ES2247166T3 - Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7. - Google Patents
Tiadizoles y oxiadiazoles y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa-7.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente **fórmula**, en la que: - Y es O o S; - R1 es: alquilo C4-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o un grupo bicíclico; cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios grupos X1- R4, idénticos o diferentes, en los que: - X1 es: un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno C2- C6, cicloalquileno, arileno o un heterociclo divalente, y - R4 es: 1) H, =O, NO2, CN, halógeno, haloalquilo inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico, 2) COOR5, C(=O)R5, C(=S)R5, SO2R5, SOR5, SO3R5, SR5, OR5, 3) C(=O)NR7R8, C(=S)NR7R8, C(=CH-NO2)NR7R8, C(=N- CN)NR7R8, C(=N-SO2NH2)NR7R8, C(=NR7)NHR8, C(=NR7)R8, C(=NR9)NHR8, C(=NR9)R8, SO2NR7R8, o NR7R8, en los que R7 y R8 son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R5, R6, C(=O)NR5R6, C(=O)R5, SO2R5, C(=NR9)NHR10, C(=NR9)R10, C(=CH- NO2)NR9R10, C(=N-SO2NH2)NR9R10, C(=N-CN)NR9R10, o C(=S)NR9R10.
Description
Tiadiazoles y oxadiazoles y su uso como
inhibidores de la fosfodiesterasa-7.
La invención se refiere a nuevos tiadiazoles y
oxadiazoles, a procesos para su preparación, y a su uso como
inhibidores de la fosfodiesterasa 7 (PDE7).
Las fosfodiesterasas (PDE) desempeñan un papel
import-ante en diversos procesos biológicos
hidrolizando los segundos mensajeros clave adenosina y guanosina
3',5'-cíclica monofosfato (cAMP y cGMP,
respectivamente) para formar sus correspondientes nucleótidos de
5'-monofosfato. Por tanto, la inhibición de la
actividad PDE produce un aumento de los niveles intracelulares de
cAMP y cGMP que activan las vías de fosforilación de proteínas
específicas implicadas en una diversidad de respuestas
funcionales.
Se han identificado al menos once isoenzimas de
fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en mamíferos, numeradas de
PDE 1 a PDE 11, basándose en la estructura primaria, especificidad
del sustrato o sensibilidad hacia cofactores o fármacos
inhibidores.
Entre estas fosfodiesterasas, la PDE7 es una PDE
específica de cAMP. La caracterización bioquímica y farmacológica
muestra una PDE específica de cAMP de alta afinidad (Km = 0,2
\muM), que no se ve afectada por potentes inhibidores de la
isoenzima PDE de cGMP selectivos.
La proteína o actividad PDE7 se ha detectado en
líneas de células T, líneas de células B, líneas celulares
epiteliales de las vías respiratorias (AE), y varios tejidos
fetales.
El aumento de los niveles de cAMP mediante la
inhibición selectiva de PDE7 parece ser un enfoque potencialmente
prometedor para bloquear, de forma específica, las respuestas
inmunológicas mediadas por células T. Otros estudios han demostrado
que la elevación de los niveles intracelulares de cAMP pueden
modular procesos inflamatorios e inmunológicos. Este enfoque
selectivo estaría, probablemente, exento de los efectos secundarios
asociados con inhibidores selectivos conocidos (por ejemplo,
inhibidores selectivos de PDE3 o PDE4) y que limitan su
uso.
uso.
También se ha descrito un papel funcional del
PDE7 en la activación de células T; por tanto, los inhibidores
selectivos de PDE7 serían candidatos para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con las células T.
Las células AE participan activamente en las
enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias liberando
mediadores como metabolitos de araquidonato y citoquinas. La
inhibición selectiva de PDE7 puede ser un enfoque antiinflamatorio
útil para tratar las enfermedades relacionadas con células AE.
Por tanto, existe la necesidad de contar con
inhibidores selectivos de PDE7 que sean activos a concentraciones
muy bajas, es decir, inhibidores micromolares, preferiblemente
inhibidores nanomolares.
El documento
DD-A-251979 describe compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1y R2 se seleccionan de
alquilo o arilo, y R3 y R4 se seleccionan de alcoxi, ariloxi,
alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, dialquilamino,
diarilamino, alquiarilamino, hidrazina opcionalmente sustituida u
OH,
Cl.
Cl.
\newpage
Huisgen et al., Chemische Berichte,
1964, 97(4), 1085-1095, describen el
siguiente oxadiazol sustituido:
L'abbé et al., J. Org. Chem., 1981,
46(22), 4478-4481, describen el siguiente
compuesto:
En Chem. Abs., 1970, 73(11),
56035q, se describe el siguiente compuesto:
Awasthi et al., Synthesis, 1984,
590-591, describen los siguientes oxadiazoles:
El documento WO 99/42089 describe el uso de
compuestos de fórmula:
como inhibidores de PDE,
preferiblemente inhibidores de PDE3 y 4, más preferiblemente
inhibidores de
PDE4.
La invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente
fórmula (I):
en la
que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior,
alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno
o un heterociclo divalente, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo
inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
C(=S)NR_{7}R_{8},
C(=N-CN)NR_{7}R_{8},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8},
C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8},
C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8},
C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o
C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico,
haloalquilo inferior, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12},
C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que
R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de
OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6},
C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el
que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3},
cicloalquilo C_{3}-C_{4}, arilo, heterociclo,
=O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y
R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior,
alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno, un
heterociclo divalente, o un grupo policíclico divalente, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
halógeno, bioisóstero de ácido carboxílico, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5};
en la
que,
- R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes,
y se seleccionan de:
- H;
- alquilo inferior, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6};
- un grupo X_{4}-cicloalquilo,
X_{4}-cicloalquenilo,
X_{4}-arilo, X_{4}-heterociclo,
o X_{4}-policíclico, en los que X_{4} es un
enlace sencillo, alquileno inferior, o alquenileno
C_{2}-C_{6};
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
- halógeno, =O, COOR_{20}, CN, OR_{20},
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR_{20},
O-alquilo inferior opcionalmente sustituido con
OR_{20}, C(=O)-alquilo inferior, haloalquilo
inferior,
X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}-R_{18}, en el
que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18},
R_{19}, y R_{20} son los mismos o diferentes y se seleccionan de
H o alquilo inferior;
- un grupo X_{6}-heterociclo,
X_{6}-arilo, X_{6}-cicloalquilo,
X_{6}-cicloalquenilo, o
X_{6}-policíclico, en los que X_{6} se
selecciona de un enlace sencillo o alquileno inferior, estando estos
grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos
o diferentes, seleccionados de halógenos, COOR_{21}, OR_{21}, o
(CH_{2})_{n}NR_{21}R_{22}, en los que n es 0, 1 ó 2,
y R_{21} y R_{22} son los mismos o diferentes, y se seleccionan
de H o alquilo inferior;
- R_{9} se selecciona de H, CN, OH, alquilo
inferior, O-alquilo inferior, arilo, heterociclo,
SO_{2}NH_{2}, o
X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}-R_{18}, en el
que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18} y
R_{19} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo
inferior;
- R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, ciclopropilo, o heterociclo;
o su derivado farmacéuticamente
aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, con la
condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el éster etílico
del ácido
4-[formilimino-5-(4-metoxifenil)-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico,
o el éster etílico del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-2-formilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico.
La invención también se refiere a nuevos
compuestos que tienen la fórmula (I) anterior, sujetos a las
condiciones indicadas.
Estos compuestos son inhibidores selectivos de
PDE7. Pueden utilizarse en el tratamiento de diversas enfermedades,
como enfermedades relacionadas con células T, enfermedades
autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades
respiratorias, enfermedades del sistema nervioso central (SNC),
enfermedades alérgicas, enfermedades del páncreas exocrinas o
endocrinas, enfermedades gastrointestinales, dolor visceral,
enfermedad del intestino inflamatoria, osteoartritis, esclerosis
múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma,
cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o rechazo de
injertos.
La invención se refiere también a un proceso para
preparar los anteriores compuestos.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para
la prevención o el tratamiento de trastornos para los cuales una
terapia con un inhibidor de PDE7 resulta pertinente.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica para el tratamiento de un trastorno para el cual una
terapia con un inhibidor de PDE7 resulta pertinente, que comprende
un compuesto de fórmula (I), junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la fórmula I,
en la que R1, R2, R3 e Y son como
se definió anteriormente, con la exclusión de los compuestos
indicados
anteriormente.
En el texto anterior y posterior:
- se entiende que arilo se refiere a un
carbociclo insaturado, que comprende exclusivamente átomos de
carbono en la estructura cíclica, cuyo número se encuentra entre 5 y
10, incluyendo fenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo;
- se entiende que heterociclo se refiere a un
monociclo saturado o no saturado, que contiene entre 1 y 7 átomos de
carbono en la estructura cíclica, y al menos un heteroátomo en la
estructura cíclica, como nitrógeno, oxígeno o azufre,
preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, idénticos o diferentes,
seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los
heterociclos adecuados incluyen morfolinilo, piperazinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, pirimidinilo, 2- y
3-furanilo, 2- y
3-tienilo, 2-piridilo,
2- y 3-piranilo, hidroxipiridilo,
pirazolilo, isoxazolilo, tetrazol, imidazol, triazol y
similares;
- los grupos policíclicos incluyen al menos dos
ciclos, idénticos o diferentes, seleccionados de grupos arilo,
heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo condensados para formar
dicho grupo policíclico, como 2- y
3-benzotienilo, 2- y
3-benzofuranilo, 2-indolilo,
2- y 3-quinolinilo, acridinilo,
quinazolinilo,
indolil-benzo[1,3]dioxolilo, y
9-tioxantanilo. Los grupos policíclicos preferidos
incluyen 2 ó 3 ciclos, como se definió anteriormente. Los grupos
policíclicos más preferidos incluyen 2 ciclos (sustituyentes
bicíclicos) como se definió anteriormente;
- los grupos bicíclicos se refieren a dos ciclos,
que son los mismos o diferentes, y que se eligen de arilo,
heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, condensados para formar
dichos grupos bicíclicos;
- se entiende que halógeno se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo;
- se entiende que alquilo inferior significa que
el alquilo es lineal o ramificado, y contiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo,
etilo, propilo, butilo, isopropilo, terc-butilo,
isobutilo, n-butilo, pentilo, hexilo y
similares;
- se entiende que alquenilo significa que una
cadena de átomos de carbono insaturada lineal o ramificada, que
comprene uno o varios dobles enlaces, preferiblemente uno o dos
dobles enlaces. Los alquenilos preferidos comprenden de 3 a 6 átomos
de carbono, y un doble enlace;
- se entiende que alquinilo significa que una
cadena de átomos de carbono insaturada lineal o ramificada, que
comprene uno o varios triples enlaces, preferiblemente uno o dos
triples enlaces. Los alquinilos preferidos comprenden de 3 a 6
átomos de carbono, y un triple enlace;
- se entiende que haloalquilo inferior se refiere
a un alquilo inferior sustituido con uno o varios halógenos. Los
grupos haloalquilo inferior preferidos incluyen grupos
perhaloalquilo, como CF_{3};
- se entiende que cicloalquilo se refiere a un
monocarbociclo saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo preferidos comprenden ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo;
- se entiende que cicloalquenilo se refiere a un
monocarbociclo insaturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquenilo preferidos contienen 1 ó 2 dobles enlaces.
Los ejemplos de cicloalquenilos adecuados son
3-ciclohexeno, 3-ciclohepteno o
similares;
- el bioisóstero de ácido carboxílico tiene el
significado clásico. Los bioisósteros de ácido carboxílico
habituales son tetrazol, ácido hidroxámico, isoxazol,
hidroxitiadiazol, sulfonamida, sulfonilcarboxamida, fosfonatos,
fosfonamidas, fosfinatos, sulfonatos, acilsulfonamida, mercaptoazol
y acilcianamidas.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son
las que contienen un compuesto de fórmula (I), en la que R1, R2, R3
e Y son como se definió anteriormente, con la condición de que
cuando R1 es C(=O)-H, entonces R2 no representa
(CH_{2})_{3}-C(=O)OCH_{2}CH_{3}.
La presente invención también se refiere a
compuestos de fórmula (I),
en la
que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior,
alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno
o un heterociclo divalente, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo
inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
C(=S)NR_{7}R_{8},
C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8},
C(=N-CN)NR_{7}R_{8},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8},
C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8},
C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6},C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o
C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{4}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico,
haloalquilo inferior, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12},
C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que
R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de
OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6},
C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el
que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3},
cicloalquilo C_{3}-C_{4}, arilo, heterociclo,
=O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y
R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior,
alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno, un
heterociclo divalente, o un grupo policíclico divalente, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5};
en la que R_{5}, R_{6}, R_{9}
y R_{10} son como se definió
anteriormente,
con la condición de
que,
- cuando R1 es fenilo, porta al menos un
sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R1 y
R'_{3} son fenilo, cada uno de R1 y R'_{3} porta al menos un
sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R'_{3}
es fenilo, R'_{3} no está sustituido con un éster o un ácido
carboxílico en la posición orto,
- cuando Y representa O y R3 representa un fenilo
o un cicloalquilo, no sustituido o sustituido, entonces R1 es
distinto de 1,3,5-triazina sustituida,
- el átomo de R3 que está unido al grupo
tiadiazol es un átomo de carbono,
con la exclusión de los siguientes
compuestos:
(3,5-difenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)-naftalen-2-ilamina,
terc-butil-(3-terc-butil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)amina,
éster dietílico del ácido
2-[(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ilidenamino)metilen]malónico,
[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
(4-metoxifenil)-[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]metanona,
[4-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
1-fenil-1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]metanona,
1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1-tiofen-2-ilmetanona,
1-fenil-1-(4-fenil-5-p-tolilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)metanona,
ciclohexil-[3-(2,4,6-triclorofenil)-5-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilmetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
2-(3,5-difenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-1,4-difenilbut-2-en-1,4-diona,
éster dimetílico del ácido
2-[3-fenil-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico,
éster dimetílico del ácido
2-[5-(1-fenilmetanoil)-3-p-tolil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico,
y
éster dimetílico del ácido
2-[3-(4-clorofenil)-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que R1, R2, R3 e Y son como se definió
anteriormente, con la condición de que cuando R2 es un fenilo, no
sustituido o sustituido con 1 a 3 cloros o con un metilo, entonces
R3 no representa C(=O)-fenilo,
C(=O)-tienilo, fenilo, o
CH_{2}-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilo).
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{6},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, un heterociclo divalente, o
un alquileno inferior, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, =O, halógeno, CN, haloalquilo inferior,
preferiblemente CF_{3}, alquilo inferior, bioisóstero de ácido
carboxílico,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10}.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que R2 es alquilo inferior.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que R3 es X_{2}-R'_{3}, en el
que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, o alquinileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo o alquileno
inferior, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) son aquellos en los que R1 es:
cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo
divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6}.
Otros compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) son aquellos en los que R2 es CH_{3}.
Otros compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) son aquellos en los que R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, o alquenileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o
-CH_{2}-, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15}
y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{6},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, un heterociclo
divalente, o un alquileno inferior, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, =O, halógeno, CN, haloalquilo inferior,
preferiblemente CF_{3}, alquilo inferior, bioisóstero de ácido
carboxílico,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10};
R2 es alquilo inferior, y
R3 es X_{2}-R'_{3}, en el
que:
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, o alquinileno
C_{2}-C_{6}, y,
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o alquileno
inferior, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
Otros compuestos más preferidos de fórmula (I)
son aquellos en los que,
R1
es:
cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo
divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6},
R2 es CH_{3},
y
R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el
que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, o alquenileno
C_{2}-C_{6}, y,
- R'3 es:
cicloalquilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o
-CH_{2}, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15}
y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
Otros compuestos más preferidos de fórmula (I)
son aquellos en los que,
Y es
O,
R1
es:
cicloalquilo, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo
divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6},
R2 es CH_{3},
y
R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el
que:
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, o alquenileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo,
arilo, preferiblemente fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o
-CH_{2}-, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15}
y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
De forma más específica, un grupo de compuestos
de fórmula (I) que han demostrado ser de particular interés son
aquellos en los que,
R1
es:
ciclohexilo,
fenilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo
divalente, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3},
2) COOH, OH,
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, en el que R_{7}
y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H, o
alquilo inferior,
R2 es CH_{3},
y
R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el
que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, o alquenileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
fenilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, y
- R_{17} es:
1) CN, OH, CF_{3}, =O, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15}
y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
C(=O)R_{5}, C(=O)NR_{5}R_{6}, R_{5}, o
R_{6},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que Y es S.
Preferiblemente, en cada una de las anteriores
definiciones de R1:
R_{5} se selecciona
de:
- H, o
- alquilo inferior, opcionalmente sustituido con
OH, preferiblemente CH_{3},
R_{6} se selecciona
de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3},
R_{9} y R_{10} se seleccionan
de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3}.
Preferiblemente, en cada una de las anteriores
definiciones de R2:
R_{5} y R_{6} se seleccionan
de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3},
R_{9} y R_{10} se seleccionan
de:
- H, o
- alquilo inferior, preferiblemente CH_{3}.
Los compuestos preferidos son:
- I1
- ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I1.1
- ácido (1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
- I1.2
- (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-feniletanol,
- I1.7
- 2-{2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}etanol,
- I1.9
- {1-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclopentil}metanol,
- I1.10
- ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
- I2.1
- ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
- I2.2
- ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluorobenzoico,
- I3
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]propilamina,
- I3.1
- (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
- I3.3
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclobutilamina,
- I3.4
- 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]azepan-2-ona,
- I3.7
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopentilamina,
- I3.8
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]cicloheptilamina,
- I3.10
- (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metilbutan-1-ol,
- I3.11
- 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metilpropan-1-ol,
- I3.13
- terc-butil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I3.14
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]isopropilamina,
- I3.15
- ácido 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I3.16
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etilpropil)amina,
- I3.17
- 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
- I3.18
- N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,2-diamina,
- I3.19
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluorofenil)amina,
- I3.20
- N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,4-diamina,
- I3.25
- (1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
- I3.26
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluorometilfenil)amina,
- I4
- ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I5
- 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
- I6
- ácido 5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
- I6.1
- (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I6.3
- 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
- I6.5
- (R)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
- I6.7
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluorofenil)amina,
- I6.8
- (3-clorofenil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I6.9
- ácido {3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}acético,
- I6.11
- 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzamida,
- I7
- biciclo[2.2.2]hept-2-il-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I8
- (1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
- I8.1
- 5-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoxifenil,
- I8.2
- ácido 3-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)benzoico,
- I8.3
- ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroxibenzoico,
- I8.4
- (5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonilfenil)amina,
- I9
- (1R*,2R*)-2-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
- I10
- ciclohexil-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I10.1
- [5-(2-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I11
- ciclohexil-[3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I12
- ciclohexil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I13
- [5-(3-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I14
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
- I15
- ciclohexil-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I15.1
- [3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
- I15.2
- ciclohexil-[5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I16
- 2,4-dicloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
- I17
- ciclohexil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I17.1
- ciclohexil-[5-(3,5-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I17.2
- ciclohexil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I18
- [5-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I18.1
- ciclohexil-(5-isoxazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I18.2
- ciclohexil-[3-metil-5-(5-piridin-2-iltiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I18.3
- 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
- I18.4
- 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
- I18.5
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I18.6
- 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
- I19
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
- I19.1
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietilbencensulfonamida,
- I19.2
- {5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina,
- I19.3
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida,
- I19.4
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
- I19.5
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida,
- I19.6
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
- I19.7
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
- I19.8
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida,
- I19.9
- 2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
- I19.10
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
- I19.11
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida,
- I19.12
- 2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilaminoetil)-N-etilbencensulfonamida,
- I19.14
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminopropil)-N-etilbencensulfonamida,
- I20
- éster metílico del ácido [5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]acético,
- I21
- éster metílico del ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I21.1
- ácido 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I21.2
- 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I21.3
- 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida,
- I21.4
- 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
- I22
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2-diol,
- I23
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoxifenol,
- I23.1
- 6-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-ol,
- I23.2
- 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2,3-triol,
- I24
- 2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinolin-8-ol,
- I25
- ciclohexil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I26
- 5-[(E)-2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)vinil]-2-metoxifenol,
- I27
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol,
- I28
- ciclohexil-(3-metil-5-quinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I29
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
- I30
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
\newpage
- I31
- [5-(5-cloro-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina; compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
- I31.1
- 2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
- I32
- 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
- I33
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido 1,1,1-trifluorometansulfónico,
- I34
- ciclohexil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I35
- [5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I35.1
- ciclohexil-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I35.2
- ciclohexil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I36
- 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol,
- I37
- éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I37.1
- ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I37.2
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroxibenzamida,
- I37.3
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I37.4
- sal hidrocloruro de la 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
- I37.5
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida,
- I37.6
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida,
- I37.7
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida,
- I37.8
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida,
- I37.8-1
- ciclohexil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
- I37.9
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
- I37.10
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida,
- I37.11
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,
- I37.12
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isobutilbenzamida,
- I37.13
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
- I37.13-1
- 4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida,
- I37.14
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-1-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)metanona,
- I37.15
- éster terc-butílico del ácido 2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
- I37.15-a
- ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
- I37.16
- éster terc-butílico del ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico,
- I37.16-a
- ácido (S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico; compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
- I37.17
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
- I37.18
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]metanona,
- I37.19
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida,
- I37.20
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
- I37.21
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
- I37.22
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida,
- I37.23
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida,
- I37.24
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida,
- I37.25
- N-bencil-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I37.26
- N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I37.27
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida,
- I37.28
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
- I37.28-1
- [5-(4-((N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I37.29
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida,
- I38
- ciclohexil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
- I39
- 3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
- I40
- (5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)ciclohexilamina,
- I41
- ciclohexil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I42
- 4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
- I43
- 4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
- I44
- 4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I45
- 4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I46
- ácido 5-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
- I47-a
- 4-[4-metil-5-(cis-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I47-b
- 4-[4-metil-5-(trans-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I48
- 4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I49
- 4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I50
- 4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I51
- 4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I52-a
- 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I52-b
- 4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
- I53
- (1R*,3R*)-3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
- I54
- ácido 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
- I55
- 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
- I56
- ácido 4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
- I57
- 4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
- I58
- 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
- I59
- N-terc-butil-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I60
- N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I61
- N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I62
- éster metílico del ácido 1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoilamino}ciclopropancarboxílico,
- I63
- 4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I64
- 4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I65
- 4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I66
- 4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I67
- ácido 5-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
- I68
- 4-[4-metil-5-(4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I69
- 4-[5-(4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I70
- 4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I71
- 4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I72
- 4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I73
- 4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I74
- 4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I74.1
- 4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I75
- 4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I76
- 4-[5-((1R*,3R*)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I77
- 4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
- I78
- (1R*,3R*)-3-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}ciclohexanol,
- I79
- ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
- I80
- ácido 3-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I80.1
- ácido 3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I81
- ácido 2-fluoro-5-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I82
- ácido 3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
- I83
- [5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]piperidin-1-ilamina,
- I84
- [5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidropiran-4-il)amina,
- I85
- ácido 3-[5-(4-acetilaminofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I86
- N-{4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
- I87
- N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
- I88
- N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}aceta-mida,
- I89
- N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-2-il}acetamida,
- I90
- 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzonitrilo,
- I90.1
- [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina,
- I90.2
- 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroxibenzamidina,
- I90.3
- 3-{3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}-[1,2,4]-oxadiazol-5-ol,
- I91
- [5-(4-bromo-3-metilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I91.1
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo,
- I91.2
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzamida,
- I92
- [5-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina,
- I92.1
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibenzamida,
- I92.2
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroxibenzamida,
- I93
- éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitrobenzoico,
- I93.1
- éster metílico del ácido 2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I93.2
- éster metílico del ácido 2-acetilamino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I93.3
- 2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I93.4
- 7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona,
- I93.5
- 7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina,
- I93.6
- 7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-quinazolin-2,4-diona,
- I94
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
- I95
- 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
- I96
- éster metílico del ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I96.1
- ácido 3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I97.1
- ácido 3-[3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
- I98
- ácido 3-[5-(4-cloro-3-sulfamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzoico,
- I99
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
- I99.1
- ciclohexil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
- I100
- ciclohexil-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
- I100.1
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenilamina,
- I100.2
- [5-(4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I100.3
- N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida,
- I100.4
- [5-(4-(bis-etilsulfonilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I100.5
- [5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I100.6
- (E)-N^{1}-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-2-nitroeten-1,1-diamina,
- I100.7
- [5-(N-ciano-N'-metil-4-carboximidamidafenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I100.8
- [5-(4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
- I100.9
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]amida del ácido etansulfónico,
- I100.10
- [4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]urea,
- I100.11
- 1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea,
- I101
- 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
- I102
- éster metílico del ácido 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
- I102.1
- 2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I103
- 2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
- I104
- éster metílico del ácido 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico,
- I104.1
- 4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzamida.
Los compuestos utilizados en la invención
incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I), como solvatos, hidratos, sales
farmacéuticamente aceptables y polimorfos (diferentes descriptores
de látices cristalinos).
Las sales farmacéuticamente aceptables de un
compuesto de fórmula (I) incluyen sales que tienen un parte básica
y sales que tienen una parte ácida.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de fórmula (I) que tiene una parte básica debe
entenderse que hace referencia a sales de adición de los compuestos
de fórmula (I) que pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos u
orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, ácido bromhídrico,
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, acético, succínico,
tartárico, cítrico, maleico, hidroximaleico, benzoico, fumárico,
toluensulfónico e isetiónico, y similares. Las diversas sales de
amonio cuaternario de los derivados (I) también se incluyen en esta
categoría de compuestos de la invención. Además, la expresión sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) que tiene
una parte ácida debe entenderse que hace referencia a las sales
habituales de los compuestos de fórmula (I) que pueden formarse a
partir de bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas como, por
ejemplo, los hidróxidos de metales alcalinos y metales
alcalino-térreos (sodio, potasio, magnesio y
calcio), aminas (dibenciletilendiamina, trimetilamina, piperidina,
pirrolidina, bencilamina y similares) o, como alternativa,
hidróxidos de amonio cuaternario, como hidróxido de tetrametilamonio
(véase, también, "Pharmaceutical salts", por Berge S.M. et
al. (1997), J. Pharm. Sci., 66,
1-19).
También se contempla el uso de un profármaco de
un compuesto de la invención, como se le ocurriría a un experto en
la técnica (véase Bundgaard et al., Acta Pharm. Suec.,
1987, 24, 233-246).
Los compuestos de esta invención pueden
sintetizarse según los procedimientos generales de síntesis
A-E, utilizando la metodología descrita en la
presente que es conocida por los expertos en la técnica.
Protocolo
A
Los compuestos de partida están disponibles en el
mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los
expertos en la técnica. Véase M. Akbar Ali, S.E. Livingston, y D.J.
Philipps, Inorganica Chimica Acta, 6, 11 (1972); P.
Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Synthesis, 690
(1998); P. Molina, A. Tarraga, A. Espinosa, Heterocycles,
vol. 29, nº 12 (1989).
En la etapa 1, la hidrazina sustituida se hace
reaccionar con disulfuro de carbono y con un yoduro de alquilo, como
yoduro de metilo, para formar el
S-alquilditiocarbazato 2-sustituido
(1) deseado. Pueden emplearse diversos disolventes, condiciones de
operación, bases, que un experto en la técnica puede determinar con
facilidad. Por ejemplo, y sin ninguna limitación, para la reacción
de la hidrazina sustituida con disulfuro de carbono se puede
utilizar una disolución alcohólica de hidróxido de potasio con una
temperatura que no sea mayor que 15ºC. Puede añadirse yoduro de
metilo a esta disolución o a una disolución diluida (por ejemplo,
con agua).
En la etapa 2, el
S-metilditiocarbazato sustituido se hace reaccionar
con un grupo apropiado R3CO-X, en el que X es un
grupo saliente como halógeno. Preferiblemente,
R3CO-X es un cloruro de acilo (R3COCl). La reacción
puede realizarse, por ejemplo, en tolueno como el disolvente de
reflujo. Se obtiene el correspondiente metilditiocarbazato acilado
(2).
En la etapa 3, el metilditiocarbazato acilado se
cicla para producir el 1,3,4-tiadiazol deseado. La
reacción puede realizarse en presencia de anhídrico acético (AA) y
perclorato de HClO_{4} en éter, preferiblemente a una temperatura
entre -5ºC y 5ºC, preferiblemente 0ºC, o en presencia de
trifluorometansulfonato de trimetilsililo en diclorometano,
preferiblemente a una temperatura entre 0ºC y 25ºC. Después de
agitar a temperatura ambiente durante varias horas, se obtiene un
compuesto intermedio que es el perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3).
En la etapa 4, el 1,3,4-tiadiazol
(o su perclorato o sulfonato) se hace reaccionar con una amina
adecuada R1NH_{2}, para formar el compuesto final. La reacción
puede realizarse en un alcohol, como etanol, como disolvente (el
disolvente también puede ser un disolvente aprótico como dioxano,
dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo), en presencia de una base,
como trietilamina, y preferiblemente a una temperatura entre 40ºC y
110ºC, preferiblemente entre 40ºC y 80ºC.
Protocolo
B
Los compuestos de partida están disponibles en el
mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los
expertos en la técnica. Véase R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria,
G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
En la etapa 1, el isotiocianato sustituido se
hace reaccionar con la hidrazina sustituida para formar la
tiosemicarbazida sustituida (5) deseada. La reacción puede
realizarse en un alcohol, por ejemplo, metanol y/o agua, a una
temperatura entre -5ºC y 15ºC, preferiblemente 0ºC.
En la etapa 2, la tiosemicarbazida sustituida se
hace reaccionar con un aldehído R3CHO, para formar la
tiosemicarbazona (6) deseada. La reacción puede realizarse en un
alcohol, por ejemplo, metanol, a una temperatura entre 50ºC y 90ºC,
preferiblemente 75ºC.
En la etapa 3, la tiosemicarbazona sustituida se
cicla para producir el compuesto (I). La reacción puede realizarse
en un alcohol, por ejemplo, etanol, a una temperatura entre 20ºC y
110ºC, preferiblemente 75ºC, en presencia de un oxidante, como
FeCl_{3}.
Protocolo
C
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de partida están disponibles en el
mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los
expertos en la técnica. Véanse los documentos
FR-A-7712352,
DE-A-4418066 y
FR-A-8015072.
En la primera etapa, el ácido carboxílico se hace
reaccionar con el derivado de tiosemicarbazida (5') para obtener el
1,3,4-tiadiazol (7) deseado. La reacción puede
realizarse en un disolvente aprótico como dioxano, a reflujo, en
presencia de un agente deshidratante, por ejemplo POCl_{3}.
En la segunda etapa, el
1,3,4-tiadiazol deseado se hace reaccionar con R2X,
en el que X es un grupo saliente como yoduro, bromuro o sulfonato de
trifluorometano. La reacción puede realizarse en un disolvente
aprótico como dioxano o DMF (si R2-X es yoduro o
bromuro de alquilo), preferiblemente a temperatura ambiente o con
calentamiento, para producir el compuesto (I).
Protocolo D: etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de partida están disponibles en el
mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los
expertos en la técnica.
En la primera etapa, el ácido carboxílico se hace
reaccionar con el derivado de tiosemicarbazida sustituida (5) para
obtener el 1,3,4-tiadiazol (I) final deseado. La
reacción puede realizarse en un disolvente aprótico como dioxano, a
reflujo y a una temperatura entre 75ºC y 120ºC, en presencia de un
agente deshidratante, por ejemplo POCl_{3}.
El disolvente, tiempo de reacción, temperatura,
catalizador, si se emplea, puede variarse en todas las etapas
descritas anteriormente para todas las vías, como apreciarán los
expertos en la técnica.
\newpage
Protocolo E: etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Véase J.M. Kane, M.A. Staeger, Synthetic
communication, 22(1), 1-11 (1992).
Los compuestos de partida están disponibles en el
mercado o pueden prepararse según las vías conocidas por los
expertos en la técnica. Véase R. Noto, P. Lo Meo, M. Gruttadauria,
G. Werber, J. Heterocyclic Chem., 33, 863 (1996).
En la etapa 1, el isotiocianato sustituido se
hace reaccionar con la hidrazina sustituida para formar la
tiosemicarbazida sustituida (5) deseada. La reacción puede
realizarse en un alcohol, por ejemplo, metanol y/o agua, a una
temperatura entre -5ºC y 15ºC, preferiblemente 0ºC.
En la etapa 2, la tiosemicarbazida sustituida se
hace reaccionar con el cloruro de ácido para formar la
tiosemicarbazida (8) deseada. La reacción puede realizarse en un
medio básico como piridina, a temperatura ambiente, o en un medio
aprótico en presencia de una base como piridina o trietilamina.
En la etapa 3, la tiosemicarbazida sustituida se
cicla para producir el compuesto (I). La reacción puede realizarse
en un alcohol, por ejemplo, metanol, a una temperatura, por ejemplo,
de 75ºC, en presencia de óxido mercúrico (HgO).
Los productos de la invención se administran en
forma de composiciones, que son apropiadas dependiendo de la
naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar. La dosis
diaria en seres humanos es normalmente entre 2 mg y 1 g del
ingrediente activo, que puede tomarse en una o más dosis
individuales. Las composiciones se preparan en formas que sean
compatibles con la vía de administración prevista como, por ejemplo,
comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, colutorios,
aerosoles, polvos para la inhalación, supositorios, enemas, espumas
(como espumas rectales), geles o suspensiones. Estas composiciones
se preparan mediante métodos que son conocidos por los expertos en
la técnica y comprenden de 0,5% a 60% en peso del ingrediente activo
(compuesto de la invención), y de 40% a 99,5% en peso de un vehículo
o portador farmacéutico que sea apropiado y compatible con el
principio activo y la forma física de la composición prevista.
Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y
supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustiancias que
también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, ligantes o agentes
disgregantes de comprimidos; también puede estar en un material para
encapsular. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido, que está mezclado con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene la propiedades ligantes necesarias en
proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos, comprimidos, sellos o formas encapsuladas para cápsulas
contienen, preferiblemente, de 5% a aproximadamente 70% del
componente activo. Los vehículos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas puede
utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la
administración oral. El fármaco puede administrarse como un
pulverizado (en un recipiente presurizado equipado con una válvula
apropiada, o en un recipiente no presurizado equipado con una
válvula dosificadora).
Las preparaciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones.
Las disoluciones de agua estéril o
agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden
mencionarse como un ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para
la administración parenteral. Las preparaciones líquidas también
pueden formularse en disolución en una disolución de
polietilenglicol acuosa.
Las disoluciones orales para la administración
oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes adecuados, agentes aromatizantes,
estabilizantes y agentes espesantes, como se desee. Las suspensiones
acuosas para un uso oral pueden fabricarse dispersando el componente
activo finamente dividido en agua, junto con un material viscoso,
como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores conocidos
en la técnica de la formulación farmacéutica.
Para preparar preparaciones para supositorios,
una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos y manteca de cacao, se funde, en primer lugar, y el
ingrediente activo se dispersa en su interior, por ejemplo, mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes
con un tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los
enemas se obtienen según procedimientos conocidos para preparar
disoluciones adaptadas para la administración rectal. Las espumas se
preparan según métodos conocidos (estas espumas pueden ser
notablemente similares a las utilizadas para administrar un fármaco,
como 5-ASA, para tratar la colitis
rectal).
rectal).
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se
encuentra en forma de una dosificación unitaria. En esta forma, la
preparación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del fármaco. La forma de dosificación unitaria puede ser
una preparación envasada, contienendo el envase cantidades discretas
de la preparación, por ejemplo, comprimidos envasados, cápsulas y
polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria
también puede ser una cápsula, sello o comprimido en sí mismo, o
puede ser un número apropiado de cualquiera de estas formas
envasadas.
Los compuestos de la invención son inhibidores
selectivos de PDE7. Pueden utilizarse en el tratamiento de diversas
enfermedades, puesto que pueden modular los procesos inflamatorios e
inmunológicos debido a un aumento en los niveles intracelulares de
cAMP.
Las enfermedades que pueden tratarse con éxito
incluye las enfermedades relacionadas con las células T,
enfermedades autoinmunológicas, enfermedades respiratorias,
enfermedades del SNC, enfermedades alérgicas, enfermedades del
páncreas exocrinas o endocrinas, enfermedades gastrointestinales,
dolor visceral, enfermedad del intestino inflamatoria,
osteoartritis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), asma, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), o rechazo de injertos.
Los compuestos de la invención tienen bajos
valores de IC50, de forma típica como mucho 5 \muM,
preferiblemente por debajo de 1 \muM, e incluso por debajo de 100
nM.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
limitarla.
Los compuestos de la invención se han nombrado
con el programa informático "AutoNom Versión 4.0".
Protocolo
A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio 1: Protocolo
A
Intermedio 1a: R2 =
metilo
Se añadió metilhidrazina (370 mmol, 19,43 mml) a
una disolución de hidróxido de potasio (370 mmol, 20,7 g) en alcohol
acuoso al 90% (130 ml). La mezcla se enfrió hasta 5ºC, después se
añadió disulfuro de carbono (370 mmol, 22,2 ml) gota a gota con
agitación vigorosa, a lo largo de 1 hora, mientras se impide que la
temperatura de la mezcla aumente por encima de 7ºC. La disolución
amarilla resultante se diluye con agua (300 ml) y se añade yoduro de
metilo (370 mmol, 23,34 ml) lentamente mientras la mezcla se agita
vigorosamente. Después de continuar la agitación durante 3 h a
10-15ºC, los cristales blancos de
2-metil-S-metilditiocarbazato
(1a) se separaron mediante filtración, se lavaron con una mezcla de
etanol:éter de petróleo 1:1, para producir 38 g del compuesto
deseado.
Rendimiento: 84%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,32
(s, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,55 (s, 2H).
Intermedio 2: Protocolo
A
Intermedio 2a: R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
Se añadió el cloruro de acilo apropiado (73,39
mmol, 9,30 ml) (R3COCl) a una suspensión de
2-metil-S-metilditiocarbazato
(73,39 mmol, 10 g) en tolueno (80 ml). La mezcla se agitó a reflujo
durante 4 h, y después se dejó enfriar durante la noche. Los sólidos
se aislaron mediante filtración, se lavaron con agua y después con
éter para producir 15 g del
3-acil-2-metil-S-metilditiocarbazato
esperado (2a).
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,45
(s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,65 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 11,68 (s,
1H).
Intermedio 2b: R2 = metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
El cloruro de ácido se preparó a partir del
correspondiente ácido benzoico.
Se añadió el cloruro de acilo apropiado (1,68
mmol, 0,39 g) a una suspensión de
2-metil-S-metilditiocarbazato
(1,77 mmol, 0,24 g) en tolueno (2 ml). Después de 5 h a reflujo, la
mezcla se enfrió durante la noche, se trituró con éter y se agitó
durante 2 h a temperatura ambiente para producir 440 mg del producto
esperado (2b) como un sólido blanco.
Rendimiento: 82%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,5
(s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,15 (m, 4H), 11,9 (s, 1H).
Intermedio 2c: R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
Se añadió el cloruro de acilo apropiado (22,77
mmol, 3,77 g) (R3COCl) a una suspensión de
2-metil-S-metilditiocarbazato
(22,77 mmol, 3,10 g) en tolueno (25 ml). La mezcla se agitó a
reflujo durante 3 h-3 h 30 min, y después se dejó
enfriar durante la noche. Los sólidos se aislaron mediante
filtración, se lavaron con agua, después con éter y se secaron para
producir 4,15 g del
3-acil-2-metil-S-metilditiocarbazato
esperado (2c).
Rendimiento: 68%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,45
(s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (m, 4H), 11,85 (s, 1H).
Intermedio 2d: R2 = metilo, R3 =
4-acetilaminofenilo
El cloruro de ácido se preparó a partir del
correspondiente ácido benzoico.
A una suspensión del cloruro de acilo apropiado
(10 mmol, 1,4 g) en tolueno (30 ml) se le añadió trietilamina (20
mmol, 2,8 ml), seguido de
2-metil-S-metilditiocarbazato
(12 mmol, 2,4 g). La mezcla se mantuvo a 90ºC durante 2 h y se
concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en
diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a presión
reducida y se lavó con AcOEt para producir 1,28 g del compuesto del
título.
Rendimiento: 45%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,10
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (d, 2H),
10,30 (s, 1H), 11,40 (s, 1H).
Intermedio 2e: R2 = metilo, R3 =
4-acetilamino-3-piridilo
El cloruro de ácido se preparó a partir del
correspondiente ácido benzoico.
A una suspensión del cloruro de acilo apropiado
(63 mmol, 11 g) en tolueno (150 ml) se le añadió trietilamina (130
mmol), seguido de
2-metil-S-metilditiocarbazato
(62 mmol, 9 g). Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se
concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en
diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a presión
reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice
(diclorometano (DCM)/MeOH 95:5) para producir 9 g del compuesto del
título.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,15
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,25 (m, 2H), 8,80 (s, 1H),
10,90 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 298,99
Intermedio 3: Protocolo
A
Intermedio 3a: R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
A una suspensión del intermedio (2a) (54,4 mmol,
15 g) en éter (150 ml) a 0ºC se le añadió lentamente anhídrido
acético (30 ml) y después HClO_{4} al 70% (65,33 mmol, 5,61 ml)
gota a gota a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado
se separó mediante filtración, se lavó con éter y después se secó
al aire para producir 19 g del compuesto del título (3a) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 97%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,92
(s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,52 (dd, 2H), 7,82 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 257/259
Intermedio 3b: R2 = metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
A una suspensión del intermedio (2b) (0,69 mmol,
0,22 g) en éter (3 ml) a 0ºC se le añadió lentamente anhídrido
acético (0,4 ml) y después HClO_{4} al 70% (0,90 mmol, 0,080 ml)
gota a gota a 0ºC durante 1 hora. La mezcla resultante entonces se
dejó que alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h.
El precipitado se separó mediante filtración, y después se secó al
aire para producir 220 mg del perclorato de
3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio
esperado (3b) como un sólido blanco.
Rendimiento: 78%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,14
(s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,20 (dd, 2H), 8,25 (dd,
2H).
MS (m/z) / M+1 = 301/303
\newpage
Intermedio 3c: R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
A una suspensión del intermedio (2c) (15,64 mmol,
4,15 g) en éter (50 ml) y anhídrido acético (13,3 ml) se le añadió
HClO_{4} al 70% (18,76 mmol, 1,6 ml) gota a gota a 0ºC y se agitó
durante 15-30 minutos a 0ºC. La mezcla resultante se
agitó durante 1 h 30 min a temperatura ambiente y el precipitado,
separado mediante filtración, se lavó con éter y después se secó al
aire para producir 5,22 g del compuesto del título (3c) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 96%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,15
(s, 3H), 4,21 (s, 3H), 8,15 (m, 4H).
Intermedio 3d: R2 = metilo, R3 =
4-acetilaminofenilo
A una suspensión del intermedio (2d) (4,3 mmol,
1,28 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió
trifluorometansulfonato de trimetilsililo (12,9 mol, 1,34 ml) gota a
gota. La mezcla resultante se agitó durante la noche. El precipitado
se aisló mediante filtración, y después se secó a presión reducida
para producir 1,3 g del triflato de
3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio
esperado (3d) como un sólido blanco.
Rendimiento: 72%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,10
(s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H),
10,40 (s, 1H).
Intermedio 3e: R2 = metilo, R3 =
4-acetilamino-3-piridilo
A una suspensión del intermedio (2e) (3,4 mmol, 1
g) en éter (11 ml) se le añadió lentamente anhídrido acético (2 ml)
seguido de HClO_{4} al 70% (4 mmol, 0,7 g) gota a gota a 0ºC
durante 1 hora. La mezcla resultante entonces se dejó que alcanzase
la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió más
HClO_{4} al 70% (0,7 mmol, 0,1 g) a 0ºC y la mezcla se agitó
durante 2 h. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó
con AcOEt y después se secó a presión reducida para producir 1 g del
compuesto esperado (3e).
Rendimiento: 77%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,15
(s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 8,30 (dd, 1H), 8,40 (dd, 2H),
8,90 (d, H), 11,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 280,92
Compuesto I: Protocolo
A
Ejemplo
I1
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) en etanol
(3,5 ml) se le añadió ácido 3-aminobenzoico (1,05
mmol, 0,144 g) y trietilamina (0,7 mmol, 0,098 ml), y la mezcla se
mantuvo a 70ºC durante 7 horas. Tras enfriar hasta la temperatura
ambiente durante la noche, el sólido formado se aisló mediante
filtración para producir 0,180 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 74,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72
(s, 3H), 7,30 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,60 (s, 1H),
7,54 (dd, 1H), 7,71 (dd, 2H), 12,91-13,04 (b,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 346/348
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,03%
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo I1 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados. Los productos deseados se
obtuvieron después de una purificación mediante cromatografía en gel
de sílice.
| I1.1 | ácido (1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico |
| I1.2 | (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-feniletanol |
| I1.3 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-etilfenil)amina |
| I1.4 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]pirrolidin-3-ilamina |
| I1.5 | N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-N',N'-dimetilbencen-1,4-diamina |
| I1.6 | ácido 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-6-metilbenzoico |
| I1.7 | 2-{2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}etanol |
| I1.8 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-etilfenil)amina |
| I1.9 | {1-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclopentil}metanol |
Ejemplo
I1.10
R1 = ácido
ciclohexil-3-benzoico, R2 = metilo,
R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I1.10 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I1 (3 h a 75ºC) utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (protocolo A).
La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó
hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0%
hasta 5%, y después con una elución isocrática con DCM/MeOH
(90/10).
Rendimiento: 7,0%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
0,95-1,20 (m, 4H), 1,62-1,74 (m,
3H), 1,74-1,80 (m, 1H), 2,10-2,13
(a, 1H), 2,39-2,48 (a, 1H),
2,84-2,90 (m, 1H), 3,10 (3H, m), 7,33 (dd, 2H), 7,44
(dd, 2H), 11,89-11,84 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 352/354
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,61%
Ejemplo
I2
R1 = ácido
2-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,7 mmol, 0,25 g) en etanol
(3 ml) se le añadió ácido 2-aminobenzoico (0,84
mmol, 0,115 g) y trietilamina (0,7 mmol, 0,098 ml), y la mezcla se
calentó a 70ºC durante 7 horas. Tras enfriar, el sólido formado se
separó mediante filtración para producir 210 mg del compuesto
esperado.
Rendimiento: 87%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,56-7,64 (m,
3H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, H), 13,52-13,59 (b,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 346/348
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,64%
\newpage
Ejemplo
I2.1
R1 = ácido
(4-fluoro)-3-benzoico,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I2.1 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I2 utilizando los intermedios y
reactivos apropiados (protocolo A).
El precipitado obtenido, tras enfriar, se lavó
con EtOH para producir 0,250 g del compuesto del título.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,71
(s, 3H), 7,29-7,33 (m, 3H),
7,48-7,51 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H),
13,27-13,29 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 364/366
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,77%
Ejemplo
I2.2
R1 = ácido
(2,4,5-fluoro)-3-benzoico,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I2.2 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I2 utilizando los intermedios y
reactivos apropiados. Se empleó acetonitrilo como disolvente y la
reacción se calentó a 80ºC durante 24 h (protocolo A).
El sólido formado, después de enfriar, se separó
mediante filtración y se lavó con MeOH para producir 0,250 g del
compuesto del título.
Rendimiento: 48,6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,74
(s, 4H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,73 (dd,
2H), 14,15-14,30 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 400/402
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,82%
Ejemplo
I3
R1 = propilo, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3a) (0,28 mmol, 0,10 g) en
metanol (4 ml) se le añadió propilamina (1,35 mmol, 0,115 ml) y
trietilamina (0,28 mmol, 0,038 ml), y la mezcla se calentó a 55ºC
durante 5 horas. Tras enfriar, la mezcla se evaporó hasta la
sequedad y el producto bruto se cromatografió en gel de sílice
(columna Alltech, 2 g de sílice) con una mezcla de ciclohexano:EtOAc
(98:2) para producir el compuesto esperado.
Rendimiento: 0,03 g, 45,2%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,89
(t, 3H), 5,53-5,65 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,49 (dd,
2H), 7,62 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 268/270
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,60%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados.
\newpage
| I3.1 | (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol |
| I3.2 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amina |
| I3.3 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclobutilamina |
| I3.4 | 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]azepan-2-ona |
| I3.5 | (4-clorobencil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
| I3.6 | bencil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
| I3.7 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopentilamina |
| I3.8 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]cicloheptilamina |
| I3.9 | (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-fenilpropan-1-ol |
| I3.10 | (S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metilbutan-1-ol |
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados, y con isopropanol como
disolvente.
| I3.11 | 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metilpropan-1-ol |
| I3.12 | 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroximetilpropan-1,3-diol |
| I3.13 | terc-butil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
| I3.14 | 5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]isopropilamina |
| I3.15 | ácido 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico |
| I3.16 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etilpropil)amina |
| I3.17 | 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol |
| I3.18 | N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,2-diamina |
| I3.19 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluorofenil)amina |
| I3.20 | N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,4-diamina |
| I3.21 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3,4-diclorofenil)amina |
| I3.22 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-metoxifenil)amina |
| I3.23 | ácido (1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico |
| I3.24 | N'-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-N,N-dimetiletan-1,2-diamina |
Ejemplo
I3.25
R1 =
(1R*,2S*)-ciclohexil-2-ol,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I3.25 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I3 (protocolo A) utilizando
isopropanol como disolvente.
El producto del título se aisló mediante
cromatografía en gel de sílice (Alltech, 2 g de sílice), eluyendo
con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 0,015 g, 12%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,30 (a, 2H), 1,40-1,50 (a,
2H), 1,50-1,72 (a, 4H), 2,80-2,83
(a, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,55-3,60 (a, 1H),
4,02-4,04 (a, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 324/3256
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,62%
El siguiente compuesto se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando isopropanol como
disolvente.
| I3.26 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluorometilfenil)amina |
Ejemplo
I4
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-(metansulfonil)fenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3b) (0,547 mmol, 0,22 g) en
etanol (2,5 ml) se le añadió ácido 3-aminobenzoico
(0,547 mmol, 0,075 g) y trietilamina (0,601 mmol, 0,084 ml), y la
mezcla se mantuvo a 75ºC durante 6 horas. Tras enfriar durante la
noche, el precipitado se separó mediante filtración, se lavó con
etanol y después se purificó en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de DCM, después DCM:MeOH (95:5) ara producir 70 mg del
compuesto esperado.
Rendimiento: 33%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,78
(s, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,97 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 12,92-12,03 (b,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 390
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,14%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo I4 con un exceso de
trietilamina (10 eq.) y de la amina apropiada (10 eq.). La reacción
se sometió a reflujo durante 5 h.
| I4.1 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopropilamina |
| I4.2 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilmetilamina |
Ejemplo
I5
R1 =
3-hidroxifenilo, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
En este ejemplo se utilizó resina de
poliestirenmorfolina para sustituir a la trietilamina, y resina de
isocianato para retirar el derivado de amino remanente.
La suspensión de resina de morfolina (0,70 mmol,
0,20 g) y 3-aminofenol (0,84 mmol, 0,09 g) en etanol
(3,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de la
adición del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3a)
(0,70 mmol, 0,25 g). Después de 5 horas a 70ºC, la mezcla se dejó
enfriar antes de la filtración de la resina. El producto bruto
obtenido después de la evaporación del disolvente se purificó
mediante una cromatografía en gel (columna Alltech, 2 g de sílice) y
se eluyó con un gradiente de DCM y MeOH:DCM (99:1) para producir una
mezcla (0,07 g) del derivado de amino remanente y el compuesto
esperado. A esta mezcla en DCM (7 ml)/MeOH (0,5 ml) se le añadió la
resina de isocianato (2,44 mmol, 2,00 g) y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración de
la resina, el filtrado se evaporó hasta la sequedad para producir 30
mg del producto puro.
Rendimiento: 13,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,68
(s, 3H), 6,45-6,51 (m, 3H),
7,13-7,19 (m, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H),
9,40-9,48 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318/320
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,44%
Ejemplo
I6
R1 = ácido
4-hidroxi-3-benzoico,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I6 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I2 (protocolo A). El
precipitado obtenido tras enfriar se lavó con DCM, después se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (columna Alltech, 5
g de sílice), eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH de 100/0 a
85/15.
Rendimiento: 17,0%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,07
(s, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93-6,98 (m,
3H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H),
7,57-7,62 (m, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 362/364
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,89%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo I6 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados. Se empleó piridina o resina de
morfolina para sustituir a la trietilamina.
| I6.1 | (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
| I6.2 | 4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-dietilaminometilfenol |
| I6.3 | 2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol |
| I6.4 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(2-etilfenil)amina |
| I6.5 | (R)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol |
| I6.6 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-metoxifenil)amina |
| I6.7 | [5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluorofenil)amina |
| I6.8 | (3-clorofenil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
| I6.9 | ácido {3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}acético |
| I6.10 | N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-N',N'-dimetilbencen-1,3-amina |
| I6.11 | 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzamida |
Ejemplo
I7
R1 =
exo-2-norbornilo, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I7 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los intermedios y
reactivos apropiados (protocolo A).
El producto del título se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice (Alltech, 2 g de sílice), con un
gradiente de ciclohexano:EtOAc de 100:0 a 97:3.
Rendimiento: 44,8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,09-1,18 (a, 3H), 1,27-1,33 (a,
1H), 1,40-1,52 (a, 2H), 1,58-1,62
(m, 1H), 1,70-1,76 (m, 1H),
1,99-2,10 (a, 1H), 2,24-2,27 (a,
1H), 3,45 (s, 3H), 7,53 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 320/322
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
93,17%
Ejemplo
I8
R1 =
(1R*,2R*)-ciclohexil-2-ol,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I8 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando los intermedios y
reactivos apropiados (protocolo A).
La trietilamina se sustituyó por resina de
morfolina (2,1 mmol, 0,61 g, carga a 3,47 mmol/g); la mezcla de
resina de morfolina e hidrocloruro de
trans-2-aminociclohexanol (2,1 mmol,
0,318 g) se agitó en etanol (3,5 ml) a temperatura ambiente durante
5 min antes de la adición del perclorato de
3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio
(3a) (0,7 mmol, 0,25 g). El residuo se sometió a una cromatografía
en gel de sílice (columna Alltech, 2 g de sílice), eluyendo con
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 0,050 g, 22%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,25 (m, 4H), 1,50-1,66 (m,
3H), 1,71-1,79 (a, 1H), 2,28-2,33
(m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,38 (s,
1H), 7,42 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 324/326
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo I8 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados.
| I8.1 | 5-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoxifenil |
| I8.2 | ácido 3-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)benzoico |
| I8.3 | ácido 3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroxibenzoico |
| I8.4 | (5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonilfenil)amina |
Ejemplo
I9
R1 =
(1R*,2R*)-ciclohexil-2-ol,
R2 = metilo, R3 =
4-(metansulfonil)fenilo
El compuesto I9 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I4 (protocolo A).
Se hicieron reaccionar perclorato de
3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio
(3b) (0,372 mmol, 0,15 g), hidrocloruro de
trans-2-aminociclohexanol (0,410
mmol, 0,062 g) y trietilamina (0,7814 mmol, 0,109 ml) en etanol (1,5
ml). El producto bruto se cromatografió dos veces en gel de sílice
con una mezcla de DCM:MeOH (98:2) para producir el producto del
título.
Rendimiento: 0,030 g, 23%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,37 (m, 5H), 1,60-1,78 (b,
3H), 1,81-1,90 (a, 1H), 3,3 (s, 3H),
3,32-3,40 (b, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 7,89
(d, 2H), 8,01 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 368/370
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,17%
\newpage
Protocolo
B
Intermedio 5: Protocolo
B
Intermedio 5a: R1 = ciclohexilo, R2
=
metilo
El ciclohexilisotiocianato necesario (70,8 mmol,
10 g) se disolvió en metanol (35 ml) y esta disolución se añadió
gota a gota (30 min) a una disolución en agitación de metilhidrazina
(134,5 mmol, 7 ml) en agua (35 ml) a 0ºC. Después de mezclar, la
disolución se dejó en agitación durante la noche a temperatura
ambiente. El precipitado se retiró mediante filtración. El sólido se
lavó con EtOH frío para producir 11,7 g del derivado esperado
5a.
Rendimiento: 88,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,25 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,80-1,90
(m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 1H), 4,80 (s,
2H), 7,85 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 188,33
Intermedio 5b: R1 = ciclohexilo, R2
=
H
El ciclohexilisotiocianato necesario (141 mmol,
20 ml) se disolvió en metanol (30 ml) y esta disolución se añadió
gota a gota (35 min) a una disolución en agitación de hidrato de
hidrazina (423 mmol, 13,2 ml) en metanol (200 ml) a 0ºC. Después de
mezclar, la disolución se dejó en agitación durante la noche a
temperatura ambiente. El precipitado se retiró mediante filtración.
El sólido se lavó con EtOH frío para producir 14,9 g del derivado
esperado (5b).
Rendimiento: 61%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,75-1,90
(m, 2H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,50 (d,
1H), 8,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 174,25
Intermedio 5c: R1 = éster metílico
del ácido 3-benzoico, R2 =
H
Se añadió isotiocianato de
3-metoxicarbonilfenilo (77,6 mmol, 15 g) gota a gota
(30 min) a una disolución agitada de hidrato de hidrazina (97 mmol,
4,7 ml) en metanol (40 ml) a -10ºC. Después de agitar a
-10ºC durante 5 h, la disolución se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y se
lavó con metanol frío para producir 15,4 g del compuesto esperado
(rendimiento: 88%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,85
(s, 3H), 4,85 (sa, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,87 (d, 1H),
8,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 226
Intermedio 6: Protocolo
B
Intermedio 6a: R1 = ciclohexilo, R2
= metilo, R3 =
2,4-diclorofenilo
Una suspensión de la
2-metiotiosemicarbazida (5a) (2,67 mmol, 500 mg) en
etanol (5 ml) y 2,4-diclorobenzaldehído (2,94 mmol,
515 mg) se calentó a 75ºC durante 18 horas. Después de enfriar, el
precipitado formado se filtró y se lavó con etanol frío para
producir 876 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 95,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,25 (m, 1H), 1,25-1,35 (m,
2H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,60-1,70
(m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H),
1,90-2,00 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
4,10-4,30 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,00
(s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
Ejemplo I: Protocolo
B
Ejemplo
I10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
2,4-diclorofenilo
La tiosemicarbazona apropiada (preparada mediante
el procedimiento descrito para el intermedio 6a) (2,3 mmol, 800 mg)
se suspendió en etanol (5 ml) y se añadió el oxidante FeCl_{2}
6H_{2}O (5,06 mmol, 1,38 g) disuelto en etanol (5 ml). La mezcla
se calentó a 75ºC durante 19 h (control de TLC). El oxidante (1,15
mmol, 0,31 g) se añadió para que la reacción se completase. La
mezcla se concentró mediante destilación del disolvente y el
material bruto se solubilizó en acetato de etilo. Las sales
inorgánicas se eliminaron mediante extracción con agua. La capa
orgánica se lavó con una disolución de NaCl, se secó con sulfato de
magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se
cromatografió en una columna de gel de sílice (utilizando un
gradiente de disolvente de acetato de
etilo-ciclohexano, comenzando con una proporción
5/95) para aislar 230 mg de la tiadiazolina pura. El subproducto que
se formó principalmente durante esta reacción es la
1,2,4-triazolin-5-tiona.
Rendimiento: 35%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,70
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70-7,80 (m,
2H).
MS (m/z) / M+1 = 344,1
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I10.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
2-clorofenilo
El compuesto I10.1 se preparó mediante el
procedimiento descrito en I10 utilizando los intermedios y reactivos
apropiados.
El residuo se sometió a una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta
6%.
Rendimiento: 6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60 (d,
1H), 7,70 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 310,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
\newpage
Ejemplo
I11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(trifluorometil)fenilo
La tiosemicarbazona apropiada (preparada mediante
el procedimiento descrito para el intermedio 6a) (2 mmol, 700 mg) se
suspendió en etanol (5 ml) y se añadió el oxidante FeCl_{2}
6H_{2}O (4,4 mmol, 1,21 g) disuelto en etanol (5 ml). La mezcla se
calentó a 75ºC durante 19 h. La mezcla se concentró mediante
destilación del disolvente y el material bruto se solubilizó en
acetato de etilo. Las sales inorgánicas se eliminaron mediante
extracción con agua. La capa orgánica se lavó con una disolución de
NaCl, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para
producir un residuo que se cromatografió en una columna de gel de
sílice (utilizando un gradiente de disolvente de acetato de
etilo-ciclohexano, comenzando con una proporción
5/95) para aislar 290 mg de la tiadiazolina pura.
Rendimiento: 42%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,25-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,65-2,75
(m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,85-7,95 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 342,6
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I12
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-piridilo
El compuesto I12 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I11 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo B).
La mezcla se concentró mediante destilación a
presión reducida y el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa
entonces se basificó con una disolución de NaHCO_{3} saturada y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
disolución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo, 95/5).
Rendimiento: 80%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,65 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 275,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I13
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-clorofenilo
El compuesto I13 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I10 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo B).
El residuo se sometió a una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta
6%.
Rendimiento: 23%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H),
7,55-7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 308
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
\newpage
Ejemplo
I14
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I14 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I10 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo B).
El residuo se sometió a una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta
8%.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 299,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,3%
Ejemplo
I15
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-metilsulfonilfenilo
El compuesto I15 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I10 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo B).
El residuo se sometió a una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta
10%. Con el protocolo D se obtiene mayor rendimiento en la
preparación de I15.
Rendimiento: 3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,45-1,55 (m,
1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60
(m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 352,5
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
87,3%
Protocolo
C
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio 7: Protocolo
C
Intermedio 7a: R1 = ciclohexilo, R3
=
4-cloro-3-sulfamoilfenilo
A una mezcla del ácido
4-cloro-3-sulfamoilbenzoico
(6,36 mmol, 1,5 g), tiosemicarbazida (5b) (6,36 mmol, 1,10 g) en
dioxano (40 ml) a 60ºC, se le añadió POCl_{3} (6,36 mmol, 600
\mul) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min, y
durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó
mediante destilación a presión reducida para producir un material
bruto que se basificó con una disolución de NH_{4}OH diluido. El
precipitado amarillo obtenido se recogió mediante filtración, se
lavó con agua antes de secar al vacío sobre P_{2}O_{5} para
producir 2 g del producto deseado.
Rendimiento: 84%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,37 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,98
(m, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,66-7,82 (m, 3H), 7,90 (m,
1H), 8,25-8,37 (a, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 373/375
Intermedio 7b: R1 = ciclohexilo, R3
=
2,4-dicloro-5-sulfamoilfenilo
A una mezcla del ácido
2,4-diclorobenzoico (1,85 mmol, 500 mg),
tiosemicarbazida (5b) (1,85 mmol, 320 mg) en dioxano anhidro (10 ml)
a 70-80ºC, se le añadió POCl_{3} (1,85 mmol, 173
\mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un
material bruto que se basificó a pH 8-7 con una
disolución de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se
recogió mediante filtración, se lavó con agua y se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de
etilo como eluyente para producir 351 mg del producto del
título.
Rendimiento: 46,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,65 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05
(m, 2H), 3,50-3,70 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,05 (s,
1H), 8,20-8,40 (m, 1H), 8,60 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 407,1
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,1%
Intermedio 7c: R1 = ciclohexilo, R3
=
3-tienilo
A una mezcla del ácido
3-tiofencarboxílico (3,9 mmol, 500 mg),
tiosemicarbazida (5b) (3,9 mmol, 675 mg) en dioxano anhidro (10 ml)
a 60-65ºC, se le añadió POCl_{3} (5 mmol, 473
\mul) y la mezcla se calentó a 97ºC durante 5 h. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un
material bruto que se basificó a pH 8-7 con una
disolución de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se
recogió mediante filtración, y se lavó con agua. El sólido entonces
se secó al vacío para proporcionar 965 mg del compuesto deseado
(7c).
Rendimiento: 93%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00
(m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (d,
1H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
Intermedio 7d: R1 = ciclohexilo, R3
=
3-cloro-2,6-dimetoxifenilo
A una mezcla del ácido
3-cloro-2,6-dimetoxibenzoico
(2,3 mmol, 500 mg), tiosemicarbazida (5b) (2,3 mmol, 399 mg) en
dioxano anhidro (10 ml) a 70-80ºC, se le añadió
POCl_{3} (2,3 mmol, 215 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC
durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida para producir un material bruto que se basificó a pH
8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}.
El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con
agua y se secó al vacío. El sólido se sometió a una cromatografía de
resolución rápida, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano para
producir 115 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,95-2,05
(m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s,
3H), 7,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 354,1
Intermedio 7e: R1 = ciclohexilo, R3
=
3-bromo-4-metoxifenilo
A una mezcla del ácido
3-bromo-4-metoxibenzoico
(2,16 mmol, 500 mg), tiosemicarbazida (5b) (2,16 mmol, 375 mg) en
dioxano anhidro (10 ml) a 60-65ºC, se le añadió
POCl_{3} (2,8 mmol, 262 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC
durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida para producir un material bruto que se basificó a pH
8-7 con una disolución de saturada de NaHCO_{3}.
El precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con
agua y se secó al vacío. El sólido se solubilizó en 50 ml de
diclorometano/metanol (7/3), al cual se le añadió una resina de
morfolin (13,88 mmol, 4 g). La mezcla se agitó durante la noche para
eliminar el exceso de ácido. La sal de la resina de morfolina se
filtró y la capa orgánica se concentró mediante destilación a
presión reducida para producir 740 mg del producto purificado
(7e).
Rendimiento: 92,8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00
(m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,65 (dd,
1H), 7,80 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H).
Intermedio 7f: R1 = ciclohexilo, R3
=
2-pirazinilo
A una mezcla del ácido
2-pirazincarboxílico (2,885 mmol, 0,358 g),
tiosemicarbazida (5b) (2,885 mmol, 0,5 g) en dioxano anhidro (10
ml), se le añadió oxicloruro de fósforo (3,751 mmol, 0,350 ml) a
90ºC, y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. La mezcla entonces
se basificó hasta pH 7 con una disolución saturada de bicarbonato de
sodio y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó hasta la sequedad para producir el producto
esperado.
Rendimiento: 0,6 g, 79,6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,44 (m, 5H), 1,56-1,63 (a,
1H), 1,70-1,77 (a, 2H), 2,00-2,05
(a, 2H), 3,60-3,68 (a, 1H), 8,22 (d, 1H),
8,67-8,69 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
Intermedio 7g: R1 = ciclohexilo, R3
=
3,4-dihidroxifenilo
A una mezcla del ácido
3,4-dihidroxibenzoico (2,885 mmol, 0,445 g),
tiosemicarbazida (5b) (2,885 mmol, 0,500 g) en dioxano anhidro (10
ml), se le añadió oxicloruro de fósforo (3,751 mmol, 0,350 ml) a
90ºC, y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 h. La mezcla se
basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta
pH 7 y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
precipitado se filtró, se lavó con hexano y después se secó para
producir el compuesto del título.
Rendimiento: 71%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,39 (m, 5H), 1,55-1,62 (a,
1H), 1,70-1,78 (a, 2H), 1,95-2,00
(a, 2H), 3,48-3,53 (a, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (d,
1H), 7,19 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,20-9,40 (a,
2H).
Intermedio 7h: R1 = ciclohexilo, R3
=
4-clorofenilo
La tiosemicarbazona (6b) (obtenida a partir de 5b
siguiendo el protocolo 6a) (10 mmol, 3 g) se suspendió en etanol (50
ml) y se añadió el oxidante FeCl_{2} 6H_{2}O (23 mmol, 6,3 g).
La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró
mediante destilación del disolvente y el material bruto se
solubilizó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua,
se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para
producir un residuo que se sometió a otro proceso oxidante con
FeCl_{2} 6H_{2}O (3 g) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 3 h, y durante 12 h a temperatura ambiente. La
mezcla se concentró mediante destilación del disolvente, y el
material bruto se solubilizó en acetato de etilo. Las sales
inorgánicas se retiraron mediante extracción con agua. La capa
orgánica se lavó con una disolución de NaCl, se secó con sulfato de
magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se
trituró y se lavó con ciclohexano para producir 2,5 g del producto
del título.
Rendimiento: 85%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
0,95-1,22 (m, 5H), 1,35-1,45 (a,
1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,80-1,87
(m, 2H), 3,32-3,42 (a, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d,
2H), 7,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 294,1
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,21%
Intermedio 7i: R1 = ciclohexilo, R3
=
3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenilo
A una mezcla del ácido
3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzoico
(2,468 mmol, 500 g), tiosemicarbazida (5b) (2,468 mmol, 427 mg) en
dioxano (10 ml) a 65ºC, se le añadió POCl_{3} (3,2 mmol, 300
\mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h 30 min,. El
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para
producir un material bruto que se basificó con una disolución de
NH_{4}OH diluido. El precipitado obtenido se recogió mediante
filtración, se lavó con agua antes de secar al vacío sobre
P_{2}O_{5} para producir 675 mg del producto deseado.
Rendimiento: 80%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,36 (m, 5H), 1,53-1,63 (m,
1H), 1,67-1,80 (m, 2H),
1,95-2-05 (m, 2H),
3,45-3,57 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,30
(s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).
Intermedio 7j: R1 = éster metílico
del ácido 3-benzoico, R3 =
3-cianofenilo
A una mezcla del ácido
3-cianobenzoico (2,92 mmol, 0,43 g), (5c) (3 mmol,
0,7 g) en dioxano (10 ml) a 85ºC, se le añadió POCl_{3} (3,8 mmol,
350 \mul) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 3 h 30 min. El
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para
producir un material bruto que se basificó con una disolución acuosa
de saturada de NaHCO_{3}. El precipitado obtenido se recogió
mediante filtración, se lavó sucesivamente con agua y con éter,
antes de secar al vacío para producir 0,5 g del producto deseado
(rendimiento: 49%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,88
(s, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H),
7,96 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,89 (s,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 337
Intermedio 7k: R1 = éster metílico
del ácido 3-benzoico, R3 =
2-piridilo
A una mezcla del ácido picolínico (2,92 mmol,
0,36 g), (5c) (3 mmol, 0,7 g) en dioxano (10 ml) a 85ºC, se le
añadió POCl_{3} (3,8 mmol, 350 \mul) y la mezcla se calentó a
95ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante destilación a
presión reducida para producir un material bruto. Se añadió metanol
y el precipitado obtenido se recogió mediante filtración, se lavó
con metanol y se secó al vacío para producir 0,59 g (61%) del
producto deseado. El material bruto se utilizó en la siguiente etapa
sin purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 10,9 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 313/314/315
Ejemplo I: Protocolo
C
Ejemplo
I16
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
2,4-dicloro-5-sulfamoilfenilo
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol (7b) (0,195 mmol, 80 mg) en dioxano
anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,23
mmol, 27 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta
disolución se la añadió 0,527 mmol (64 \mul) de
trifluorometansulfonato de metilo para permitir que la reacción se
completase, y 0,585 mmol (82 \mul) de trietilamina. El filtrado se
concentró mediante destilación a presión reducida. El producto se
purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 80/20) para producir 48
mg del producto del título.
Rendimiento: 58%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 421,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,4%
Ejemplo
I17
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-tienilo
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol (7c) (0,75 mmol, 200 mg) en dioxano
anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (1,13
mmol, 128 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A
esta disolución se la añadieron 0,225 mmol (26 \mul) de
trifluorometansulfonato de metilo para permitir que la reacción se
completase, y 0,675 mmol (94 \mul) de trietilamina. La mezcla se
concentró mediante destilación a presión reducida, y el residuo se
disolvió en agua. La mezcla acuosa entonces se basificó (pH
5-6) con una disolución saturada de NaHCO_{3} con
acetato de etilo. La capa orgánica se saturó con NaCl y se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un
residuo que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 15%, para
proporcionar 80 mg del producto deseado.
Rendimiento: 38%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,7-1,8 (m, 4H), 2,55-2,65 (m,
1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 280,23
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I17.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3,5-diclorofenilo
El compuesto I17.1 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I17 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
Rendimiento: 43%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 342,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
El compuesto I17.2 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I17 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
| I17.2 | ciclohexil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
Ejemplo
I18
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-cloro-2,6-dimetoxifenilo
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol (7d) (0,226 mmol, 80 mg) en dioxano
anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,27
mmol, 31 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta
disolución se la añadieron 0,068 mmol (7 \mul) de
trifluorometansulfonato de metilo para permitir que la reacción se
completase. La mezcla se concentró mediante destilación a presión
reducida, y el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa
entonces se basificó (pH 5-6) con una disolución
saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo
que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 80/20). Se obtuvieron 11 mg
del producto deseado.
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 1H),
7,60 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 368,26
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
El compuesto I18.1 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
| I18.1 | ciclohexil-(5-isoxazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina |
Ejemplo
I18.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
2-(5-piridin-2-il)tienilo
El compuesto I18.2 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
El residuo se purificó mediante a una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 57%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,85 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 357,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,5%
Ejemplo
I18.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
3,5-dihidroxi-4-metoxifenilo
El compuesto I18.3 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7) apropiado mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18. En este caso concreto, la
mezcla se concentró y el precipitado formado se filtró y se lavó con
acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal
del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 45%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1-1,40 (m, 5H), 1,45-1,55 (m, 1H),
1,65-1,75 (m, 2H), 1,85-1,95 (m,
2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 4,00 (sa, 3H),
6,65 (s, 2H), 9,60 (sa, 2H), 10,00 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 336,4
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
\newpage
Ejemplo
I18.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-hidroxi-4,5-dimetoxifenilo
El compuesto I18.4 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7) apropiado mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18. En este caso concreto, la
mezcla se concentró y el precipitado formado se filtró y se lavó con
acetato de etilo para producir el compuesto esperado como una sal
del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 11%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,10
(m, 2H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s,
6H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,80 (sa, 1H), 9,90 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 350,45
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I18.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto I18.5 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 5H), 1,57-1,63 (m,
1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,60 (a, 1H), 3,50 (s, 3H),
7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 308/310
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,24%
Ejemplo
I18.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenilo
El compuesto I18.6 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol apropiado (7i). A una disolución del
intermedio 7i (2 mmol, 675 mg) en dioxano anhidro (10 ml) se le
añadió trifluorometansulfonato de metilo (3 mmol, 337 \mul). La
mezcla resultante se agitó durante 48 h para producir un
precipitado. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo para
producir 400 mg del producto deseado como una sal del ácido
trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 40%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,55 (m, 5H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,76-1,88 (m, 2H), 2,00-2,11
(m, 2H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s,
3H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 354/356
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,4%
Ejemplo
I19
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-sulfamoilfenilo
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol (7a) (0,215 mmol, 80 mg) en dioxano
anhidro (10 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de metilo
(0,257 mmol, 29 \mul). La mezcla resultante se agitó durante 24 h.
A esta disolución se la añadió trifluorometansulfonato de metilo
(0,065 mmol, 7 \mul) para permitir que la reacción se completase.
El filtrado se concentró mediante destilación a presión reducida y
el residuo se disolvió en agua. La mezcla acuosa entonces se
basificó (pH 5-6) con una disolución saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con una disolución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo que se
purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con
un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo) para producir 59 mg
del producto puro.
Rendimiento: 71%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,25-1,55 (m, 5H), 1,65-1,75 (m,
1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,70-2,80
(m, 1H), 3,65 (s, 3H), 7,80-7,95 (m, 4H), 8,30 (dd,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 387,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
Ejemplo
I19.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-N,N-dietil-3-sulfonamidafenilo
A una mezcla del compuesto I19 (0,258 mmol, 0,100
g), bisulfato de tetra-n-butilamonio
(0,0258 mmol, 0,090 g), hidróxido de sodio acuoso al 50% (0,300 ml)
y tolueno (2,2 ml) se le añadió bromuro de etilo (0,310 mmol, 0,023
ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y
después se calentó hasta 90ºC durante 1 h 30 min antes de una
segunda adición de bromuro de etilo (0,310 mmol, 0,023 ml). La
mezcla se calentó a 90ºC durante 2 h 30 min, y los volátiles se
retiraron mediante destilación. El material bruto se solubilizó con
acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 0,1
g del producto esperado como un sólido blanco.
Rendimiento: 87,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,00
(t, 6H), 1,10-1,32 (a, 5H),
1,48-1,54 (m, 1H), 1,65-1,73 (a,
4H), 2,53-2,62 (a, 1H), 3,20-3,30
(m, 4H), 3,48 (s, 3H), 7,68-7,79 (m, 2H), 8,11 (s,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 443/445
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,72%
Ejemplo
I19.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenilo
A una disolución de I19 (0,516 mmol, 0,2 g) en
DMF (13 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,548 mmol, 0,214 g)
y agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que
se obtuvo una disolución homogénea y después se añadió hidrocloruro
de bis-(2-cloroetil)metilamina (0,516 mmol,
0,10 g). Después de un día de agitación, la mezcla se calentó a 80ºC
durante 15 h. Los disolventes entonces se evaporaron y el material
bruto se solubilizó en diclorometano. La capa orgánica se lavó con
una disolución saturada de bicarbonato de sodio, y después con
salmuera. Después de una filtración, el filtrado se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró mediante destilación. El material bruto se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 5%. El producto sólido entonces se lavó
con acetato de etilo.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} + D_{2}O)
\delta ppm: 1,20-1,48 (m, 5H),
1,62-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (m,
4H), 2,45 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,55-2,65 (m, 1H),
3,33 (t, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,24 (s,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 470
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,53%
Ejemplo
I19.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[(piridin-4-ilmetil)sulfamoil]fenilo
A una mezcla de I19 (0,258 mmol, 0,1 g),
trietilamina (0,516 mmol, 0,072 ml) y ácido acético (0,516 mml, 0,03
ml) en 1,2-dicloroetano, se le añadió
4-piridincarboxaldehído (0,387 mmol, 0,037 ml). La
mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de
sodio (0,516 mmol, 0,135 g). Después de agitar durante 24 h a
temperatura ambiente se añadieron las mismas cantidades de
borohidruro y aldehído, y la reacción se agitó durante 15 h. La
mezcla entonces se filtró y el filtrado se diluyó con diclorometano,
se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó sobre
gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0%
hasta 7%. El producto sólido entonces se lavó con éter para producir
el producto del título.
Rendimiento: 40%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,39 (m, 5H), 1,54-1,60 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,60-2,67
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H),
7,76 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,73-8,78
(a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 478
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,99%
Ejemplo
I19.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-(2-morfoliln-4-iletilsulfamoil)fenilo
La
2-cloro-N-(2-cloroetil)-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida
se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I19.3
utilizando un aldehído apropiado e I19. El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
20%, seguido de una elución isocrática con acetato de
etilo/ciclohexano (4/6).
Rendimiento: 84%
A una mezcla de este intermedio (0,866 mmol,
0,390 g) en presencia de yoduro de sodio en etanol (10 ml) se le
añadió morfolina (8,66 mmol, 0,756 ml). Después de 15 h a reflujo,
la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el material bruto se
basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio.
Después de una extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se
evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 50%.
Rendimiento: 65%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,61-1,69
(m, 1H), 1,80-1,89 (a, 4H),
2,30-2,39 (m, 4H), 2,41-2,49 (m,
2H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,00-3,09
(m, 2H), 3,60-3,73 (m, 7H),
5,81-5,89 (a, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,32
(s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 500/501
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,76%
Ejemplo
I19.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-etilsulfamoilfenilo
El compuesto del título se preparó como se
describió en el ejemplo I19.3. En este caso concreto, se empleó un
gran exceso de acetaldehído (20 equivalentes) y
triacetoxiborohidruro (4 equivalentes) y se añadieron de una
vez.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22-1,50 (m, 5H),
1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,87 (a,
4H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,97-3,04
(q, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,90 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,77 (d, 1H),
8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 415/416
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,36%
\newpage
Ejemplo
I19.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[etil-(2-morfolin-4-iletil)sulfamoil]fenilo
A una mezcla de II9.4 (0,100 mmol, 0,05 g),
bisulfato de N-tetrabutilamonio (0,02 mmol, 0,008
g), una disolución de hidróxido de sodio al 50% (1,25 mmol, 0,1 ml)
en tolueno (2 ml) se le añadió bromuro de etilo (1 mmol, 0,075 ml).
La mezcla se calentó a 90ºC durante 5 h, y después se evaporó hasta
la sequedad. El residuo se solubilizó en acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
después se destiló al vacío. El material bruto se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo/ciclohexano en una proporción 1/9, después 2/8,
para producir el producto esperado.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,13 (t, 3H), 1,22-1,45 (m, 5H),
1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,84 (a,
4H), 2,38-2,43 (m, 4H), 2,50-2,53
(t, 2H), 2,57-2,64 (m, 1H),
3,40-3,50 (m, 4H), 3,60-3,65 (m,
7H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 528/529
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,57%
Ejemplo
I19.7
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[isopropil-(2-morfolin-4-iletil)sulfamoil]fenilo
El compuesto del título se preparó como se
describió en el ejemplo I19.6 con 13 equivalentes de bromuro de
isopropilo. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene
acetato de etilo al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,50 (d, 6H), 1,22-1,47 (m, 5H),
1,61-1,68 (m, 1H), 1,78-1,83 (a,
4H), 2,44-2,50 (m, 4H), 2,57-2,63
(m, 3H), 2,47-2,51 (t, 2H), 3,60 (s, 3H),
3,68-3,70 (m, 4H), 3,98-4,04 (m,
1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 542/543
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,86%
Ejemplo
I19.8
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-{etil-[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfamoil}fenilo
A una disolución de I19.5 (0,241 mmol, 0,1 g) en
EtOH (4 ml) se le añadió carbonato de potasio (0,289 mmol, 0,040 g)
y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min
antes de la adición de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
(0,289 mmol, 0,040 ml). Después de 3 h a reflujo se añadieron 2,4
equivalentes del derivado de bromo y la mezcla se mantuvo a reflujo
durante 15 h más. La mezcla entonces se evaporó hasta la sequedad y
el residuo se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La
capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El material bruto se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene de acetato de etilo al 10%
hasta 60%.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,11 (t, 3H), 1,20-1,47 (m, 5H),
1,61-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (a,
4H), 2,59-2,68 (m, 1H), 3,36 (s, 3H),
3,43-3,50 (m, 4H), 3,54-3,58 (m,
4H), 3,61-3,65 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H),
8,28 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 518/520
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I19.9
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)etilsulfamoil]fenilo
Se hizo reaccionar un exceso de epibromohidrina
(3 equivalentes molares) con I19.5 siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo I19.8. El intermedio se aisló mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo con una proporción 1/9. A una
disolución de este intermedio (0,106 mmol, 0,05 g) en EtOH (2 ml) a
50ºC se le añadió dimetilamina (0,318 mmol, 0,041 ml) y la mezcla se
calentó a 70ºC durante 15 h. El disolvente entonces se retiró bajo
presión reducida. El residuo se diluyó en agua y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y los volátiles se evaporaron para
producir el producto deseado.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22-1,49 (m, 5H),
1,60-1,70 (m, 1H), 1,79-1,89 (a,
4H), 2,254-2,36 (m, 8H), 2,58-2,66
(m, 1H), 3,31-3,34 (dd, 1H),
3,42-3,60 (m, 6H), 3,79-3,87 (m,
1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 516/517
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,60%
Ejemplo
I19.10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[(3-dimetilamino-2,3-dihidroxipropil)etilsulfamoil]fenilo
El compuesto del título se preparó como se
describió en el ejemplo I19.8 con 3 equivalentes de
3-bromo-1,2-propandiol
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El
producto deseado se obtuvo después de una purificación del material
bruto mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 3%.
Rendimiento: 38%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,10 (t, 3H), 1,22-1,49 (m, 5H),
1,62-1,68 (m, 1H), 1,79-1,89 (m,
4H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,59-2,66
(m, 2H), 3,40-3,48 (m, 3H),
3,51-3,57 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H),
3,89-3,94 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,30
(s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 489/490
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,41%
Ejemplo
I19.11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[etil-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)sulfamoil]fenilo
El compuesto del título se preparó como se
describió en el ejemplo I19.9 utilizando el mismo intermedio y
pirrolidina (3 eq.) como nucleófilo. El residuo se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 2% hasta 3%.
Rendimiento: 27%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,10 (t, 3H), 1,19-1,47 (m, 5H),
1,64-1,70 (m, 1H), 1,77-1,90 (m,
4H), 2,48-2,51 (dd, 1H), 2,53-2,78
(m, 7H), 3,33-3,37 (dd, 1H),
3,45-3,54 (m, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,61 (s, 3H),
3,87-3,95 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,30
(s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 542/543
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,50%
Ejemplo
I19.12
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[(2-dietilaminoetil)etilsulfamoil]fenilo
El compuesto del título se preparó como se
describió en el ejemplo I19.8 utilizando 3,3 eq. de carbonato de
potasio y 2 eq. de hidrocloruro de
2-dietilaminoetilcloruro. El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un mezcla
de MeOH/DCM (10/90).
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,00 (t, 6H), 1,17 (t, 3H), 1,22-1,48 (m, 5H),
1,61-1,70 (a, 1H), 1,80-1,90 (m,
4H), 2,48-2,53 (q, 4H), 2,59-2,63
(m, 3H), 3,40-3,45 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 7,50 (d,
1H), 7,72 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 514/515
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,34%
Ejemplo
I19.13
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[(2-dimetilamino-1-metiletil)etilsulfamoil]fenilo
Ejemplo I19.14: R1 = ciclohexilo,
R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-[(2-dimetilaminopropil)etilsulfamoil]fenilo
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I19.8 utilizando 3,3 eq. de
carbonato de potasio y 2 eq. de hidrocloruro de
2-dimetilaminoisopropilcloruro. Se obtuvieron dos
"isómeros" de esta reacción: el material bruto se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol (99/1) para producir dos isómeros.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,47 (m, 11H), 1,64-1,72
(m, 1H), 1,77-1,86 (m, 4H), 2,10 (s, 6H),
2,23-2,36 (m, 2H), 2,54-2,66 (m,
1H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,42-3,52
(m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,88-3,93 (m, 1H), 7,50 (d,
1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 500/501
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,67%
Rendimiento: 30%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 0,92 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,23-1,50 (m, 5H),
1,62-1,70 (m, 1H), 1,79-1,89 (m,
4H), 2,14 (s, 6H), 2,59-2,64 (m, 1H),
2,77-2,86 (m, 1H), 3,33-3,51 (m,
4H), 3,59 (s, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, H), 8,30 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 500/501
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,67%
\newpage
Ejemplo
I20
R1 = ciclohexilo, R2 = acetato de
metilo, R3 =
clorofenilo
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol (7h) apropiado (0,34 mmol, 100 mg)
en dioxano anhidro (3 ml) se le añadió un exceso de bromoacetato de
metilo (3,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 48 h a
90ºC. La mezcla se concentró y se añadió una disolución saturada de
K_{2}CO_{3}. La disolución se extrajo con acetato de etilo, la
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, utilizando un gradiente de disolvente de
ciclohexano/acetato de etilo, para producir 66 mg del producto.
Rendimiento: 52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,35 (m, 5H), 1,55-1,60 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,65 (a, 1H), 3,65 (s, 3H),
4,77 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 366/368
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,70%
Los compuestos de los siguientes ejemplos se
prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I20
utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
| I20.1 | [5-(4-clorofenil)-3-ciclopropilmetil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina |
| I20.2 | 3-[5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]propan-1,2-diol |
| I20.3 | 5-(4-clorofenil)-3-(2-dietilaminoetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina |
Ejemplo
I21
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
éster metílico del ácido
3-benzoico
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol (7h) apropiado (1,86 mmol, 590 mg)
preparado mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 7g, en
dioxano anhidro (20 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de
metilo (2,79 mmol, 316 \mul) y trietilamina (2,23 mmol, 310
\mul)). La mezcla resultante se agitó durante 7 h a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró y el precipitado entonces se vertió en
una disolución diluida de NaHCO_{3} y se lavó con diclorometano.
La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl y se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida para producir 200 mg del producto del título.
Rendimiento: 37%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,35 (m, 5H), 1,45-1,55 (m,
1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60
(m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 2H),
7,95 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I21.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
ácido
3-benzoico
A una disolución del compuesto I21 (30 mg, 0,09
mmol) en metanol (10 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió
K_{2}CO_{3} (163 mg, 1,17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 h, se dejó enfriar y se concentró al vacío para producir
un material bruto. Este residuo se vertió en agua y la suspensión se
neutralizó cuidadosamente con una disolución de HCl (0,1 N) y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se destiló para producir 10 mg del producto
del título.
Rendimiento: 35%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),
8,15 (s, 1H), 13,3 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,6%
Ejemplo
I21.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (96 mg,
2,26 mmol) en 1,6 ml de agua se le añadió una disolución de I21 (500
mg, 1,51 mmol) en tetrahidrofurano (THF)/MeOH (50/50) (8 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se
añadió una disolución de HCl (0,1 N, 38 ml). La mezcla resultante se
agitó durante 2 h. Después de la destilación del agua, el producto
se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de este
material bruto (1,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro
de tionilo (10 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo
durante 5 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió
una disolución de amoniaco (1 ml al 28%) a una disolución del
residuo (150 mg, 0,32 mmol) en THF (2 ml) enfriado hasta 10ºC.
Después de 3 h a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró
hasta la sequedad, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con
una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se destilaron a presión reducida. El
material sólido blanco se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 99/1) para producir 14
mg del producto del título.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,65-2,75
(m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H),
7,98 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 317
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I21.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-[N-(2-hidroxietil)]benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (96 mg,
2,26 mmol) en 1,6 ml de agua se le añadió una disolución de I21 (500
mg, 1,51 mmol) en THF/MeOH (50/50) (8 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución
de HCl (0,1 N, 38 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h.
Después de la destilación del agua, el producto se secó sobre
P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de este material bruto
(1,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (10
ml) gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La
mezcla se concentró a presión reducida. A una suspensión de este
residuo (150 mg, 0,32 mmol) en THF (2 ml) con trietilamina (90
\mul, 0,64 mmol) se le añadió a 0ºC etanolamina (20 \mul, 0,32
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua
a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a
la presión del vacío. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 2% para producir 50 mg del producto
correcto.
Rendimiento: 43%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,55-2,75
(m, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H),
3,45-3,55 (m, 5H), 4,70 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80
(d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,60 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 361
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
\newpage
Ejemplo
I21.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-(N-metil)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (96 mg,
2,26 mmol) en 1,6 ml de agua se le añadió una disolución de I21 (500
mg, 1,51 mmol) en THF/MeOH (50/50) (8 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución
de HCl (0,1 N, 38 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h.
Después de la destilación del agua, el producto se secó sobre
P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de este material bruto
(1,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (10
ml) gota a gota y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La
mezcla se concentró a presión reducida. A una suspensión de este
residuo (150 mg, 0,32 mmol) en THF (4 ml) con trietilamina (90
\mul, 0,64 mmol) se le añadió a 0ºC hidrocloruro de metilamina (4
mg, 0,64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se
añadió agua a la mezcla y se basificó con una disolución de
NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo a
la presión del vacío. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 2% para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,90 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,55-8,65 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,6%
Ejemplo
I22
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3,4-dihidroxifenilo
El compuesto I22 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7g) mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos
apropiados (protocolo C).
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el
precipitado se lavó con dioxano y éter dietílico para producir el
compuesto esperado como una sal del ácido
trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 54,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,53 (m, 5H), 1,64-1,69 (a,
1H), 1,78-1,84 (a, 4H), 2,03-2,10
(a, 1H), 3,19-3,27 (a, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,90 (d,
1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 9,55-9,63 (a, 1H),
9,75-9,81 (a, 1H), 9,96-10,3 (a,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 306/307
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,35%
Ejemplo
I23
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3,5-dimetoxi-4-hidroxifenilo
El compuesto I23 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7) mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo I18 utilizando los intermedios y reactivos
apropiados (protocolo C).
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el
precipitado se lavó con dioxano y éter dietílico para producir el
compuesto esperado como una sal del ácido
trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 13,9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,12-1,27 (a, 1H), 1,27-1,41 (a,
2H), 1,41-1,54 (a, 2H), 1,63-1,70
(a, 1H), 1,80-1,87 (a, 2H),
2,03-2,11 (a, 2H), 3,17-3,26 (a,
1H), 3,88 (9H, s), 7,06 (s, 2H), 9,38-9,47 (a, 1H),
9,80-9,88 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 350/351
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,00%
Los compuestos I23.1 e I23.2 se prepararon
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I18 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (protocolo C).
| I23.1 | 6-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-ol |
| I23.2 | 5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2,3-triol |
Ejemplo
I24
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
8-hidroxiquinolin-2-ilo
El compuesto I24 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7) apropiado (procedimiento
descrito en el ejemplo 7d) mediante el procedimiento descrito en el
ejemplo I18.6. En este caso concreto, la mezcla se filtró y el
precipitado se lavó con dioxano y éter dietílico para producir el
compuesto esperado como una sal del ácido
trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 58,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,25-1,36 (a, 1H), 1,45-1,67 (a,
4H), 1,74-1,81 (a, 1H), 1,90-1,96
(a, 2H), 2,18-2,22 (a, 2H),
3,40-3,50 (a, 1H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,63
(d, 1H), 7,69 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,64 (d, 1H),
10,08-10,13 (a, 1H), 10,21-10,28 (a,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 341/342
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,88%
Ejemplo
I25
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
2-pirazilo
El 1,3,4-tiadiazol (7f) (0,770
mmol, 0,200 g) y trifluorometansulfonato de metilo (0,924 mmol,
0,104 ml) se hicieron reaccionar en dioxano (7 ml). El residuo,
obtenido después de una basificación hasta pH 9-10
con una disolución saturada de carbonato de potasio, se sometió a
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 10% para producir el producto
esperado.
Rendimiento: 0,075 g, 35,37%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,43 (a, 5H), 1,56-1,65 (a,
1H), 1,90-2,00 (a, 4H), 2,63-2,70
(a, 1H), 3,56 (s, 3H), 8,67 (s, 2H), 9,12 (s, 1H).
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,32%
MS (m/z) / M+1 = 276/277
Ejemplo
I26
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
(E)-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)vinilo
El compuesto I26 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito para el intermedio 7d) y los reactivos apropiados. El
producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta
7%.
Rendimiento: 0,025 g, 24,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,36 (a, 6H), 1,52-1,59 (a,
1H), 1,66-1,78 (a, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
6,70-6,80 (a, 1H), 6,85-6,97 (a,
2H), 6,97-7,07 (a, 2H), 9,04 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346/347
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,64%
Ejemplo
I27
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-metoxi-4-hidroxifenilo
El compuesto I27 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito para el intermedio 7d) y los reactivos apropiados. El
producto deseado se aisló mediante una cromatografía en gel de
sílice (Alltech, 2 g de sílice), eluyendo con ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 4%.
Rendimiento: 0,015 g, 14,2%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,01-1,20 (a, 5H), 1,39-1,44 (a,
1H), 1,53-1,63 (a, 4H), 2,4-2,48 (a,
1H), 3,30 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,00
(d, 1H), 9,38-9,43 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 320/321
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,08%
Ejemplo
I28
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
quinolin-8-ilo
El compuesto I28 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados. El
residuo se sometió a una cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 41%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,70-2,80
(m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,55-7,60 (m, 1H),
7,60-7,70 (m, 1H), 7,95-8,05 (m,
1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,40-8,45
(m, 1H), 8,20-8,80 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 325,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I29
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-dimetilaminofenilo
El compuesto I29 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados. El
producto se cromatografió en una columna de gel de sílice,
utilizando ciclohexano/acetato de etilo con una proporción 8/2 como
disolvente.
Rendimiento: 27%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,50-2,60
(m, 1H), 3,45 (s, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,40 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 317,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,5%
\newpage
Ejemplo
I30
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-sulfonamidafenilo
El compuesto I30 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18, utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados.
El residuo se sometió a una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con ciclohexano que contiene AcOEt al 0% hasta
20%.
Rendimiento: 21%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,50-2,60
(m, 1H), 3,45 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 353,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,5%
Ejemplo
I31
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
5-cloroindol-2-ilo
El compuesto I31 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18.6, utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito para el intermedio 7b) y los reactivos apropiados.
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el
precipitado se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto
esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 88%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,55 (m, 5H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,95-2,10
(m, 2H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,85 (sa, 3H),
7,10-7,15 (m, 1H), 7,15-7,20 (m,
1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,75 (sa, 1H), 10 (sa, 1H),
12,40 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 347,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,2%
El compuesto I31.1 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I31 utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
| I31.1 | 2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol; compuesto con ácido1,1,1-trifluo- |
| rometansulfónico |
Ejemplo
I32
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-hidroxi-4-metoxifenilo
El compuesto I32 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18.6 utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito en el ejemplo 7b) y los reactivos apropiados.
En este caso concreto, la mezcla se concentró, se
filtró y el precipitado se lavó con acetato de etilo para producir
el compuesto esperado como una sal del ácido
trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 69%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,05-1,45 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05
(m, 2H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,8 (2s, 6H), 7,00 (d,
1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 9,60 (sa, 1H), 9,75 (sa,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 320,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98%
Ejemplo
I33
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-hidroxifenilo
El compuesto I33 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18.6 utilizando el intermedio
apropiado (1,3,4-tiadiazol (7), procedimiento
descrito en el ejemplo 7b) y los reactivos apropiados.
En este caso concreto, la mezcla se filtró y el
precipitado se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto
esperado como una sal del ácido trifluorometansulfónico.
Rendimiento: 95%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,05-1,45 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,90-2,00
(m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,85 (d,
2H), 7,60 (d, 2H), 9,70 (da, 1H), 10,25 (da, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 290,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,6%
Ejemplo
I34
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3,4-dimetoxifenilo
El compuesto I34 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7) apropiado mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
El producto deseado se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 28%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,30 (m, 5H), 1,45-1,55 (m,
1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,45-2,60
(m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,70 (2s, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H),
7,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 334,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,2%
Ejemplo
I35
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-bromo-4-metoxifenilo
El compuesto I35 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol (7e) mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando los intermedios
y reactivos apropiados.
El producto deseado se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 15%.
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,60 (d, 1H),
7,85 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 384,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95%
Los compuestos de los siguientes ejemplos se
prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I35
utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
| I35.1 | ciclohexil-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina |
| I35.2 | ciclohexil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina |
Ejemplo
I36
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-hidroxifenilo
El compuesto I36 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol apropiado (7) mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados. El producto se cromatografió
en una columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de
ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,00-7,05 (m,
2H), 7,25 (t, 1H), 9,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 290,29
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
93,9%
Ejemplo
I37
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
éster metílico del ácido
4-benzoico
El compuesto I37 se preparó a partir del
1,3,4-tiadiazol apropiado (7) mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I17 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados. El producto se cromatografió
en una columna de gel de sílice, utilizando un gradiente de
ciclohexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 47%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,50-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 332,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
ácido
4-benzoico
A una disolución del
1,3,4-tiadiazol I37 (80 mg, 0,24 mmol) en metanol
(10 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió K_{2}CO_{3}(434 mg,
3,14 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC durante 3 h y después a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró
mediante destilación a presión reducida para producir un material
bruto. Este residuo se vertió en agua, la suspensión se neutralizó
cuidadosamente con una disolución de HCl (0,1 N) y la fase acuosa se
extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se destiló para producir 40 mg del producto del título.
Rendimiento: 52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 13,15 (sa,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 318,4
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
ácido
fenil-4-hidroxámico
A una disolución del LiOH monohidrato (37 mg,
0,75 mmol) en 0,8 ml de agua se le añadió una disolución del
compuesto I37 (250 mg, 0,75 mmol) en THF/MeOH (50/50) (4 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml)
y se añadió una disolución de HCl (0,1 N, 15 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 20 min. Después de la destilación del
agua, el producto bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una
disolución de 75 mg (0,19 mmol) de este material bruto en tolueno (1
ml) se le añadió una gota de piridina y cloruro de tionilo (70
\mul) y se hizo reaccionar a reflujo durante 4 h. Los volátiles se
eliminaron a presión reducida. A una disolución de este residuo en
THF anhidro se le añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (230
\mul, 0,47 mmol) con tamices moleculares (3A) y la mezcla de
reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después de
una filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el
residuo se trató con una disolución de HCl 1 M, se agitó a
temperatura ambiente y después se basificó con una disolución de
NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró al vacío. El producto del título se aisló
mediante HPLC preparativa en fase inversa (HYPERSYL C18), eluyendo
con agua que contiene acetonitrilo al 5% hasta 95% durante 20
min.
Rendimiento: 12 mg, 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 333,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,9%
Ejemplo
I37.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (126 mg,
3,0 mmol) en 0,8 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (1,0
g, 3 mmol) en THF/MeOH (50/50) (4 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua (8 ml) y se añadió una
disolución de HCl (0,1 N, 60 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 20 min. Después de la destilación del agua, el producto
bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una disolución de 120
mg (0,3 mmol) de este material bruto en 2 ml de tolueno se le añadió
gota a gota cloruro de tionilo (2 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se
añadió una disolución de amoniaco (1 ml al 28%) a una disolución del
residuo en THF (2 ml) enfriada hasta 10ºC. Después de dejarla en
reposo durante 5 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró
hasta la sequedad, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con
una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se destilaron a presión reducida. El
material sólido blanco se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice (eluyendo con diclorometano) para producir 64 mg del
producto del título.
Rendimiento: 67%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,45 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (sa, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H),
8,05 (sa, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 317,35
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,3%
\newpage
Ejemplo
I37.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (187 mg,
4,5 mmol) en 0,8 ml de agua se le añadió una disolución del
compuesto I37 (250 mg, 0,75 mmol) en THF/MeOH (50/50) (4 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml)
y se añadió una disolución de HCl 0,1 M para alcanzar un pH
6-7. Después de la destilación del agua, el material
bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. Se añadió una resina de
tipo morfolina (180 mg, 0,62 mmol) a una disolución de 450 mg (0,62
mmol) de este material bruto en 15 ml de THF enfriado hasta
-15ºC. Después se añadió cloroformiato de isobutilo (105
\mul, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a -15ºC durante 1
h 30 min, antes de la adición de una suspensión de
amino-1H-tetrazol (80 mg, 0,74 mmol)
en THF (10 ml). Se dejó la mezcla de reacción en reposo durante la
noche a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de gel
de sílice. El filtrado se concentró hasta la sequedad, y se purificó
mediante una HPLC preparativa en fase inversa C18 (HYPERSYL),
eluyendo con agua que contiene acetonitrilo al 5% hasta 95% durante
20 min, para producir 10 mg del producto del título. El compuesto se
trató con una disolución de etanol/HCl para producir la
correspondiente sal hidrocloruro.
Rendimiento: 4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-2,15 (m, 10H), 3,10-3,10 (m,
1H), 4,00 (sa, 3H), 8,10 (da, 2H), 8,35 (da, 2H), 12,70 (sa,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 385,46
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-quinolin-8-il)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19
mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g,
17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución
de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h 30
min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó
sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200 mg (0,5 mmol)
de este material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50) (6 ml) se le
añadió resina de
ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g,
1,5 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(14 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175
\mul, 1 mmol), 8-aminoquinoleína (145 mg, 1 mmol),
tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 24
h a temperatura ambiente. Después de una filtración, se añadió
resina de isocianato de metilo (1 g, 1 mmol) al filtrado y la mezcla
se agitó durante 24 h más a temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0%
hasta 20% para producir 10 mg del producto del título.
Rendimiento: 4,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 5H), 1,60-1,65 (m,
1H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,65-2,75
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,80 (d,
1H), 7,90 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,00 (d,
1H), 10,70 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 444,13
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,4%
Ejemplo
I37.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
4-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19
mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g,
17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y se añadió una
disolución de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 3 h 30 min. Después de la destilación del agua, el producto
bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200
mg (0,5 mmol) de este material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50)
(6 ml) se le añadió resina de
ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g,
1,5 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(14 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (260
\mul, 1,5 mmol), monohidrocloruro de
3-amino-2,6-dimetoxipiridina
(190 mg, 1 mmol), tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción
se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Después de una
filtración, se añadió resina de isocianato de metilo (1 g, 1 mmol)
al filtrado y la mezcla se agitó durante 24 h más a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene
acetato de etilo al 0% hasta 20% para producir 60 mg del producto
del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,35 (m, 5H), 1,50-1,60 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,55-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,35 (d, 1H),
7,70-7,80 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 9,65 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 454
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.7
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-isopropilbenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19
mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g,
17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y se añadió una
disolución de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó
durante 3 h 30 min. Después de la destilación del agua, el producto
bruto se secó sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200
mg (0,5 mmol) de este material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50)
(6 ml) se le añadió resina de
ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g,
1,5 mmol),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(15 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175
\mul, 1 mmol), isopropilamina (85 \mul, 1 mmol), tamices
moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a
temperatura ambiente. Después de una filtración, se añadió resina de
isocianato de metilo (1 g, 1 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó
durante 24 h más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
20% para producir 40 mg del producto del título.
Rendimiento: 22%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 11H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05-4,15 (m, 1H), 7,70 (d,
2H), 7,90 (d, 2H), 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 359
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.8
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-etilbenzamida
A una disolución de etilamina 2 M (1,8 ml, 3,6
mmol) en dicloroetano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC
se le añadió trimetilaluminio 2 M (1,8 ml, 3,6 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se añadió una
disolución del compuesto I37 (180 mg, 0,54 mmol) en dicloroetano (5
ml) y se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 48 h a
temperatura ambiente. Se añadió una disolución de etilamina 2 M (0,8
ml, 1,6 mmol) y de trimetilaluminio 2 M (0,8 ml, 1,6 mmol) para que
la reacción se completase, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h más. La mezcla se diluyó con 50 ml de
diclorometano y 30 ml de agua, se agitó durante 2 h y se filtró a
través de Celite. El filtrado se lavó con agua, salmuera, y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía de
elución rápida, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 20% para producir 60 mg del
producto del título.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,20
(t, 3H), 1,20-1,50 (m, 5H),
1,60-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m,
4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,35-3,45
(m, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,65 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 344,7
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.8-1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenilo
A una disolución de I37.8 (0,29 mmol, 100 mg) en
acetonitrilo (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le
añadió azida de sodio (0,44 mmol, 28 mg) y anhídrido
trifluorometansulfónico (0,44 mmol, 73 \mul). Después, la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió una
disolución saturada de NaHCO_{3} hasta pH 7. La capa acuosa se
extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua,
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
diclorometano/metanol, después mediante HPLC (columna
C_{18}-HYPERSYL), eluyendo con agua que contiene
acetonitrilo al 5% hasta 95% durante 20 min para producir el
producto del título.
Rendimiento: 9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 5H), 1,47 (t, 3H),
1,55-1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m,
4H), 2,50-2,55 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,52 (q, 2H),
7,85-7,90 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 370
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,8%
Ejemplo
I37.9
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida
A una disolución de
N,N-dimetiletilendiamina (335 \mul, 3 mmol) en
dicloroetano (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le
añadió trimetilaluminio 2 M (1,5 ml, 3 mmol), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h 30 min. Después se añadió una
disolución del compuesto I37 (180 mg, 0,54 mmol) en dicloroetano (5
ml) y se dejó la mezcla de reacción en agitación durante 24 h a
temperatura ambiente, y durante 24 h a 45ºC. La mezcla se diluyó con
10 ml de diclorometano y 20 ml de agua, se agitó durante 1 h 30 min,
y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua,
salmuera, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir 140
mg del producto del título.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,25 (s, 6H),
2,60-2,70 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,90
(d, 2H), 8,50 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,4%
Ejemplo
I37.10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-piridin-4-ilmetilbenzamida
A una disolución del LiOH monohidrato (794 mg, 19
mmol) en 18 ml de agua se le añadió una disolución de I37 (5,7 g,
17,2 mmol) en THF/MeOH (50/50) (100 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua y se añadió una disolución
de HCl (0,1 N, 361 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h 30
min. Después de la destilación del agua, el producto bruto se secó
sobre P_{2}O_{5} al vacío. A una suspensión de 200 mg (0,5 mmol)
del material bruto en CH_{2}Cl_{2}/DMF (50/50) (6 ml) se le
añadió resina de
ciclocarbodiimida-N-metilo (1,03 g,
1,5 mmol), hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'.N'-tetrametiluronio
(38 mg, 0,1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (175
\mul, 1 mmol), 4-picolilamina (105 \mul, 1
mmol), tamices moleculares (3A) y la mezcla de reacción se agitó
durante 3 días a temperatura ambiente. Esta mezcla se filtró, y en
la capa orgánica se añadio resina de isocianato de metilo (1 g, 1
mmol) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después de
una filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El
sólido se vertió en agua y la mezcla se agitó durante 1 h, antes de
una extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4},
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir 30 mg del producto del título.
se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir 30 mg del producto del título.
Rendimiento: 15%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,75
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,75 (d, 2H),
8,00 (d, 2H), 8,50 (d, 2H), 9,25 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
Ejemplo
I37.11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
A una disolución de I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) en
DMF (2,5 ml) se le añadió etildiisopropilamina (1,6 mmol, 190
\mul), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(0,6 mmol, 265 mg),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,25 mmol, 34 mg) y
1-metil-4-(metilamino)piperidina
(0,6 mmol, 87 \mul), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se destiló a
presión reducida, y el residuo se vertió en agua, antes de una
extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera,
y después con una disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo
se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta
15% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 93,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,23-1,45 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,68-1,85 (m, 6H), 1,85-2,00
(m, 2H), 2,23-2,44 (m, 5H),
2.55-2,65 (m, 1H), 2,83 (s, 3H),
3,00-3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 3H),
3,85-4,03 (m, 1H), 7,48 (dd, 2H), 7,70 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,4%
Ejemplo
I37.12
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-isobutilbenzamida
A una disolución de I37.1 (0,5 mmol, 200 mg) en
DMF (2,5 ml) se le añadió etildiisopropilamina (1,6 mmol, 190
\mul), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(0,6 mmol, 265 mg),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(0,25 mmol, 34 mg) e isobutilamina (2,3 mmol, 80 \mul), y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El disolvente se destiló, y el residuo se vertió en agua, antes de
una extracción con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
salmuera, una disolución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida
para producir el producto deseado.
Rendimiento: 86%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,90
(d, 6H), 1,20-1,40 (m, 5H),
1,55-1,65 (m, 1H), 1,72-1,90 (m,
5H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3.55 (s, 3H),
7,72 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H), 8,55 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 373
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,4%
Ejemplo
I37.13
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-metilbenzamida
A una disolución de I37.1 (4,25 mmol, 1,7 g) en
DMF (20,5 ml) se le añadió
N-etildiisopropilamina-N,N-diisopropiletilamina
(13,6 mmol, 1,615 ml), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(5,1 mmol, 2,265 g),
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(2,125 mmol, 290 mg) y una disolución de metilamina 2 N en metanol
(5,1 mmol, 3,55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se redujo a presión reducida, y se
extrajo con diclorometano en agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo a la presión
del vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene
metanol al 0% hasta 4%, para producir un residuo que se agitó en
éter dietílico durante una hora. El precipitado se filtró y se secó
al vacío sobre P_{2}O_{5} para producir 550 mg del producto
deseado.
Rendimiento: 44%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,18-1,45 (m, 5H), 1,55-1,68 (m,
1H), 1,68-1,83 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 2,80 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H),
8,55 (q, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.13-1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida
A una suspensión de I37.13 (0,3 mmol, 100 mg) en
dimetilformamida (1 ml) se le añadió hidruro de sodio en una
dispersión al 60% en aceite mineral (0,6 mmol, 24 mg), hidrocloruro
de 2-dimetilaminoetilcloruro (0,36 mmol, 52 mg) y
K_{2}CO_{3} (0,36 mmol, 50 mg). La mezcla se agitó durante la
noche a 40ºC. Entonces se añadió terc-butóxido de
potasio (0,18 mmol, 20 mg) y la mezcla se agitó durante 24 h. Se
añadió hidrocloruro de 2-dimetilaminoetilcloruro
(0,18 mmol, 26 mg) y K_{2}CO_{3} (0,18 mmol, 25 mg), y se
calentó hasta 40ºC durante la noche. La mezcla se redujo a la
presión del vacío para producir un residuo que se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 6% para producir el
producto del título.
Rendimiento: 16%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,30-2,40 (m, 1H), 2,60-2,70 (m,
1H), 2,88-3,02 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,45 (dd, 2H),
7,70 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 402
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,8%
Ejemplo
I37.14
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
4-(3-hidroximetilpiperidin-1-carbonil)fenilo
El compuesto I37.14 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5% para producir el
producto del título.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (350 K, 400 MHz, DMSO) \delta
ppm: 1,20-1,50 (m, 7H), 1,50-1,70
(m, 3H), 1,70-1,85 (m, 5H),
2,63-2,78 (m, 2H), 2,88-2,98 (m,
1H), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,28-3,38
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,75-4,10 (m, 2H),
4,18-4,28 (m, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,68 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 415
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,4%
Ejemplo
I37.15
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-{N-[(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-hidroxifenil)etil]}benzamida
El compuesto I37.15 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%, y después el
producto se lavó con agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se redujo a presión reducida para producir el producto del
título.
Rendimiento: 70%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 14H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,58-2,68
(m, 1H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,52 (s, 3H),
4,45-4,51 (m, 1H), 6,65 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H),
7,71 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,75 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 537
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,3%
Ejemplo
I37.15-a
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[N-((S)-1-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil)]benzamida
A una disolución de I37.15 (0,186 mmol, 100 mg)
en diclorometano (1,5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4,4
mmol, 378 \mul) y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La
mezcla se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al
0% hasta 10%, para producir 60 mg del producto del título.
Rendimiento: 54%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,12-1,52 (m, 5H), 1,58-1,68 (m,
1H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,85-2,05
(m, 2H), 2,88-3,11 (m, 3H), 3,75 (s, 3H),
4,48-4,60 (m, 1H), 6,62 (dd, 2H), 7,08 (dd, 2H),
7,85 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 9,15 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 481
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98%
Ejemplo
I37.16
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-((S)-1-terc-butoxicarbonil)etil)benzamida
El compuesto I37.16 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%, y el producto se
lavó con agua, se filtró y se secó a la presión del vacío con
P_{2}O_{5} para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 65%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 17H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,58-2,68
(m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,35 (q, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H),
8,75 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 445
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,3%
Ejemplo
I37.16-a
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-((S)-1-carboxi)etil)benzamida
A una disolución de I37.16 (0,225 mmol, 100 mg)
en diclorometano (1 ml) a 0ºC se le añadió ácido trifluoroacético
(5,85 mmol, 457 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 5%, para producir 40 mg del producto
del título.
Rendimiento: 35%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,48 (m, 8H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,81-2,00
(m, 2H), 2,89-3,05 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,44 (q,
1H), 7,87 (dd, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,82 (d, 1H), 12,57 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388/389
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,9%
Ejemplo
I37.17
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-carbonil)fenilo
El compuesto I37.17 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, y después el
producto se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida
con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 82%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,48 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-2,00 (m, 4H), 2,62-2,92
(m, 1H), 3,35-3,87 (m, 11H), 6,67 (dd, 1H), 6,88 (d,
1H), 7,45-7,63 (m, 3H), 7,78 (dd, 2H), 8,12 (d,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 463
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I37.18
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]fenilo
El compuesto I37.18 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 5%, y después el
producto se lavó con agua, se filtró y se secó a presión reducida
con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 31%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,65-1,86 (m, 4H), 2,56-2,70
(m, 1H), 2,96-3,10 (m, 4H),
3,37-3,85 (m, 7H), 6,67 (dd, 1H),
6,92-7,12 (m, 4H), 7,51 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 480
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,6%
Ejemplo
I37.19
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[N-(3,4,5-trimetoxibencil)]benzamida
El compuesto I37.19 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%, para
producir un producto que se lavó con agua, se filtró y se secó a
presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,19-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,50-3,55 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,75 (s,
6H), 4,42 (d, 2H), 6,65 (s, 4H), 7,70-7,80 (m, 1H),
8,00 (d, 1H), 9,10 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 497
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,5%
Ejemplo
I37.20
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-carbonil)fenilo
El compuesto I37.20 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 1%, para producir un
producto que se lavó con agua, se filtró y se secó a presión
reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,41 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,68-1,75 (m, 4H), 2,55-2,70
(m, 1H), 3,00-3,90 (m, 11H), 6,65 (t, 1H), 6,88 (d,
1H), 7,50 (dd, 2H), 8,38 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 464
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97%
Ejemplo
I37.21
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilo
El compuesto I37.21 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%, para producir un
producto que se lavó con agua, se filtró y se secó a presión
reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto deseado.
Rendimiento: 55%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,18-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,69-1,81 (m, 4H), 2,55 (s, 3H),
2,33-2,52 (m, 4H), 2,59-2,69 (m,
1H), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,52 (s, 3H),
3,55-3,70 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,71 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 400
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,6%
Ejemplo
I37.22
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)]benzamida
El compuesto I37.22 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I37.1 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%, para producir un
producto que se agitó en éter dietílico, se filtró y se secó a
presión reducida con P_{2}O_{5} para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 3,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,50 (m, 5H), 1,60-2,05 (m,
7H), 2,35 (s, 3H), 2,48-2,85 (m, 11H),
3,52-3,64 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 7,68 (dd, 2H), 7,87
(dd, 2H), 8,00-8,08 (m, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 457
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,2%
\newpage
Ejemplo
I37.23
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-[(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida
A una disolución de
2-(aminometil)-1-etilpirrolidina
(7,5 mmol, 967 mg) en dicloroetano (10 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió gota a gota trimetilaluminio 2 N en tolueno
(7,5 mmol, 3,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Entonces se añadió una disolución del compuesto I37
(1,5 mmol, 500 mg) en dicloroetano (10 ml) y se continuó la
agitación a 65ºC durante la noche. Se añadieron, a temperatura
ambiente, diclorometano (30 ml) y agua (50 ml), y la mezcla se agitó
durante varias horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se
extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene
metanol al 0% hasta 10% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 79%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,05
(t, 3H), 1,20-1,42 (m, 5H),
1,55-1,70 (m, 4H), 1,70-1,85 (m,
5H), 2,10-2,18 (m, 1H), 2,25-2,35
(m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H) 2,80-2,90
(m, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H),
3,39-3,49 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,71 (dd, 2H), 7,92
(dd, 2H), 8,49 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,2%
Ejemplo
I37.24
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-[(1-piridin-3-ilmetil)benzamida
El compuesto I37.24 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I37 y
2-(aminoetil)piridina)).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 8%, para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 7,35-7,40 (m,
1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,00 (dd, 2H),
8,45-8,50 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,30 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,6%
Ejemplo
I37.25
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-bencil)benzamida
El compuesto I37.25 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I37 y bencilamina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 2%, para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,65-1,85 (m, 4H), 2,55-2,70
(m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 7,19-7,39 (m,
5H), 7,72 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H), 9,13 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 407
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,2%
Ejemplo
I37.26
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[N-(1-bencilpiperidin-4-il)]benzamida
El compuesto I37.26 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I37 y
4-amino-1-bencilpiperidina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 8%, para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,53-1,65 (m,
3H), 1,70-1,83 (m, 6H), 1,97-2,07
(m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H),
2,77-2,87 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,55 (s, 3H),
3,70-3,85 (m, 1H), 7,22-7,35 (m,
5H), 7,70 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 490
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,4%
Ejemplo
I37.27
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)]benzamida
El compuesto I37.27 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I37 y
5-amino-1-etilpirazol).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 6%, y después el sólido se agitó en
éter dietílico durante 15 min, se filtró y se secó a presión
reducida para producir el producto del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,45 (m, 8H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,75-1,87 (m, 4H), 2,63-2,73
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,83 (dd, 2H), 8,10 (dd, 2H), 10,40 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 411
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
Ejemplo
I37.28
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
El compuesto I37.28 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I37 y
N-(2-aminoetil)morfolina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 6%, y después el sólido se agitó en
éter dietílico durante 15 min, se filtró y se secó a presión
reducida para producir el producto del título.
Rendimiento: 21%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,63 (m,
1H), 1,70-1,83 (m, 5H), 2,35-2,50
(m, 6H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,38 (q, 2H), 3,50 (s,
3H), 3,52-3,57 (m, 4H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd,
2H), 8,50 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 430
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
\newpage
Ejemplo
I37.28-1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[(N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamina]fenilo
A una disolución de I37.28 (2,33 mmol, 1 g) en
tolueno (15 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (4,65 mmol, 1,88
g) y la mezcla se agitó durante la noche a reflujo. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con una
disolución de HCl al 5% (3,5 ml), y después se basificó con un
disolución de NaHCO_{3}. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo, y las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice para producir
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)tiobenzamida.
Rendimiento: 56%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,60-2,75
(m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,55-3,63 (m, 4H), 3,78 (t,
2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,82 (dd,
2H), 10,28 (t, 1H).
A una disolución de
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)tiobenzamida
(1,12 mmol, 500 mg) en THF (20 ml) se le añadió hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral, 1,12 mmol, 44 mg) y la mezcla
se calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente se añadió yoduro de metilo (1,35 mmol, 84
\mul) y la mezcla se calentó durante 4 horas a reflujo y después
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a
presión reducida para proporcionar un material bruto que se
solubilizó en etanol (50 ml). A esta disolución se le añadió
cianamida (1,8 mmol, 75 mg) y trietilamina (0,9 mmol, 125 \mul) y
la mezcla se agitó durante 2 días a reflujo. Se añadió cloruro de
mercurio(II) (1,68 mmol, 457 mg) y cianamida (2,35 mmol, 100
mg) y la reacción se dejo en agitación durante 3 días a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
diluyó en acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El
filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en gel
de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que contiene
metanol al 0% hasta 5% para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 17%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,18-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,40-2,50
(m, 4H), 2,50-2,60 (m, 2H),
2,60-2,70 (m, 1H), 3,45-3,55 (m,
2H), 3,55 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 4H), 7,68 (dd, 2H),
7,52 (dd, 2H), 9,15 (t, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 454
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95%
Ejemplo
I37.29
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
El compuesto I37.29 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.23, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I37 y
1-(2-aminoetil)pirrolidina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 14%, para producir el producto del
título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,87 (m,
9H), 2,45-2,70 (m, 7H), 3,25-3,45
(m, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,73 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,55 (t,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 414
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
\newpage
Protocolo
D
Ejemplo I: Protocolo
D
Ejemplo
I15
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-metilsulfonilfenilo
A una mezcla de ácido
4-metilsulfonilbenzoico (2,5 mmol, 500 mg) y
2-metiltiosemicarbazida (5a) (2,5 mmol, 468 mg) en
dioxano anhidro (5 ml) a 65ºC, se le añadió POCl_{3} (3 mmol, 280
\mul), y la mezcla se calentó a 95ºC durante 5 horas. El
disolvente se retiró mediante destilación a presión reducida para
producir un material bruto que se basificó a pH 8-7
con una disolución de saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se destiló para producir un residuo que se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un
gradiente de ciclohexano/acetato de etilo, terminando con una
proporción 80/20) para producir 230 mg del compuesto del título.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,25-1,45 (m, 5H), 1,65-1,75 (m,
1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 1,70-1,80
(m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (dd, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 352,2
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,3%
Los compuestos de los siguientes ejemplos se
prepararon mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I15
utilizando los intermedios y reactivos apropiados.
| I15.1 | [3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina |
| I15.2 | ciclohexil-[5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina |
Ejemplo
I38
R1 = ciclohexilo, R2 = Me, R3 =
3-piridilo
El compuesto I38 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 0,06 g, 13,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,44 (m, 5H), 1,59-1,64 (a,
1H), 1,73-1,83 (a, 4H), 2,61-2,70
(a, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,50-7,53 (m, 1H), 8,04 (d,
1H), 8,63-8,67 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 275/276
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,87%
Ejemplo
I39
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-sulfamoilfenilo
El compuesto I39 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 5%.
Rendimiento: 8,0%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,18-1,41 (m, 5H), 1,58-1,63 (m,
1H), 1,73-1,84 (m, 4H), 2,60-2,67
(m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,67 (t, 1H),
7,82-7,90 (m, 2H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 353/354
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,55%
Ejemplo
I40
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
benzo[1,3]dioxol-5-ilo
El compuesto I40 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 15%.
Rendimiento: 27%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,45 (m, 5H), 1,60-1,70 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,70
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,25 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 318
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I41
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3,4,5-trimetoxifenilo
El compuesto I41 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
El producto del título se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con heptano que contiene
éter dietílico al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,50 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,65-2,70
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 6,90 (s, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 364,49
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
\newpage
Ejemplo I: Protocolo
A
Ejemplo
I42
R1 = ciclopentilo, R2 = metilo, R3
=
4-cianofenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3c) (0,86 mmol, 300 mg) en etanol
(20 ml), se añadieron ciclopentilamina (1,03 mmol, 102 \mul) y
trietilamina (1,03 mmol, 264 \mul), y la mezcla se agitó a reflujo
durante la noche. La mezcla se concentró mediante destilación del
disolvente, y el material bruto se solubilizó en acetato de etilo.
Las sales inorgánicas se eliminaron mediante extracción con agua. La
capa orgánica se lavó con agua y una disolución de NaCl, se secó con
sulfato de magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo
que se cromatografió en una columna de gel de sílice (utilizando un
gradiente de disolvente de acetato de etilo/ciclohexano, comenzando
con una proporción 0/100 hasta 20/80) para aislar 210 mg del
producto puro.
Rendimiento: 85,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,40-1,95 (m, 8H), 3,15-3,25 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 285
Ejemplo
I43
R1 = cicloheptilo, R2 = metilo, R3
=
4-cianofenilo
El compuesto I43 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
20%.
Rendimiento: 70,6%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,40-1,85 (m, 12H), 2,75-2,85 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 313
Ejemplo
I44
R1 =
4-fluorofenilo, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I44 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
20%.
Rendimiento: 71,1%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72
(s, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H),
7,16-7,25 (m, 2H), 7,83 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 311
Ejemplo
I45
R1 = 3-fenol, R2 =
metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I45 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 20%.
Rendimiento: 99%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,70
(s, 3H), 6,41-6,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,82 (dd,
2H), 7,91 (dd, 2H), 9,42 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 309
Ejemplo
I46
R1 = ácido
4-fluoro-3-benzoico,
R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I46 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). En este caso concreto, el
residuo se precipitó en acetato de etilo para producir el producto
puro.
Rendimiento: 65,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,74
(s, 3H), 7,24-7,37 (m, 3H),
7,44-7,51 (m, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H),
13,31 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 355
Ejemplo
I47
R1 =
4-metilciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I47 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
20%, para producir los isómeros cis y trans.
Rendimiento: 68,6%
Compuesto cis:
147a
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,92
(d, 3H), 1,38-1,68 (m, 9H),
2,85-2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H), 7,92
(dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 313
Compuesto trans:
147b
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,88
(d, 3H), 0,94-1,09 (m, 2H),
1,30-1,45 (m, 3H), 1,64-1,83 (m,
4H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H),
7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 313
Ejemplo
I48
R1 =
trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I48 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A), utilizando 0,86 mmol de
tiadiazolio, un exceso de hidrocloruro de
trans-4-aminociclohexanol (7,7 mmol)
y 8,6 mmol de trietilamina. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%.
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,18-1,42 (m, 4H), 1,73-1,89 (m,
4H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,40-3,50
(m, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd,
2H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I49
R1 =
exo-2-norbornilo, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I49 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I48, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
8%.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,20 (m, 3H), 1,26-1,35 (m,
1H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,56-1,61
(m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H),
2,09-2,14 (m, 1H), 2,24-2,29 (m,
1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,80 (dd, 2H),
7,91 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 311
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,2%
Ejemplo
I50
R1 =
(1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I50 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I48, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
50%.
Rendimiento: 74%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,58-1,75 (m,
3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,38-2,49
(m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,50 (s,
1H), 7,80 (dd, 2H), 7,92 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I51
R1 =
(1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I51 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). Se añadió perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (0,287 mmol, 100 mg) en etanol (6
ml), hidrocloruro de
cis-2-aminociclohexanol (2,58 mmol,
390 mg) y trietilamina (2,87 mmol, 400 \mul). El residuo se
purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0%
hasta 30%.
Rendimiento: 72%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,80 (m, 8H), 2,83-2,97 (m,
1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 4,10-4,20
(m, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,7%
\newpage
Ejemplos I52-a e
I52-b
R1 =
3-hidroxiciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
Los compuestos I52-a e
I53-b se prepararon mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios y reactivos
apropiados (protocolo A). Una mezcla del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3c) (3,5 mmol, 1,22 g) en etanol
(80 ml), 3-aminociclohexanol racémico (4,2 mmol,
485 mg) y trietilamina (4,2 mmol, 587 \mul) se agitó a reflujo
durante 4 h. El residuo se purificó mediante una cromatografía en
gel de sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene
acetato de etilo al 0% hasta 60%, para producir 120 mg del isómero
trans y 260 mg del isómero cis.
Isómero 1R*,3R* (152a)
Rendimiento: 11%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,35-1,50 (m, 2H), 1,50-1,70 (m,
6H), 3,04-3,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H),
3,88-3,96 (m, 1H), 4,44 (d, 1H), 7,80 (dd, 2H), 7,94
(dd, 2H).
Isómero 1R*,3S* (152b)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,03-1,30 (m, 4H), 1,64-1,78 (m,
2H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,98-2,04
(m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H),
3,40-3,58 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70
(dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
Ejemplo
I53
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
El compuesto I53 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I42, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (protocolo A). Una mezcla del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3b) (1 mmol, 400 mg), etanol (25
ml), 3-aminociclohexanol (1,2 mmol, 140 mg) y
trietilamina (2,5 mmol, 350 \mul) se agitó a reflujo durante 3 h.
El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de ciclohexano que contiene acetato de
etilo al 0% hasta 50%. El producto entonces se purificó mediante
HPLC en una columna Kromasil C18, con un gradiente de
acetonitrilo/agua 95/5 a 5/95, para producir el producto puro.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,30-1,69 (m, 8H), 3,00-3,10 (m,
1H), 3,21 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H),
4,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 367/369
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,9%
Ejemplo
I54
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 = ácido
4-benzoico
A una disolución de I52a (3,18 mmol, 1 g) en
isopropanol (20 ml) se le añadió una disolución de KOH 6 N (15,9
mmol, 2,6 ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 días. La
mezcla se acidificó hasta pH 6-7 con una disolución
de HCl y se concentró a presión reducida para producir el derivado
de ácido carboxílico I54.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,32-1,70 (m, 8H), 3,03-3,12 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H),
4,35-4,50 (m, 1H), 7,75 (dd, 2H), 8,00 (dd, 2H),
13,15 (s,1H).
\newpage
Ejemplo
I55
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-[N-(2-morfolin-4-iletil)]benzamida
El compuesto I55 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I54 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%, para producir el
producto deseado.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,35-1,70 (m, 8H), 2,35-2,52 (m,
6H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,32-3,45
(m, 2H), 3,50-3,62 (m, 7H),
3,88-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,92
(dd, 2H), 8,50 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 446
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,6%
Ejemplo
I56
R1 =
trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 = ácido
4-benzoico
A una disolución de I48 (1,9 mmol, 600 mg) en
etanol (15 ml) e isopropanol (15 ml) se le añadió una disolución de
KOH 6 N (5,7 mmol, 960 \mul), y se agitó a reflujo durante 7 h. La
mezcla se acidificó hasta pH 6-7 con una disolución
de HCl y después se concentró a presión reducida para producir el
derivado de ácido carboxílico I56.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,22-1,32 (m, 2H), 1,60-1,80 (a,
2H), 1,90-2,04 (m, 4H), 3,41-3,50
(m, 1H), 4,00 (s, 3H), 7,80-7,90 (m, 2H),
8,00-8,10 (m, 2H), 11,00 (s,1H).
Ejemplo
I57
R1 =
trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-(N-2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida
El compuesto I57 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.11, utilizando I56 como
material de partida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 9%, para producir el
producto esperado.
Rendimiento: 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,45 (m, 10H), 1,70-1,90 (m,
4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,40-3,55
(m, 6H), 4,50 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H),
7,89 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 405
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I58
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-(N-2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida
El compuesto I58 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I55, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (I54 y
1,1-dimetil-2-etanolamina).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 5%, para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 58%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,70 (m, 14H), 3,02-3,12 (m,
1H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,85-3,95
(m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (dd, 2H),
7,85 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 405
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,4%
Ejemplo
I59
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-(N-terc-butil)benzamida
El compuesto I59 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I55, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (I54 e isobutilamina). El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente
de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 33%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,30-1,70 (m, 17H), 3,02-3,12 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H),
7,68 (dd, 2H), 7,80-7,90 (m, 3H).
MS (m/z) / M+1 = 389
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,1%
Ejemplo
I60
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-[N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)]benzamida
A una suspensión de bioxalato de diacetoamina (3
mmol, 616 mg) en DMF (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le
añadió resina de morfolina (3,47 mmol/g) (7 mmol, 2 g), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró.
Una mezcla del ácido I54 (0,6 mmol), el filtrado,
N,N-diisopropiletilamina (1,32 mmol, 2,27 \mul),
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(0,72 mmol, 318 mg),
1-hidroxi-1-azabenzotriazol
(0,3 mmol, 82 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La
mezcla se concentró y después se diluyó en diclorometano. La capa
orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio,
una disolución saturada de NaHCO_{3}, con agua, salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice utilizando un gradiente de diclorometano que contiene
metanol al 0% hasta 8%. El compuesto se purificó mediante HPLC
(columna Kromasil C18), eluyendo con acetonitrilo/agua 95/5 a 5/95,
para producir el producto deseado.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,30-1,70 (m, 14H), 2,05 (s, 2H),
2,92-3,10 (m, 3H), 3,50 (s, 3H),
3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 7,68 (dd, 2H), 7,85
(dd, 2H), 7,95 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 431
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,3%
Ejemplo
I61
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-[N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)]benzamida
El compuesto I61 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I55, utilizando los intermedios
y reactivos apropiados (I54 y
2-amino-2,3-dimetilbutanitrilo).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, utilizando un gradiente de ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 0% hasta 70% para producir el producto
del título.
Rendimiento: 8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,95
(d, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,30-1,70 (m, 11H),
2,45-2,65 (m, 1H), 3,00-3,10 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,40 (d, 1H),
7,70 (dd, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,65 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,4%
Ejemplo
I62
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-(N-1-metoxicarbonilciclopropil)benzamida
El compuesto I62 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.24, utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (I54 e hidrocloruro del éster
metílico del ácido
1-aminociclopropan-1-carboxílico).
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, utilizando un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 10%, y mediante HPLC (columna Hypersil)
con un gradiente de acetonitrilo/agua 95/5 a 5/95, para producir el
producto deseado.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,12-1,20 (m, 2H), 1,33-1,50 (m,
4H), 1,50-1,70 (m, 6H), 3,03-3,12
(m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,89-3,98 (m,
1H), 4,40 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,94 (d, 2H), 9,17 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 431
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,9%
Ejemplo
I63
R1 = ciclopentilo, R2 = metilo, R3
=
4-benzamida
A una disolución del compuesto I42 (0,53 mmol,
150 mg) en etanol (17 ml) se le añadió una disolución de
Na_{2}CO_{3} 3 N (5,6 mmol, 1,88 ml) y una disolución de
H_{2}O_{2} al 30% en agua (1,54 ml). La disolución se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió
una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (770 \mul) y la
disolución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante dos
días (hasta que se completó la reacción). La mezcla resultante se
concentró mediante destilación del disolvente y el material bruto se
precipitó en agua. El precipitado se separó mediante filtración, se
lavó varias veces con agua y se secó para producir el producto
puro.
Rendimiento: 53,4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,43-1,95 (m, 8H), 3,18-3,28 (m,
1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05
(s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 303
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,04%
Ejemplo
I64
R1 = cicloheptilo, R2 = metilo, R3
=
4-benzamida
El compuesto I64 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios
(I43) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces
con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 59,88%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,40-1,83 (m, 12H), 2,78-2,85 (m,
1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,07
(s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,98%
Ejemplo
I65
R1 =
4-fluorofenilo, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I65 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios
(I44) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces
con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 72,43%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72
(s, 3H), 7,02-7,40 (m, 2H),
7,15-7,24 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,95
(dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 329
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,7%
Ejemplo
I66
R1 =
3-hidroxifenilo, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I66 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios
(I45) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces
con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 59,84%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,70
(s, 3H), 6,44-6,52 (m, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (s,
1H), 7,75 (dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 327
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,68%
Ejemplo
I67
R1 = ácido
4-fluoro-3-benzoico,
R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I67 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios
(I46) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces
con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 44,41%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,72
(s, 3H), 7,25-7,32 (m, 3H),
7,43-7,50 (m, 2H), 7,78 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H),
8,05 (s, 1H), 13,30 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 373
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
90,52%
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo
I68
R1 =
trans-4-metilciclohexil, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I68 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I63, utilizando los intermedios
(I47b) y reactivos apropiados.
El precipitado se filtró, se lavó varias veces
con agua y se secó para producir el producto puro.
Rendimiento: 52,53%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 0,90
(d, 3H), 0,95-1,08 (m, 2H),
1,30-1,45 (m, 3H), 1,67-1,85 (m,
4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,44 (s, 1H),
7,72 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,7%
Ejemplo
I69
R1 =
trans-4-hidroxiciclohexil, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
A una suspensión del compuesto I48 (0,477 mmol,
150 mg) en etanol (17 ml) se le añadió una disolución de
Na_{2}CO_{3} 3 N (5,1 mmol, 1,7 ml) y una disolución de
H_{2}O_{2} al 30% en agua (1,4 ml), y la mezcla se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla se vertió en agua antes
de una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua y con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se destiló para producir un residuo, que se
purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con
un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 98/2) para producir el
producto puro.
Rendimiento: 31%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,42 (m, 4H), 1,75-1,90 (m,
4H), 2,50-2,63 (m, 1H), 3,40-3,52
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H),
7,98 (dd, 2H), 8,07 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332/333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,3%
Ejemplo
I70
R1 =
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I70 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios
(I49) y reactivos apropiados.
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol
100/0 a 90/10) para producir el producto deseado.
Rendimiento: 66%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,25 (m, 3H), 1,28-1,40 (m,
1H), 1,40-1,67 (m, 4H), 2,10-2,18
(m, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H),
2,70-2,80 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,72
(dd, 2H), 7,97 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 329
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I71
R1 =
(1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I71 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios
(I50) y reactivos apropiados.
\global\parskip0.990000\baselineskip
El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol
100/0 a 90/10) para producir el producto puro.
Rendimiento: 44%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,39 (m, 4H), 1,60-1,75 (m,
3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,35-2,45
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H),
7,96 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,4%
Ejemplo
I72
R1 =
(1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
A una suspensión de I51 (0,16 mmol, 50 mg) en
DMSO (100 \mul) se le añadió K_{2}CO_{3} (0,022 mmol, 3 mg) y
una disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (20 \mul), y la
mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esta
mezcla se le añadió agua y la disolución se dejó en agitación
durante 15 min. El precipitado se retiró mediante filtración y se
secó a presión reducida para producir el producto deseado.
Rendimiento: 68%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,80 (m,
6H), 2,85-2,90 (m, 1H), 3,57 (s, 3H),
3,60-3,68 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,70
(dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,8%
Ejemplo
I73
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I73 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios
(I52-a) y reactivos apropiados.
La mezcla se concentró a presión reducida y se
agitó en agua varias horas, se filtró y se secó al vacío para
producir el producto deseado.
Rendimiento: 70%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,30-1,70 (m, 8H), 3,10 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,93
(s, 1H), 4,42 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H),
8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,3%
Ejemplo
I74
R1 =
(1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto I74 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I69, utilizando los intermedios
(I52-b) y reactivos apropiados.
La mezcla se concentró a presión reducida y se
agitó en agua varias horas, se filtró y se secó al vacío para
producir el producto deseado.
Rendimiento: 83%
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,05-1,30 (m, 4H), 1,65-1,78 (m,
2H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,95-2,05
(m, 1H), 3,40-3,58 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 7,45 (s,
1H), 7,70 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,4%
Ejemplo
I74.1
R1 =
3-oxociclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
A una disolución de I74 (0,15 mmol, 50 mg) en
diclorometano (0,5 ml), se le añadió perrutenato de
tetrapropilamonio (al 0,5% mol, 3 mg),
4-metilmorfolin-N-óxido (0,22 mmol,
28 mg) y tamices moleculares (500 mg/mol, 75 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a
través de un lecho corto de gel de sílice (eluyendo con
diclorometano/metanol 100/0 a 95/5), el filtrado se concentró a
presión reducida y se lavó con éter dietílico para producir el
producto puro.
Rendimiento: 18%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,63-1,82 (m, 2H), 1,89-2,10 (m,
2H), 2,21-2,50 (m, 4H), 3,15-3,30
(m, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,98 (dd, 2H),
8,08 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,7%
Ejemplo
I75
R1 =
3,3-difluorociclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
A una disolución de I52-b (0,318
mmol, 100 mg) en diclorometano (1 ml), se le añadió perrutenato de
tetrapropilamonio (al 0,5% mol, 6 mg),
4-metilmorfolin-N-óxido (0,477 mmol,
56 mg) y tamices moleculares (500 mg/mol, 160 mg). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró a través de gel
de sílice (eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40),
y se concentró a presión reducida para producir
4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo.
Rendimiento: 90%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,60-1,80 (m, 2H), 1,87-2,10 (m,
2H), 2,21-2,30 (m, 3H), 2,55-2,60
(m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,92 (dd,
2H).
A una disolución de esta cetona (0,288 mmol, 90
mg) en diclorometano (0,5 ml) se le añadió una disolución de
desoxoflúor (0,49 mmol, 90 \mul) en diclorometano (1 ml) y etanol
(0,346 mmol, 5 \mul), y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una disolución saturada
de NaHCO_{3} (pH 7), y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida
para producir un residuo que se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de ciclohexano/acetato
de etilo 100/0 a 80/20) para producir el compuesto de diflúor puro,
4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo.
Rendimiento: 12%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,40-1,55 (m, 2H), 1,78-1,90 (m,
4H), 1,95-2,09 (m, 1H), 2,15-2,28
(m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd,
2H), 7,92 (dd, 2H).
A una disolución de este derivado de diflúor
(0,036 mmol, 12 mg) en etanol (1,6 ml) se le añadió una disolución
de Na_{2}CO_{3} 3 N (0,6 mmol, 200 \mul) y una disolución de
H_{2}O_{2} al 30% en agua (150 \mul), y la mezcla se agitó a
40ºC durante la noche. Después se añadió una disolución de
H_{2}O_{2} al 30% en agua (130 \mul) y la disolución se dejó
en agitación durante 12 h a 40ºC. La mezcla se concentró a presión
reducida. El residuo se agitó en agua durante varias horas, se
filtró, se lavó con éter y se secó al vacío para producir el
producto deseado.
Rendimiento: 40%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,33-1,53 (m, 2H), 1,70-1,90 (m,
4H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,28
(m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,48 (s,
1H), 7,72 (dd, 2H), 7,96 (dd, 2H), 8,08 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 353
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,7%
Ejemplo
I76
R1 =
(1R*,3R*)-3-fluorociclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-benzamida
A una disolución de I52-b (1,59
mmol, 500 mg) en diclorometano (4 ml), se le añadió trifluoruro de
4-morfolinazufre (3,18 mmol, 390 \mul), a
-15ºC gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 30 min, y se
vertió en una disolución saturada de NaHCO_{3} (pH 7). La fase
acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión para producir un residuo que se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice (eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30) para producir
4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
y un intermedio de monoflúor,
4-[5-((trans)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo.
Rendimiento: 14%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,40-1,50 (m, 1H), 1,58-1,85 (m,
6H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,95-3,05
(m, 1H), 3,55 (m, 3H), 4,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,95 (dd,
2H).
A una disolución de este intermedio de flúor (0,2
mmol, 65 mg) en etanol (8,7 ml) se le añadió una disolución de
Na_{2}CO_{3} 3 N (2,61 mmol, 870 \mul) y una disolución de
H_{2}O_{2} al 30% en agua (705 \mul), y la mezcla se agitó a
40ºC durante la noche. Se añadió una disolución de H_{2}O_{2} al
30% en agua (705 \mul) y la reacción se dejó en agitación durante
10 h a 40ºC. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo
se agitó en agua durante varias horas, se filtró, se lavó con éter y
se secó al vacío para producir el producto del título 176.
Rendimiento: 58%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,35-1,52 (m, 2H), 1,52-1,90 (m,
6H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,93-3,08
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,00 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (dd, 2H),
7,99 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 335
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,6%
Ejemplo
I77
R1 =
3-ciclohexeno, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
A una disolución de
4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo
del protocolo 176 (0,94 mmol, 280 mg) en etanol (41 ml) se le añadió
una disolución de Na_{2}CO_{3} 3 N (12,3 mmol, 4,1 ml) y una
disolución de H_{2}O_{2} al 30% en agua (3,33 ml). La mezcla se
agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a
presión reducida. El residuo se agitó en agua durante varias horas,
se filtró y se secó al vacío para producir el producto puro.
Rendimiento: 64%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,48-1,65 (m, 1H), 1,72-2,35 (m,
5H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,65 (t, 2H),
7,50 (s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,95 (dd, 2H), 8,09 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,1%
Ejemplo
I78
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-(1H-tetrazol-5-il)fenilo
A una disolución de I52-a (1,27
mmol, 400 mg) en tolueno (3 ml) se le añadió azida de sodio (1,65
mmol, 108 mg) e hidrocloruro de trietilamina (1,65 mmol, 228 mg), y
la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción
se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó con una
disolución de HCl 0,1 N, y después se basificó hasta pH
6-7 con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La
fase acuosa se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó
con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice, utilizando un
gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 20%,
para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 50%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,30-1,70 (m, 8H), 3,00-3,15 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 4,40 (s, 1H),
7,75 (dd, 2H), 8,10 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 358
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I79
R1 = ácido
3-(2-hidroxi)benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I3 utilizando etanol como
disolvente, y los intermedios y reactivos apropiados. El residuo se
cromatografió dos veces en gel de sílice, eluyendo con diclorometano
que contiene metanol al 0% hasta 7%. El producto aislado se lavó con
agua para producir el producto deseado.
Rendimiento: 9,7%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,62
(s, 3H), 6,80 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,40-7,46 (m,
3H), 7,59 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 362/364
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,36%
Ejemplo
I80
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
Una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3c) (4,873 mmol, 1,70 g), ácido
3-aminobenzoico (4,87 mmol, 0,668 g) y trietilamina
(4,873 mmol, 0,679 ml) en etanol (20 ml) se sometió a reflujo
durante 3,5 h. Tras enfriar, el sólido formado se retiró mediante
filtración y se lavó con EtOH frío y éter. El sólido se secó a
presión reducida para producir 1,25 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 76,2%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,87
(s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H),
7,60-7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,78-7,82 (m, 1H), 7,96-8,00 (d,
2H), 8,00-8,04 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 337/338
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
93,22%
Ejemplo
I80.1
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
Se añadió, respectivamente, ácido sulfúrico
concentrado (19,8 mmol, 1,06 ml) y agua (0,13 ml), a 0ºC, a I80
(0,595 mmol, 0,200 g), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 1 h 30 min. Después se añadió hielo a la mezcla y el
precipitado formado se retiró mediante filtración y se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de ácido acético/diclorometano/metanol (1,5/85/13,5). El producto
aislado se trituró con metanol y el sólido se retiró mediante
filtración y se secó al vacío para producir el producto del
título.
Rendimiento: 34%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,76
(s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,62 (s,
1H), 7,67 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,09 (s, 1H),
12,90-13,02 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 355/356
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,37%
Ejemplo
I81
R1 = ácido
4-fluoro-3-benzoico,
R2 = metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
El compuesto I81 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I4 (protocolo A) con los
reactivos apropiados y utilizando 1,0 eq. de trietilamina. La mezcla
de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano y después
con una mezcla de diclorometano/MeOH/AcOH (98/1,8/0,2).
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,19
(s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,11-7,19 (m, 2H),
7,31-7,34 (m, 1H), 3,50, 7,79 (d, 2H), 7,85 (d, 2H),
13,08-13,14 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 408/409
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,3%
Ejemplo
I82
R1 = ácido
ciclohexil-3-carboxílico, R2 =
metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
El compuesto I82 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I4 con los reactivos apropiados
y utilizando 1,0 eq. de trietilamina. La mezcla se filtró y el
filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/MeOH (93/7) para producir 15 mg del producto deseado.
Rendimiento: 1,52%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,02-1,24 (m, 4H), 1,58-1,70 (m,
3H), 1,80-1,86 (m, 1H), 2,12-2,19
(m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,36 (s,
3H), 7,70 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 11,82-11,90 (a,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 395/396
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,76%
Ejemplo
I83
R1 =
piperidin-1-ilo, R2 = metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3b) (1,26 mmol, 0,5 g) en etanol
(6 ml) se le añadió 1-aminopiperidina (2,5 mmol, 0,3
ml) y después trietilamina (2,5 mmol, 0,4 ml), y la mezcla se
mantuvo a 70ºC durante 3 h. La mezcla se concentró a presión
reducida. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó dos
veces con agua, se concentró a presión reducida y se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 99:1) para
producir 0,2 g del compuesto del título.
Rendimiento: 45%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,46
(s, 2H), 1,68-1,71 (m, 4H), 2,77 (s, 4H), 3,07 (s,
3H), 3,65 (s, 3H), 7,81-7,83 (dd, 2H),
7,95-7,97 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 353,46
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,4%
Ejemplo
I84
R1 =
tetrahidro-piran-4-ilo,
R2 = metilo, R3 =
4-(metilsulfonil)fenilo
A una suspensión del perclorato de
1,3,4-tiadiazolio (3b) (0,7 mmol, 0,3 g) en etanol
(4 ml) se le añadió 4-aminotetrahidropirano (1,4
mmol, 0,3 g) y trietilamina (3 mmol, 0,4 ml). La mezcla se mantuvo a
70ºC durante 3 h, y se concentró a presión reducida. El residuo se
suspendió en diclorometano, se lavó una vez con agua, se concentró a
presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de
sílice (DCM/MeOH 99:1) y se lavó con acetato de etilo y heptano para
producir 23 mg del compuesto esperado.
Rendimiento: 30%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,68-1,85 (m, 4H), 2,88-2,95 (m,
1H), 3,07 (s, 3H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,65 (s, 3H),
4,01-4,06 (m, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 354,03
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
100%
Ejemplo
I85
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-acetilaminofenilo
Una suspensión del triflato de
1,3,4-tiadiazolio (3d) (0,7 mmol, 0,3 g),
trietilamina (2,1 mmol, 0,3 ml) y ácido
3-acetamidobenzoico (0,6 mmol, 0,077 g) en etanol
(20 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se
concentró a presión reducida, se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice (DCM/MeOH 99:1) y se lavó con MeOH para producir
0,01 g de un sólido blanco.
Rendimiento: 5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 2,06
(s, 3H), 2,71 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,47 (t, 1H),
7,60-7,70 (m, 6H), 10,18 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 368,95
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98%
Ejemplo
I86
R1 =
trans-4-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-acetilaminofenilo
Una mezcla de
trans-4-aminociclohexanol (0,28
mmol, 0,04 g), trietilamina (0,39 mmol, 0,06 ml) y el triflato de
3-metil-2-metiltio[1,3,4]tiadiazolio
(3d) (0,14 mmol, 0,05 g) se sometió a reflujo en etanol (1 ml)
durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo se suspendió en diclorometano, se lavó una vez con agua, se
concentró a presión reducida y se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH 95:5) para producir 0,014 g
de un sólido blanco.
Rendimiento: 30%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,23-1,38 (m, 4H), 1,76-1,86 (m,
4H), 2,06 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 1H), 4,52 (d, 1H),
3,38-3,44 (m, 1H), 3,47 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,68
(d, 2H), 10,15 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 346,87
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,5%
\newpage
Ejemplo
I87
R1 =
(1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-acetilaminofenilo
El compuesto I87 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I86 (protocolo A). El compuesto
I87 se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice con
AcOEt:ciclohexano (80:20) y se lavó con MeOH para producir 0,15 g
del compuesto esperado.
Rendimiento: 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,10-1,30 (m, 4H), 1,55-2,00 (m,
4H), 2,10 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,6 (d,
1H), 7,60 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 10,15 (s, 1H).
M+1 = 347,1
Ejemplo
I88
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-acetilaminofenilo
A una suspensión de I87 (0,4 mmol, 0,15 g) en DCM
(2 ml) que contiene tamices moleculares \ring{A} (0,216 g), óxido
de N-metilmorfolina (0,65 mmol, 0,76 g) bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadió perrutenato de tetrapropilamonio
(al 10% eq. mol, 15 mg). La mezcla resultante se agitó durante la
noche, se filtró, se lavó con metanol y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en gel
de sílice con DCM:MeOH (95:5) para producir 0,1 g de un intermedio
de cetona,
N-{4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida.
Rendimiento: 71%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 1,25
(m, 1H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,85-2
(m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,3 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 7,55
(dd, 2H), 7,70 (dd, 2H), 10,15 (s, 1H).
A una disolución de este intermedio de cetona
(0,15 mmol, 0,05 g) en THF (2 ml) a -70ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se le añadió una disolución 1 M de
L-selectrida en THF (0,2 mmol, 0,2 ml). Se dejó que
la mezcla resultante se calentase hasta la temperatura ambiente
durante 1 h, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice con AcOEt:ciclohexano (80:20) para
producir 30 mg del producto esperado.
Rendimiento: 60%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,25-1,30 (m, 4H), 1,72-1,78 (m,
5H), 2,20 (s, 3H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,58 (s, 3H),
4,13 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,52-7,60 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 347,21
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98%
Ejemplo
I89
R1 =
(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilo, R2 =
metilo, R3 =
4-acetilaminopiridin-3-ilo
El compuesto I89 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I4 (protocolo A). A una
suspensión del perclorato de 1,3,4-tiadiazolio (3e)
(0,5 mmol, 2 g) en etanol (20 ml) se le añadió trietilamina (1,5
mmol, 2 ml), seguida de 3-aminociclohexanol (0,8
mmol, 0,9 ml) y la mezcla se mantuvo a 70ºC durante la noche, y se
concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en
diclorometano, se lavó dos veces con agua, se concentró a presión
reducida y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/EtOAc 20:80) para producir 0,03 g de un sólido
blanco.
Rendimiento: 17%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,37-1,65 (m, 8H), 2,11 (s, 3H),
3,03-3,08 (m, 1H), 3,50 (s, 3H),
3,91-3,92 (m, 1H), 4,41 (d, 1H),
8,01-8,03 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,55 (d, 1H),
10,75 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 348,3
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,2%
Ejemplo
I90
R1 = 3-cianofenilo,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
A una suspensión de I6.11 (4.14 mmol, 1,43 g) en
piridina (20 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (8,28 mmol, 964
\mul). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. El
disolvente se concentró a presión reducida, la mezcla de reacción se
volvió a suspender en una disolución acuosa de NaHCO_{3} y el
producto bruto se extrajo con diclorometano. El compuesto se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con
ciclohexano/acetato de etilo de 80/20 a 70/30) para producir 1,25 g
del compuesto esperado (92%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52-7,60 (m,
4H), 7,73 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 327/329
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) =
99,4%
Ejemplo
I90.1
R1 =
3-(1H-tetrazol)-5-il)fenilo,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
Una mezcla de I90 (1,22 mmol, 0,4 g), azida de
sodio (1,59 mmol, 0,1 g) e hidrocloruro de trietilamina (1,59 mmol,
0,22 g) en tolueno (7 ml) se calentó a 90ºC con agitación bajo una
atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con diclorometano. A la capa acuosa se
le añadió HCl acuoso 0,1 N hasta que el pH se volvió ácido
(¡PRECAUCIÓN! Esto debe hacerse bajo una campana bien ventilada). El
precipitado se filtró, se lavó con éter y el compuesto resultante se
cristalizó en diclorometano que contiene unas pocas gotas de
metanol, para producir 0,1 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 24%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (t, 1H),
7,70-7,77 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 370/372
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) =
99,7%
Ejemplo
I90.2
R1 =
3-(N-hidroxicarbaimidoil)fenilo, R2 = metilo,
R3 =
4-clorofenilo
A una mezcla de I90 (1,53 mmol, 0,5 g) e
hidrocloruro de hidroxilamina (2,29 mmol, 0,156 g) en etanol (13
\mul) se le añadió hidróxido de sodio (2,29 mmol, 0,09 g) disuelto
en el mínimo de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 24 h con agitación. Después de enfriar, el precipitado se
filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío a 45ºC para producir
0,54 g del compuesto deseado.
Rendimiento: 98%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 5,76 (sa, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,34-7,4 (m,
3H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 9,6 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 360/362
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) =
97,3%
\newpage
Ejemplo
I90.3
R1 =
3-(5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenilo,
R2 = metilo, R3 =
4-clorofenilo
Una mezcla de I90.2 (2,78 mmol, 0,1 g) y
1,1'-carbonildiimidazol (5,56 mmol, 0,9 g) en THF
anhidro (2 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se concentró y se vertió en agua. Se añadió
diclorometano y el precipitado se filtró y se lavó con metanol. La
mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2 + ácido acético al 1%)
para producir 0,03 g del producto deseado.
Rendimiento: 28%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,20 (dt, 1H), 7,50-7,55 (m, 5H), 7,70 (d,
2H).
MS (m/z) / M+1 = 386/388
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) =
98,2%
Ejemplo I: Protocolo
C
Ejemplo
I91
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-metil-4-bromofenilo
El compuesto I91 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
Rendimiento: 50,4%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,51 (m, 5H), 1,64-1,70
(m, 1H), 1,78-1,89 (m, 4H), 2,38 (s, 3H),
2,56-2,64 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,47
(s, 1H), 7,54 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 366/368
Ejemplo
I91.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-metil-4-cianofenilo
A una disolución de I91 (7,370 mmol, 2,7 g) en
N-metil-2-pirrolidona
(17 ml) se le añadió cianuro de cobre (13,267 mmol, 1,19 g) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se basificó con una disolución de amoniaco
acuoso (2 N) y se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. La
suspensión entonces se filtró a través de Celite y la capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y después se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al
0% hasta 1%.
Rendimiento: 54,8%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,22-1,59 (m, 5H), 1,64-1,67
(m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H),
2,57-2,67 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,56
(s, 1H), 7,63 (d, 1H).
Ejemplo
I91.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-metil-4-benzamida
A una disolución de I91.1 (0,320 mmol, 0,1 g) en
etanol (17 ml) se le añadió una disolución acuosa de carbonato de
sodio 3 N (3,424 mmol, 1,14 ml) y después una disolución de peróxido
de hidrógeno (5,60 ml). La suspensión se agitó durante 2 días a
temperatura ambiente, y después se calentó a 40ºC durante 8 h. La
mezcla se vertió en una disolución de Na_{2}S_{2}O_{5} y se
evaporó hasta la sequedad. Después el material bruto se diluyó con
agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
a presión reducida.
Rendimiento: 70%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,22-1,51 (m, 5H), 1,60-1,68
(m, 1H), 1,81-1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3H),
2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H),
5,64-5,83 (a, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,48 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 331/332
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,28%
Ejemplo
I92
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-bromo-3-metoxifenilo
A una mezcla de ácido
3-hidroxibenzoico (14,480 mmol, 2 g) en ácido
acético (14,5 ml) y ácido sulfúrico (1,5 ml) a 50ºC se añadió una
disolución de bromo (15,204 mmol, 0,780 ml) en ácido acético (7,2
ml) y se agitó durante 30 min a 100ºC. Se dejó que la reacción
alcanzase la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida
para producir el ácido
4-bromo-2-hidroxibenzoico
(rendimiento: 100%).
A una disolución del ácido
4-bromo-3-hidroxibenzoico
(14,480 mmol, 2,600 g) en acetona (180 ml) se le añadió carbonato de
potasio (62,988 mmol, 8,710 g) y sulfato de dimetilo (31,422 mmol,
2,970 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
min y se evaporó hasta la sequedad. El residuo entonces se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida
se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. El éster metílico del ácido
4-bromo-3-metoxibenzoico
se aisló mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 20%
(rendimiento: 47%).
A una disolución del éster metílico del ácido
4-bromo-3-metoxibenzoico
(6,875 mmol, 1,676 ml) en una mezcla de THF/MeOH 1/1 (15 ml) se le
añadió hidróxido de litio (7,553 mmol, 0,180 g) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la
destilación de los volátiles. El residuo se diluyó con agua, se
acidificó con una disolución de HCl (1 N) y se agitó durante 1 h. El
precipitado formado se retiró mediante filtración, se lavó con agua
y éter de petróleo para producir el ácido
4-bromo-3-metoxibenzoico
(rendimiento: 56%).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento como se describió en el ejemplo I17 (protocolo C),
comenzando a partir del ácido
4-bromo-3-metoxibenzoico.
En este caso concreto, se añadió trifluorometansulfonato de metilo
(1,2 eq.) de una vez y la capa acuosa básica se extrajo con DCM. El
producto bruto se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%. El aceite
obtenido se trituró con éter dietílico y el sólido blanco formado se
aisló mediante filtración.
Rendimiento: 26% (total, las dos etapas)
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,46 (m, 5H), 1,60-1,68
(m, 1H), 1,77-1,88 (m, 4H),
2,58-2,68 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,02
(d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,53 (d,1H).
Ejemplo
I92.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-metoxi-4-benzamida
El compuesto I92 se hizo reaccionar con cianuro
de cobre mediante el procedimiento descrito en el ejemplo I91.1, y
el intermedio formado se transformó en I92.1 siguiendo el siguiente
protocolo.
A una disolución heterogénea de este material
(0,9134 mmol, 0,300 g) en etanol (50 ml) se le añadió una disolución
de carbonato de sodio (3 N) (9,773 mmol, 3,258 ml) y peróxido de
hidrógeno (13,3 ml) y la reacción se calentó a 40ºC durante 1,5
días. La mezcla se vertió en una disolución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{5} y la disolución se concentró a presión
reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con
diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la
sequedad. El material bruto se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al
0% hasta 4%.
Rendimiento: 25%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,76-1,88
(m, 4H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,02 (s,
3H), 5,80-5,90 (a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,62-7,67 (a, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 347/348
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,61%
Ejemplo
I92.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-hidroxi-4-benzamida
A una mezcla de I92.1 y yoduro de
n-tetrabutilamonio (0,433 mmol, 0,160 g) en
diclorometano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a
-78ºC se le añadió una disolución de BCl_{3} 1 N en
diclorometano (0,433 mmol, 0,433 ml) y la mezcla de reacción se dejó
en agitación a -78ºC durante 10 min, seguido de 2 h a
0ºC, y 1 h 30 min a temperatura ambiente. Después se añadió una
disolución de BCl_{3} 1 N en diclorometano (0,433 mmol, 0,433 ml).
Después de 1 h 30 min más de agitación a temperatura ambiente, la
reacción se extinguió con agua y se basificó con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, antes de una extracción con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 4%, para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 26%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,50 (m, 5H), 1,63-1,70
(m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H),
2,58-2,68 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),
5,70-6,20 (a, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,38
(d, 1H), 12,25 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 333/334
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,54%
Ejemplo
I93
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-nitro-4-metoxicarbonilfenilo
El compuesto I93 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I21 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados. En este caso concreto no se
utilizó trietilamina, y el producto esperado se aisló mediante
filtración después de un tratamiento con una disolución saturada de
NaHCO_{3}.
Rendimiento: 77%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,64-1,70
(m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H),
5,58-5,66 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
7,80-7,84 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo
I93.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-amino-4-metoxicarbonilfenilo
A una disolución de I93 (1,328 mmol, 0,500 g) en
etanol (20 ml) se le añadió cloruro de estaño dihidrato (6,641 mmol,
1,495 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y después se
dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se
evaporó hasta la sequedad y el material bruto se basificó con una
disolución saturada de carbonato de sodio, antes de una extracción
con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 2%, para producir el compuesto
deseado.
Rendimiento: 65%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,69
(m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H),
2,58-2,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),
5,77-5,83 (a, 2H), 7,88-7,92 (m,
2H), 7,89 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 347/349
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,31%
\newpage
Ejemplo
I93.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-acetilamino-4-metoxicarbonilfenilo
A una suspensión de I93.1 (0,144 mmol, 0,05 g) en
tolueno anhidro (2 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (0,150 mmol,
0,015 ml) y anhídrido acético (0,160 mmol, 0,015 ml). La reacción se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 días y se
añadieron 5,4 equivalentes más de anhídrido acético y trietilamina.
Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se
evaporó hasta la sequedad y el residuo se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con diclorometano que contiene metanol al 0% hasta
1%.
Rendimiento: 89%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,67
(m, 1H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,28 (s, 3H),
2,60-2,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,45
(d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 389/390
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,93%
Ejemplo
I93.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-amino-4-benzamida
El compuesto I93 se modificó siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo I37.3 para producir el derivado
de amida con un rendimiento global de 84%. La reducción del grupo
nitro para producir I93.3 se realizó como se describió en el ejemplo
I93.1. En este caso concreto, la mezcla de reacción se basificó con
una disolución saturada de carbonato de sodio y después se destiló.
El producto bruto se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano.
La fase acuosa, saturada con salmuera, entonces se extrajo con
acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir un residuo que
se purificó mediante dos cromatografías consecutivas en gel de
sílice, eluyendo primero con diclorometano/metanol (93/7), y la
segunda purificación se realizó eluyendo con un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 40%.
Rendimiento: 10%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,27-1,40 (m, 5H), 1,56-1,62 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,58-2,65
(m, 1H), 3,50 (s, 3H), 6,73-6,78 (m, 3H), 7,00 (s,
1H), 7,10-7,20 (a, 1H), 7,61 (d, 1H),
7,75-7,85 (a, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332/333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,83%
Ejemplo
I93.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-ilo
Una mezcla de I93.1 (1,443 mmol, 0,500 g) y
formamida (4 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 h antes
de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y el
precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se lavó
con agua y éter de petróleo, y se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 3%, seguido de una elución isocrática
con diclorometano/metanol (93/7).
Rendimiento: 20%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 5H), 1,55-1,64 (m,
1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,63-2,71
(m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H),
8,12-8,19 (m, 3H), 12,30-12,40 (a,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 342/343
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,19%
\newpage
Ejemplo
I93.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-aminoquinazolin-7-ilo
Una mezcla de I93.4 (0,264 mmol, 0,090 g),
cloruro de tionilo (2 ml) y una cantidad catalítica de
dimetilformamida se sometió a reflujo durante 2 h antes de la
destilación de los disolventes a presión reducida. A este residuo se
le añadió una disolución de NH_{3} (0,5 N) en dioxano (4 ml), y la
mezcla se calentó en un tubo sellado a 80ºC durante 4 días. La
mezcla entonces se evaporó hasta la sequedad y el producto bruto se
diluyó en una disolución de ácido acético (0,1 ml de AcOH en 10 mml
de H_{2}O), y se extrajo con diclorometano para eliminar las
impurezas. La fase acuosa entonces se basificó con una disolución de
NaOH (0,1 N) y después se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto
deseado.
Rendimiento: 7,5%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,29-1,50 (m, 5H), 1,60-1,69
(m, 1H), 1,79-1,90 (m, 4H),
2,65-2,72 (m, 1H), 3,65 (s, 3H),
5,60-5,70 (a, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,98
(d, 1H), 8,67 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 341/343
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,99%
Ejemplo
I93.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo
A una disolución de I93.3 en THF (4 ml) se le
añadió carbonildiimidazol (0,464 mmol, 0,080 g) y la reacción se
calentó a reflujo durante la noche. Se añadió carbonildiimidazol
(0,464 mmol, 0,080 g) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 h.
Después se destiló el disolvente y el residuo se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
ciclohexano al 15% hasta 30%. El producto cromatografiado se
solubilizó en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua.
La capa orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta la sequedad para producir
el producto del título.
Rendimiento: 13,3%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,28-1,39 (m, 5H), 1,56-1,64 (m,
1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 2,62-2,67
(m, 1H), 3,54 (s, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,94 (d,
1H), 11,17 (s, 1H), 11,36 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 358/359
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,70%
Ejemplo
I94
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-metoxi-4-sulfamoilfenilo
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I19 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados. El residuo se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 2%.
Rendimiento: 59%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,63-1,69
(m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H),
2,59-2,67 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,02
(s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 384/386
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,99%
\newpage
Ejemplo
I95
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-metoxi-3-sulfamoilfenilo
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I18 (protocolo C) utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
En este caso concreto, el residuo obtenido
después de una extracción y destilación se trituró con metanol y el
precipitado se retiró mediante filtración y se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (1/1).
Rendimiento: 9%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,30-1,50 (m, 5H), 1,62-1,70
(m, 1H), 1,80-1,90 (m, 4H),
2,58-2,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,10
(s, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 383/384
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,38%
Ejemplo
I96
R1 =
3-metoxicarbonilfenilo, R2 = metilo, R3 =
3-cianofenilo
A una disolución de 7j (1,25 mmol, 0,42 g) en
dioxano anhidro (14 ml) se le añadió trifluorometansulfonato de
metilo (1,5 mmol, 142 \mul). La mezcla resultante se agitó durante
24 h a temperatura ambiente. A esta disolución se le añadió
trifluorometansulfonato de metilo (0,45 mmol, 43 \mul) para
asegurar la terminación de la reacción. El disolvente se eliminó
mediante destilación a presión reducida para producir un material
bruto que se basificó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto
se purificó mediante dos cromatografías de resolución rápida
sucesivas (eluyente diclorometano/metanol 95/5 y ciclohexano/acetato
de etilo 90/10) para producir el compuesto deseado, 0,23 g
(rendimiento 53%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,75
(s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (s, 1H),
7,67-7,70 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,12
(s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
Ejemplo
I96.1
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
3-cianofenilo
Una mezcla de I96 (3 mg, 8,56 mmol) e hidróxido
de potasio (1 N en agua, 12,8 mmol, 12,8 ml) en tetrahidrofurano (90
ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar la
mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (2 ml) y una
disolución de HCl (1 N en agua, 12,8 mmol, 12,8 ml). El precipitado
se recogió mediante filtración y se lavó sucesivamente con agua y
con éter, antes de secar al vacío a 45ºC. El compuesto se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida (eluyente
diclorometano/metanol 99/1 + ácido acético al 1%) para producir 2,38
g del producto del título.
Rendimiento: 83%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,61 (s, 1H),
7,65-7,69 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11
(s, 1H), 13,06 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 337/338
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) =
99,6%
\newpage
Ejemplo
I97
R1 =
3-metoxicarbonilfenilo, R2 = metilo, R3 =
2-piridilo
A una disolución de 7k (1,76 mmol, 0,55 g) en
dioxano anhidro (14 ml) y trietilamina (1,76 mmol, 264 \mul) se le
añadió trifluorometansulfonato de metilo (1,76 mmol, 199 \mul). La
mezcla resultante se agitó durante 24 h. A esta disolución se le
añadió trifluorometansulfonato de metilo (0,53 mmol, 60 \mul) y
trietilamina (0,53 mmol, 79,2 \mul) para que la reacción se
completase. El disolvente se retiró mediante destilación a presión
reducida para producir un material bruto que se basificó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante
filtración en gel de sílice (eluyente diclorometano) para producir
el compuesto deseado.
Rendimiento: 28%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,76
(s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m,
2H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,96-8,00
(m, 2H), 8,58 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 327/329
Ejemplo
I97.1
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
2-piridilo
Una mezcla de I97 (16 g, 0,49 mmol) e hidróxido
de potasio (1 N en agua, 0,58 mmol, 0,58 ml) en tetrahidrofurano (3
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la
mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (5 ml), la capa
acuosa se extrajo con diclorometano y se neutralizó con una
disolución de HCl (0,1 N en agua). El precipitado se recogió
mediante filtración y se lavó sucesivamente con agua y con éter
antes de secar al vacío a 45ºC para producir 0,08 g del producto del
título.
Rendimiento: 54%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,8
(s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H),
7,64-7,66 (m, 2H), 7,96-7,98 (m,
2H), 8,58 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 313/314/315
HPLC (pureza por uv, \lambda = 245 nm) =
97,6%
Ejemplo
I98
R1 = ácido
3-benzoico, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-sulfamoilfenilo
El compuesto I98 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I96.1 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados. En este caso concreto, el
intermedio de éster se basificó con trietilamina. El producto del
título se aisló mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (15/85).
Rendimiento: 19% (2 etapas)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: 3,73
(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,62 (s, 1H),
7,70-7,80 (m, 4H), 7,86 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 439/441
Después se añadió una disolución (1 N) de
hidróxido de potasio (1,139 mmol, 1,14 ml) a una disolución del
derivado de éster (0,456 mmol, 0,2 g) en THF (5 ml), y la mezcla se
agitó durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la
sequedad y el residuo se diluyó en etanol y se acidificó con una
disolución (6,9 N) de HCl en etanol (0,165 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h y el disolvente se destiló a
presión reducida. El material bruto se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene
metanol al 5% hasta 25%. El producto aislado se solubilizó en THF y
se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y el filtrado
se evaporó hasta la sequedad para producir el producto deseado.
Rendimiento: 37%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 3,74 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66
(d, 1H), 7,73-7,80 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 8,23 (s,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 425/427
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,86%
Ejemplo I: Protocolo
D
Ejemplo
I99
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cianofenilo
El compuesto I99 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D).
A una mezcla de ácido
4-cianobenzoico (74,8 mmol, 11 g),
2-metiltiosemicarbazida (5a) (74,8 mmol, 13,42 g) en
dioxano anhidro (110 ml) a 70ºC se le añadió POCl_{3} (89,65 mmol,
76,76 ml) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 4 h. El disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida para producir un
material bruto que se basificó a pH 8-7 con una
disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una disolución
saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
destiló para producir un residuo que se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de
ciclohexano/acetato de etilo, terminando con una proporción de
90/10) para producir 8,5 g del compuesto del título.
Rendimiento: 42%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,40 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,83 (m, 4H), 2,57-2,70
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,82 (dd, 2H), 7,93 (dd, 2H).
Ejemplo
I99.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(1H-tetrazol-5-il)fenilo
A una disolución de I99 (1,67 mmol, 500 mg) en
tolueno (2 ml) se le añadió azida de sodio (2,18 mmol, 142 mg) e
hidrocloruro de trietilamina (2,18 mmol, 300 mg) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se acidificó con una disolución de HCl (0,1 N)
y después se basificó a pH 6-7 con una disolución
saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo, y la capa orgánica se lavó con una disolución saturada de
NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a
presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel
de sílice utilizando un gradiente de diclorometano que contiene
metanol al 0% hasta 20% para producir el compuesto del título.
Rendimiento: 61%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,42 (m, 5H), 1,55-1,65 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60-2,72
(m, 1H), 3,55 (s, 3H), 7,85 (dd, 2H), 8,13 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 341/342
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
Ejemplo
I100
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-nitrofenilo
El compuesto I100 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D) utilizando
los reactivos apropiados. El material bruto se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 10%.
Rendimiento: 40%
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,20-1,40 (m, 5H), 1,57-1,64 (m,
1H), 1,72-1,83 (m, 4H), 2,61-2,91
(m, 1H), 3,56 (s, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 319/320
Ejemplo
I100.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-aminofenilo
Se añadió cloruro de estaño dihidrato (93,278
mmol, 20,987 g) a una disolución de I100 (18,656 mmol, 5,940 g) en
etanol a 70ºC, y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h 30 min.
La mezcla entonces se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó
hasta la sequedad. El material bruto se basificó con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, y después se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y después se evaporó hasta la sequedad.
El residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice,
con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5).
Rendimiento: 62%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,19-1,37 (m, 5H), 1,56-1,63
(m, 1H), 1,70-1,80 (a, 4H),
2,56-2,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,58
(d, 2H), 7,29 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 289/290
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,61%
Ejemplo
I100.2
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenilo
A una disolución de cianocarbonimidato de
difenilo (0,364 mmol, 0,087 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a 70ºC se
le añadió I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) y la mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 15 h. Se añadió 1 eq. de carbonimidato y la
mezcla se mantuvo a 80ºC durante 5 h más antes de la evaporación de
los volátiles. El residuo se mezcló con etanol (2 ml) y
N,N-dimetiletilendiamina (0,34 mmol, 0,038 mg). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se calentó a
reflujo durante 5 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el
precipitado formado se retiró mediante filtración y se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de diclorometano que contiene metanol al 2% hasta 5%.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,16-1,41 (m, 5H), 1,50-1,70
(m, 1H), 1,80-1,91 (m, 4H), 2,35 (s, 6H),
2,50-2,60 (m, 3H), 3,31-3,38 (m,
2H), 3,55 (s, 3H), 6,00-6,10 (a, 1H), 7,30 (d, 2H),
7,52 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 427/428
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,23%
Ejemplo
I100.3
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
4-acetamidafenilo
A una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) en
presencia de trietilamina (0,361 mmol, 0,051 ml) en tolueno anhidro
(3 ml) a 0ºC se le añadió anhídrido acético (0,382 mmol, 0,036 ml) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y
después se concentró hasta la sequedad. El residuo se mezcló con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y después la mezcla
acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó
hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano
(2/98).
Rendimiento: 22%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,22-1,45 (m, 5H), 1,58-1,68
(m, 1H), 1,80-1,88 (m, 4H), 2,21 (s, 3H),
2,58-2,64 (m, 1H), 3,60 (3H, s), 7,20 (s, 1H),
7,52-7,62 (m, 4H).
MS (m/z) / M+1 = 331/332
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
95,24%
Ejemplo
I100.4
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(bis-etilsulfonilamino)fenilo
A una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) en
diclorometano (5 ml) con trietilamina (0,520 mmol, 0,072 ml) se le
añadió cloruro de clorosulfonilo (0,590 mmol, 0,057 ml) a 0ºC y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h 30 min antes de
una evaporación hasta la sequedad a presión reducida. El material
bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al
0% hasta 5%.
Rendimiento: 76%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,52 (m, 11H), 1,61-1,68
(m, 1H), 1,80-1,89 (m, 4H),
2,59-2,68 (m, 1H), 3,58-3,64 (m,
7H), 7,40 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 473/475
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,68%
Ejemplo
I100.5
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenilo
A una disolución de
1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno
(1,041 mmol, 0,172 g) en acetonitrilo (1 ml) a 75ºC se le añadió
I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) y la reacción se calentó a reflujo
durante 7 h. La mezcla de reacción entonces se evaporó hasta la
sequedad y el material bruto se purificó mediante una cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 5%, para producir el intermedio deseado
(0,09 g, rendimiento 64%).
Una mezcla de etilendiamina (0,133 mmol, 0,017
ml) y este intermedio (0,111 mmol, 0,045 g) en etanol (2 ml) se
calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró a presión
reducida para producir un residuo que se purificó mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 2%.
Rendimiento: 90%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,23-1,49 (m, 5H), 1,65-1,70
(m, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,45 (s, 6H),
2,57-2,71 (m, 3H), 3,51-3,61 (m,
5H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,60 (d, 2H),
10,55-10,62 (a, 1H), 12,28-12,40 (a,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 446/447
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,34%
Ejemplo
I100.6
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(1-amino-2-nitrovinilamino)fenilo
El producto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I100.5 utilizando una
disolución de amoniaco (2 N) en metanol (80 eq.) en lugar de
etilendiamina.
El producto deseado se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
diclorometano que contiene metanol al 2% hasta 4%.
Rendimiento: 83%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,47 (m, 5H), 1,62-1,67
(m, 1H), 1,76-1,87 (m, 4H),
2,60-2,66 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24
(d, 2H), 7,67 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 375/376
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
94,09%
Ejemplo
I100.7
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-ciano-N'-metilcarboximidamida)fenilo
A una disolución de cianocarboimidato de difenilo
(0,364 mmol, 0,087 g) en acetonitrilo (1 ml) a 70ºC se le añadió
I100.1 (0,347 mmol, 0,1 g) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 15
h. Se añadió un equivalente de cianocarboimidato de difenilo y la
mezcla se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró a presión
reducida para producir un intermedio que se utilizó sin mayor
purificación. El intermedio (0,416 mmol, 0,300 g) en una disolución
(2 N) de metilamina en MeOH (32,890 mmol, 16,64 ml) se sometió a
reflujo durante 8 h y después se dejó en reposo a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el
residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de diclorometano que contiene metanol al
0% hasta 4% para producir el producto deseado.
Rendimiento: 29%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,45 (m, 5H), 1,62-1,67
(m, 1H), 1,76-1,87 (m, 4H),
2,57-2,67 (m, 1H), 2,90 (d, 3H), 3,60 (m, 3H),
4,90-5,01 (a, 1H), 7,17-7,28 (m,
3H), 7,69 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 370/371
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,99%
Ejemplo
I100.8
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenilo
El producto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I100.7 utilizando el mismo
intermedio (0,416 mmol, 0,300 g) y una disolución (2 N) de amoniaco
en metanol (32,89 mmol, 16,64 ml). El producto deseado se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 7%.
Rendimiento: 67%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,46 (m, 5H), 1,60-1,66
(m, 1H), 1,78-1,88 (m, 4H),
2,55-2,65 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 6,10 (s, 2H), 7,42
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,71 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 356/357
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
97,39%
Ejemplo
I100.9
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-etilsulfonilaminofenilo
Se añadió cloruro de etilsulfonilo (0,416 mmol,
0,040 ml) a una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,10 g) en
diclorometano a 0ºC. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente, y después se basificó con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se recogió y se concentró a
presión reducida. El material bruto se hizo reaccionar con
1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno
(2,690 mmol, 0,445 g, 10 eq.) a reflujo en acetonitrilo (5 ml)
durante 24 h. El disolvente entonces se destiló a presión reducida y
el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con diclorometano que contiene un gradiente de metanol al
0% hasta 10%.
Rendimiento: 15%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,24-1,44 (m, 8H), 1,62-1,68
(m, 1H), 1,78-1,87 (m, 4H),
2,59-2,65 (m, 1H), 3,14-3,19 (q,
2H), 3,60 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,61 (dd, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 381/383
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,22%
Ejemplo
I100.10
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-ureidofenilo
A una disolución de I100.1 (0,348 mmol, 0,100 g)
en THF (1 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo (0,416 mmol,
0,488 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y
se añadió agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
después se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de diclorometano que contiene metanol al 0% hasta 4%.
Rendimiento: 13%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,24-1,39 (m, 5H), 1,53-1,57 (m,
1H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,57-2,65
(m, 1H), 3,47 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 7,50 (s, 4H), 8,79 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 332/333
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
92,50%
Ejemplo
I100.11
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-[3-(2-dimetilaminoetil)ureido]fenilo
A una disolución de I100.1 (0,347 mmol, 0,100 g)
con trietilamina (1,041 mmol, 0,145 ml) en diclorometano anhidro (5
ml) se le añadió una disolución de fosgeno (al 20% en tolueno)
(1,024 mmol, 0,487 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10
min y después se dejó que la temperatura aumentase hasta la
temperatura ambiente durante 1 h y se añadió
N,N-dimetiletilendiamina (0,694 mmol, 0,076 ml).
Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se
basificó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y
después se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con
agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con
una mezcla de diclorometano/metanol (95/5) para producir el producto
del título.
Rendimiento: 11%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,50 (m, 5H), 1,70-1,75
(m, 1H), 1,78-1,90 (m, 4H), 2,33 (s, 6H),
2,58-2,68 (m, 1H), 3,30-3,40 (a,
2H), 3,60 (s, 3H), 5,37-5,47 (a, 1H), 7,40 (d, 2H),
7,55 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 403/404
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,99%
Ejemplo
I101
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-cloro-4-sulfamoilfenilo
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando
los intermedios y reactivos apropiados.
El producto deseado se aisló mediante una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta 30%.
Rendimiento: 23%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,49 (m, 5H), 1,60-1,69
(m, 1H), 1,79-1,87 (m, 4H),
2,59-2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,58
(d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 388/389
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,32%
\newpage
Ejemplo
I102
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-cloro-4-metoxicarbonilfenilo
El compuesto I102 se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I15 (protocolo D), utilizando
los intermedios y reactivos apropiados. El producto deseado se aisló
mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de ciclohexano que contiene acetato de etilo al 0% hasta
7%.
Rendimiento: 12%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,21-1,48 (m, 5H), 1,60-1,67
(m, 1H), 1,78-1,87 (m, 4H),
2,58-2,66 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,93 (s, 3H), 7,55
(d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Ejemplo
I102.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
3-cloro-4-benzamida
A una disolución de I102 (0,391 mmol, 0,147 g) en
una mezcla de THF/MeOH (2 ml) (1/1) se añadió hidróxido de litio
(0,430 mmol, 0,010 g) y se dejó en agitación la mezcla de reacción
durante 15 h a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de litio
(0,430 mmol, 0,010 g) y la reacción se agitó durante 24 h antes de
la evaporación hasta la sequedad. El material bruto se acidificó con
una disolución de HCl (1 N), se agitó a temperatura ambiente durante
3 h y la mezcla entonces se concentró hasta la sequedad.
Se añadió tolueno (5 ml) al residuo (0,273 mmol,
0,120 g), seguido de la adición de cloruro de tionilo (0,820 mmol,
0,598 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche antes de
la destilación de los volátiles a presión reducida. El residuo se
vertió en THF (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió una
disolución de amoniaco concentrado (6,833 mmol, 0,448 ml). La
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h y
después se destiló el disolvente. El residuo se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contiene metanol al 0% hasta 1%.
Rendimiento: 63% (global)
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,48 (m, 5H), 1,62-1,69
(m, 1H), 1,79-1,88 (a, 4H),
2,58-2,67 (m, 1H), 3,60 (m, 3H),
5,86-5,93 (a, 1H), 6,39-6,48 (a,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,87 (d, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
96,60%
Ejemplo
I103
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-cloro-3-benzamida
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I102.1 utilizando los
intermedios y reactivos apropiados (protocolo D).
Rendimiento: 47%
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 1,20-1,42 (m, 5H), 1,60-1,69
(m, 1H), 1,77-1,89 (a, 4H),
2,55-2,65 (m, 1H), 3,60 (m, 3H),
5,89-6,00 (a, 1H), 6,30-6,40 (a,
1H), 7,46 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
MS (m/z) / M+1 = 351/353
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
98,70%
\newpage
Intermedio 8: Protocolo
E
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-metoxicarbonilfenilo
A una disolución agitada de (5a) (2,517 mmol,
0,456 g) en piridina (6 ml) se le añadió benzoato de
metil-4-clorocarbonilo (2,517 mmol,
0,500 g). La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y
después la piridina se destiló a presión reducida. El residuo se
vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
hasta la sequedad para producir 1,10 g del producto.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,15-1,25 (m, 5H), 1,51-1,61 (m,
1H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,71-1,87
(m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,10-4,21 (m,
1H), 8,00-8,10 (m, 4H), 8,59 (d, 1H), 10,79 (s,
1H).
Ejemplo I: Protocolo
E
Ejemplo
I104
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3
=
4-metoxicarbonilfenilo
Una mezcla agitada del intermedio 8 previo (2,517
mmol, 1,10 g) y metanol (50 ml) se calentó hasta que se obtuvo una
disolución homogénea y después se añadió óxido de mercurio (10,068
mmol, 2,18 g). Después de 18 h a reflujo se añadieron 3 equivalentes
más de HgO y la reacción se mantuvo a reflujo durante 6 h más y
después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La reacción
se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se
evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano que
contiene acetato de etilo al 10% hasta 20%.
Rendimiento: 44%
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,1-1,4 (m, 5H), 1,53-1,61 (m, 1H),
1,69-1,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H),
3,40-3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 7,96
(d, 2H), 8,08 (d, 2H).
MS (m/z) / M+1 = 316/318
Ejemplo
I104.1
R1 = ciclohexilo, R2 = metilo, R3 =
4-benzamida
El compuesto del título se preparó mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo I137.3. El producto deseado se
aisló mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
diclorometano que contiene metanol al 1% hasta 2%.
Rendimiento: 26% (global)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
1,17-1,40 (m, 5H), 1,58-1,64 (m,
1H), 1,70-1,80 (m, 4H), 3,30 (s, 3H),
3,41-3,51 (m, 1H), 7,50-7,55 (a,
1H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,10-8,18 (a,
1H).
MS (m/z) / M+1 = 301/302
HPLC (pureza por uv, \lambda = 214 nm) =
99,9%
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) descritos en los
ejemplos se resumen en la siguiente tabla:
La capacidad de los compuestos de la invención
para inhibir las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos se evaluó
midiendo su IC_{50} (la concentración necesaria para inhibir la
actividad enzimática en 50%).
Se clonaron y expresaron PDE3A3, PDE4D3 y PDE7A1
en células de insecto Sf21 utilizando el sistema de expresión de
baculovirus. La fuente de PDE103 y de PDE503 fueron líneas celulares
humanas (monocitos humanos TPH1 y adenocarcinoma de mama caucásico
humano MCF7, respectivamente). Los diversos tipos de
fosfodiesterasas se obtuvieron parcialmente purificadas en una
columna de intercambio aniónico (Mono Q) según un método adaptado de
Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D., Biochemical Pharmacology, 1989,
38(22), 4123-4136.
Entonces se realizó la medida de la actividad
enzimática para los diversos tipos se PDE según un método adaptado
de W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide
Research, vol. 10, 69-92, ed. G. Broker et
al., Raven Press, Nueva York.
El sustrato utilizado fue cGMP para PDE1 y PDE5,
y cAMP para PDE3, PDE4 y PDE7. La concentración de sustrato fue 0,2
\muM para PDE1, PDE3 y PDE5, 0,25 \muM para PDE4, y 50 nM para
PDE7.
La reacción enzimática se detuvo después de una
hora para PDE1, PDE3 y PDE5, y 10 minutos para PDE4 y PDE7.
Para determinar sus IC_{50}, los compuestos de
la invención se ensayaron a 8 concentraciones que varían desde 0,03
nM a 100 \muM para PDE4 y PDE7, y a 6 concentraciones que varían
desde 0,1 \muM a 30 \muM para PDE1, 3 y 5.
Se determinaron las IC_{50} (\muM) para
algunos de los compuestos de la invención, y los resultados se
resumen en la siguiente tabla:
| Compuestos | IC_{50} (PDE7) | Compuestos | IC_{50} (PDE7) |
| I1 | 0,15 | I27 | 0,46 |
| I2.1 | 0,13 | I28 | 0,23 |
| I3.25 | 1,20 | I29 | 0,30 |
| I4 | 0,15 | I30 | 0,14 |
| I7 | 1,05 | I31 | 0,23 |
| I8 | 0,45 | I32 | 0,23 |
| I9 | 0,28 | I33 | 0,24 |
| I10.1 | 1,30 | I34 | 0,63 |
| I11 | 0,98 | I35 | 0,58 |
| I12 | 0,29 | I36 | 0,29 |
| I13 | 0,70 | I37 | 0,23 |
| I14 | 0,27 | I37.1 | 0,55 |
| I15 | 0,14 | I37.2 | 1,2 |
| 17.1 | 1,30 | I37.3 | 0,062 |
| I18.2 | 0,32 | I37.4 | 0,15 |
| I18.3 | 0,061 | I37.5 | 0,093 |
| I18.4 | 0,092 | I37.6 | 0,097 |
| I18.5 | 1,20 | I37.7 | 0,086 |
| I19 | 0,07 | I37.8 | 0,064 |
| I21 | 0,15 | I37.9 | 0,075 |
| I21.1 | 0,87 | I37.10 | 0,044 |
| I22 | 1 | I37.11 | 0,072 |
| I23 | 0,85 | I38 | 0,34 |
| I24 | 0,36 | I39 | 0,2 |
| I25 | 0,47 | I40 | 0,45 |
| I26 | 0,4 | I41 | 1,3 |
Estos resultados demuestran que los compuestos de
la invención inhiben la PDE7 a concentraciones muy bajas, con
algunos valores de IC_{50} menores que 100 nM. Los resultados de
los ensayos con otras PDE (1, 3, 4 y 5) muestran unos valores de
IC_{50} a menudo superiores a 10 \muM
Esto demuestra que los compuestos de la invención
son inhibidores de PDE7 potentes y selectivos.
- M. Akbar Ali, S.E. Livingston, y
D.J. Philipps, Inorgánica Chimica Acta, 6, 11
(1972).
- P. Molina, A. Tarraga, A.
Espinosa, Synthesis, 690 (1988).
- P. Molina, A. Tarraga, A.
Espinosa, Heterocycles, vol. 29, nº 12
(1989).
- R. Noto, P. Lo Meo, M.
Gruttadauria, G. Werber, J. Heterocyclic Chem.,
33, 863 (1996).
- patente: Gulf Oil Corporation, documento WO
7712352.
- patente: Bayer AG, documento DE 4418066 A1.
- patente: Gulf Oil Corporation, documento WO
801507.
Claims (28)
1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula
(I):
en la
que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{4}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo,
o un grupo bicíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior,
alquenileno C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno
o un heterociclo divalente, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo
inferior, alquilo inferior, bioisóstero de ácido carboxílico,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
C(=S)NR_{7}R_{8},
C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8},
C(=N-CN)NR_{7}R_{8},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8},
C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8},
C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o
C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
heterociclo,
arilo;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico,
haloalquilo inferior, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12},
C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que
R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de
OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6},
C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el
que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3},
cicloalquilo C_{3}-C_{4}, arilo, heterociclo,
=O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y
R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan deR_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo,
cicloalquenilo,
arilo,
heterociclo,
o un grupo policíclico;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior,
alquenileno C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, arileno, un
heterociclo divalente, o un grupo policíclico divalente, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo opcionalmente sustituido con
uno o varios grupos R_{5};
- R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes,
y se seleccionan de:
- H;
- alquilo inferior, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6};
- un grupo X_{4}-cicloalquilo,
X_{4}-cicloalquenilo,
X_{4}-arilo, X_{4}-heterociclo,
o X_{4}-policíclico, en los que X_{4} es un
enlace sencillo, alquileno inferior, o alquenileno
C_{2}-C_{6};
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
\newpage
- halógeno, =O, COOR_{20}, CN, OR_{20},
alquilo inferior opcionalmente sustituido con OR_{20},
O-alquilo inferior opcionalmente sustituido con
OR_{20}, C(=O)-alquilo inferior, haloalquilo
inferior,
X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}-R_{18}, en el
que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18},
R_{19}, y R_{20} son los mismos o diferentes y se seleccionan de
H o alquilo inferior;- un grupo X_{6}-heterociclo,
X_{6}-arilo, X_{6}-cicloalquilo,
X_{6}-cicloalquenilo, o
X_{6}-policíclico, en los que X_{6} se
selecciona de un enlace sencillo o alquileno inferior, estando estos
grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos, idénticos
o diferentes, seleccionados de halógenos, COOR_{21}, OR_{21}, o
(CH_{2})_{n}NR_{21}R_{22}, en los que n es 0, 1 ó 2,
y R_{21} y R_{22} son los mismos o diferentes, y se seleccionan
de H o alquilo inferior;
- R_{9} se selecciona de H, CN, OH, alquilo
inferior, O-alquilo inferior, arilo, heterociclo,
SO_{2}NH_{2}, o
X_{5}-
\delm{N}{\delm{\para}{R _{19} }}-R_{18}, en el
que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, y R_{18} y
R_{19} son los mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo
inferior;- R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, ciclopropilo, o heterociclo;
en los
que:
el grupo arilo es un carbociclo insaturado, que
comprende exclusivamente átomos de carbono en la estructura cíclica,
siendo su número entre 5 y 10;
el heterociclo es un monociclo no saturado o
saturado que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono en la estructura
cíclica, y al menos un heteroátomo en la estructura cíclica
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo cicloalquilo es un monocarbociclo
saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;
el grupo cicloalquenilo es un monocarbociclo
insaturado que contiene de 3 a 10 tomos de carbono, y 1 ó 2 dobles
enlaces;
el grupo policíclico comprende al menos dos
ciclos, idénticos o diferentes, seleccionados de arilo, como se
definió anteriormente, heterociclo, como se definió anteriormente,
cicloalquilo, como se definió anteriormente, y cicloalquenilo, como
se definió anteriormente, condensados para formar dicho grupo
policíclico;
el grupo bicíclico contiene dos ciclos, que son
los mismos o diferentes, y que se eligen de arilo, como se definió
anteriormente, heterociclo, como se definió anteriormente,
cicloalquilo, como se definió anteriormente, y cicloalquenilo, como
se definió anteriormente, condensados para formar dicho grupo
bicíclico;
el grupo alquilo inferior es un grupo
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6
átomos de carbono;
el grupo haloalquilo inferior es un grupo alquilo
inferior, como se definió anteriormente, sustituido con uno o varios
halógenos;
el bioisóstero de ácido carboxílico se selecciona
de tetrazol, ácido hidroxámico, isoxazol, hidroxitiadiazol,
sulfonamida, sulfonilcarboxamida, fosfonatos, fosfonamidas,
fosfinatos, sulfonatos, acilsulfonamida, mercaptoazol y
acilcianamidas;
el grupo arileno es un carbociclo insaturado
divalente, que comprende exclusivamente átomos de carbono en la
estructura cíclica, siendo su número entre 5 y 10;
el heterociclo divalente es un monociclo no
saturado o saturado divalente que contiene entre 1 y 7 átomos de
carbono en la estructura cíclica, y al menos un heteroátomo en la
estructura cíclica seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
el grupo cicloalquileno es un monocarbociclo
saturado divalente que contiene de 3 a 10 átomos de carbono;
el grupo policíclico divalente es un grupo
divalente que comprende al menos dos ciclos, idénticos o diferentes,
seleccionados de arilo, como se definió anteriormente, heterociclo,
como se definió anteriormente, cicloalquilo, como se definió
anteriormente, y cicloalquenilo, como se definió anteriormente,
condensados para formar dicho grupo policíclico divalente;
el grupo alquileno inferior es un grupo
hidrocarbonado saturado lineal o ramificado divalente que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, con la
condición de que:
- cuando R1 es fenilo, porta al menos un
sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R1 y
R'_{3} son fenilo, cada uno de R1 y R'_{3} porta al menos un
sustituyente distinto de H,
- cuando X_{2} es un enlace sencillo y R'_{3}
es fenilo, R'_{3} no está sustituido con un éster o un ácido
carboxílico en la posición orto,
- cuando Y representa O y R3 representa un fenilo
o un cicloalquilo, no sustituido o sustituido, entonces R1 es
distinto de 1,3,5-triazina sustituida,
- el átomo de R3 que está unido al grupo
tiadiazol es un átomo de carbono,
con la exclusión de los siguientes
compuestos:
(3,5-difenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)-naftalen-2-ilamina,
terc-butil-(3-terc-butil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-iliden)amina,
éster dietílico del ácido
2-[(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ilidenamino)metilen]malónico,
[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
(4-metoxifenil)-[4-(4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]metanona,
[4-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-il]fenilmetanona,
1-fenil-1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]metanona,
1-[4-fenil-5-(5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1-tiofen-2-ilmetanona,
1-fenil-1-(4-fenil-5-p-tolilimino)-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)metanona,
ciclohexil-[3-(2,4,6-triclorofenil)-5-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilmetil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
2-(3,5-difenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-1,4-difenilbut-2-en-1,4-diona,
éster dimetílico del ácido
2-[3-fenil-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico,
éster dimetílico del ácido
2-[5-(1-fenilmetanoil)-3-p-tolil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico,
y
éster dimetílico del ácido
2-[3-(4-clorofenil)-5-(1-fenilmetanoil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]but-2-endioico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R1, R2, R3 e Y son como se definió en la reivindicación 1, con
la condición de que cuando R2 es un fenilo, no sustituido o
sustituido con 1 a 3 cloros o con un metilo, entonces R3 no
representa C(=O)-fenilo,
C(=O)-tienilo, fenilo, o
CH_{2}-(2,3,3-trimetilciclopent-1-enilo).
3. Un compuesto de fórmula (I) como se definió en
la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es:
alquilo C_{4}-C_{6},
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1,
arilo, como se definió en la reivindicación
1,
o un grupo bicíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, un heterociclo
divalente, como se definió en la reivindicación 1, o un alquileno
inferior, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, =O, halógeno, CN, haloalquilo inferior,
como se definió en la reivindicación 1, preferiblemente CF_{3},
alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1,
bioisóstero de ácido carboxílico, como se definió en la
reivindicación 1,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10}, o C(=S)NR_{9}R_{10},
en los que R_{5} se selecciona de hidrógeno o
alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1,
opcionalmente sustituido con OH, y R_{6}, R_{9} y R_{10} son
idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo
inferior, como se definió en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alquilo inferior, como se
definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, o alquinileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación
1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1
o un grupo policíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o alquileno
inferior, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
como se definió en la reivindicación 1, halógeno, cicloalquilo,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16},
C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16},
C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que
R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de
OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6},
C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo, como se definió en la
reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es:
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1, preferiblemente ciclohexilo,
cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1,
preferiblemente fenilo,
o un grupo bicíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo
divalente, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3}, =O,
2) COOR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{5}R_{6},
en los que R_{5} y R_{6} son idénticos o
diferentes, y se seleccionan de hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es CH_{3}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, o alquenileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación 1,
preferiblemente fenilo,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1,
o un grupo policíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, o
-CH_{2}-, y
- R_{17} es:
1) H, CN, CF_{3}, halógeno, NO_{2},
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5}, OR_{5},
C(=O)R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15}
y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, C(=NR_{9})R_{10}, o
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
4) un heterociclo, como se definió en la
reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
9. Un compuesto según las reivindicaciones 3, 4 y
5.
10. Un compuesto según las reivindicaciones 6, 7
y 8.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R1 es:
ciclohexilo,
fenilo,
o un grupo bicíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o
varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los que:
- X_{1} es un enlace sencillo, o un heterociclo
divalente, como se definió en la reivindicación 1, y
- R_{4} se selecciona de:
1) H, halógeno, CF_{3},
2) COOH, OH,
3) C(=O)NR_{7}R_{8}, en el que R_{7}
y R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de H, o
alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1,
R2 es CH_{3},
y
R3 es
X_{2}-R'_{3}, en el
que,
- X_{2} es un enlace sencillo, alquileno
C_{1}-C_{4}, o alquenileno
C_{2}-C_{6}, y
- R'3 es:
fenilo,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1,
o un grupo policíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es un enlace sencillo, y
- R_{17} es:
1) CN, OH, CF_{3}, =O, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno,
2) COOR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15}
y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
C(=O)R_{5}, C(=O)NR_{5}R_{6}, R_{5}, o
R_{6},
4) un heterociclo, como se definió en la
reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es S.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que Y es O.
14. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
ácido
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
(1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-feniletanol,
2-{2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}etanol,
{1-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclopentil}metanol,
ácido
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
ácido
5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
ácido
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2,5,6-trifluorobenzoico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]propilamina,
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclobutilamina,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]azepan-2-ona,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclopentilamina,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]cicloheptilamina,
(S)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-3-metilbutan-1-ol,
2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-metilpropan-1-ol,
terc-butil-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]isopropilamina,
ácido
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(1-etilpropil)amina,
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,2-diamina,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-fluorofenil)amina,
N-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexan-1,4-diamina,
(1R*,2S*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(4-trifluorometilfenil)amina,
ácido
3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
ácido
5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenol,
(R)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]butan-1-ol,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(3-fluorofenil)amina,
(3-clorofenil)-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ácido
{3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}acético,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzamida,
biciclo[2.2.2]hept-2-il-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
(1R*,2R*)-2-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
5-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)-2-metoxifenil,
ácido
3-(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino)benzoico,
ácido
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-4-hidroxibenzoico,
(5-ciclohexil-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)-(3-metansulfonilfenil)amina,
(1R*,2R*)-2-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
ciclohexil-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(2-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
ciclohexil-[3-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ciclohexil-(3-metil-5-piridin-4-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
[5-(3-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
ciclohexil-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
ciclohexil-[5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
2,4-dicloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
ciclohexil-(3-metil-5-tiofen-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
ciclohexil-[5-(3,5-diclorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ciclohexil-[5-(2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
ciclohexil-(5-isoxazol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
ciclohexil-[3-metil-5-(5-piridin-2-iltiofen-2-il)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol;
compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol;
compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-6-metoxifenol;
compuesto con ácido
1,1,1-trifluorometansulfónico,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietilbencensulfonamida,
{5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida,
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dietilaminoetil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminopropil)-N-etilbencensulfonamida,
éster metílico del ácido
[5-(4-clorofenil)-2-ciclohexilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]acético,
éster metílico del ácido
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
ácido
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2-diol,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,6-dimetoxifenol,
6-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)piridin-2-ol,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencen-1,2,3-triol,
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)quinolin-8-ol,
ciclohexil-(3-metil-5-pirazin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
5-[(E)-2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)vinil]-2-metoxifenol,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol,
ciclohexil-(3-metil-5-quinolin-8-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]dimetilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
[5-(5-cloro-1H-indol-2-il)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina;
compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
2-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol;
compuesto con ácido
1,1,1-trifluorometansulfónico,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxifenol;
compuesto con ácido
1,1,1-trifluorometansulfónico,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol;
compuesto con ácido
1,1,1-trifluorometansulfónico,
ciclohexil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
ciclohexil-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
ciclohexil-(3-metil-5-fenil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenol,
éster metílico del ácido
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
ácido
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-hidroxibenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
sal hidrocloruro de la
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida,
ciclohexil-{5-[4-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isobutilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilbenzamida,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-1-(3-hidroximetilpiperidin-1-il)metanona,
éster terc-butílico del ácido
2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
ácido
2-({1-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]metanoil}amino)-3-(4-hidroxifenil)propiónico;
compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
éster terc-butílico del ácido
(S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico,
ácido
(S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]propiónico;
compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]metanona,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metanona,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida,
N-bencil-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
[5-(4-((N-ciano-N'-etilmorfolin)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida,
ciclohexil-(3-metil-5-piridin-3-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)amina,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
(5-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden)ciclohexilamina,
ciclohexil-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
ácido
5-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
4-[4-metil-5-(cis-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[4-metil-5-(trans-4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzonitrilo,
(1R*,3R*)-3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]ciclohexanol,
ácido
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
ácido
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoico,
4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
N-terc-butil-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
N-(1,1-dimetil-3-oxobutil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
N-(2-ciano-1,2,2-trimetiletil)-4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
éster metílico del ácido
1-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzoilamino}ciclopropancarboxílico,
4-(5-ciclopentilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-cicloheptilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-[5-(4-fluorofenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(3-hidroxifenilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
ácido
5-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-fluorobenzoico,
4-[4-metil-5-(4-metilciclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,2R*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,2S*)-2-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[4-metil-5-(3-oxociclohexilimino)-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(3,3-difluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-((1R*,3R*)-3-fluorociclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
4-[5-(ciclohex-3-enilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]benzamida,
(1R*,3R*)-3-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino}ciclohexanol,
ácido
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-2-hidroxibenzoico,
ácido
3-[5-(4-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
2-fluoro-5-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
3-[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-ciclohexancarboxílico,
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]piperidin-1-ilamina,
[5-(4-metansulfonilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-(tetrahidropiran-4-il)amina,
ácido
3-[5-(4-acetilaminofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
N-{4-[5-(trans-4-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
N-{4-[5-((1R*,3S*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
N-{4-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}acetamida,
N-{5-[5-((1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexilimino)-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]piridin-2-il}acetamida,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzonitrilo,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina,
3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-N-hidroxibenzamidina,
3-{3-[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]fenil}-[1,2,4]-oxadiazol-5-ol,
[5-(4-bromo-3-metilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metilbenzamida,
[5-(4-bromo-3-metoxifenil)-3-metil-2,3-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il]ciclohexilamina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-hidroxibenzamida,
éster metílico del ácido
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-nitrobenzoico,
éster metílico del ácido
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
éster metílico del ácido
2-acetilamino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-quinazolin-2,4-diona,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencensulfonamida,
éster metílico del ácido
3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
3-[5-(3-cianofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
3-[3-metil-5-piridin-2-il-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
ácido
3-[5-(4-cloro-3-sulfamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]-benzoico,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzonitrilo,
ciclohexil-{3-metil-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}amina,
ciclohexil-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]amina,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenilamina,
[5-(4-(N-ciano-N'-(2-dimetilaminoetil)carboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida,
[5-(4-(bis-etilsulfonilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
[5-(4-(1-(2-dimetilaminoetil)amino-2-nitrovinilamino)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
(E)-N^{1}-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-2-nitroeten-1,1-diamina,
[5-(N-ciano-N'-metil-4-carboximidamidafenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
[5-(4-(N-ciano-N'-aminocarboximidamida)fenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]ciclohexilamina,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]amida
del ácido etansulfónico,
[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]urea,
1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea,
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
éster metílico del ácido
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
2-cloro-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
éster metílico del ácido
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico,
y
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)benzamida.
15. Un compuesto según la reivindicación 14,
seleccionado del grupo que consiste en:
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-metoxibencen-1,3-diol;
compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2,3-dimetoxifenol;
compuesto con ácido trifluorometansulfónico,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N,N-dietilbencensulfonamida,
{5-[4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden}ciclohexilamina,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropil-N-(2-morfolin-4-iletil)bencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]bencensulfonamida,
2-cloro-5-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3-dimetilamino-2-hidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-etilbencensulfonamida,
2-cloro-5-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etil-N-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropil)bencensulfonamida,
3-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-quinolin-8-ilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-etilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-dimetilaminoetil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-4-ilmetilbenzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-metilbenzamida,
éster terc-butílico del ácido
2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico,
ácido
(S)-2-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoilamino]-3-(4-hidroxifenil)propiónico;
compuesto con ácido 2,2,2-trifluoroacético,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-piridin-3-ilmetilbenzamida,
N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-etil-2H-pirazol-3-il)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida,
4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida,
ácido
3-[5-(4-carbamoilfenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ilidenamino]benzoico,
[5-(4-clorofenil)-3-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-iliden]-[3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]amina,
éster metílico del ácido
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico,
2-amino-4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)benzamida,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3H-quinazolin-4-ona,
7-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-quinazolin-4-ilamina,
N-[4-(5-ciclohexilimino-4-metil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]acetamida,
y
1-[4-(ciclohexiliminometil-4,5-dihidro-[1,3,4]tiadiazol-2-il)fenil]-3-(2-dimetil-aminoetil)urea.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- Y es O o S;
- R1 es:
alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1,
arilo, como se definió en la reivindicación
1,
o un grupo policíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{1}-R_{4}, idénticos o
diferentes, en los
que:
- X_{1} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, como se
definió en la reivindicación 1, alquenileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, como se definió en
la reivindicación 1, arileno, como se definió en la reivindicación
1, o un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación
1, y
- R_{4} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, halógeno, haloalquilo
inferior, como se definió en la reivindicación 1, alquilo inferior,
como se definió en la reivindicación 1, o bioisóstero de ácido
carboxílico, como se definió en la reivindicación 1,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{7}R_{8},
C(=S)NR_{7}R_{8},
C(=N-CN)NR_{7}R_{8},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{7}R_{8},
C(=CH-NO_{2})NR_{7}R_{8},
C(=NR_{7})NHR_{8}, C(=NR_{7})R_{8},
C(=NR_{9})NHR_{8}, C(=NR_{9})R_{8},
SO_{2}NR_{7}R_{8}, o NR_{7}R_{8}, en los que R_{7} y
R_{8} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH,
R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=NR_{9})NHR_{10},
C(=NR_{9})R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, o
C(=S)NR_{9}R_{10};
- R2 es:
alquilo inferior, como se definió en la
reivindicación 1,
alquenilo C_{2}-C_{10},
alquinilo C_{2}-C_{10},
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1,
arilo, como se definió en la reivindicación
1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
1) H, bioisóstero de ácido carboxílico, como se
definió en la reivindicación 1, haloalquilo inferior, como se
definió en la reivindicación 1, halógeno,
2) COOR_{5}, OR_{5}, SO_{2}R_{5},
3) SO_{2}NR_{11}R_{12},
C(=O)NR_{11}R_{12}, o NR_{11}R_{12}, en los que
R_{11} y R_{12} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de
OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6},
C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=N-CN)NR_{9}R_{10},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R3 es X_{2}-R'_{3}, en el
que:
- X_{2} es un enlace sencillo, o,
un grupo seleccionado de alquileno
C_{1}-C_{4}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, alquinileno
C_{2}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan de:
1) H, alquilo C_{1}-C_{3},
cicloalquilo C_{3}-C_{4}, como se definió en la
reivindicación 1, arilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1, =O, CN,
2) OR_{5}, =NR_{5}, o,
3) NR_{13}R_{14}, en el que R_{13} y
R_{14} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de R_{5},
R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5},
SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10},
C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10},
C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10};
- R'3 es:
cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1,
cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1,
arilo, como se definió en la reivindicación
1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación
1,
o un grupo policíclico, como se definió en la
reivindicación 1;
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos X_{3}-R_{17}, idénticos
o diferentes, en los
que:
- X_{3} es:
un enlace sencillo, alquileno inferior, como se
definió en la reivindicación 1, alquenileno
C_{2}-C_{6}, cicloalquileno, como se definió en
la reivindicación 1, arileno, como se definió en la reivindicación
1, un heterociclo divalente, como se definió en la reivindicación 1,
o un grupo policíclico divalente, como se definió en la
reivindicación 1, y
- R_{17} es:
1) H, =O, NO_{2}, CN, haloalquilo inferior,
como se definió en la reivindicación 1, halógeno, bioisóstero de
ácido carboxílico, como se definió en la reivindicación 1, o
cicloalquilo, como se definió en la reivindicación 1,
2) COOR_{5}, C(=O)R_{5},
C(=S)R_{5}, SO_{2}R_{5}, SOR_{5}, SO_{3}R_{5},
SR_{5}, OR_{5},
3) C(=O)NR_{15}R_{16},
C(=S)NR_{15}R_{16},
C(=N-CN)NR_{15}R_{16},
C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{15}R_{16},
C(=CH-NO_{2})NR_{15}R_{16},
SO_{2}NR_{15}
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
R_{16}, C(=NR_{15})NHR_{16}, C(=NR_{15})R_{16}, C(=NR_{9})NHR_{16}, C(=NR_{9})R_{16}, o NR_{15}R_{16}, en los que R_{15} y R_{16} son los mismos o diferentes, y se seleccionan de OH, R_{5}, R_{6}, C(=O)NR_{5}R_{6}, C(=O)R_{5}, SO_{2}R_{5}, C(=S)NR_{9}R_{10}, C(=CH-NO_{2})NR_{9}R_{10}, C(=N-CN)NR_{9}R_{10}, C(=N-SO_{2}NH_{2})NR_{9}R_{10}, C(=NR_{9})NHR_{10}, o C(=NR_{9})R_{10},
4) un heterociclo, como se definió en la
reivindicación 1, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos
R_{5};
en la
que,
- R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes,
y se seleccionan de:
- H;
- alquilo inferior, como se definió en la
reivindicación 1, alquenilo C_{2}-C_{6},
alquinilo C_{2}-C_{6};
- un grupo X_{4}-cicloalquilo,
como se definió en la reivindicación 1,
X_{4}-cicloalquenilo, como se definió en la
reivindicación 1, X_{4}-arilo, como se definió en
la reivindicación 1, X_{4}-heterociclo, como se
definió en la reivindicación 1, o
X_{4}-policíclico, como se definió en la
reivindicación 1, en los que X_{4} es un enlace sencillo,
alquileno inferior, como se definió en la reivindicación 1, o
alquenileno C_{2}-C_{6};
cada uno opcionalmente sustituido
con uno o varios grupos que son los mismos o diferentes, y que se
seleccionan
de:
- halógeno, =O, COOR_{20}, CN, OR_{20},
alquilo inferior, como se definió en la reivindicación 1,
opcionalmente sustituido con OR_{20}, O-alquilo
inferior, como se definió en la reivindicación 1, opcionalmente
sustituido con OR_{20}, C(=O)-alquilo inferior,
como se definió en la reivindicación 1, haloalquilo inferior, como
se definió en la reivindicación 1,
X_{5}-N-(-R_{19})R_{18}, en el que
X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, como se definió
en la reivindicación 1, y R_{18}, R_{19}, y R_{20} son los
mismos o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior, como
se definió en la reivindicación 1;
- un grupo X_{6}-heterociclo,
como se definió en la reivindicación 1,
X_{6}-arilo, como se definió en la reivindicación
1, X_{6}-cicloalquilo, como se definió en la
reivindicación 1, X_{6}-cicloalquenilo, como se
definió en la reivindicación 1, o
X_{6}-policíclico, como se definió en la
reivindicación 1, en los que X_{6} se selecciona de un enlace
sencillo o alquileno inferior, como se definió en la reivindicación
1, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios
grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de halógenos,
COOR_{21}, OR_{21}, o (CH_{2})_{n}NR_{21}R_{22},
en los que n es 0, 1 ó 2, y R_{21} y R_{22} son los mismos o
diferentes, y se seleccionan de H o alquilo inferior, como se
definió en la reivindicación 1;
- R_{9} se selecciona de H, CN, OH, alquilo
inferior, como se definió en la reivindicación 1,
O-alquilo inferior, como se definió en la
reivindicación 1, arilo, como se definió en la reivindicación 1,
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1,
SO_{2}NH_{2}, o
X_{5}-N(-R_{19})-R_{18}, en el
que X_{5} es un enlace sencillo o alquileno inferior, como se
definió en la reivindicación 1, y R_{18} y R_{19} son los mismos
o diferentes y se seleccionan de H o alquilo inferior, como se
definió en la reivindicación 1;
- R_{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, como se definió en la reivindicación 1, ciclopropilo, o
heterociclo, como se definió en la reivindicación 1;
o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, con la condición de que
el compuesto de fórmula (I) no es el éster etílico del ácido
4-[formilimino-5-(4-metoxifenil)-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico,
o el éster etílico del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-2-formilimino-[1,3,4]tiadiazol-3-il]butírico.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, que comprende un compuesto de fórmula (I), en el
que R1, R2, R3 e Y son como se definió en la reivindicación 16, con
la condición de que cuando R1 es C(=O)-H, entonces
R2 no representa
(CH_{2})_{3}-C(=O)OCH_{2}CH_{3}.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, 17 ó 18, para el tratamiento de una enfermedad
para la cual resulta pertinente dicho tratamiento con un inhibidor
de PDE7.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades para las
cuales resulta pertinente dicho tratamiento con un inhibidor de
PDE7.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
la enfermedad que se va a tratar se selecciona de enfermedades
relacionadas con células T, enfermedades autoinmunológicas,
enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias, enfermedades
del SNC, enfermedades alérgicas, enfermedades del páncreas exocrinas
o endocrinas, o enfermedades gastrointestinales
\newpage
22. El uso según la reivindicación 20, en el que
la enfermedad que se va a tratar se selecciona de dolor visceral,
enfermedad del intestino inflamatoria, osteoartritis, esclerosis
múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma,
cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o rechazo de
injertos.
23. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, como un medicamento.
24. Un proceso para la preparación de un
1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, en la que Y es S, que
comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de una hidrazina sustituida
R2NHNH_{2}, en la que R2 es como se definió en la reivindicación
1, con disulfuro de carbono y MeX, en el que X es un grupo saliente,
para obtener un compuesto de fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) la reacción del
S-metilditiocarbazato 1 con un cloruro de acilo
R3COCl, en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, para
obtener un metilditiocarbazato acilado 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la ciclación del metilditiocarbazato acilado
2 para producir un 1,3,4-tiadiazol 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) la reacción del
1,3,4-tiadiazol 3 con una amina R1NH_{2}, en la
que R1 es como se definió en la reivindicación 1, para obtener el
compuesto de fórmula (I), en el que Y es S,
(e) el aislamiento del compuesto de fórmula
(I).
25. Un proceso para la preparación de un
1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, en la que Y es S, que
comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de una hidrazina sustituida
R2NHNH_{2}, en la que R2 es como se definió en la reivindicación
1, con un isotiocianato sustituido SCNR1, en el que R1 es como se
definió en la reivindicación 1, para obtener la tiosemicarbazida
sustituida 5
\newpage
(b) la reacción de la tiosemicarbazida 5 con un
aldehído R3CHO, en el que R3 es como se definió en la reivindicación
1, para obtener la tiosemicarbazona 6
(c) la ciclación de la tiosemicarbazona 6 para
producir el compuesto de fórmula (I), en la que Y es S,
(d) el aislamiento del compuesto de fórmula
(I).
26. Un proceso para la preparación de un
1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, en la que Y es S, que
comprende las siguientes etapas:
(a) la reacción de un ácido carboxílico R3COOH,
en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, con la
siguiente tiosemicarbazida 5'
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener el
1,3,4-tiadiazol
7
\vskip1.000000\baselineskip
(b) la reacción del
1,3,4-tiadiazol 7 con R2X, en el que R2 es como se
definió en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente. para
obtener el compuesto de fórmula (I), en la que Y es S,
(c) el aislamiento del compuesto de fórmula
(I).
27. Un proceso para la preparación de un
1,3,4-tiadiazol de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, 14 ó 15, que comprende las
siguientes etapas:
(a) la reacción de un ácido carboxílico R3COOH,
en el que R3 es como se definió en la reivindicación 1, con la
siguiente tiosemicarbazida 5
para obtener el compuesto de
fórmula (I), en la que Y es
S,
(b) el aislamiento del compuesto de fórmula
(I).
\newpage
28. Un proceso para la preparación de un
1,3,4-oxadiazol de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 ó 13, en la que Y es O, que comprende
las siguientes etapas:
(a) la reacción de una hidrazina sustituida
R2NHNH_{2}, en la que R2 es como se definió en la reivindicación
1, con un isotiocianato sustituido SCNR1, en el que R1 es como se
definió en la reivindicación 1, para obtener la tiosemicarbazida
sustituida 5
(b) la reacción de la tiosemicarbazida 5 con un
aldehído R3-C(=O)C1, en el que R3 es como se
definió en la reivindicación 1, para formar la tiosemicarbazida
deseada 8
(c) la ciclación de la tiosemicarbazida 8 para
producir el compuesto final de fórmula (I), en la que Y es O,
(d) el aislamiento del compuesto de fórmula
(I).
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|---|---|---|---|
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