CZ296579B6 - Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity - Google Patents
Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296579B6 CZ296579B6 CZ0290598A CZ290598A CZ296579B6 CZ 296579 B6 CZ296579 B6 CZ 296579B6 CZ 0290598 A CZ0290598 A CZ 0290598A CZ 290598 A CZ290598 A CZ 290598A CZ 296579 B6 CZ296579 B6 CZ 296579B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olanzapine
- pharmaceutical composition
- aggression
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QEAOCFMDXKWMER-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2h-thieno[3,2-c][1,5]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(C)SC2=NC2=CC=CC=C2N=C1N1CCN(C)CC1 QEAOCFMDXKWMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- -1 sachet Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010010573 serotonin 1C receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Abstract
Je popsáno pouzití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení mimorádné agresivity, pricemz olanzapin je v polymorfní forme II.
Description
Je popsáno použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je v polymorfní formě II.
Farmaceutický prostředek pro léčení mimořádné agresivity
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (dále uváděn jako „olanzapin“) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin jev polymorfní formě II.
Dosavadní stav techniky
Mimořádná agresivita (dále též „nadměrná agrese“) může být problémem pro pacienty uzavřené v ústavu pro duševně choré a může být spojena s náhlou sebevraždou. Mimořádná agresivita může být zhoubná pro jedince k ní náchylné, může být škodlivá pro příbuzné a členy rodiny, kteří přicházejí do styku s takovým jedincem a může komplikovat vedení pacienta nebo vězně v ústavním prostředí.
Studie zvířat a člověka naznačuje, že 5-HT si zachovává rozhodující úlohu v agresi a impulzivnosti. Několik studií na člověku uvádí korelaci mezi nízkou cerebrospinální tekutinou 5-HIAA a náhlou sebevraždou. Proto se zdá, že mimořádná agresivita je spojena s abnormalitami v 5-HT (Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257, 9. vyd., McGraw-Hill, New York (1996)). Je zde potřeba nového léčení, které může odvést mimořádnou agresivitu do bezpečí a etickým způsobem.
Je známo, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek, a ktomuto účelu se nyní podrobuje výzkumu. Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. Přesto olanzapin nebyl znám jako užitečný pro léčení mimořádné agresivity.
Majitel patentu zjistil, že olanzapin může být užitečný pro léčení mimořádné agresivity. Olanzapin by mohl vyhovět dlouho pociťované potřebě léčení, která poskytne příznivý profil bezpečí a účinnou úlevu pacientovi trpícímu mimořádnou agresivitou.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je ve formě II, mající následující typický rentgenogram práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61459
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007.
Předmětem tohoto vynálezu je dále použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 5 do 20 mg pro léčení mimořádné agresivity.
Předmětem tohoto vynálezu je též použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u savce, který není klinicky diagnostikován s psychotickým stavem.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 2,5 do 30 mg pro léčení mimořádné agresivity.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u člověka.
Dále se popisuje předmětný vynález detailněji a v širších souvislostech.
Výše popsaný vynález umožňuje způsob léčení mimořádné agresivity tím, že se podává účinné množství olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi potřebujícímu takové léčení. Přitom způsob léčení mimořádné agresivity u savce lze použít i v případě, že savec není klinicky diagnostikován jako trpící psychotickým stavem.
-2CZ 296579 B6
Olanzapin má vzorec I
nebo jde o jeho adiční sůl s kyselinou.
Podle tohoto vynálezu olanzapin má být v polymorfní formě II s typickým rentgenogramem práškové difrakce, jak je vyjádřeno mezirovinnými vzdálenostmi uvedenými svrchu.
V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro polymorfní formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a poměr I/Ii představuje typické relativní intenzity:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
Mi
100,00
7,96
1,41
0,7125
0,61459
6,50
3,12
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007
5,12
0,52
6,86
2.47
7,41
4,03
6,80
14,72
1.48
23,19
11,28
9,01
14,04
2,27
4,85
3.47
1.25
0,81
0,45
1,34
3,51
0,79
1.47
0,20
1.26
0,77.
Zde předložené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 se zdrojem záření Cu Ka o vlnové délce záření λ = 0,1541 nm.
Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se bude podávat v podstatě v čisté 5 formě II polymorfního olanzapinu.
Když se zde používá výrazu „v podstatě čistá“, tento výraz se týká formy II spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá“ forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % ío přidružených látek, kde výraz „přidružené látky“ se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody. Především by „v podstatě čistá“ forma II měla obsahovat méně než přibližně 0,05 % acetonitrilu, výhodněji méně než přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho obsahuje polymorfní forma II přednostně méně než 0,5 % vázané vody.
Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je zmínka v US patentu 5 229 382, bude označena jako forma I a má v podstatě následující typický rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,4533
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,2948
0,28172
-4CZ 296579 B6
0,27589
0,26597
0,26336
0,25956.
V následujícím typickém příkladě rentgenogramu pro formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/I| představuje typické relativní intenzity:
| d [nm] | I/T |
| 0,99463 | 100,00 |
| 0,85579 | 15,18 |
| 0,82445 | 1,96 |
| 0,68862 | 14,73 |
| 0,63787 | 4,25 |
| 0,62439 | 5,21 |
| 0,55895 | 1,10 |
| 0,53055 | 0,95 |
| 0,49815 | 6,14 |
| 0,48333 | 68,37 |
| 0,47255 | 21,88 |
| 0,46286 | 3,82 |
| 0,4533 | 17,83 |
| 0,44624 | 5,02 |
| 0,42915 | 9,19 |
| 0,42346 | 18,88 |
| 0,40855 | 17,29 |
| 0,38254 | 6,49 |
| 0,37489 | 10,64 |
| 0,36983 | 14,65 |
| 0,35817 | 3,04 |
| 0,35064 | 9,23 |
| 0,33392 | 4,67 |
| 0,32806 | 1,96 |
| 0,32138 | 2,52 |
| 0,31118 | 4,81 |
| 0,30507 | 1,96 |
| 0,2948 | 2,40 |
| 0,28172 | 2,89 |
| 0,27589 | 2,27 |
| 0,26597 | 1,86 |
| 0,26336 | 1,10 |
| 0,25956. | 1,73. |
Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu Ka s vlnovou délkou λ = 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d“ jsou v nanometrech (nm). Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.
Zde použitý výraz „savec“ se bude týkat vyšších obratlovců, třídy savci. Výraz „savec“ zahrnuje člověka, ale není omezen pouze na něho. Zde použitý výraz „léčba“ popřípadě „ošetřování“ zahrnuje profylaxi pojmenovaného stavu nebo zlepšení nebo eliminaci zjištěného stavu.
Pokud se zde používá výrazu „nadměrná agresivita“ popřípadě „nadměrná agrese“, má se vztáhnout ke stavu charakterizovanému jako agrese, která je tak mimořádná, že překáží jedincům v denních funkcích a vztazích a může ohrozit bezpečnost jedince, například v situaci, ve které uvažuje o náhlé sebevraždě. Mimořádná agresivita, která může být léčena na použití zde nárokovaného způsobu, musí být nezávislá na psychotickém stavu a není v přímé souvislosti se spotřebou drogy nebo jiné substance.
Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou IC50 méně než 1 pm na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984)) a vazebnými zkouškami 3H-spiperonu (Seeman a kol., Nátuře, 216, 717 (1976)). Dále je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který může být užitečný k léčbě nadměrné agrese.
Užitečnost sloučeniny k ošetřování nadměrné agrese se může podložit zde popsanými studiemi.
Klinická pozorování
Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly určeny ke stanovení bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacienti byli nahodile rozděleni pro podávání olanzapinu nebo placeba. Výsledky studie nasvědčují, že olanzapin může být užitečný k ošetřování nebo léčbě nadměrné agrese.
Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na léčeném stavu. Například při léčbě dospělých lidí se mohou použít denní dávka od 5 až do 20 mg. Dávkování jedenkrát denně normálně stačí, i když se mohou podávat dělené dávky. K ošetřování mimořádné agrese je vhodné denní dávkové rozmezí 5 až 20 mg. Radioaktivně značený olanzapin se může detekovat ve slinách, a tím je možné u pacientů monitorovat dosažení kompliance.
Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný perorální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně 1 až přibližně 20 mg nebo přibližně 1 až 10 mg olanzapinu.
Nejvýhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarven láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálů, které brání prostupu světla. Nej výhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.
Olanzapin se bude normálně podávat perorálně nebo injekčně a k tomuto účelu je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.
Mohou se tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle vynálezu se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být v podobě tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná látka jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula, excipientu nebo nosiče pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methyl
-6CZ 296579 B6 celulóza, methyl- a propylhydroxybenzoat, mastek, stearat hořečnatý nebo minerální olej. Požaduje-li se, mohou se přípravky podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.
V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu použití, gel nebo suspenze k transdermálnímu podání, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 5 do 20 mg účinné složky.
Olanzapin může být vhodný pro ovládání mimořádné agresivity k veterinárním vědeckým účelům. Nej výhodnějším veterinárním pacientem je savec. Pro účely zdravých zvířat se olanzapin může podávat jako přísada do krmivá.
Materiály pro tento vynález se mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v oboru. Olanzapin se může připravit způsobem, jak popsal Chakrabarti v US patentu 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymorfního olanzapinu.
Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC), odměmou analýzu na stanovení vody a ]H-NMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezující oblast nárokovaného vynálezu.
Příprava 1
Olanzapin technické jakosti
Meziprodukt 1
Do vhodné baňky s trojitým hrdlem se vneslo:
Dimethylsulfoxid (analytické činidlo)
Meziprodukt 1
N-methylpiperazín (reakční činidlo) objemů g
ekvivalentů
-7CZ 296579 B6
Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například poučení pro přípravu meziproduktu 1 je v US patentu 5 229 382:
Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs se zahřála na 120 °C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5 % nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ochladit na 20 °C (přibližně 2 h). Reakční směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly na vodní lázeň. K tomuto roztoku se za míchání přidalo 10 objemů methanolu jakosti pro reakce a reakční směs se mísila 30 minut při 20 °C. V průběhu přibližně 30 minut se pomalu přidaly 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a 30 minut míchala. Produkt se zfiltroval a mokrý filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 °C. Produkt se identifikoval jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; obsah: 98,1 %.
Příprava 2
Forma II polymorfního olanzapinu
270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 litru bezvodého ethylacetátu. Směs se zahřála na 76 °C a udržovala 30 minut při 76 °C. Směs se nechala ochladit na 25 °C. Výsledný produkt se izoloval použitím vakuové filtrace. Produkt se identifikoval použitím rentgenové práškové analýzy jako forma II.
Výtěžek: 197 g.
Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytl farmaceuticky prvotřídní produkt s obsahem rovným nebo větším než 97 %, s celkovým obsahem <0,5 % přidružených látek a >73 % izolovaného výtěžku.
Příklad 1
Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 % hmotnostní konečné hmotnosti tablety), která byla mimořádně čisté jakosti, se smísila s 1,18 % hmotnostními olanzapinu, 79,32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 % hmotnostních crospovidonu v granulátoru s vysokým střihem. Všechny přísady se před přidáním zaručeně sítovaly a za sucha se v granulátoru promísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace byla provedena za vlhka použitím standardních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího zařízení.
Ke granulátu s jednotnou velikostí částic se přidaly sypké prášky složené z 10 % hmotnostních granulované mikrokrystalické celulózy, 0,5 % hmotnostního stearatu hořečnatého a zbytku crospovidonu. Směs se promísila a slisovala na příslušně vybaveném tabletovacím lisovacím stroji.
Nanášení krycí vrstvy % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s puntíkovanou vodou, aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělila na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.
-8CZ 296579 B6
Potahování tabletových jader
Bílá barvicí směs (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbat 80 a oxid titaničitý) se smísila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výše popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.
Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.
Claims (5)
1. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity, přičemž olanzapin je ve formě II, mající následující typický rentgenogram práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d [nm]
1,02689
0,8577
0,74721
0,7125
0,61459
0,6071
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,4141
0,39873
0,37206
0,35645
0,35366
0,33828
0,32516
0,3134
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
-9CZ 296579 B6
0,27217
0,26432
0,26007.
2. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 5 do 20 mg pro léčení mimořádné agresivity.
3. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého z předcházejících nároků, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u savce, který není klinicky diagnostikován s psychotickým stavem.
4. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 3, pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky v množství od 2,5 do 30 mg pro léčení mimořádné agresivity.
5. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 3 nebo 4, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mimořádné agresivity u člověka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1312796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ290598A3 CZ290598A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ296579B6 true CZ296579B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=21758447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0290598A CZ296579B6 (cs) | 1996-03-11 | 1996-12-04 | Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0900085B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506858A (cs) |
| KR (1) | KR19990087716A (cs) |
| CN (1) | CN1124847C (cs) |
| AT (1) | ATE306269T1 (cs) |
| AU (1) | AU719517B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612549A (cs) |
| CA (1) | CA2248753C (cs) |
| CZ (1) | CZ296579B6 (cs) |
| DE (1) | DE69635282T2 (cs) |
| DK (1) | DK0900085T3 (cs) |
| EA (1) | EA000741B1 (cs) |
| ES (1) | ES2249789T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903685A3 (cs) |
| IL (1) | IL126157A (cs) |
| NO (1) | NO323579B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325035A (cs) |
| PL (1) | PL186975B1 (cs) |
| RO (1) | RO117347B1 (cs) |
| TR (1) | TR199801799T2 (cs) |
| UA (1) | UA57727C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997033584A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1133299A1 (en) | 1998-11-23 | 2001-09-19 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
| CA2351718A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | Desmethylolanzapine compositions and methods |
| JP2002530340A (ja) * | 1998-11-23 | 2002-09-17 | セプラコール， インク． | オランザピン−ｎ−オキサイドを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| JPH11506096A (ja) * | 1995-05-30 | 1999-06-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 認識機能不全を処置する方法 |
-
1996
- 1996-04-12 UA UA98094803A patent/UA57727C2/uk unknown
- 1996-12-04 IL IL12615796A patent/IL126157A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 DE DE69635282T patent/DE69635282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 CN CN96180206A patent/CN1124847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 EP EP96943659A patent/EP0900085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CA CA002248753A patent/CA2248753C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 EA EA199800822A patent/EA000741B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 TR TR1998/01799T patent/TR199801799T2/xx unknown
- 1996-12-04 RO RO98-01386A patent/RO117347B1/ro unknown
- 1996-12-04 WO PCT/US1996/019573 patent/WO1997033584A1/en not_active Ceased
- 1996-12-04 AU AU12846/97A patent/AU719517B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 AT AT96943659T patent/ATE306269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 KR KR1019980707183A patent/KR19990087716A/ko not_active Ceased
- 1996-12-04 HU HU9903685A patent/HUP9903685A3/hu unknown
- 1996-12-04 PL PL96328949A patent/PL186975B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 BR BR9612549A patent/BR9612549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 DK DK96943659T patent/DK0900085T3/da active
- 1996-12-04 JP JP09532569A patent/JP2000506858A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 NZ NZ325035A patent/NZ325035A/en unknown
- 1996-12-04 ES ES96943659T patent/ES2249789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 CZ CZ0290598A patent/CZ296579B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-11 NO NO19984198A patent/NO323579B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0900085A1 (en) | 1999-03-10 |
| PL328949A1 (en) | 1999-03-01 |
| NZ325035A (en) | 2001-06-29 |
| EA000741B1 (ru) | 2000-02-28 |
| RO117347B1 (ro) | 2002-02-28 |
| JP2000506858A (ja) | 2000-06-06 |
| CZ290598A3 (cs) | 1999-09-15 |
| NO323579B1 (no) | 2007-06-11 |
| PL186975B1 (pl) | 2004-04-30 |
| AU1284697A (en) | 1997-10-01 |
| DK0900085T3 (da) | 2006-01-30 |
| ES2249789T3 (es) | 2006-04-01 |
| CA2248753C (en) | 2008-11-18 |
| CN1213969A (zh) | 1999-04-14 |
| EA199800822A1 (ru) | 1999-02-25 |
| BR9612549A (pt) | 1999-07-20 |
| AU719517B2 (en) | 2000-05-11 |
| ATE306269T1 (de) | 2005-10-15 |
| HUP9903685A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP0900085A4 (en) | 2000-12-13 |
| NO984198D0 (no) | 1998-09-11 |
| NO984198L (no) | 1998-11-02 |
| KR19990087716A (ko) | 1999-12-27 |
| CA2248753A1 (en) | 1997-09-18 |
| CN1124847C (zh) | 2003-10-22 |
| DE69635282T2 (de) | 2006-04-20 |
| HUP9903685A2 (hu) | 2000-03-28 |
| IL126157A0 (en) | 1999-05-09 |
| IL126157A (en) | 2002-09-12 |
| DE69635282D1 (de) | 2006-02-23 |
| UA57727C2 (uk) | 2003-07-15 |
| EP0900085B1 (en) | 2005-10-12 |
| WO1997033584A1 (en) | 1997-09-18 |
| TR199801799T2 (xx) | 1999-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU734011B2 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
| CZ290498A3 (cs) | Farmaceutický prostředek proti autistickým stavům | |
| CZ296579B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro lécení mimorádné agresivity | |
| US5744470A (en) | Method for treating insomnia | |
| CZ290398A3 (cs) | Farmaceutický prostředek proti zneužívané substanci | |
| US6071902A (en) | Method for treating excessive aggression | |
| WO1996038152A1 (en) | Method for treating anorexia | |
| CZ290198A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro ošetřování nespavosti | |
| GB2305860A (en) | Anti-emetic | |
| HK1023053A (en) | Method for treating excessive aggression | |
| CA2248905A1 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
| MXPA98007431A (en) | Medications to treat the bipo disorder | |
| MXPA98007438A (en) | Medications to treat the insom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081204 |