CZ290598A3

CZ290598A3 - Farmaceutický prostředek proti nadměrné agresivitě

Info

Publication number: CZ290598A3
Application number: CZ982905A
Authority: CZ
Inventors: Pierre Van Tran; Charles Merritt Beasley Jr.
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 1999-09-15
Also published as: EP0900085A1; PL328949A1; NZ325035A; EA000741B1; RO117347B1; JP2000506858A; NO323579B1; PL186975B1; AU1284697A; DK0900085T3; ES2249789T3; CA2248753C; CN1213969A; EA199800822A1; BR9612549A; AU719517B2; ATE306269T1; HUP9903685A3; EP0900085A4; NO984198D0

Description

Farmaceutický prostředek proti nadměrné agresivitě

Oblast techniky

Tento vynález je zaměřen na použití 2-methyl-4-(4methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]-1,5-benzodiazepinu (dále uváděný jako „olanzapin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě nadměrné agresivity.

i Dosavadní stav techniky

Ϊ

Nadměrná agresivita může být problémem pro pacienty uzavřené v ústavu pro duševně choré a může být spojena s j náhlou sebevraždou. Nadměrná agresivita může být zhoubná pro i jedince náchylné k mimořádné agresivitě, může být škodlivá pro příbuzné a členy rodiny, kteří přicházejí do styku s »

V jedincem a může komplikovat vedení pacienta nebo vězně v ústavním prostředí.

Studie zvířat a člověka naznačuje, že 5-HT si zachovává rozhodující úlohu v agresivitě a impulzivnosti. Několik studií na člověku uvádí korelaci mezi nízkou cerebrospinální tekutinou 5-HIAA a náhlou sebevraždou. Proto se zdá, že mimořádná agresivita je spojena 's abnormalitami v 5-HT (Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257, 9. vyd., McGraw-Hill, New York (1996)). Je zde potřeba nového léčení, které může odvést mimořádnou agresivitu do bezpečí a k etickému způsobu.

Je známo, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek, a k tomuto účelu se nyní podrobuje výzkumu.

•0 ·♦··

0' ·'

0 0

Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent č. 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. Přesto olanzapin nebyl znám jako užitečný k léčbě nadměrné agrese. Majitel patentu zjistil, že olanzapin může být užitečný k léčbě nadměrné agrese. Olanzapin by mohl vyhovět dlouho pociťované potřebě léčby, která poskytne příznivý profil bezpečí a účinnou úlevu pacientovi trpícímu nadměrnou agresí.

pl

Ϊ·· »Podstata vynálezu

Nyní nárokovaný vynález poskytuje použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě nadměrné agresivity.

Tento vynález výhodně poskytuje použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě nadměrné agresivity u savce, který není klinicky diagnostikován jako trpící psychotickým stavem.

nebo jde o jeho adiční sůl s kyselinou.

·» *·♦· % · · · · · · • · · · f · · ···· * φ ··· · · · · · ··* ··· ······ · · ££ ·~ί · · ♦ · » · · · %

Zvláště se upřednostňuje, aby olanzapin byl v polymorfní formě II s typickým rentgenogramem práškové difrakce, jak je znázorněno následujícími mezirovinnými

<·.· vzdálenostmi:

· · * · 4 · · * ·· • · · · 94 4 9 4 4 4 4 • 99 «· 4 » 4 · ·

4 4» ¢4 · · 4 4 · · 444 • 4 4 4 4 « « «i·· 44 99 4444 «4 44 d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0, 7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0_, 35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111

0,28739 ♦ Φ · · · Φ 4 9 9 9 • · ·. Φ Φ ΦΦΦ

ΦΦΦ φ Φ Φ 9 4 ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦΦ Φ Φ »· · · ΦΦΦΦ φ · 9»

Ο,28102 Ο,27217 Ο,26432 Ο,26007.

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/Ii představuje typické relativní intenzity:

d [nm]	I/Ii
1,02689	100,00
0,8577	7,96
0,74721	1,41
0,7125	6, 50
0,61459	3, 12
0, 6071	5, 12
0,54849	0, 52
0,52181	6, 86
0,51251	2,47
0,49874	7,41
0,47665	4,03
0,47158	6, 80
0,44787	14,72
0,43307	1,48
0,42294	23, 19
0,4141	11,28
0,39873	9, 01
0,37206	14,04
0,35645	2,27
0,35366	4, 85
0,33828	3, 47
0,32516	1,25

·· ' 0

0,3134

0, 81

0,30848

0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007

0, 45 1,34 3, 51

0, 79

1,47 0,20 1,26 0, 77

0 0 0 • · · ·

00000 0

Zde předložené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 se zdrojem záření Cu Ka o vlnové délce záření λ = 0,1541 nm.

Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se bude podávat v podstatě v čisté formě II polymorfního olanzapinu.

Když se zde používá výrazu' „v podstatě čistá, tento výraz se týká formy II spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % přidružených látek, kde výraz „přidružené látky se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody. Především by „v podstatě čistá forma II měla obsahovat méně než přibližně 0,05 % acetonitrilu, výhodněji méně než přibližně 0,005 acetonitrilu. Kromě toho obsahuje poLymorfní forma II přednostně méně než 0,5 % vázané vody.

Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je zmínka v lis patentu č. 5 229 382, bude označena jako forma I a má • «V « · «* ·«

9 9 · · «9 · « * · · • · · 9 · 9' · · « 4 • 99999 · 9 · 999 999

9 9 9 9 < 9

999 ·· 99 «999 «« 0.0 v podstatě následující typický rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

0,99463 0,85579 0,82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0, 46286 0,4533 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0, 37489 0,36983 0,35817 0,35064 0,33392 0,32806 0,32138 0,31118 • Φ Φ « φ φ • Φ <Φ ΦΦ •« · * «· • Λ 9 · · 9 • · Φ · »

ΦΦΦ Φ Φ · φ

Φ ΦΦΦ Φ Φ· ΦΦ ΦΦΦΦ

Ο,30507

Ο,2948

0,28172

Ο, 27589'

0,26597

0,26336

Ο,25956.

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu pro formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/Ii představuje typické relativní intenzity:

d

0,

O,

[nm]	i/ii
99463	100,00
85579	15, 18
82445	1,96
68862	14,73
63787	____4^2 5
62439	5, 21
55895	1, 10
53055	0, 95
49815	6, 14
48333	68, 37
47255	21,88
46286	3, 82
4533	17,83
44624	5,02
42915	9,19
42346	18, 88
40855	17,29
38254	6,49
37489	10,64

• · ·	• ·	9 9·	9 9	• A
• 9 9 <	• ·	9 9	9	• · 9

• · · · ·	• ·	9	• · ·	9 99 9
• · » · · · ·'	• · • 9	9 9 999	• ·	9' 9 • 9

0,36983	14, 65
0,35817	3, 04
0,35064	9, 23
0,33392	4, 67
0,32806	í, 96
0,32138	2,52
0,31118	4,81
0,30507	1,96
0, 2948	2,40
0,28172	2,89
0,27589	2,27
0,26597	1,86
0,26336	1,10
0,25956	1,73.

Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu Ka s vlnovou délkou λ = 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d jsou v nanometrech (nm) . Typi-eké relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ij.

Zde použitý výraz obratlovců, třídy savci, není omezen pouze na pop řípadě „ošetřování stavu nebo zlepšení nebo „savec se bude týkat vyšších Výraz „savec zahrnuje člověka, ale něho. Zde použitý výraz „léčba zahrnuje profylaxi pojmenovaného eliminaci zjištěného stavu.

Pokud se zde používá výrazu „nadměrná agresivita popřípadě „nadměrná agrese, má se vztáhnout ke stavu charakterizovanému jako agrese, ktetá je tak mimořádná, že překáží jedincům v denních funkcích a vztazích a může ohrozit bezpečnost jedince, například v situaci, ve které uvažuje o náhlé sebevraždě. Mimořádná agresivita, která může

• · · být léčena na použití zde nárokovaného způsobu, musí být nezávislá na psychotickém stavu a není v přímé souvislosti se spotřebou drogy nebo jiné substance.

Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou IC₅o méně než 1 pm na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984)) a vazebnými zkouškami ³Hspiperonu (Seeman a kol., Nátuře, 216, 717 (1976)). Dálé je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který může být užitečný k, léčbě nadměrné agrese.

Užitečnost sloučeniny k ošetřování nadměrné agrese se může podložit zde popsanými studiemi.

Klinická pozorování

Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly určeny ke stanovení bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacienti byli nahodile rozděleni pro podávání olanzapinu nebo placeba. Výsledky studie nasvědčují, že olanzapin může být užitečný k ošetřování nebo léčbě nadměrné agrese.

Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na léčeném stavu. Například při léčbě dospělých lidí se mohou použít denní dávky od 5 až do 20 mg. Dávkování jedenkrát denně normálně stačí, i když se mohou podávat dělené dávky. K ošetřování mimořádné agrese je vhodné denní dávkové rozmezí 5 až 20 mg. Radioaktivně značený olanzapin se může detekovat ve slinách, a tím je

• 99	9 9	• ·	99 9	«
99 9 · ·	9	9 9	9 9 9	•
				*
• 9 9 9 9 9	9	9 ·	•99 9 «	• ·
• · ·	9	•	•	•
99 9 9 ·?	• ·	• · 9 9	·	•

možné u pacientů monitorovat dosažení kompliance.

Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný perorální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně 1 až přibližně 20 mg nebo přibližně 1 až 10 mg olanzapinu..

Nejvýhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarvené láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálů, které brání prostupu světla. Nejvýhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.

Olanzapin se bude normálně podávat perorálně nebo injekčně__a. k.· tomuto účelu je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.

Mohou se. tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle vynálezu se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být v podobě tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná látka jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula, excipientu nebo nosiče pro účinnou látku.· Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných

nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyla propylhydroxybenzoat, mastek, stearat hořečnatý nebo minerální olej . Požaduje-li se, mohou se přípravky podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.

V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu použití, gel nebo suspenze k transdermálnímu podání, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou- prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 5 do 20 mg účinné složky.

Olanzapin může být vhodný pro ovládání mimořádné aiiresivity k veterinárním vědeckým -účelům. Nejvýhodnějším veterinárním pacientem je savec. Pro účely zdravých zvířat se olanzapin může podávat jako přísada do krmivá.

Materiály pro tento vynález se mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v oboru. Olanzapin se může připravit způsobem, jak popsal Chaxrabarti v US patentu č. 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymorfního olanzapinu.

Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací • ·

kalorimetrii (DSC), odměrnou analýzu na stanovení vody a NMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezující oblast nárokovaného vynálezu.

PŘÍPRAVA 1

Olanzapin technické jakosti

Meziprodukt 1

Do vhodné baňky s trojitým hrdlem se vneslo:

Dimethylsulfoxid (analytické činidlo) 6 objemů

Me-i p rodu k t 1 7 5 g

N- ·. · Ehy ipiperazin. (reakční činidlo) 6 ekvivalentů

Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například poučení pro přípravu meziproduktu 1 je v US patentu č. 5 229 382:

• ··	0	0 00	0 0	9	0
• · · ·	•	• 9 9	•	• ·		•
						0
• · · · 0	•	9 9 9	9 9	• 0	0	•
* 0	0	9 9		0		0
• · · « ·	0	9 9 999	9 9	0	•

Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs se zahřála na 120 °C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5 % nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ochladit na 20 °C (přibližně 2 h) . Reakční směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly na vodní lázeň. K tomuto roztoku se za míchání přidalo 10 objemů methanolu jakosti pro reakce a reakční směs se mísila 30 minut při 20 °C. V průběhu přibližně 30 minut se pomalu přidaly 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a 30 minut míchala. Produkt se zfiltroval a mokrý filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 °C. Produkt se identifikoval, jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 %; obsah: 98,1 %.

PŘÍPRAVA 2

Poma II polymorfního olanzapinu .

270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 litru bezvodého ethylacetátu. Směs se zahřála na 76 ^,;>C a udržovala 30 minut při 76 °C. Směs se :,-' ^!.aia ochladit na 25 '^JC. Výsledný produkt se izoloval použitím vakuové filtrace. Produkt se identifikoval použitím rentgenové práškové analýzy jako forma II.

Výtěžek: 197 g.

··

Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytl farmaceuticky prvotřídní produkt s obsahem rovným nebo větším než 97 %, s celkovým obsahem <0,5 % přidružených látek a >73 % izolovaného výtěžku.

Příklad 1

Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 % hmotnostní konečné hmotnosti tablety), která byla mimořádně čisté jakosti, se smísila s 1,18 % hmotnostními olanzapinu, 79,32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 % hmotnostních crospovidonu v granulátoru s vysokým střihem.. Všechny přísady se před při dáním zaručeně sítovaly a za sucha se v granulátoru promísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Gr. uuJace byla provedena za vlhka použit-ím standartních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího zaří zení.

-ře granulátu s jednotnou velikostí .částic se přidaly sypké prášky složené z 10 % hmotnostních granulované mi i. c okrystalické celulózy, 0, 5 % horečnatého a zbytku crospovidonu, slisovala na příslušně vybaveném hmotnostního stearatu Směs se promísila a tabletovacím lisovacím stroji.

Naitášení krycí vrstvy • e • ·· ·· ·· ee ses e e e © e © © © e • · · ·· · © · · · • eee · e · · · ee· ··· • · e · · · · eee ·· ·· ···· ee ·· % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s purifikovanou vodou, aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělila na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahování tabletových jader

Bílá barvící směs (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) se smísila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výše popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.

Claims

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 ·· ΦΦ 'ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ *- Φ · Φ 9 9 9 φ ' φ φ φ

Φ Φ Φ Φ ' Φ Φ Φ «ΦφΦ β φ «φφ « Φ φ Φ » »«« ««« • · Φ · · · φ φ — 17“ *· ·* ·· Φ ΦΦ 99

0,37206 0,35645 .

0,35366

0,33828

0,32516

0,3134

0,30848

0,30638

Ο,30111

0,28739

0,28102

0,27217

0, 26432 ' '

0,26007.

1. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mimořádné agresivity.

2. Použití olanzapinu podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku prostředku k léčbě mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

3. Použití olanzapinu nebo jeho ' farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mimořádné agresivity, k podání účinné látky v množství od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg za den.

4. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 3, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mimořádné agresivity, k podání účinné látky v množství od přibližně 5 mg do přibližně 20 mg za den.

5. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mimořádné agresivity u savce, který není klinicky diagnostikován s psychotickým stavem.

φ·'

6. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 5, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mimořádné -agresivity, k podání účinné látky v množství od přibližně 2,5 do přibližně 30 mg za den.

, 7. Použití olanzapinu nebo jeho. farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva k ’ terapeutické aplikaci při léčbě nadměrné agresivity.

i

8. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, že olanzapin se podává v množství od přibližně 2,5 do přibližně 30 mg za den.

I f

9. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že savec f není klinicky diagnostikován s psychotickým stavem.