ES2249568T3 - Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma. - Google Patents
Composiciones utiles para el tratamiento de patologias que responden a la activacion del receptor ppar-gamma.Info
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Abstract
Uso de la espirolaxina de fórmula (I) (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una patología que responde a la activación del receptor PPARã, en la que dicha patología es la diabetes mellitus de tipo 2 insulinorresistente.
Description
Composiciones útiles para el tratamiento de
patologías que responden a la activación del receptor
PPAR-\gamma.
La presente invención se refiere al uso de la
espirolaxina en tratar aquellas patologías que responden a la
activación del receptor de PPAR\gamma (receptor activado del
proliferador de peroxisomas), las cuales son las diabetes de Tipo 2
insulinorresistentes.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica, la cual comprende la espirolaxina asociada
con el ácido retinoico como un principio activo para el tratamiento
de aquellas patologías que responden a la activación del receptor
PPAR\gamma, las cuales son hemopatías malignas.
El PPAR\gamma es un miembro de la superfamilia
del receptor nuclear. Forman heterodímeros con el receptor retinoide
X (RXR) y actúa como un regulador transcripcional de los genes
ligados a la glucosa y el metabolismo de lípidos (Diabetes
47(4): 507-14 de abril de 1998).
La diabetes mellitus es un síndrome que resulta
de la interacción de factores hereditarios y ambientales; se
caracteriza por trastornos en la secreción de insulina y otros
metabolitos y anormalidades vasculares, es decir una concentración
elevada de glucosa en la sangre, aterosclerosis no específica
acelerada, neuropatía y adelgazamiento de la lámina basal capilar
causada por una degeneración del riñón y la retina.
De acuerdo con una clasificación moderna, la
diabetes se divide en dos categorías principales:
1- Diabetes mellitus insulinodependiente (también
conocida como diabetes de tipo 1); pacientes con este tipo de
diabetes dependen literalmente de insulina para prevenir
cetoacidosis y muerte. Hasta donde se refiere a la secreción de
insulina endógena, los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1
presentan insulinopenia.
2- Diabetes mellitus no insulinodependiente
(también conocida como diabetes de tipo 2); pacientes con este tipo
de diabetes no necesitan insulina para vivir; ellos pueden decidir
si la usan o no para controlar los síntomas de la diabetes. Hasta
donde se refiere a la secreción de insulina endógena, los pacientes
con diabetes mellitus de tipo 2 se pueden clasificar adicionalmente
en dos grupos. En el primer grupo, los niveles de insulina son bien
normales o bien menores que los normales: en el segundo grupo los
valores de insulina son más altos que lo normal y los pacientes
presentan resistencia a insulina.
Como se menciona anteriormente, los PPAR\gamma
también actúan como un regulador transcripcional de los genes unidos
a lípidos y del metabolismo de glucosa.
Las medicaciones sensibilizantes a insulina,
ligandos de PPAR\gamma, las cuales se usan para el tratamiento de
la diabetes, ya se conocen.
Por ejemplo, los derivados tiazolidinadiona se
describen como agentes útiles para el tratamiento de pacientes con
diabetes mellitus de tipo 2 insulinorresistente. Estos compuestos
son ligandos altamente afines para PPAR\gamma; su acción
antidiabética in vivo se debe a su alta afinidad de unión con
el citado receptor (Nippon Rinsho febrero de 2000;
58(2):401-4).
De forma similar, el PPAR\gamma se expresa a
niveles generales en varias líneas celulares leucémicas, cuya
incapacidad para diferenciarse lleva a una acumulación consecuente
en los niveles más inmaduros (enero, exp. 4, 281-99,
1995).
Las hemopatías malignas agudas son cánceres de
sangre, los cuales están creciendo progresivamente y constantemente
entre las poblaciones de los países desarrollados.
Más y más compuestos contaminantes están
presentes en el aire, los cuales causan mutaciones en la reserva de
genes humanos. Estas mutaciones son a menudo la causa tanto de
cánceres sólidos como de hemopatías malignas.
Como se menciona anteriormente, las hemopatías
agudas malignas se caracterizan por la incapacidad de las líneas
celulares para diferenciarse, lo cual lleva a una acumulación
consecuente en los niveles más inmaduros.
Los medicamentos que pueden bien eliminar estas
células tumorales o bien inducir su diferenciación terminal se usan
comúnmente para tratar estas patologías (terapia
diferenciadora).
Los ligandos de PPAR\gamma con actividad
antiproliferativa se describen en la European Journal of Cell
Biology 67, 379-85 - agosto 1995 y European
Journal of Cell Biology 77, 214-19 - noviembre
1998, los cuales muestran una sinergia prodiferenciadora sobre
diferentes líneas celulares leucémicas mieloides cuando se asocian
con retinoides.
De hecho, heterodimerizando con el receptor de
retinoides RXT, los PPAR\gamma determinan un incremento en la
actividad del complejo receptor activado y la activación simultánea
de ambos receptores (Cell Vol. 93, 241-52,
abril 1998).
La terapia combinada con ácido retinoico y
ligandos de PPAR\gamma proporciona una ventaja terapéutica para el
tratamiento de aquellas patologías caracterizadas por la falta de
diferenciación celular, tal como hemopatías malignas agudas.
La espirolaxina es un compuesto conocido; se
describe en Phytochemistry, (1990) vol. 29, nº. 2, páginas
613-616, como un metabolito del hongo
Sporotrichum laxum. La actividad antitumoral de la
espirolaxina se reporta en la solicitud de patente japonesa nº. JP
08177033. Los modelos experimentales descritos en esta solicitud se
refieren a pruebas in vitro en la inhibición de la
proliferación de líneas tumorales. Las pruebas muestran que la
proliferación se inhibe significativamente mediante citotoxicidad
directa en las líneas celulares tumorales.
En el documento WO 9605204, la espirolaxina se
describe como un compuesto útil para el tratamiento de las
enfermedades gastroduodenales causadas por Helicobacter
pylori.
En la solicitud de patente japonesa nº.: JP
94-82785, la espirolaxina se describe como un
compuesto que baja los lípidos con actividad
anticolesterolémica.
El procedimiento para la preparación de la
espirolaxina se describe en Phytochemistry, (1990) vol. 29,
nº. 2, páginas 613-616.
El ácido retinoico es un compuesto conocido
también. Los perfiles toxicológicos y teratógenos de este compuesto
se publicaron por J.J. Kamm en J. Am. Dermatol. 6, 652
(1982). La síntesis de este compuesto se describe por C.D. Robertson
y col. en J. Am. Chem. Soc. 77, 4111 (1955).
La espirolaxina, bien sola o bien en combinación
con el ácido retinoico todo en trans, no se ha descrito nunca
como un agente útil para el tratamiento de aquellas patologías que
responden a la activación del receptor PPAR\gamma.
Gracias a su capacidad de estimular la
diferenciación de los promielocitos de los clones de células
tumorales (terapia de diferenciación), el ácido retinoico es un
agente útil para el tratamiento de leucemia aguda promielocítica
(APL), un tipo particular de hemopatía maligna.
Comparado con los otros tipos de leucemia el APL
muestra leucocitosis menos marcada, anemia y trombocitopenia, igual
que menor porcentaje de remisión y mayores tasas de mortalidad
cuando se trata con quimioterapias convencionales.
La APL se caracteriza por una translocación
anómala, la cual implica el brazo largo del cromosoma 15 y 17
[translocación t(15; 17)] que implica el gen del receptor
alfa del ácido retinoico (Cin. Lab. Sci. 2000 Spring;
13(2):106-16).
La administración oral de ATRA induce la remisión
completa en la mayoría de los pacientes con APL. En algunos casos,
sin embargo, el tratamiento con ATRA puede causar el así llamado
"síndrome del ácido retinoico". Este síndrome se caracteriza
por un rápido y progresivo incremento de las cuentas de leucocitos
en los pacientes tratados y se trata mediante otros
quimioterápicos.
Además, mientras que durante el tratamiento con
ATRA las células tumorales llegan a ser progresivamente resistentes
a este compuesto, es necesaria una terapia de
post-remisión.
A pesar de los esfuerzos realizados en años
recientes, hay todavía una gran necesidad de nuevos compuestos, bien
solos o bien en combinación, lo cual puede ser útil para el
tratamiento de aquellas patologías que responden a la activación del
receptor PPAR\gamma.
Se ha encontrado que la espirolaxina de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
es un agente útil para la
preparación de un medicamento para tratar aquellas patologías que
responden a la activación del receptor
PPAR\gamma.
Un objeto de la presente invención es el uso de
la espirolaxina de fórmula (I) para la preparación de un medicamento
para tratar aquellas patologías que responden a la activación del
receptor PPAR\gamma, en el que la patología que responde a la
activación de tal receptor es la diabetes mellitus
insulinorresistente de Tipo 2.
Un objeto adicional de la presente invención es
una composición farmacéutica que comprende la espirolaxina de
fórmula (I) como principio activo
en combinación con el ácido
retinoico todo en trans de fórmula
(II)
para el tratamiento de aquellas
patologías que responde a la activación del receptor PPAR\gamma,
siendo dichas patologías hemopatías malignas
agudas.
Un objeto adicional de esta invención es la
combinación de la espirolaxina de fórmula (I) con el ácido retinoico
todo en trans de fórmula (II).
Un objeto adicional de esta invención es una
composición farmacéutica que comprende la espirolaxina de fórmula
(I) como un principio activo, en combinación con el ácido retinoico
todo en trans de fórmula (II) y al menos un excipiente y/o
vehículo.
Un objeto adicional de la invención es el uso de
espirolaxina de fórmula (I) en combinación con el ácido retinoico
todo en trans de fórmula (II) para la preparación de un
medicamento para tratar aquellas patologías que responden a la
activación del receptor PPAR\gamma, en el que la patología que
responde a la activación de PPAR\gamma es una hemopatía maligna
aguda incluida en el grupo que consta de: leucemia linfoide,
leucemia mieloide, leucemia monocítica y leucemia
megacarioblástica.
Un objeto adicional de la invención es el uso de
espirolaxina de fórmula (I) en combinación con el ácido retinoico
todo en trans de fórmula (II) para la preparación de un medicamento
para tratar la leucemia promielocítica aguda.
Además, se conoce en el campo de la medicina el
uso de los protocolos terapéuticos en los cuales se administran más
medicamentos antitumorales bien al mismo tiempo o bien
secuencialmente.
La necesidad de administrar más medicamentos
antitumorales en protocolos terapéuticos se justifica por el hecho
de que, actuando a diferentes niveles metabólicos, en algunos casos
pueden contribuir a la remisión completa del cáncer, mientras en
otros casos pueden ayudar a los pacientes tratados a vivir más y/o
mejorar su calidad de vida. La combinación de acuerdo con la
presente invención se puede usar conjuntamente con uno o más
medicamentos antitumorales para el tratamiento de hemopatías
malignas agudas.
Por lo tanto, un objeto adicional de la invención
es también una combinación farmacéutica que comprende la
espirolaxina de fórmula (I) en combinación con el ácido retinoico
todo en trans de fórmula (II) combinado con uno o más medicamentos
antitumorales conocidos para el tratamiento de hemopatías malignas
agudas. Los medicamentos antitumorales conocidos mencionados
anteriormente se incluyen en el grupo que comprende: agentes
alquilantes; inhibidores de topoisomerasa; fármacos antitubulínicos;
intercalantes, antimetabolitos, productos naturales tales como
alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas y
taxanos.
Los datos experimentales se pueden comunicar más
adelante para mejor ilustrar la invención.
La capacidad de espirolaxina para unir al
receptor PPAR\gamma y determinar la activación de aquellos genes,
los cuales tienen una secuencia de respuesta a
PPAR-\gamma (PPAR-\gamma RE) se
puso en evidencia a través de algunos experimentos de transfección
con un plásmido que expresa el PPAR\gamma y un vector comunicador
que codifica un gen para luciferasa, el cual está bajo control de
PPAR-\gamma RE (Cell 68;
879-887; 1992; J. Biol. Chem. 272;
25252-25259; 1997).
La activación de la expresión de la luciferasa se
puso en evidencia transfectando los fibroblastos murinos
NIH-3T3 con el plásmido PPAR\gamma y el vector
comunicador TK-PPAR-Reluc; la
actividad luciferasa se midió después de 24 horas de tratamiento con
la espirolaxina a una concentración de 40 nM.
La actividad de la espirolaxina se comparó a la
actividad de un compuesto conocido usado para el tratamiento de
diabetes mellitus insulinorresistente de tipo 2; la troglitazona
(TZD), probada a una concentración de 5 \muM.
Los resultados, ilustrados en la figura 1,
muestran que la espirolaxina es más activa que los compuestos
antidiabetes mencionados. De hecho, la actividad luciferasa inducida
mediante el compuesto de referencia y mediada por el vector
comunicador TK-PPAR-Reluc (como un
índice de activación del receptor) fue cinco veces más alta que el
control, mientras la actividad luciferasa inducida mediante la
espirolaxina de acuerdo con la invención fue siete veces mayor que
en control.
La actividad pro-diferenciadora
de la espirolaxina (ST 1397) y la ATRA, tanto solas como en
combinación, se valoró en este modelo experimental.
Se sabe bien que todos los ácidos retinoicos en
trans llegan a estar activos a concentraciones que varían de
0,1 M y 1 \muM; el efecto de pico diferenciador se observa
normalmente en el día tercero/cuarto de tratamiento, cuando el
crecimiento se detiene significativamente.
Las células NB4 se crecieron en matraces de 25
cm^{2} a una densidad de aproximadamente 100.000 células/ml en 5
ml de cultivo RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera (FCS).
Después de un día, las células se trataron con ATRA a una
concentración de 10^{-7} M o con ST 1397 a dosis de 0,1, 0,5 y 1
\muM, o con volúmenes equivalentes de los dos compuestos en
combinación. Después, las células se pusieron dentro del incubador
durante 2-3 días sin reemplazar el medio de
cultivo.
Al final del segundo o tercer día de tratamiento,
la diferenciación de las células en granulocitos se midió mediante
la reducción de la tinción NBT y el ensayo espectrofotométrico de
las muestras.
El ácido retinoico se disolvió en el medio de
cultivo con una disolución 1 mM de DMSO. El control de cultivos se
trató con volúmenes equivalentes de DMSO, dado que este compuesto
(DMSO) se puede diferenciar en ciertas condiciones
experimentales.
Para medir el efecto diferenciador, 500.000
células de cada muestra se han reunido, centrifugado y resuspendido
en 1 ml de cultivo RPMI 1640 con suero al 10%, 1 mg/ml de nitroazul
de tetrazolio (NBT) y 100 ng de PMA. Las células resuspendidas se
incubaron a 37ºC durante 20-60 minutos. Al final de
la incubación, las células se centrifugaron y el sedimento así
obtenido se resuspendió en 1 ml de PBS que contiene tritón X
100.
Las muestras se sonicaron para completar lisis y
después se leyeron con un espectrofotómetro a una longitud de onda
de 540 nm.
Los resultados, ilustrados en la figura 2,
muestran que la ST1397 no induce diferenciación en células NB4,
cuando se administra sola. El efecto diferenciador de ATRA ya era
bien conocido, pero se encontró que su efecto se potenció mediante
la administración simultánea de ST1397, la cual es inactiva cuando
se usa sola, como se mencionó anteriormente.
Claims (8)
1. Uso de la espirolaxina de fórmula (I)
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una patología que responde a la
activación del receptor PPAR\gamma, en la que dicha patología es
la diabetes mellitus de tipo 2
insulinorresistente.
2. Un medicamento que comprende espirolaxina de
fórmula (I)
y el ácido retinoico todo en
trans de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un medicamento en el cual la espirolaxina de
fórmula (I) actúa como un principio activo
en combinación con los ácidos
retinoicos todo en trans de fórmula
(II)
y al menos un excipiente y/o
vehículo.
4. El uso de la combinación de compuestos de
acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una patología que responde a la
activación del receptor PPAR\gamma en el que dicha patología es
una hemopatía maligna aguda.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que la hemopatía maligna aguda se selecciona a partir del grupo
que consta de: leucemia linfoide, leucemia mieloide, leucemia
monocítica y leucemia megacarioblástica.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que la hemopatía maligna es la leucemia promielocítica aguda.
7. El uso de la combinación de acuerdo con la
reivindicación 4 en combinación con uno o más medicamentos
antitumorales conocidos.
8. El uso de la combinación de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el medicamento antitumoral se selecciona
del grupo que consta de: agentes alquilantes, inhibidores de
topoisomerasa, fármacos antitubulínicos, intercalantes,
antimetabolitos, productos naturales, tales como alcaloides de
vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas y taxanos.
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