CZ20032523A3 - Přípravek vhodný k léčbě patologické reakce na aktivaci PPAR gamma receptoru - Google Patents
Přípravek vhodný k léčbě patologické reakce na aktivaci PPAR gamma receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032523A3 CZ20032523A3 CZ20032523A CZ20032523A CZ20032523A3 CZ 20032523 A3 CZ20032523 A3 CZ 20032523A3 CZ 20032523 A CZ20032523 A CZ 20032523A CZ 20032523 A CZ20032523 A CZ 20032523A CZ 20032523 A3 CZ20032523 A3 CZ 20032523A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- activation
- spirolaxin
- pparγ
- treatment
- Prior art date
Links
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 title claims description 27
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 title claims 5
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 2
- CZIMFHQXGMXDMO-DGROVODQSA-N (3r)-5-hydroxy-7-methoxy-3-[5-[(2r,5r,7r)-2-methyl-1,6-dioxaspiro[4.5]decan-7-yl]pentyl]-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C([C@H](O1)CCCCC[C@@H]2C=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)O2)OC)CC[C@@]21CC[C@@H](C)O2 CZIMFHQXGMXDMO-DGROVODQSA-N 0.000 claims abstract description 26
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- -1 intercalants Substances 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 abstract description 2
- CZIMFHQXGMXDMO-UHFFFAOYSA-N Spirolaxine Natural products O1C(=O)C=2C(OC)=CC(O)=CC=2C1CCCCCC(O1)CCCC21CCC(C)O2 CZIMFHQXGMXDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- ILLYYNHLCANIBL-YCNIQYBTSA-N (2e,4e,6e,8e)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-2-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1C(C)=CCCC1(C)C ILLYYNHLCANIBL-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000032464 Retinoic acid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001085824 Sporotrichum laxum Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002484 anti-cholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Přípravek vhodný k léčbě patologické reakce na aktivaci PPAR-gama receptorů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku k léčbě takových patologických stavů reagujících na aktivaci receptorů PPARy (receptor aktivovaný peroxizómovým peroxiproliferátorem), jako je například diabetes typu 2 rezistentní vůči inzulínu nebo akutní maligní hemopatie.
Dosavadní stav
PPARy je členem velké skupiny jaderných receptorů. Heterogenně dimenzuje s receptorem retinoidu X (RXR) a působí jako transkripční regulátor genů vázaných na glukózový a lipidový metabolismus (Diabetes, 47, (4), 507, 14. duben 1998).
Diabetes mellitus je syndrom vznikající z interakce dědičných faktorů a faktorů obklopujícího prostředí; je charakterizován poruchami sekrece inzulínu a dalšími metabolickými a vaskulárními abnormalitami, tj. zvýšenou koncentrací glukózy v krvi, nespecificky urychlovanou arteriosklerózou, neuropatií a zesilováním bazálních destiček kapilár, způsobenými degenerací ledvin a sítnice.
Podle moderní klasifikace se diabetes dělí do dvou hlavních kategorií:
·· ···· · · ·· ···· • · · · · · · ·· · • ··· · · · · · • ··· · · · · · • · · · ····
- 2 1. Diabetes mellitus závislý na inzulínu [inzulín dependentní] (známý též jako diabetes typu 1); pacient s tímto typem diabetů doslova závisí na (podávání) inzulínu, aby se zabránilo ketoacidoze a smrti. Co se týká sekrece endogenního inzulínu, vykazuje pacient s diabetem typu 1 inzulínopenii.
2. Diabetes mellitus nezávislý na inzulínu [inzulín non-dependentní] (známý též jako diabetes typu 2); pacienti s tímto typem diabetů k životu nepotřebují inzulín: mohou se rozhodnout, zda budou či nebudou regulovat symptomy diabetů. Co se týká endogenní sekrece inzulínu, mohou být pacienti s diabetem typu 2 klasifikováni dále do dvou skupin. U první skupiny je hladina inzulínu buď normální nebo nižší než normální; u druhé skupiny jsou hodnoty inzulínu vyšší než normální a pacienti vykazují rezistenci na inzulín.
Jak již bylo výše zmíněno, PPARy působí také jako regulátor transkripce genů vázaných na lipidový a glukózový metabolismus.
Léčiva zcitlivující medikaci inzulínu, ligandy PPARy, které jsou používány k léčbě diabetů jsou již známy.
Tak například jsou popisovány thiazolidindionové deriváty jako látky vhodné k léčbě pacientů s diabetem mellitus typu 2 rezistentním vůči inzulínu. Tyto sloučeniny jsou ligandy s vysokou afinitou k PPARy; jejich antidiabetické působení in vivo má příčinu ve vysoké afinitě vazby se jmenovaným receptorem (Nippon Rinsho, 58, (2), 401 - 404, únor 2000).
Podobně je PPARy exprimován ve vysokých hladinách u mnoha leukemických buněčných linií, jejichž neschopnost diferenciace vede k
- 3 následné akumulaci u většiny imaturovaných buněk (Jan, Exp. 4, 281 299, 1995).
Akutní maligní hemopatií je rakovina krevních buněk, která u populace ve vyvinutých zemích progresivně a trvale roste.
Ve vzduchu je přítomno více a více škodlivých sloučenin, které působí mutace v souboru lidských genů. Tyto mutace jsou často příčinou jak tuhých rakovinných nádorů, tak maligních hemopatií.
Jak již bylo výše zmíněno, akutní maligní hemopatie jsou charakterizovány neschopností lymfoidních nebo myeloidních buněčných linií diferencovat se, což vede k následné akumulaci většiny imaturovaných buněk. K léčbě těchto patologických stavů se obecně používají léčiva, která mohou jak eliminovat tyto nádorové buňky, tak vyvolat jejich terminální diferenciaci (diferenciační terapie).
Ligandy PPARy s antiproliferačními účinky, které jsou popisovány v European Journal of Cell Biology, 67, 379 - 385, srpen 1995 a European Journal of Cell Biology, 77, 214 - 219, listopad 1998, vykazují silnou prodiferenciační synergii na různé linie myeloidních leukemických buněk, pokud jsou asociovány s retinoidy.
Heterodimerizací s receptorem retinoidu RXT, způsobí PPARy vzrůst aktivity aktivovaného recepčního komplexu a současnou aktivaci obou receptorů (Cell, 93, 241 - 252, duben 1998).
• · · ·
- 4 Kombinovaná terapie kyselinou retinovou a ligandy PPARy je při léčbě takových patologických stavů, které jsou charakterizovány nedostatečnou buněčnou diferenciací, jako například při akutních maligních hemopatiích, terapeutickou výhodou.
Spirolaxin je známou sloučeninou; byl popsán ve Phytochemistry, 29, (2), 613 - 616, 1990, jako metabolit houby Sporotrichum laxum. Protinádorový účinek spirolaxinu je uváděn v japonské patentové přihlášce č. JP 08177033. Pokusné modely popisované v této přihlášce uvádějí zkoušky inhibice proliferace nádorových linií in vitro. Zkoušky ukazují, že proliferace je významně inhibována přímou cytotoxicitou pro zkooušené nádorové linie.
Ve WO 9605204 je popisován spirolaxin jako sloučenina vhodná k léčbě gastroduodenálních onemocnění způsobených Helicobacter pylori.
V japonské patentové přihlášce č. JP 94-82785 je popisován spirolaxin jako sloučenina snižující obsah lipidů s anticholesterolemickými účinky.
Postup přípravy spirolaxinu je popisován ve Phytochemistry, 29, (2), 613 -616, 1990.
Kyselina retinová je též známou sloučeninou. Toxikologické a terratogenní profily této sloučeniny byly publikovány Kammem, J. J., v J. Am. Acad. Dermatol., 6, 652, 1982. Syntéza této sloučeniny byla popsána Robertsonem, C. D., et al., v J. Am Chem. Soc., 77, 4111, 1955.
- 5 » 9 9 99
9 9 9 9 9
Podstata vynálezu
Spirolaxin, a to jak samotný, tak ve spojení s kyselinou trans-retinovou, nebyl nikdy popisován jako látka vhodná k léčbě patologických stavů reagujících na aktivaci receptoru PPARy.
Díky své schopnosti stimulovat diferenciaci promyelocytů nádorových buněčných klonů (diferenciační terapie), je kyselina retinová látkou, vhodnou k léčbě akutní promyelocytické leukémie (APL), a to zvláště typu maligní hemopatie.
V porovnání s jinými typy leukémie, vykazuje APL méně výraznou leukocytosu, anemii a trombocytopenii, rovněž tak jako větší procento remise a nižší poměr mortality, oproti léčbě konvenčními terapeutiky.
APL je charakterizována anomální translokací, která se týká delšího raménka (q) chromozómů 15 a 17 (translokace t(15;17)), týkající se genu alfa receptoru kyseliny retinové (Cin. Lab. Sci, 13, (2), 106 - 116, jaro 2000).
Orální podávání ATRA vyvolává u většiny pacientů s APL úplnou remisi.
V některých případech může přesto léčba ATRA způsobit tak zvaný „syndrom kyseliny retinové“. Tento syndrom je u pacientů charakterizován rychlým a progresivním vzrůstem počtu leukocytů a léčí se dalšími chemoterapeutiky.
- 6 sloučenině progresivně rezistentní a je nutná post-remisní terapie.
J. » . *
Přes úsilí posledních let přetrvává stále potřeba nových sloučenin, a to jak samotných, tak ve spojení s jinými, které by byly vhodné pro léčbu takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptoru PPARy.
Bylo zjištěno, že spirolaxin obecného vzorce (I)
(l) je látkou, vhodnou k přípravě léčiva k léčbě takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptoru PPARy.
Jedním z předmětů předloženého vynálezu je použití spirolaxinu obecného vzorce (I) k přípravě léčiva k léčbě takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptoru PPARy, kdy tyto patologické stavy reagující na aktivaci takového receptoru jsou stavy diabetů mellitus typu 2 rezistentního vůči inzulínu.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku spirolaxin obecného vzorce (I)
- 7 9 9 99
(I) ve spojení s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II)
(II) k léčbě takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptoru PPARy.
Dalším předmětem vynálezu je směs spírolaxinu obecného vzorce (I) s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II).
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující spirolaxin obecného vzorce (I) jakožto aktivní látku ve spojení s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II) a alespoň (jeden) excipient a/nebo vehikulum.
Dalším předmětem vynálezu je použití spirolaxinu obecného vzorce (I) ve *
směsi s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II) k přípravě léčiva k léčbě takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptoru *
- 8 ve směsi s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II) k přípravě léčiva k léčbě takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptoru PPARy, a vyznačující se tím, že patologickým stavem reagujícím na aktivaci PPARy je akutní maligní hemopatie zahrnující skupinu sestávající z: lymfoidní leukémie, myeloidní leukémie, monocytické leukémie a megakaryoblastické leukémie.
Dalším předmětem vynálezu je použití spirolaxinu obecného vzorce (I) ve směsi s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II) k přípravě léčiva k léčbě akutní promyelocytické leukémie.
Použití terapeutických postupů, ve kterých se podává více protinádorových léčiv, a to buď současně, nebo postupně, je v oblasti medicíny známo.
Nutnost podávání více protinádorových léčiv během terapeutických postupů je ospravedlněno tou skutečností, že působí na různé metabolické cesty, a v některých případech může přispívat k úplné remisi rakoviny, zatímco v jiných případech může pomáhat léčeným pacientům žít déle a/nebo zlepšit kvalitu jejich života. Toto spojení podle předloženého vynálezu může být použito společně s jedním nebo více protinádorovými léčivy k léčbě akutních maligních hemopatií.
Dalším předmětem vynálezu je tudíž také farmaceutický přípravek obsahující spirolaxin obecného vzorce (I) ve směsi s kyselinou transretinovou obecného vzorce (II) a v kombinaci s jedním nebo více
- 9 ······ * 9 999999
999 99 99 99 9
9999 9 9 99 9
99 9 9999 9
9 9 9 9999 • 999 999 999 999 99 99 známými protinádorovými léčivy k léčbě akutních maligních hemopatií. Výše zmíněná známá protinádorová léčiva náležejí do skupiny obsahující: alkylační činidla, inhibitory topoisomerázy, antitubulinové látky, interkalanty, antimetabolity, přírodní produkty, jako jsou alkaloidy barvínku, epipodofylotoxiny, antibiotika, enzymy a taxany.
Dále jsou uvedeny údaje z pokusů, které vynález lépe objasní.
Příklady provedení
Příklad 1
Aktivace PPARy spirolaxinem (ST 1397)
Byla vzata v úvahu schopnost spirolaxinu vázat receptor PPARy a stanovit aktivaci těch genů, které mají sekvenci s odezvou na PPARy (PPARy RE) pomocí některých pokusů buněčné transfekce s plasmidem exprimujícím PPARy a ohlašujícím (reportér) vektorem kódujícím gen pro luciferázu, který je pod kontrolou PPARy RE (Cell, 68, 879 - 887, 1992; J. Biol. Chem., 272, 25252 - 25259, 1997).
Též byla vzata v úvahu aktivace exprese luciferázy pomocí transfekce murinových fibroblastů NIH-3T3 plasmidem PPARy a TK-PPAR-Reluc ohlašujícím (reportér) vektorem; aktivita luciferázy byla měřena po 24 hodinovém působení spirolaxinu v koncentraci 40 nM.
Aktivita spirolaxinu byla porovnávána s aktivitou známé sloučeniny používané k léčbě diabetů mellitus typu 2 rezistentního na inzulín • · 00 0 0 0 0 • 000
- 10 troglitazonu (TZD) o koncentraci 5 μΜ.
Výsledky uvedené na obrázku 1 ukazují, že spirolaxin je účinnější než výše uvedená protidiabetická sloučenina. Luciferázová aktivita vyvolaná referenční sloučeninou a zprostředkovaná TK-PPAR-Reluc ohlašujícím (reportér) vektorem (jako index aktivace receptorů) byla pětkrát vyšší než u kontrolní zkoušky, zatímco aktivita luciferázy vyvolaná spirolaxinem podle vynálezu byla sedmkrát vyšší než kontrolní.
Příklad 2
Účinek spojení podle vynálezu na diferenciaci buněčných linií lidské promyelocytické leukémie (NB4)
V tomto pokusném modelu byla hodnocena pro-diferenciační aktivita spirolaxinu (ST 1397) a ATRA, a to jak samotných, tak spojených.
Je dobře známo, že se kyselina trans-retinová stává účinnou v koncentracích sahajících od 0,1 do 1 μΜ; vrcholný diferenciační účinek se běžně pozoruje během třetího až čtvrtého dne léčby, kdy se významně zastavuje růst.
Buňky NB4 byly ponechány růst ve 25 cm2 lahvích v ředění přibližně 100 000 buněk na ml v 5 ml kultivačního media RPMI 1640 s 10 % fetálním telecím sérem (FCS). Po jednom dni bylo na buňky působeno ATRA o koncentraci 10'7M nebo ST 1397 v dávkách 0,1; 0,5 a 1 μΜ, nebo ekvivalentními objemy obou sloučenin společně. Potom byly buňky
- 11 vloženy bez výměny kultivačního media na 2 až 3 dny do inkubátoru.
Na konci druhého nebo třetího dne působení byla hodnocena diferenciace buněk na granulocyty redukcí barvivém NBT a spektrofotometrickým proměřením vzorků.
Kyselina retinová byla rozpuštěna v kultivačním mediu 1 mM roztokem DMSO. Na kontrolní kultury bylo působeno stejnými objemy DMSO, protože tato sloučenina (DMSO) může za jistých pokusných podmínek působit diferenciačně.
K proměření diferenciačního účinku bylo z každého vzorku odebráno 500000 buněk, odstředěno a buňky resuspendovány v 1 ml kultivačního media RPMI 1640 s 10 % sérem, 1 mg.ml'1 nitrotetrazoliové modři (NBT) a 100 ng PMA. Resuspendované buňky byly inkubovány při 37 °C po dobu 20 až 60 minut. Na konci inkubační doby byly buňky odstředěny a takto získaný supernatant resuspendován v 1 ml PBS obsahujícím 10 % Triton X 100.
K dokončení lyse byly vzorky rozptýleny ultrazvukem a potom spektrofotometricky hodnoceno při vlnové délce 540 nm.
Výsledky znázorněné na obrázku 2 ukazují, že ST 1397, pokud je podáván samostatně, nevyvolává diferenciaci buněk NB4. Diferenciační účinek ATRA byl již dostatečně znám, avšak bylo zjištěno, že se tento účinek zvýší souběžným podáváním ST 1397, který je inaktivní, pokud je samotný, tak, jak to již bylo uvedeno výše.
Claims (10)
- Patentové nároky1. Použití spirolaxinu obecného vzorce (I) k přípravě léčiva k léčbě patologických stavů reagujících na aktivaci « receptoru PPARy. I .
- 2. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že patologickým stavem reagujícím na aktivaci receptoru PPARy je diabetes meilitus typu 2 rezistentní vůči inzulínu.
- 3. Směs obsahující spirolaxin obecného vzorce (I) a kyselinu trans-retinovou obecného vzorce (II) i- 13
- 4. Farmaceutický přípravek, ve kterém spirolaxin obecného vzorce (I) ., působí jako aktivní princip « *·
·· ···· • 4 · 4 · 4 · • · 4 4 ···· 4 4 444 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 · · ♦ 4 · • · 4· (O ve spojení s kyselinou trans-retinovou obecného vzorce (II) (II) a alespoň jedním excipientem a/nebo vehikulem. - 5. Použití směsi podle nároku 3 k přípravě léčiva k léčbě takových patologických stavů, které reagují na aktivaci receptorů PPARy.
- 6. Použití podle nároku 5 vyznačující se tím, že patologickým stavem reagujícím na aktivaci receptorů PPARy je akutní maligní hemopatie.
- 7. Použití podle nároku 6 vyznačující se tím, že do skupiny akutní maiigní hemopatie náleží: lymfoidní leukémie, myeloidní leukémie, monocytická leukémie a megakaryoblastická leukémie.• · • · ··· ··· ·· 4·- 14
- 8. Použití podle nároku 6 vyznačující se tím, že maligní hemopatií jeΛ .akutní promyelocytická leukémie.
- 9. Použití směsi podle nároku 3 v kombinaci s jedním nebo více známými proti nádorovými léčivy.
- 10. Použití podle nároku 9 vyznačující se tím, že protinádorové léčivo se vybírá ze skupiny obsahující: alkylační činidla, topoisomerázové inhibitory, antitubulinové látky, interkalanty, antimetabolity, přírodní produkty, jako jsou alkaloidy barvínku, epipodofylotoxiny, antibiotika, enzymy a taxany.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001RM000136A ITRM20010136A1 (it) | 2001-03-16 | 2001-03-16 | Composti utili per il trattamento di patologie che rispondono all'attivazione del recettore ppar-gamma. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032523A3 true CZ20032523A3 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=11455333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032523A CZ20032523A3 (cs) | 2001-03-16 | 2002-03-01 | Přípravek vhodný k léčbě patologické reakce na aktivaci PPAR gamma receptoru |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6897235B2 (cs) |
| EP (1) | EP1368025B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276842B2 (cs) |
| KR (1) | KR100851678B1 (cs) |
| CN (2) | CN1286456C (cs) |
| AT (1) | ATE308984T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002247951B2 (cs) |
| BR (1) | BR0208157A (cs) |
| CA (1) | CA2440979C (cs) |
| CZ (1) | CZ20032523A3 (cs) |
| DE (1) | DE60207215T2 (cs) |
| DK (1) | DK1368025T3 (cs) |
| ES (1) | ES2249568T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303518A3 (cs) |
| IT (1) | ITRM20010136A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008317A (cs) |
| PL (1) | PL369295A1 (cs) |
| SK (1) | SK12752003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002074291A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7041691B1 (en) | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
| US20030171399A1 (en) | 2000-06-28 | 2003-09-11 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
| WO2004100945A1 (en) * | 2003-05-14 | 2004-11-25 | Dsm Ip Assets B.V. | Use of phthalide derivatives for the treatment and prevention of diabetes mellitus |
| US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
| WO2008030604A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Rhode Island Hospital | Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07285862A (ja) * | 1994-04-21 | 1995-10-31 | Kokka Iyaku Kanrikyoku Shisen Kokinso Kogyo Kenkyusho | 脂質低下剤 |
| JPH107557A (ja) * | 1996-06-17 | 1998-01-13 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍性物質スピロラキシン |
| US6440961B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1317001B1 (it) * | 2000-03-13 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della spirolaxina per il trattamento di patologie associate ad unaalterata angiogenesi. |
-
2001
- 2001-03-16 IT IT2001RM000136A patent/ITRM20010136A1/it unknown
-
2002
- 2002-03-01 KR KR1020037012030A patent/KR100851678B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 CZ CZ20032523A patent/CZ20032523A3/cs unknown
- 2002-03-01 AU AU2002247951A patent/AU2002247951B2/en not_active Ceased
- 2002-03-01 CN CNB028081382A patent/CN1286456C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 JP JP2002572999A patent/JP4276842B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 ES ES02717031T patent/ES2249568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 AT AT02717031T patent/ATE308984T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-01 US US10/471,786 patent/US6897235B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 CA CA2440979A patent/CA2440979C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 SK SK1275-2003A patent/SK12752003A3/sk unknown
- 2002-03-01 MX MXPA03008317A patent/MXPA03008317A/es active IP Right Grant
- 2002-03-01 EP EP02717031A patent/EP1368025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 DE DE60207215T patent/DE60207215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-01 PL PL02369295A patent/PL369295A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-01 CN CNB2006100057819A patent/CN100462073C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-01 BR BR0208157-1A patent/BR0208157A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-01 WO PCT/IT2002/000127 patent/WO2002074291A2/en not_active Ceased
- 2002-03-01 DK DK02717031T patent/DK1368025T3/da active
- 2002-03-01 HU HU0303518A patent/HUP0303518A3/hu unknown
-
2004
- 2004-07-13 US US10/889,030 patent/US20040242675A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-13 US US10/889,029 patent/US7276533B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-18 US US10/965,740 patent/US20050131060A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6861795B2 (ja) | アモジアキンおよび抗糖尿薬物を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療用薬学的組成物 | |
| US20190240195A1 (en) | Methods of treating muscular dystrophy | |
| EA022166B1 (ru) | Синтетические тритерпеноиды и их применение в лечении заболеваний | |
| JPWO2004093910A1 (ja) | ＰＰＡＲδアゴニストによる脳神経変性疾患治療剤 | |
| CZ20032523A3 (cs) | Přípravek vhodný k léčbě patologické reakce na aktivaci PPAR gamma receptoru | |
| AU2002247951A1 (en) | Compositions useful for the treatment of pathologies responding to the activation of ppar-gamma receptor | |
| WO2019031425A1 (ja) | 運動ニューロン疾患治療剤 | |
| HK1096850B (en) | Compositions useful for the treatment of pathologies responding to the activation of ppar-gamma receptor | |
| US20250049773A1 (en) | Inhibition of sterol response element binding proteins as atarget for selective elimination of senescent cells | |
| JP7519657B2 (ja) | 慢性骨髄性白血病幹細胞阻害剤 | |
| EP4640223A1 (en) | Pharmaceutical composition for prevention or treatment of cardiovascular disease, comprising sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor and angiotensin ii receptor blocker | |
| HK1075006B (en) | Use of spirolaxine for the preparation of a medicament treating type 2 insulin-resistant diabetes mellitus | |
| McIntyre et al. | Thiazolidinediones: From antioxidant to neurotherapeutic? | |
| US20210386752A1 (en) | Uses of Electron Transport Chain Complex I or Complex II Inhibitors in Treating Cancer, Combination Therapies, and Diagnostic Methods Related Thereto | |
| JP2014058497A (ja) | 炎症抑制用ベンゾキノン系化合物、ならびに、それを用いた医薬組成物およびサプリメント | |
| WO2017069376A1 (ko) | ＩＫＫε 억제제를 함유하는 염증질환의 치료용 조성물 | |
| AU2024218635A1 (en) | Use of tyrosine kinase inhibitor | |
| WO2024102342A1 (en) | Combination of a glutathione synthesis inhibitor such as buthionine sulphoximine and an immune checkpoint inhibitor, preferably pembrolizumab, to treat cancer, preferably drug-resistant melanoma | |
| CN120732827A (zh) | 线粒体促融剂m1作为新型铁死亡抑制剂的新应用 | |
| CN111214465A (zh) | 维拉帕米的抗衰老用途 | |
| WO2012139001A2 (en) | Kinase protein binding inhibitors |