ES2249300T3 - Granulos que contienen proteinas y formulaciones de granulos. - Google Patents

Granulos que contienen proteinas y formulaciones de granulos.

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ES2249300T3 ES00968909T ES00968909T ES2249300T3 ES 2249300 T3 ES2249300 T3 ES 2249300T3 ES 00968909 T ES00968909 T ES 00968909T ES 00968909 T ES00968909 T ES 00968909T ES 2249300 T3 ES2249300 T3 ES 2249300T3
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Abstract

Un gránulo que comprende: una región interior que contiene proteína; una capa matriz de barrera que rodea dicha región que contiene proteína, y que comprende un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol; y una capa externa de un polímero formador de película que rodea dicha capa matriz de barrera, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmentos formando un revestimiento claro.

Description

Gránulos que contienen proteínas y formulaciones de gránulos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a gránulos soporte de proteínas, por ejemplo, gránulos de enzimas, y a composiciones para su uso, así como a procedimientos para la producción de dichos gránulos.
Técnica anterior
El uso de proteínas tales como proteínas con importancia desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, hormonas y proteínas con importancia desde el punto de vista industrial, por ejemplo, enzimas, ha experimentado un rápido crecimiento en los últimos años. Hoy en día, por ejemplo, las enzimas encuentran un uso frecuente, entre otras, en industrias del almidón, láctea y de detergentes.
En la industria de detergentes, en particular, las enzimas se configuran con frecuencia en una forma granular, con el deseo de conseguir una o más características de almacenamiento y/o comportamiento deseables, dependiendo de la aplicación concreta particular. En este sentido, la industria ha ofertado numerosos desarrollos en la granulación y revestimiento de enzimas, algunos de los cuales se ejemplifican en las siguientes patentes y publicaciones:
La patente de Estados Unidos 4.106.991 describe una formulación mejorada de gránulos de enzimas mediante la inclusión en la composición que se somete a granulación, de fibras de celulosa finamente divididas en una cantidad de 2 a 40% en peso/peso tomando como base el peso seco de toda la composición. Además, esta patente describe que se pueden usar sustancias céreas para revestir las partículas del granulado.
La patente de Estados Unidos 4.689.297 describe partículas que contienen enzimas que comprenden un núcleo dispersable en agua en forma de partículas que tiene una dimensión más grande de 150 a 2.000 micrómetros, una capa uniforme de enzima alrededor de la partícula de núcleo que constituye de 10% a 35% en peso del peso de la partícula de núcleo, y una capa de un agente de revestimiento soluble o dispersable en agua, formador de película y macromolecular que rodea de forma uniforme a la capa de enzima, constituyendo la combinación de enzima y agente de revestimiento de 25 a 55% del peso de la partícula de núcleo. El material de núcleo descrito en esta patente incluye arcilla, un cristal de azúcar inmerso en capas de almidón de maíz que está revestido con una capa de dextrina, almidón de patata aglomerado, sal en partículas, citrato trisódico aglomerado, copos de NaCl cristalizado en cubeta, gránulos o perlas de bentonita, gránulos que contienen bentonita, caolín y tierra de diatomeas o cristales de citrato sódico. El material formador de película puede ser un éster de ácido graso, un alcohol etoxilado, un poli(alcohol vinílico) o un alquilfenol etoxilado.
La patente de Estados Unidos 4.740.469 describe una composición granular de enzima que consiste esencialmente en 1 a 35% en peso de una enzima y de 0,5 a 30% en peso de un material fibroso sintético que tiene una longitud media de 100 a 500 micrómetros y una finura en el intervalo de 0,05 a 0,7 denier (0,7 g en 9.000 metros de hilo), siendo el resto un extendedor o carga. La composición granular puede comprender además un material céreo molido, tal como polietilenglicol, y opcionalmente un colorante tal como dióxido de titanio.
La patente de Estados Unidos 5.324.649 describe gránulos que contienen enzima que tienen un núcleo, una capa de enzima y una capa de revestimiento externa. La capa de enzima y, opcionalmente el núcleo y la capa de revestimiento externa contienen un polímero de vinilo.
El documento WO 91/09941 describe una preparación que contiene enzima en la que al menos el 50% de la actividad enzimática está presente en la preparación en forma de cristales de enzima. La preparación puede ser una suspensión o un granulado.
El documento WO 97/12958 describe una composición de enzima microgranular. Los gránulos están elaborados por aglomeración en lecho fluido que da lugar a gránulos con numerosas partículas soporte o iniciadoras revestidas con enzima y unidas entre si por medio de un aglomerante.
El documento WO 99/32613 describe una composición granular que incluye un núcleo que comprende una proteína o enzima mezclada con un azúcar o azúcar- alcohol y un agente estructurante, tal como un polisacárido o un polipéptido. La composición granular puede incluir además una capa de barrera formada sobre el núcleo, así como un material de revestimiento externo. La capa de barrera puede estar compuesta de, por ejemplo, sales inorgánicas o sales o ácidos orgánicos. Materiales de revestimiento ejemplo incluyen, por ejemplo, materiales formadores de película solubles o dispersables en agua, tales como poli(alcohol vinílico) (PVA), polivinil pirrolidona (PVP) o derivados de la celulosa tales como metilcelulosa. De forma típica, el revestimiento externo incluye además un pigmento tal como TiO_{2}, para impartir un color deseado a la composición.
A pesar de tales desarrollos, existe una continua necesidad de gránulos de enzimas que tengan unas características beneficiosas o mejoradas adicionales. Una de tales características necesarias en la industria de la granulación de enzimas son formulaciones de gránulos que tengan una buena estabilidad, en particular a alta temperatura y humedad. Se desean de modo especial gránulos de enzimas con una buena estabilidad durante el almacenamiento en, por ejemplo, fórmulas detergentes que contienen blanqueantes, tales como las que contienen blanqueantes de peroxígeno, por ejemplo, perborato sódico o percarbonato sódico.
Un objeto de esta invención es proporcionar composiciones que se puedan usar como capas o revestimientos que rodeen regiones que contienen enzimas, por ejemplo, núcleos, de gránulos, dando lugar a gránulos que tienen una buena estabilidad al almacenamiento. Otro objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones granulares que incluyen tales composiciones, por ejemplo, en forma de una o más capas o revestimientos. Otro objeto más de la presente es proporcionar un procedimiento para preparar gránulos de enzimas que tengan una buena estabilidad al almacenamiento.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención proporciona un gránulo que comprende una región interna que contiene proteína (por ejemplo, un núcleo), una capa matriz que rodea la región que contiene proteína, comprendiendo la capa matriz una mezcla que incluye un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol y una capa externa de un polímero formador de película, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmentos para formar un revestimiento claro. De modo opcional, la matriz puede incluir además un tensioactivo o agente humectante, por ejemplo, Neodol. De acuerdo con una realización, la capa matriz está sustancialmente exenta de
enzimas.
En una realización, el gránulo se caracteriza por una baja afinidad por la humedad. Por ejemplo, el gránulo de esta realización, cuando se expone a 50ºC y humedad relativa del 70%, captará menos del 10% y, preferiblemente, menos del 5% de aumento de peso por la humedad "en equilibrio", es decir, cuando la absorción de humedad se ha estabilizado por lo general. Lo más preferible, los niveles de aumento de peso por la humedad son de aproximadamente 2 a 3%.
El agente secante de la matriz puede ser, por ejemplo, partículas dispersables en agua, sustancialmente insolubles en agua que tienen un diámetro medio no superior a aproximadamente 30 micrómetros. En una realización, el agente secante está formado, al menos en parte, por un pigmento o arcilla. Agentes secante ejemplo incluyen TiO_{2}, talco, carbonato de calcio, bentonita, tierra de diatomeas y cualquiera de sus mezclas. En una realización particularmente preferida, el agente secante es TiO_{2}.
Polisacáridos ejemplo incluyen almidón, carragenano, celulosa, goma arábiga, goma de acacia, goma xantán, goma de algarrobilla y goma guar, y cualquiera de sus mezclas. En una realización preferida, el polisacárido es un polisacárido sustancialmente insoluble en agua, por ejemplo, almidón.
Azúcares ejemplo y ejemplos de azúcar-alcohol incluyen glucosa, fructosa, rafinosa, maltosa, lactosa, trehalosa y sacarosa, manitol, sorbitol, inositol y cualquiera de sus mezclas. En una realización particularmente preferida, el azúcar es sacarosa.
De acuerdo con una realización, la región que contiene proteína (núcleo) incluye al menos una enzima en la misma. Con preferencia, prácticamente toda la enzima incluida en el gránulo, en esta realización, está contenido en la región que contiene enzima. Se puede emplear cualquier enzima adecuada, tales como proteasas, amilasas, lipasas y/o celulasas.
En otro de sus aspectos, la presente invención proporciona un gránulo de enzima que comprende: (i) una región que contiene enzima interna; (ii) una capa matriz que rodea la región que contiene enzima, comprendiendo la capa matriz una mezcla que incluye (a) un pigmento, (b) un azúcar o azúcar-alcohol, y (c) un polisacárido; y (iii) un revestimiento polimérico externo sustancialmente exento de pigmento que rodea la capa matriz. De modo opcional, la matriz puede incluir además un tensioactivo o agente humectante (por ejemplo, Neodol).
En una realización preferida, el gránulo está sustancialmente exento de capas que tengan un contenido salino alto.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un gránulo, tal como el que se describe en la presente memoria. En una realización, el procedimiento incluye las etapas de (i) disponer una partícula soporte de proteína; (ii) formar una capa matriz de barrera alrededor de la partícula aplicando una mezcla que incluye (a) un agente secante finamente dividido, (b) un polisacárido y (c) un azúcar o azúcar-alcohol y (iii) aplicar un revestimiento alrededor de la capa matriz, de un polímero formador de película, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmento.
Componentes de matriz ejemplo incluyen: (i) un pigmento o arcilla como agente secante, (ii) un azúcar o azúcar-alcohol y (iii) un polisacárido. Por ejemplo, el agente secante puede ser TiO_{2}, el azúcar puede ser sacarosa y el polisacárido puede se almidón.
De acuerdo con una realización, el revestimiento está formado por un material polimérico sustancialmente exento de pigmento (por ejemplo, HPMC).
En un procedimiento ejemplo, la partícula soporte de proteína se forma aplicando una enzima mezclada junto con al menos un aglomerante seleccionado del grupo consistente en hidratos de carbono, derivados de hidratos de carbono, sales y cualquiera de sus mezclas, sobre un material inerte en forma de partículas. En otro procedimiento ejemplo, la partícula soporte de proteína se forma disponiendo capas de un material que contiene enzima sobre un material de núcleo.
De acuerdo con una realización, el procedimiento incluye la etapa de rodear la partícula de enzima con una matriz de barrera. La matriz de barrera, en esta realización, comprende una mezcla que incluye un agente secante finamente dividido, un polisacárido y un azúcar o azúcar-alcohol.
Componentes de la matriz de barrera ejemplo incluyen: (i) un pigmento o arcilla como agente secante, (ii) un azúcar o azúcar-alcohol y (iii) un polisacárido. Por ejemplo, el agente secante puede ser TiO_{2}, el azúcar puede ser sacarosa y el polisacárido puede ser almidón.
El procedimiento incluye la etapa adicional de aplicar un revestimiento polimérico sustancialmente exento de pigmento (por ejemplo, HPMC) alrededor de la matriz de barrera.
Los gránulos descritos en la presente memoria se adaptan particularmente bien para usar en formulaciones detergentes, tales como detergentes para la ropa y/o lavavajillas.
El resto de características, aspectos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, en combinación con las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la presente invención proporciona una composición adecuada para usar en relación con gránulos soporte de proteínas, por ejemplo, gránulos de enzimas. Por lo general, la composición comprende una mezcla que incluye un agente secante, un polisacárido y un azúcar o azúcar-alcohol; definiendo juntos una matriz. La matriz se puede aplicar como revestimiento o capa alrededor de una región que contiene proteína de un gránulo. Por ejemplo, la matriz puede rodear un núcleo soporte de enzima. Con preferencia, la matriz se diseña para que actúe a modo de barrera, o divisor físico, que ralentice o evite la difusión de sustancias, tales como humedad y blanqueantes, que puedan afectar de modo adverso a la proteína o enzima en la región que contiene proteína del gránulo. Por consiguiente, por lo general en la presente memoria se hace referencia a la matriz como "matriz de barrera".
La invención proporciona además un revestimiento o capa polimérica para usar en un gránulo que contiene proteína. El revestimiento está sustancialmente exento de pigmentos. A los revestimientos formulados conforme a la invención se hace referencia por lo general como "revestimientos claros". Se apreciará, en este sentido, que el término "claro", en el contexto de la expresión "revestimiento claro" incluye los revestimientos transparentes, así como los revestimientos semitransparentes y opacos. La característica clave en la presente es que el revestimiento está sustancialmente exento de pigmentos.
Como se describe con más detalle más adelante, la matriz y revestimiento de la presente invención se usan en combinación en una formulación de gránulo de enzimas, presentando los gránulos resultantes una buena estabilidad cuando se los ensaya de forma deliberada con ciertos factores y/o sucesos desestabilizadores. Más adelante se describen detalles de la matriz y revestimiento.
Como se ha citado anteriormente, una matriz de barrera de la presente invención comprende preferiblemente una mezcla de componentes, incluyendo un agente secante, un polisacárido y un azúcar alcohol.
Agentes secantes contemplados para usar en la matriz de barrera de la invención incluyen materiales dispersables en agua, sustancialmente insolubles en agua. Con preferencia, el agente secante comprende un material inorgánico en forma finamente dividida, por ejemplo, un material en forma de partículas que tiene un diámetro medio no superior a aproximadamente 30 micrómetros y, con preferencia no superior a aproximadamente 10 micrómetros. En una de dichas realizaciones, el material secante tiene un diámetro medio de aproximadamente 1 a 5 micrómetros.
Agentes secantes ejemplo incluyen pigmentos y arcillas. Por ejemplo, el agente secante puede comprender uno o más de los siguientes materiales: TiO_{2}, talco, carbonato de calcio, bentonita, tierra de diatomeas y cualquier mezcla de los mismos. En una realización preferida de modo particular, el agente secante es TiO_{2}.
Ejemplos de azúcares y azúcar-alcohol incluyen glucosa, fructosa, rafinosa, maltosa, lactosa, trehalosa, sacarosa, manitol, sorbitol, inositol y cualquier mezcla de los mismos. En una realización particularmente preferida, el azúcar es sacarosa.
Polisacáridos ejemplo incluyen almidón, carragenano, celulosa, goma arábiga, goma de acacia, goma xantán, goma de algarrobilla y goma guar y cualquier mezcla de los mismos. En una realización preferida de modo particular, el polisacárido es un polisacárido sustancialmente insoluble en agua tal como almidón (por ejemplo, maíz no hidratado o en bruto no modificado).
Haciendo referencia de nuevo al polisacárido, se apreciará que los polisacáridos tienen de forma típica las propiedades deseables de alto peso molecular y alta solubilidad en agua. Sin pretender estar limitado por la teoría, se cree que el alto peso molecular de los polisacáridos contribuye a dos importantes propiedades de las que un azúcar o azúcar-alcohol solo carecería: (1) proporcionar cohesión y resistencia a la partícula, reduciendo enormemente la tendencia de la partícula a formar polvo; y (2) servir como barrera de difusión al agua y pequeñas moléculas gracias a la formación de una red polimérica o "jaula" a través de toda la estructura de la matriz. Esto mejora enormemente la estabilidad del gránulo.
Los polisacáridos particulares también tienen de forma típica una característica antipegajosidad que sirve de ayuda para reducir las características aglomerantes del azúcar o azúcar-alcohol y permite que las capas de la matriz se acumulen (por ejemplo en un revestimiento en lecho fluido) a altas velocidades sin aglomeración.
Azúcares y azúcar-alcohol y polisacáridos también tienen una elevada solubilidad o dispersabilidad en agua. Se puede preparar de forma sencilla una fórmula de matriz que incluya un azúcar o azúcar-alcohol, un polisacárido y un agente secante como solución o suspensión con una elevada concentración de sólidos totales. Se pueden formular concentraciones de sólidos totales en solución o suspensión de 20 a 50% peso/peso o más. Estas mezclas concentradas son muy deseables porque se pueden conformar en forma de gránulos con unas mínimas necesidades de evaporar agua, una ventaja en cualquier proceso de granulación y secado.
De modo opcional, la matriz de la presente invención puede incluir además un tensioactivo o agente humectante. El tensioactivo o agente humectante puede ser útil, por ejemplo, para ayudar a mantener el agente secante en la matriz, por ejemplo, TiO_{2} en suspensión. Materiales ejemplo que se pueden incorporar en la matriz incluyen Neodol, alcoholes de sebo, ácidos grasos, sales de ácidos grasos tales como estearato de magnesio y ésteres de ácidos grasos. En una realización particularmente preferida, se emplea en la matriz Neodol.
A continuación se describirán detalles del revestimiento o capa polimérico de la presente invención. El revestimiento comprende un polímero formador de película, tal como poli(alcohol vinílico), polivinil pirrolidona, derivados de la celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxicelulosa, etilcelulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), quitosán, goma arábiga, goma xantán, carragenano o cualquiera de sus mezclas. Como se ha citado anteriormente, el revestimiento polimérico está sustancialmente exento de pigmentos y componentes similares. En una realización particularmente preferida, se forma un revestimiento claro de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), o una combinación de HPMC y otros polímeros. Por ejemplo, está disponible de forma comercial Methocel E15, una hidroxipropil metilcelulosa, de Dow Chemical Co., Midland Mich. De forma opcional, el revestimiento claro puede incluir un agente para elevar la temperatura de gelificación, tal como uno o más azúcares (por ejemplo, sacarosa) y un plastificador. Plastificadores adecuados incluyen, por ejemplo, polioles tales como azúcares, azúcar-alcohol o polietilenglicoles (PEG), urea, glicol, propilenglicol u otros plastificadores conocidos tales como citrato de trietilo, ftalato de dibutilo o dimetilo o agua. En una realización preferida, el plastificador es polietilenglicol (por ejemplo, PEG 400 y/o PEG 600).
Como se ha descrito anteriormente, la matriz de barrera y el revestimiento claro de la presente invención se usan en combinación en una formulación de gránulo de enzimas. En una disposición preferida, el revestimiento claro está dispuesto directamente adyacente a la matriz de barrera, siendo el revestimiento el más externo de los dos. Se apreciará sin embargo, que se pueden incluir además una o más capas intermedias (es decir, entre la matriz y el reves-
timiento).
La matriz y/o el revestimiento de la presente invención puede incorporar una amplia gama de gránulos de enzimas o proteínas. Por ejemplo, la matriz de barrera y/o el revestimiento claro se pueden realizar en perlas, esferas, extrudidos, gránulos estratificados en lecho fluido (por ejemplo, gránulos de Enzoguard®; Genencor International, Inc.), y/o gránulos de matriz obtenidos por alto cizallamiento (por ejemplo, T-granulates; Novo-Nordisk), entre otros. En una formulación típica, el gránulo incluye al menos una región que contiene una o más proteínas o enzimas alrededor de la cual puede aplicarse la matriz. La región que contiene proteína puede comprender, por ejemplo, un núcleo que tiene una o más proteínas o enzimas embebidas o dispersadas en el mismo, y/o revestidas o estratificadas sobre el mismo. De forma alternativa, o adicional, la región que contiene proteínas o enzimas puede incluir una partícula inerte sobre la cual se estratifica una matriz de proteínas o enzimas. O, la región que contiene proteínas o enzimas puede tener una naturaleza sustancialmente homogénea, por ejemplo, un núcleo homogéneo. Gránulos ejemplo que se pueden modificar para que incorporen la matriz de barrera y/o el revestimiento claro de la presente invención se describen en las publicaciones de documento PCT números WO 99/32613, WO 99/32595 y WO 99/32612; así como en las patentes de Estados Unidos números 5.814.501, 5.324.649, 4.689.297 y 4.106.991.
Proteínas que están dentro del alcance de la presente invención incluyen proteínas importantes desde el punto de vista farmacéutico tales como hormonas u otras proteínas terapéuticas y proteínas importantes desde el punto de vista industrial tales como enzimas.
En la presente invención se puede usar cualquier enzima o combinación de enzimas. Enzimas preferidas incluyen aquellas que pueden hidrolizar sustratos, por ejemplo, manchas. Tales enzimas, que se conocen como hidrolasas, incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, proteasas (bacterianas, fúngicas, ácidas, neutras o alcalinas), amilasas (alfa o beta), lipasas, celulasas y mezclas de las mismas. Enzimas particularmente preferidas son subtilisinas y celulasas. Las más preferidas son subtilisinas tales como las descritas en la patente de Estados Unidos 4.760.025, patente europea 130 756 B1 solicitud PCT WO 91/06637, y celulasas tales como Multifect L250™ y Puradax™, disponibles de forma comercial de Genencor International. Otras enzimas que se pueden usar en la presente invención incluyen oxidasas, transferasas, deshidratasas, reductasas, hemicelulasas e isomerasas.
Los gránulos de la presente invención también comprenden uno o más revestimientos o capas adicionales, por ejemplo, una o más capas intermedias y/o una sobrecapa. Estas pueden servir para cualquiera de una serie de funciones en una composición granular, dependiendo del uso final del gránulo. Por ejemplo, los revestimientos pueden hacer una enzima resistente a la oxidación por blanqueantes, consiguiendo velocidades deseables de disolución al introducir el gránulo en un medio acuoso, y/o reducir la posibilidad de crecimiento microbiano en el gránulo.
Los gránulos descritos en la presente memoria se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica de granulación de enzimas, incluyendo el revestimiento en bandeja, revestimiento en lecho fluido, perlado, granulación en placa, secado por pulverización, extrusión, extrusión centrífuga, esferonización, granulación en tambor, aglomeración con alto cizallamiento o combinaciones de estas técnicas.
Un procedimiento preferido, contemplado por la presente invención, es un procedimiento de pulverización en lecho fluido. En una realización ejemplo, el procedimiento conlleva cargar partículas fluidizables, tales como cristales de azúcar, en un aparato de pulverización en lecho fluido, tal como un revestidor de lecho fluido Vector FL1. Con las partículas fluidizadas, se puede aplicar una primera pulverización, con preferencia que comprende una solución acuosa de proteínas o enzimas. Esta primera pulverización puede ser, por ejemplo, un concentrado fluido que incluya una proteasa, un azúcar disuelto y almidón suspendido. De este modo, se puede formar una primera capa o revestimiento sobre las partículas fluidizadas. A continuación se puede aplicar una segunda pulverización, con preferencia que comprende una matriz de barrera de la presente invención. La segunda pulverización puede ser, por ejemplo, una mezcla fluida que incluye un azúcar disuelto en agua y almidón suspendido y dióxido de titanio. Esta suspensión también puede contener un agente tensioactivo/humectante, tal como Neodol, para mantener el dióxido de titanio en suspensión. A continuación, se puede aplicar una tercera pulverización, con preferencia que forma un revestimiento claro alrededor de la matriz de barrera. Esta tercera pulverización puede ser, por ejemplo, una solución que incluya HPMC (o una combinación de HPMC y otros polímeros) y, opcionalmente, un azúcar (por ejemplo, sacarosa) para elevar la temperatura de gelificación y/o un plastificador tal como PEG 400 o PEG 600.
Un gránulo particularmente preferido, que se puede preparar como se acaba de describir, consiste esencialmente en (i) un núcleo compuesto por un cristal de azúcar que tiene una matriz de enzimas estratificada sobre el mismo; (ii) una matriz de barrera estratificada sobre la matriz de enzimas; y (iii) un revestimiento claro formado sobre la matriz de barrera. Sin pretender limitarse a una teoría particular, se cree que la estabilidad mejorada de dicho gránulo se debe a la presencia, en la capa matriz de barrera, de un pigmento (por ejemplo, dióxido de titanio) y almidón no hidratado, que actúan como agentes secantes y protegen las enzimas de la humedad. Además, se cree que el revestimiento claro proporciona una sobrecapa en película sustancialmente continua. Los productos de enzimas granulados conocidos tienen de forma típica el pigmento en la capa más externa, creando de este modo una sobrecapa con una estructura más débil.
Los gránulos preferidos, construidos conforme a la presente invención se caracterizan por una baja afinidad por la humedad. Así, tales gránulos están sustancialmente exentos de capas o revestimientos que tengan una alta afinidad por la humedad (por ejemplo, capas con sales). Tal y como se usa en la presente memoria "baja afinidad por la humedad" significa que un gránulo expuesto a 50ºC y una humedad relativa del 70% captará menos del 10% y, con preferencia menos del 5% de un aumento en peso por la humedad "en equilibrio". es decir, cuando la absorción de humedad se ha estabilizado generalmente. Como se puede apreciar de los resultados del Ejemplo 5 (más adelante), las formulaciones de gránulos ejemplo que incorporan la matriz de la presente invención por lo general se estabilizan a aproximadamente 2 a 3% de aumento de peso por la humedad. Se cree que, como resultado de dicha baja afinidad por la humedad, se reduce de forma significativa la intrusión no deseada de humedad y sustancias inactivadoras asociadas en la región que contiene la proteína de dichos gránulos. Cuando la matriz de barrera y/o el revestimiento claro están realizados en un gránulo de enzimas, las enzimas rodeadas de este modo presentan de forma típica una muy buena estabilidad.
Los siguientes ejemplos son representativos y no se considerarán limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1 Formulación de gránulo de enzimas
A continuación en la Tabla 1 se muestra una formulación ejemplo de un lote de gránulos, producido usando un proceso de pulverización en lecho fluido. La pulverización inicial en este ejemplo se aplicó a 540,0 g de cristales de sacarosa cargados en una cámara de lecho fluido y suspendidos en la misma. La enzima usada fue Purafect OxP (Genencor International, Inc.). En este y en los siguientes ejemplos, "pulverización 1" denota una matriz de enzimas formada sobre una partícula fluidizable, "pulverización 2" denota la matriz de barrera de la presente invención y "pulverización 3" denota el revestimiento claro de la presente invención. Ciertos detalles del proceso en lecho fluido fueron sustancialmente como se describen en el Ejemplo 2 del documento WO 99/32613.
TABLA 1
Pulverización 1: OxP conc. 14,3% en sólidos 1542,0 g
Sacarosa 393,0 g
Almidón 393,0 g
Pulverización 2: Almidón de maíz 224,0 g
Sacarosa 224,0 g
TiO_{2} 125,0 g
Neodol 28,0 g
Pulverización 3: Methocel E15 56,0 g
PEG 400 8,0 g
Ejemplo 2 Formulaciones de gránulo de enzimas
En las Tablas 2, 3 y 4, a continuación, se muestran varias formulaciones ejemplo para gránulos de enzimas, también producidos usando un proceso de pulverización en lecho fluido. Como con el ejemplo anterior, la pulverización inicial para cada una de las siguientes formulaciones se aplicó a 540,0 g de cristales de sacarosa cargados en una cámara de lecho fluido, y suspendidos en la misma. La enzima usada en estas formulaciones fue Properase (Genencor International, Inc.).
TABLA 2 "Lote 80"
Pulverización 1: Properase conc. (17,3% en sólidos) 1200,0 ml
Sacarosa 396,0 g
Almidón 396,0 g
Pulverización 2: Almidón de maíz 224,0 g
Sacarosa 224,0 g
TiO_{2} 125,0 g
Neodol 28,0 g
Pulverización 3: HPMC(Methocel E15) 48,0 g
PEG 600 8,0 g
TABLA 3 "Lote 81"
Pulverización 1: Properase conc. (17,3% en sólidos) 1200,0 ml
Sacarosa 396,0 g
Almidón 396,0 g
Pulverización 2: Almidón de maíz 224,0 g
Sacarosa 224,0 g
TIO_{2} 125,0 g
Neodol 28,0 g
Pulverización 3: HPMC(Methocel E15) 24,0 g
Almidón modificado (Pure Cote (50/50)) 24,0 g
PEG 600 8,0 g
TABLA 4 "Lote 82"
Pulverización 1: Properase conc. (17,3% en sólidos) 1200,0 ml
Sacarosa 396,0 g
Almidón 396,0 g
Pulverización 2: Almidón de maíz 224,0 g
Sacarosa 224,0 g
TiO_{2} 125,0 g
Neodol 28,0 g
Pulverización 3: HPMC (Methocel E15) 48,0 g
Sacarosa 8,0 g
PEG 600 8,0 g
Ejemplo 3 Ensayos de estabilidad acelerada usando una base de detergente para la colada
Los gránulos del Ejemplo 2 (Lotes 80, 81 y 82) se analizaron para determinar su estabilidad en tres ensayos de estabilidad bajo condiciones de sobrecarga de tres días. Los métodos para estos procedimientos fueron sustancialmente como se describen en el Ejemplo 3 del documento WO 99/32613. Sin embargo, en este ejemplo, se usó una base de detergente para la colada registrada.
Como se describe en el documento WO 99/32613, el ensayo de estabilidad acelerada se diseña para ayudar a desarrollar y seleccionar formulaciones granulares, puesto que proporciona un medio acelerado para determinar la estabilidad relativa de los gránulos. Las condiciones del ensayo de estabilidad acelerada (AST) (del inglés Accelerated Stability Test) son bastante más intensas que las que se encontrarían los gránulos de enzimas o detergentes en un transporte o almacenamiento real. El AST es un "ensayo de sobrecarga" diseñado para discriminar diferencias entre formulaciones que de otro modo no serían evidentes durante semanas o meses.
Los resultados del AST mostrados en la Tabla 5, a continuación, muestran el porcentaje de actividad que queda para cada uno de los Lotes 80, 81 y 82, durante un período de tres días.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Porcentaje de actividad del original
Día 0 Día 1 Día 3
Lote 80 100,0 88,8 49,7
Lote 81 100,0 91,4 41,0
Lote 82 100,0 85,4 39,7
74-A 100,0 89,7 32,0
87-B 100,0 75,5 27,0
Los resultados de estabilidad para dos lotes más, denominados 74-A y 87-B, se muestran también en la Tabla 5. Estos lotes adicionales tienen las formulaciones generales mostradas en la Tabla 6, siguiente. Se apreciará que estas formulaciones adicionales se prepararon en un aparato de pulverización en lecho fluido, como antes, aplicando las pulverizaciones a cristales de sacarosa fluidizados en una cámara del aparato.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
74-A 87-B
Pulverización 1: Properase conc. (17,3% en sólidos) Properase conc. (17,3% en sólidos)
Sacarosa Sacarosa
Almidón Almidón
Pulverización 2: Almidón de maíz Ninguno
Sacarosa
Ti_{2}
Neodol
Pulverización 3: Ninguno HPMC (Methocel E15)
Sacarosa (opcional)
PEG 600
Como se puede apreciar de la Tabla 6, los Lotes 74-A y 87-B están compuestos de gránulos, la mayoría como los descritos en los Ejemplos 1 y 2, anteriores, salvo porque los gránulos del Lote 74-A carecen de un revestimiento claro y los gránulos del Lote 87-B carecen de una capa matriz de barrera.
Aunque los gránulos que tienen un núcleo de enzimas rodeado únicamente por la matriz de barrera (por ejemplo, Lote 74-A) o por el revestimiento claro (por ejemplo, Lote 87-B) de la presente invención muestran una buena estabilidad en los ensayos de estabilidad acelerada (véase la Tabla 5 anterior), los gránulos que incluyen ambas capas alrededor de un núcleo de enzimas (por ejemplo, Lotes 80, 81 y 82) presentan una estabilidad incluso mejor.
Ejemplo 4 Ensayos de estabilidad acelerada usando una base de detergente para lavavajillas automáticos
Se analizaron también los gránulos del Ejemplo 2 (Lotes 80, 81 y 82) en ensayos de estabilidad bajo condiciones de sobrecarga de tres días para determinar la estabilidad en una base de detergente para lavavajillas automáticos. Como con el ejemplo anterior, los métodos para estos procedimientos fueron sustancialmente como se describen en el Ejemplo 3 del documento WO 99/32613. No obstante, aquí, los estudios se llevaron a cabo a 40ºC y una humedad relativa del 70%.
La Tabla 7, siguiente, muestra el porcentaje de actividad que queda para cada uno de los Lotes 80, 81 y 82, durante un período de tres días. También se muestran los resultados para un gránulo disponible de forma comercial en las mismas condiciones.
TABLA 7 Porcentaje de actividad del original
Día 0 Día 1 Día 2 Día 3
Lote 80 100,0 87 51 32
Lote 81 100,0 71 44 27
Lote 82 100,0 86 51 37
Gránulo comercial de proteasa 100,0 55 25 19
Ejemplo 5 Ensayos de estabilidad acelerada usando una base de detergente para lavavajillas automáticos
Como se ha citado anteriormente, los gránulos preferidos de la presente invención tienen una baja afinidad por la humedad. Así, tales gránulos (por ejemplo, los gránulos de los Lotes 80, 81, 82, 74-A, 87-B) están sustancialmente exentos de capas o revestimientos que tengan una alta afinidad por la humedad (por ejemplo, capas de sales). Tal y como se usa en la presente memoria, "baja afinidad por la humedad" significa que un gránulo expuesto a 50ºC y humedad relativa del 70% captará menos de 10% y, preferiblemente, menos de 5% de aumento de peso por la humedad "en el equilibrio", es decir, cuando la absorción de humedad se ha estabilizado generalmente. Como se aprecia de los datos de la Tabla 8, siguiente, la formulación de gránulos ejemplo del Lote 81 se estabiliza por lo general a un aumento de peso por la humedad menor que aproximadamente 2 a 3%. Por otro lado, el gránulo de proteasa comercial mostró un aumento de peso por la humedad en equilibrio de al menos 17%.
TABLA 8 Aumento de peso porcentual
Día 0 Día 5 Día 12
Gránulo del Lote 81 100 101,631 101,4609
Granulo comercial de proteasa 100 107,0899 117,2339

Claims (10)

1. Un gránulo que comprende:
una región interior que contiene proteína;
una capa matriz de barrera que rodea dicha región que contiene proteína, y que comprende un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol; y
una capa externa de un polímero formador de película que rodea dicha capa matriz de barrera, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmentos formando un revestimiento claro.
2. El gránulo según la reivindicación 1, en el que la capa matriz de barrera comprende además un tensioactivo o agente humectante.
3. El gránulo según la reivindicación 1, en el que dicho agente secante está compuesto por partículas dispersables en agua sustancialmente insolubles en agua que tienen un diámetro medio no mayor que aproximadamente 30 micrómetros.
4. El gránulo según la reivindicación 1, en el que dicho agente secante está compuesto al menos en parte de un pigmento o arcilla.
5. El gránulo según la reivindicación 4, en el que dicho agente secante se selecciona del grupo consistente en TiO_{2}, talco, carbonato de calcio, bentonita, tierra de diatomeas y cualquiera de sus mezclas.
6. El gránulo según la reivindicación 1, en el que el polisacárido se selecciona del grupo consistente en almidón, celulosa, goma arábiga, goma de acacia, goma xantán, goma de algarrobilla y goma guar, y cualquiera de sus mezclas.
7. El gránulo según la reivindicación 1, en el que dicho azúcar o azúcar-alcohol se selecciona del grupo consistente en glucosa, fructosa, rafinosa, maltosa, lactosa, trehalosa y sacarosa, manitol, sorbitol, inositol y cualquiera de sus mezclas.
8. El gránulo según la reivindicación 2, en el que dicho tensioactivo o agente humectante es Neodol.
9. El gránulo según la reivindicación 1, en el que la proteína es una enzima seleccionada del grupo consistente en proteasa, amilasa, lipasa y celulasa.
10. Un procedimiento para preparar un gránulo según la reivindicación 1, que comprende.
(i)
disponer una partícula soporte de proteína;
(ii)
formar una capa matriz de barrera alrededor de la partícula aplicando una mezcla que incluye un agente secante finamente dividido, polisacárido y azúcar o azúcar-alcohol, y
(iii)
aplicar un revestimiento claro alrededor de la capa matriz de barrera de un polímero formador de película, estando la capa externa sustancialmente exenta de pigmentos.
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