ES2249789T3

ES2249789T3 - Tratamiento de la agresividad extrema con olanzapina.

Info

Publication number: ES2249789T3
Application number: ES96943659T
Authority: ES
Inventors: Charles M. Beasley, Jr.; Pierre V. Tran
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2016-12-04
Also published as: EP0900085A1; PL328949A1; NZ325035A; EA000741B1; RO117347B1; JP2000506858A; CZ290598A3; NO323579B1; PL186975B1; AU1284697A; DK0900085T3; CA2248753C; CN1213969A; EA199800822A1; BR9612549A; AU719517B2; ATE306269T1; HUP9903685A3; EP0900085A4; NO984198D0

Abstract

LA INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA CONDUCTA AGRESIVA EXTREMA, Y COMPRENDE LA ADMINISTRACION, A UN PACIENTE QUE LA NECESITE, DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE OLANZAPINA.

Description

Tratamiento de la agresividad extrema con olanzapina.

Esta invención proporciona el uso de metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepina, (en lo sucesivo denominado "olanzapina") para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una agresividad excesiva.

La agresividad excesiva puede ser un problema para pacientes internados y puede asociarse con suicidios violentos. La agresividad extrema puede ser lesiva para el individuo propenso a una agresividad extrema, puede ser perjudicial para las relaciones y miembros de la familia que interaccionan con el individuo y puede complicar el control de pacientes o prisioneros en un centro de internamiento.

Estudios en animales y seres humanos sugieren que 5-HT sirve como una función clave en la agresividad y carácter impulsivo. Varios estudios en seres humanos informan de una correlación entre un bajo nivel de 5-HIAA en el fluido cerebrorraquídeo y suicidios violentos. Por tanto, la agresividad extrema parece estar asociada con anomalías en 5-HT. Goodman and Gillman, The Pharmacololgical Basis of Therapeutics, 257 (9ª Ed. McGraw-Hill, Nueva York, 1996). No obstante, existe una necesidad de nuevos tratamientos que puedan controlar la agresividad extrema de una forma segura y ética.

Se sabe que olanzapina puede proporcionar actividad antipsicótica y está en la actualidad sometida a investigación para este fin. Olanzapina es un compuesto conocido y descrito en la patente de Estados Unidos número 5.229.382 por ser útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad leve y psicosis.

No obstante, olanzapina no ha demostrado ser útil para el tratamiento de la agresividad excesiva. Los solicitantes han descubierto que olanzapina puede ser de utilidad para el tratamiento de la agresividad excesiva. Olanzapina puede solucionar una necesidad existente desde hace tiempo de tratamientos que proporcionen un perfil favorable de seguridad y efectividad y proporcionen alivio para el paciente o individuo que sufre una agresividad extrema.

La invención que aquí se reivindica proporciona el uso de una cantidad eficaz de olanzapina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agresividad extrema.

La presente invención proporciona el uso de olanzapina para la fabricación de un medicamento para tratar la agresividad excesiva en un mamífero, no habiéndose diagnosticado que el mamífero sufra un estado psicótico.

Olanzapina tiene la fórmula

1

o una de sus sales de adición de ácidos.

Se prefiere de forma especial que olanzapina esté en la forma polimórfica de olanzapina Forma II que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo típico como se representa por las siguientes separaciones interplanares:

d

10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849

(Continuación)

d

5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007

Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos x para la Forma II es como sigue, representando d la separación interplanar y representando I/I_{1} las intensidades relativas típicas:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d \+  \hskip1,5cm  \+ I/I _{1} \cr \+\+\cr  10,2689 \+ \+ 
100,00\cr  8,577 \+ \+  7,96\cr  7,4721 \+ \+  1,41\cr  7,125 \+  \+
6,50\cr  6,1459 \+ \+  3,12\cr  6,071 \+ \+  5,12\cr  5,4849 \+ \+ 
0,52\cr  5,2181 \+ \+  6,86\cr  5,1251 \+ \+  2,47\cr  4,9874 \+ \+ 
7,41\cr  4,7665 \+ \+  4,03\cr  4,7158 \+ \+  6,80\cr  4,4787 \+ \+ 
14,72\cr  4,3307 \+  \+ 1,48\cr  4,2294 \+ \+  23,19\cr  4,141 \+ \+
 11,28\cr  3,9873 \+ \+  9,01\cr  3,7206 \+ \+  14,04\cr  3,5645 \+
\+  2,27\cr  3,5366 \+ \+  4,85\cr  3,3828 \+ \+  3,47\cr  3,2516 \+
\+  1,25\cr  3,134 \+ \+  0,81\cr  3,0848 \+ \+  0,45\cr  3,0638 \+
\+  1,34\cr  3,0111 \+ \+  3,51\cr  2,8739 \+ \+  0,79\cr  2,8102 \+
\+  1,47\cr  2,7217 \+ \+  0,20\cr  2,6432 \+ \+  1,26\cr  2,6007 \+
\+ 
0,77\cr}

Los patrones de difracción de rayos x representados en la presente memoria se calcularon usando un difractómetro de rayos x de polvo Siemens D5000 que tiene una fuente de radiación de cobre K_{\alpha} de una longitud de onda \lambda= 1,541\ring{A}.

Se prefiere además que el polimorfo de olanzapina Forma II se administre como un polimorfo de olanzapina Forma II sustancialmente puro.

Tal y como se usa en la presente memoria "sustancialmente puro" se refiere a la Forma II asociada con menos de aproximadamente 5% de Forma I, con preferencia menos de aproximadamente 2% de Forma II y, más preferiblemente, menos de aproximadamente 1% de Forma I. Además, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 0,5% de sustancias relacionadas, haciendo referencia "sustancias relacionadas" a impurezas químicas no deseadas o disolvente residual o agua. En particular, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 0,05% de acetonitrilo, más preferiblemente un contenido menor que aproximadamente 0,005% de acetonitrilo. Además, el polimorfo Forma II contendrá menos de 0,5% de agua asociada.

El polimorfo que se puede obtener por el procedimiento descrito en la patente `382 se designará como Forma I y tiene un patrón de difracción de rayos x de polvo típico sustancialmente como sigue, obtenido usando un difractómetro de rayos x de polvo Siemens D5000, en el que d representa la separación interplanar:

d

9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507

(Continuación)

d

2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956

Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos x para la Forma I es como sigue, representando d la separación interplanar y representando I/I_{1} las intensidades relativas típicas:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d \+  \hskip1,5cm  \+ I/I _{1} \cr \+\+\cr  9,9463 \+ \+ 
100,00\cr  8,5579 \+ \+  15,18\cr  8,2445 \+ \+ 1,96\cr  6,8862 \+ 
\+ 14,73\cr  6,3787 \+ \+  4,25\cr  6,2439 \+ \+  5,21\cr  5,5895 \+
\+  1,10\cr  5,3055 \+ \+  0,95\cr  4,9815 \+ \+  6,14\cr  4,8333 \+
\+  68,37\cr  4,7255 \+ \+  21,88\cr  4,6286 \+ \+  3,82\cr  4,533
\+ \+  17,83\cr  4,4624 \+ \+  5,02\cr  4,2915 \+ \+  9,19\cr 
4,2346 \+ \+  18,88\cr  4,0855 \+  \+ 17,29\cr  3,8254 \+ \+ 
6,49\cr  3,7489 \+ \+  10,64\cr  3,6983 \+ \+  14,65\cr  3,5817 \+ 
\+ 3,04\cr  3,5064 \+  \+ 9,23\cr  3,3392 \+ \+  4,67\cr  3,2806 \+
\+  1,96\cr  3,2138 \+ \+  2,52\cr  3,1118 \+ \+  4,81\cr  3,0507 \+
\+  1,96\cr  2,948 \+ \+  2,40\cr  2,8172 \+  \+ 2,89\cr  2,7589 \+
\+  2,27\cr  2,6597 \+ \+  1,86\cr  2,6336 \+ \+  1,10\cr  2,5956 \+
\+ 
1,73\cr}

Los patrones de difracción de rayos x de polvo de la presente memoria se obtuvieron con una K_{\alpha} de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}. Las separaciones interplanares en la columna marcada "d" están en Angstroms. Las intensidades relativas se dan en la columna marcada "I/I_{1}".

\vskip1.000000\baselineskip

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "mamífero" se referirá a la clase de mamíferos de los vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, aunque sin quedar limitado al mismo, un ser humano. El término "tratar" tal y como se usa en la presente memoria, incluye la profilaxis del citado estado patológico o el alivio o eliminación del estado patológico una vez que se ha establecido.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "agresividad extrema" se referirá a un estado patológico caracterizado por agresividad que es de un grado tan extremo que interfiere con las funciones, relaciones diarias del individuo y puede amenazar la seguridad del individuo, por ejemplo, en una situación en la que se contempla un suicidio violento. La agresividad extrema que se puede tratar usando el procedimiento reivindicado en la presente memoria será independiente de un estado psicótico y no está relacionada de forma directa con el consumo de un fármaco u otra sustancia.

Los resultados de estudios farmacológicos muestran que olanzapina tiene actividad de receptor colinérgico muscarínico. El compuesto es activo en los receptores de dopamina D-1 y D-2 como se indica por una CI_{50} menor o igual que 1 uM en los ensayos de unión a 3H-SCH233390 (Billard, et al. Life Sciences 35:1885 (1984)) y a 3H espiperona (Seeman et al. Nature 216:717 (1976)), respectivamente. Además, olanzapina es activo en el receptor 5-HT-2 y en el receptor 5-HT1C. El complejo perfil farmacológico del compuesto proporciona un medicamento que puede ser de utilidad para el tratamiento de la agresividad extrema.

La utilidad del compuesto para tratar la agresividad extrema se puede apoyar por los estudios que se describen a continuación.

Observaciones clínicas

Se diseñó un ensayo clínico multicéntrico con doble enmascaramiento para valorar la seguridad y eficacia de olanzapina. Se distribuyeron pacientes al azar a olanzapina o placebo. Los resultados del estudio sugieren que olanzapina puede ser de utilidad para el tratamiento de la agresividad excesiva.

Olanzapina es eficaz en un amplio intervalo de dosis, dependiendo la dosis real administrada del estado que se esté tratando. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, se pueden usar dosis de 5 a 20 mg por día. Normalmente es suficiente con una dosis una vez al día, aunque se pueden administrar dosis divididas. Para el tratamiento de la agresividad extrema, es adecuado un intervalo de dosis que varía de 5 a 20 mg por día. Se puede detectar olanzapina marcada radiactivamente en la saliva y, de este modo, el compuesto se puede controlar potencialmente en pacientes para valorar su cumplimiento terapéutico.

Una formulación preferida de la invención es una formulación sólida oral que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg o 1 a 10 mg de olanzapina como cantidad eficaz del ingrediente activo.

Lo más preferible, la formulación sólida oral está contenida en materiales de envasado que protegen la formulación de la humedad y la luz. Por ejemplo, materiales de envasado adecuados incluyen frascos de polietileno de alta densidad de color ámbar, frascos de vidrio de color ámbar y otros recipientes realizados en un material que inhiba el paso de la luz. Lo más preferible, el material de envasado incluirá una bolsita desecante. El recipiente puede cerrarse herméticamente con un blíster de lámina de aluminio para proporcionar la protección deseada y mantener la estabilidad del producto.

Normalmente olanzapina se administrará por vía oral o por inyección y, para este fin, normalmente se emplea en la forma de una composición farmacéutica.

Conforme a esto, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que comprenden olanzapina, como ingrediente activo asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la preparación de las composiciones de la invención se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un vehículo, o estará diluido por un vehículo, o inmerso en un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, sobrecillos, papelillos u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. El ingrediente activo puede adsorberse sobre un contenedor sólido granulado, por ejemplo, en un sobrecillo. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio o aceite mineral. Las composiciones de la invención se pueden formular, si así se desea, de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente.

Dependiendo del procedimiento de administración, las composiciones para el tratamiento de estados patológicos del sistema nervioso central se pueden formular en forma de comprimidos, cápsulas, soluciones para inyección para uso parenteral, gel o suspensión para liberación transdérmica, suspensiones o elixires para uso oral o supositorios. Con preferencia, las composiciones se formulan en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de 5 a 20 mg del ingrediente activo.

\newpage

Olanzapina puede ser útil para el tratamiento de la agresividad excesiva con fines de investigación veterinaria. De forma más preferible, el paciente veterinario es un mamífero. Con fines de salud animal, se puede administrar olanzapina en forma de aditivo en el pienso.

Los materiales de la presente invención se pueden adquirir o preparar por una diversidad de procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se puede preparar olanzapina como se describe por Chakrabarti en la patente de Estados Unidos número 5.229.382 (`382), incorporada en la presente memoria como referencia en su totalidad. Además, las siguientes preparaciones ilustran un procedimiento para preparar el polimorfo de olanzapina Forma II especialmente preferido.

Los procedimientos de caracterización del compuesto incluyen, por ejemplo, análisis de patrón de rayos x de polvo, análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis de valoración para el agua y análisis de RMN de ^{1}H para el contenido en disolvente.

Preparación 1

Olanzapina de calidad técnica

2

\vskip1.000000\baselineskip

Intermedio 1

Se añadió en un matraz de tres bocas adecuado lo siguiente:

Dimetil sulfóxido (analítico): 6 volúmenes

Intermedio 1 : 75 g

N-Metilpiperazina (reactivo) : 6 equivalentes

El Intermedio 1 se puede preparar usando procedimientos conocidos por el experto. Por ejemplo, la preparación del intermedio 1 se describe en la patente `382.

Se añadió una tubería de agitación con nitrógeno por debajo de la superficie para eliminar el amoníaco formado durante la reacción. La reacción se calentó hasta 120ºC y se mantuvo a dicha temperatura durante toda la duración de la reacción. Las reacciones se siguieron por HPLC hasta que quedó sin reaccionar menos de 5% del intermedio 1. Después completarse la reacción, se dejó que la mezcla se enfriara lentamente hasta 20ºC (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se traspasó entonces a un matraz de fondo redondo de tres bocas adecuado y baño de agua. Se añadieron a esta solución con agitación 10 volúmenes de metanol de calidad reactivo y se agitó la reacción a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente tres volúmenes de agua durante aproximadamente 30 minutos. Se enfrió la suspensión de reacción hasta 0-5ºC y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta de filtro húmeda se lavó con metanol frío. Se secó la torta de filtro húmeda a vacío a 45ºC durante toda la noche. El producto se identificó como olanzapina de calidad técnica.

Rendimiento: 76,7%; Potencia farmacológica: 98,1%

Preparación 2

Polimorfo de olanzapina Forma II

Se suspendió una muestra de 270 g de 2-metil-4-(metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina de calidad técnica en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla se calentó hasta 76ºC y se mantuvo a 76ºC durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta 25ºC. El producto resultante se aisló usando filtración a vacío. El producto se identificó como la Forma II usando análisis de rayos x de polvo.

Rendimiento: 197 g.

El procedimiento descrito antes para preparar la Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante que tiene una potencia farmacológica mayor o igual al 97%, sustancias relacionadas totales menores que 0,5% y un rendimiento aislado mayor que 73%.

Ejemplo 1

Se disolvió una porción de hidroxipropilcelulosa en agua purificada hasta formar una solución de granulación. Se combinó la hidroxipropilcelulosa restante (total de 4,0% peso/peso del peso final de comprimido) que era de una calidad extrafina, con la olanzapina (1,18% p/p), lactosa (79,32% p/p) y una porción de la crospovidona (5% p/p) en un granulador de alto cizallamiento. Todos los ingredientes se tamizaron con seguridad antes de la adición y mezclado en seco en el granulador. Se granuló esta mezcla a continuación con la solución de hidroxipropilcelulosa en el granulador de alto cizallamiento. El granulado se clasificó por tamaños por vía húmeda usando procedimientos convencionales. La granulación por vía húmeda se secó a continuación en un secador de lecho fluido y se realizó la granulometría. El material se añadió entonces a un mezclador de tambor.

Los polvos fluidos consistían en celulosa microcristalina (granular) (10% p/p), estearato de magnesio (0,5% p/p) y el resto de la crospovidona se añadieron al granulado clasificado por tamaños. La mezcla se homogeneizó y comprimió con el utillaje apropiado en un equipo de compactación de comprimidos.

Revestimiento secundario

Se mezcló hidroxipropilmetilcelulosa (10% p/p) con agua purificada para formar una solución. Los comprimidos de núcleo se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se revistieron por pulverización con la solución de hidroxipropilmetilcelulosa. La operación se llevó a cabo en una bandeja de revestimiento perforada.

Revestimiento de los comprimidos de núcleo

Se combinó Mezcla de Color Blanco (hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, polisorbato 80 y dióxido de titanio) con agua purificada para formar la suspensión de revestimiento.

Los comprimidos con el revestimiento secundario se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se revistieron por pulverización con la suspensión de revestimiento descrita antes. La operación se realizó en una bandeja de revestimiento perforada.

Los comprimidos revestidos se pulieron ligeramente con cera de carnauba y se imprimieron con la identificación apropiada.

Claims

1. El uso de olanzapina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para tratar la agresividad extrema.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que olanzapina es el polimorfo de olanzapina Forma II que tiene un patrón de difracción de rayos x típico como sigue, en el que d representa las separaciones interplanares:

d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la cantidad eficaz varía de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg por día.

4. El uso de olanzapina o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para tratar la agresividad excesiva en un mamífero, no habiéndose diagnosticado clínicamente que el mamífero sufre un estado psicótico.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que la cantidad eficaz varía de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg por día.

6. Un uso de olanzapina, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la aplicación terapéutica en el tratamiento de agresividad excesiva.

\newpage

7. Un uso según la reivindicación 6, en el que se administra olanzapina a aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg por día.

8. Un uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que no se ha diagnosticado clínicamente que el mamífero sufra un estado psicótico.