR^{8}, -NR^{7}CO_{2}R^{8} y -NR^{7}SO_{2}R^{8};
R^{15} representa H o alquilo C_{1-6}; o R^{15} y R^{1} conjuntamente completan una sulfonamida cíclica de 5, 6 ó 7 miembros;
cada R^{16} representa independientemente H o R^{10}, o dos grupos R^{16} junto con el nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un sistema de anillos heterocíclicos mono- o bicíclicos de 5-10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, teniendo opcionalmente dicho sistema de anillos un anillo arilo o heteroarilo condensado al mismo, llevando dicho sistema heterocíclico y opcionalmente condensado de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, NO_{2}, CN, R^{12}, -OR^{11}, -SR^{11}, -SO_{2}R^{12}, -COR^{11}, -CO_{2}R^{11}, -CON(R^{11})_{2}, -OCOR^{12}, -N(R^{11})_{2} y -NR^{11}COR^{12};
Ar representa fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales lleva opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
"heterociclilo" en cada aparición significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, donde ninguno de los anillos constituyentes es aromático y donde al menos un átomo del anillo es distinto de C; y
"heteroarilo" en cada aparición significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, donde al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y donde al menos uno átomo del anillo es distinto de C;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A y B se seleccionan independientemente entre:
-CXY-, -CH_{2}CXY-, -CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CXYCH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCXY-, -CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CH_{2}NR^{13}CXY-, -CH_{2}CXYNR^{13}CH_{2}-, -CXYCH_{2}NR^{13}CH_{2}-, -NR^{13}CXY-,
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177 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X se selecciona entre H, metilo, hidroximetilo y CO_{2}Et, e Y es H o alquilo C_{1-6}, o X e Y conjuntamente representan =O, =S, =N-OMe, =N-OEt, =N-OPh, =N-OCH_{2}Ph o =CH_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
178
179 
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
donde w es 1 ó 2, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado entre:
181
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación previa, en el que R^{2} es H.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula I(A):
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a} representa H, alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4}; y R^{15a} representa H o alquilo C_{1-6}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, de fórmula I(B):
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R y R^{4} son como se indican a continuación:
185
186
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula I(C):
188
en la que z es 1, 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, de fórmula I(D):
189
en la que:
R^{2a} representa H o acilo C_{2-6} que está opcionalmente sustituido con un grupo ácido carboxílico o con un grupo amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 seleccionado entre:
190
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la realización (A) en la reivindicación 12, en el que R^{4} representa un anillo heteroarilo de 5 miembros que está opcionalmente sustituido con Ar, y Ar es como se ha definido en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de acuerdo con la realización (A) en la reivindicación 12, en el que:
R^{2} es H, R^{14} es n-propilo y R^{4} se selecciona entre 3-piridilo, (piridin-3-il)metoxi, -CO_{2}Me, 2-(piridin-2-il)etoxi, 3-(morfolin-4-il)propilo, -CH_{2}OH, -CHO, -CH=CHCO_{2}Me, 3-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)tio]prop-1-enilo, -CN, 5-(4-fluorofenil)oxazol-2-ilo, 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-pirazinil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, -CH=CHCH_{2}OH y 5-(4-fluorofenil)pirazol-3-ilo; o
R^{2} es H, R^{14} es n-propilo y R^{4} es -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2} donde -N(R^{16})_{2} se selecciona entre morfolin-4-ilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-carbamoilpiperidin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperidin-1-ilo, 4-carboxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 5-aza-2-oxabiciclo[2.2.1]hept-1-ilo, N-[(furan-2-il)metil]amino, N,N-bis(2-metoxietil)amino, N-(indan-1-il)amino o N-[(piridin-2-il)metil]amino; o
R^{2} es H, R^{14} es n-propilo y R^{4} es -OCH_{2}CH_{2}N(R^{11})_{2} donde -N(R^{11})_{2} se selecciona entre morfolin-4-ilo o 2-oxo-imidazolin-1-ilo; o
R^{2} es H, R^{14} es 2,2,2-trifluoroetilo y R^{4} se selecciona entre -OH, -CO_{2}Me, -CH_{2}OH, -CHO, -CO_{2}H, -CH=CHCO_{2}Me, -CH=CHCO_{2}H, -CH=CHCH_{2}OH, -CH=N-OH, -CH=N-OEt, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}H, (morfolin-4-il)metilo, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)propilo, -CH=N-OCH_{2}Ph, -CH=N-OCH_{2}(4-F-C_{6}H_{4}), -CH=N-OCH_{2}(4-CF_{3}-C_{6}H_{4}), 3-pirazinil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, -CH=N-OCH_{2}(2-F-C_{6}H_{4}), -CH=N-OCH_{2}CH=CH_{2}, -CH=N-OCH_{2}(3-F-C_{6}H_{4}) o -CH=N-OCH_{2}(2,4-di-Cl-C_{6}H_{3}); o
R^{2} es H, R^{14} es 2,2,2-trifluoroetilo y R^{4} es -CH=CHCH_{2}N(R^{16})_{2} donde -N(R^{16})_{2} se selecciona entre morfolin-4-ilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 5-aza-2-oxabiciclo [2.2.1]hept-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-trifluorometilpiperidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-4-ciclohexilpiperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, N-(tetrahidrofurano-3-il)amino, N-metil-N-(tetrahidrofurano-3-il)amino, N-(tetrahidropiran-4-il)amino, N-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)amino, N-(dioxanilmetil)amino, N-[(tetrahidropiran-2-il)metil]amino, 3-hidroxipiperidin-1-ilo, 5-aza-2-oxabiciclo[5.4.0]undeca-7,9,11-trien-5-ilo, 2-(fenoximetil)morfolin-4-ilo, N-[(4-fenilmorfolin-2-il)metil]amino, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, N-(2,2,2-trifluoroetil)amino o 3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-ilo; o
R^{2} es H, R^{14} es 2,2,2-trifluoroetilo y R^{4} es -OCH_{2}CH_{2}N(R^{11})_{2} donde N(R^{11})_{2} se selecciona entre morfolin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, N-(2-metoxietil)amino, N-[(tiofen-2-il)metil]amino, N-[(piridin-3-il)metil]amino, N-(metoxicarbonilmetil)amino, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ilo o 4-trifluorometilpiperidin-1-ilo.
15. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación anterior y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer.
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