ES2249884T3 - Derivados del acido indolil-3-glioxilico con efecto antitumoral. - Google Patents

Derivados del acido indolil-3-glioxilico con efecto antitumoral.

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ES2249884T3 ES99910372T ES99910372T ES2249884T3 ES 2249884 T3 ES2249884 T3 ES 2249884T3 ES 99910372 T ES99910372 T ES 99910372T ES 99910372 T ES99910372 T ES 99910372T ES 2249884 T3 ES2249884 T3 ES 2249884T3
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Jurgen Schmidt
Peter Emig
Dietmar Reichert
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Abstract

Utilización de una o más indol-3-glioxilamidas N- sustituidas según fórmula general 1, fórmula 1 donde los grupos R1, R2, R3, R4 y Z tienen los siguientes significados: R = hidrógeno R1 = 4-piridilo, 4-fluorofenilo R2 = bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3- piridilmetilo, 4- bromobencilo R3 y R4 = hidrógeno y Z = oxígeno así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.

Description

Derivados del ácido indolil-3-glioxílico con efecto antitumoral.
Las indol-3-glioxilamidas tienen un múltiple uso como compuestos activos farmacodinámicos y como elementos de síntesis en la química farmacéutica.
En la solicitud de patente Neth. Appl. 6502481 se describen compuestos que tienen un perfil de efecto antiinflamatorio y antipirético y actividad analgésica.
En la solicitud inglesa GB-PS 1 028 812 se mencionan derivados del ácido indolil-3-glioxílico y sus amidas como compuestos con efecto analgésico, anticonvulsivo y \beta-adrenérgico.
G. Domschke y col. (Ber. 94, 2353 (1961)) describe 3-indolil-glioxilamidas no caracterizadas farmacológicamente.
E. Walton describe, en J. Med. Chem. 11, 1252 (1968), derivados del ácido indolil-3-glioxílico que tienen un efecto de inhibición sobre la glicerofosfato-deshidrogenasa y la lactato-deshidrogenasa.
En la memoria de patente europea EP 675110 se describen 1H-indol-3-glioxilamidas que se perfilan como inhibidores de sPLA2 y se utilizan en el tratamiento de shocks sépticos, pancreatitis, en el tratamiento de rinitis alérgica y de artritis reumática.
El objetivo de la presente invención es proporcionar indol-3-glioxilamidas N-sustituidas que tengan un efecto antitumoral y enriquezcan así el abanico de medicamentos disponibles.
Los compuestos mencionados ya se conocen de la DE-OS 196 36 150 A1 como medicamentos con efecto antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/ inmunomodulador.
El objeto de la presente invención comprende, por tanto, la utilización de indol-3-gloxilamidas N-sustituidas de fórmula general 1:
Fórmula 1
1
en la que los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen el siguiente significado:
R = hidrógeno
R_{1} = 4-piridilo, 4-fluorofenilo
R_{2} = bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-piridilmetilo, 4-bromobencilo
R_{3} y R_{4} = hidrógeno y
Z = oxígeno,
así como sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.
Los compuestos también se pueden utilizar como sales de adición de ácidos, por ejemplo sales de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, sales de ácidos orgánicos como ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico y ácido 2-hidroxietanosulfónico.
Tanto los compuestos de fórmula 1 como también sus sales son biológicamente activos.
Los compuestos de fórmula 1 pueden administrarse en su forma libre o como sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
La administración puede realizarse de manera peroral, parenteral, intravenosa, transdérmica o inhalatoria.
Además, la invención se refiere a preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de fórmula 1, o sus sales con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente compatibles, y, en caso dado, con vehículos y/o diluyentes o bien junto con sustancias auxiliares de uso farmacéutico.
Como formas de aplicación son adecuados, por ejemplo, los comprimidos, las grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, parches, preparados en polvo para inhalación, suspensiones, cremas y pomadas.
Los procedimientos para producir los compuestos según la invención se describen en los esquemas de reacción 1 y 2 siguientes así como en las prescripciones generales. Los compuestos pueden prepararse según se describe o de forma análoga.
Los compuestos de fórmula general 1 con Z = O, R_{1} = arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo, y R_{2} = alquilo, aralquilo y heteroaralquilo se pueden obtener siguiendo el siguiente esquema:
Esquema 1
2
1ª Etapa
El derivado indol, que puede estar no sustituido o sustituido una o varias veces en el C-2 o en la estructura fenilo, se disuelve en un disolvente prótico, aprótico dipolar u orgánico apolar como, por ejemplo, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsufóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno y se añade, gota a gota, a una suspensión molar, o en exceso, de una base preparada bajo atmósfera de N_{2}, como por ejemplo hidruro sódico, hidróxido potásico en polvo, terc-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida sódica en un disolvente adecuado. A continuación se añade, por ejemplo, el haluro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, en caso dado junto con un catalizador como cobre y se deja transcurrir la post-reacción, por ejemplo durante 30 minutos a 12 horas, manteniendo la temperatura en un rango de 0ºC a 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en especial entre 50ºC y 65ºC. Después de terminar la reacción, se introduce la mezcla de reacción en agua, se extrae la solución con dietil éter, diclorometano, cloroformo, metil terc-butil éter o tetrahidrofurano, por ejemplo, y se seca la correspondiente fase orgánica obtenida con sulfato sódico deshidratado. Se concentra la fase orgánica a vacío, se cristaliza el residuo restante molido o se purifica el residuo oleoso por recristalización, destilación o por cromatografía de columna o cromatografía Flash en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y dietil éter en una relación 8:2 (vol/vol) o una mezcla de diclorometano y etanol en una relación 9:1 (vol/vol).
\newpage
2ª Etapa
El indol N-sustituido obtenido según el procedimiento arriba descrito en la etapa 1ª se disuelve bajo atmósfera de nitrógeno en un disolvente orgánico aprótico o apolar, por ejemplo dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo, y se añade a una solución, preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de una única cantidad molar en exceso de hasta un 60 por ciento de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico o apolar, por ejemplo dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 20ºC. A continuación se calienta la solución de reacción a una temperatura entre 10ºC y 130ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en especial entre 30ºC y 50ºC durante un período de 30 minutos a 5 horas y a continuación se separa el disolvente por evaporación. El residuo restante de cloruro de ácido indolil-3-glioxílico así formado se disuelve en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno, o en un disolvente aprótico dipolar como dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría hasta una temperatura entre 10ºC y -15ºC, preferentemente entre -5ºC y 0ºC, y se mezcla, en presencia de un captador de ácido, con una solución de una amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyentes se utilizan los disolventes utilizados arriba para disolver el cloruro de ácido indolil-3-glioxílico. Como captadores de ácido se utilizan trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores de iones básicos, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido sódico en polvo, así como un exceso de la amina primaria o secundaria utilizada para la reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura de 0ºC a 120ºC, preferentemente a 20-80ºC, en especial entre 40ºC y 60ºC. Después de un tiempo de reacción de 1-3 horas y un reposo de 24 horas a temperatura ambiente, se filtra el clorhidrato del captador de ácido, se concentra el filtrado a vacío y se recristaliza el residuo a partir de un disolvente orgánico, o se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice u óxido de aluminio. Como diluyente se utiliza, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol (95:5, vol/vol).
Ejemplos de ejecución
Siguiendo este procedimiento general para las etapas 1 y 2 que se basan en el Esquema de Síntesis 1, se sintetizaron los siguientes compuestos, que se muestran en el siguiente resumen junto con su correspondiente nombre químico. En las tablas 1a-j de las páginas A-J se muestran los compuestos de fórmula general 1 y los sustituyentes R_{1}-R_{4} y Z, las estructuras de estos compuestos y sus puntos de fusión.
Ejemplo 1 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (D 24241)
1ª Etapa
1-(4-fluorobencil)indol
A una mezcla de 2,64 g de hidruro sódico (0,11 mol, suspensión en aceite mineral) en 100 ml de dimetilsulfóxido se añade una solución de 11,72 g (0,1 mol) de indol en 50 ml de dimetilsulfóxido. Se calienta durante 1,5 horas a 60ºC, a continuación se deja enfriar y se añaden, gota a gota, 15,9 g (0,11 mol) de cloruro de 4-fluorobencilo. La solución se calienta a 60ºC, se deja reposar durante la noche y después se introduce en 400 ml de agua agitando. Se extrae varias veces con un total de 150 ml de cloruro de metileno, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico deshidratado, se filtra y se concentra el filtrado a vacío. El residuo se destila a alto vacío: 21,0 g (96% del valor teórico), punto de ebullición (0,5 mm): 140ºC.
2º Etapa
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (D24241)
A una solución de 2,25 ml de cloruro de oxalilo en 25 ml de éter se añade, bajo N_{2} y gota a gota, una solución de 4,75 g (21,1 mmol) de 1-(4-fluorobencil)indol en 25 ml de éter. Se calienta durante 2 horas a reflujo y a continuación se separa el disolvente por evaporación. Después se añaden al residuo 50 ml de tetrahidrofurano, se enfría la solución hasta -5ºC y se mezcla, gota a gota, con una solución de 4,66 g (49,5 mmol) de 4-aminopiridina en 200 ml de THF. Se calienta durante 3 horas a reflujo y se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se aspira el clorhidrato de 4-aminopiridina, el precipitado se lava con THF, el filtrado se concentra a vacío y el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 7,09 g (90% del valor teórico)
Punto de fusión: 225-226ºC
\newpage
Análisis elemental:
teórico C 70,77 H 4,32 N 11,25
real C 71,09 H 4,36 N 11,26 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2, D 24242 N-(piridin-4-il)-(1-metilindol-3-il)glioxilamida
Ejemplo 3, D 24834 N-(piridin-3-il)-([1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 4, D 24835 N-(piridin-3-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
Ejemplo 5, D 24836 N-(piridin-3-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 6, D 24840 N-(4-fluorofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 7, D 24841 N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 8, D 24842 N-(2-clorpiridin-3-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 9, D 24843 N-(piridin-4-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
Ejemplo 10, D 24848 N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 11, D 24849 N-(4-fluorofenil)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 12, D 24850 N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 13, D 24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 14, D 24852 N-(piridin-4-il)-[1-(2-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 15, D 24853 N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 16, D 24847 N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 17, D 24858 (4-fenilpiperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 18, D 24854 N-(piridin-2-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
Ejemplo 19, D 25421 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 20, D 25422 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 21, D 25423 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-6-ciclopentiloxicarbonilaminoindol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 22, D 25420 4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 23, D 24866 N-(3,4,5-trimetoxibencil)-N-(alilaminocarbonil-2-metilprop-1-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 24 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-S-metoxiindol-3-il]glioxilamida
Ejemplo 25 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-etoxicarbonilaminometilindol-3-il]glioxilamida
Productos de partida para los compuestos de fórmula general 1 preparados según el Esquema de síntesis 1, mostrados en la Tabla 1
Para los niveles de síntesis D 24241 D 24242 D 24834 D 24835
D 24836 D 24840 D 24841 D 24842
D 24843 D 24848 D 24849 D 24850
D 24851 D 24852 D 24853 D 24847
D 24858 D 24854 D 25420 D 25422
D 25421 D 25423 todos los productos anteriores son comerciales
Los compuestos de fórmula general 1 con Z = O, R_{1} = arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y el grupo de alilaminocarbonil-2-metilprop-1-il, y con R_{2} = alquilo, aralquilo y el grupo de heteroaralquilo también pueden obtenerse según la síntesis del Esquema 2.
Esquema 2
3
Según el Esquema 2 anterior se prepararon los compuestos D 24241, D 24841, D 24840 y D 24834 (2ª Etapa del Esquema de reacción 2, véase también la Tabla 1) así como sus correspondientes etapas previas D 24825, D 24831, D 24832 y D 24833 (1ª Etapa del Esquema de reacción 2, véase también Tabla 2 de la página K).
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (D 24241)
1ª Etapa
N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida
A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de éter seco se añade, gota a gota y a 0ºC, una solución de 10 g (85,3 mmol) de indol en 100 ml de éter. Se mantiene la mezcla a reflujo durante 3 horas. A continuación se añade, gota a gota y a -5ºC, una suspensión de 12 g (127,9 mmol) de 4-aminopiridina en 500 ml de tetrahidrofurano, se calienta la mezcla de reacción agitando durante 3 horas hasta alcanzar temperatura de reflujo y se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se filtra, se trata el precipitado con agua y se purifica el compuesto seco en una columna de gel de sílice (gel de sílice 60, firma Merck AG, Darmstadt) utilizando el eluyente cloruro de metileno/etanol (10:1 v/v).
Rendimiento: 9,8 g (43,3% del valor teórico)
Punto de Fusión: desde 250ºC
2ª Etapa
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida (D24241)
La N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida obtenida en la 1ª etapa se somete a reacción con cloruro de 4-fluorobencilo según el "Procedimiento de bencilación" (página 5) y se aísla el compuesto D 24241 obtenido.
Rendimiento: 41% del valor teórico
Punto de fusión: 224-225ºC
Análisis elemental teor. C 70,77 H 4,32 N 11,25
real C 70,98 H 4,40 N 11,49
Procedimiento general para la síntesis de los compuestos de fórmula general 1 según el Esquema 2
1ª Etapa
A una solución, preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de una única cantidad molar de hasta un 60% de exceso de cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico u apolar, por ejemplo dietil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, dioxano o diclorometano, se añade, gota a gota y a una temperatura entre -5ºC y +5ºC, el derivado de indol disuelto en un disolvente, por ejemplo los indicados arriba para el cloruro de oxalilo, un derivado de indol que puede estar no sustituido o sustituido en el C-2 o en el anillo fenilo. Después se calienta la solución de reacción durante 1 a 5 horas hasta una temperatura entre 10ºC y 120ºC, preferentemente entre 20ºC y 80ºC, en particular entre 30ºC y 60ºC y se separa a continuación el disolvente por evaporación. El residuo que queda del cloruro de ácido (indol-3-il)glioxílico se disuelve o suspende en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dietil éter, tolueno o en un disolvente aprótico dipolar como dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría hasta una temperatura entre -10ºC y +10ºC, preferentemente -5ºC a 0ºC, y se mezcla en presencia de un captador de ácido con una solución de una amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyente se pueden utilizar los disolventes utilizados para disolver el cloruro de ácido idolil-3-glioxílico. Como captador de ácido se utilizan trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores de iones básicos, carbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico en povo, así como un exceso de la amina primaria o secundaria utilizada para la reacción. La reacción se produce a una temperatura de 0ºC hasta 120ºC, preferentemente 20-80ºC, en particular entre 40ºC y 60ºC. Después de un tiempo de reacción de 1-4 horas y un reposo de 24 horas a temperatura ambiente, se filtra, se digiere el precipitado con agua, se aspira y se seca a vacío. Se purifica el compuesto deseado por recristalización en un disolvente orgánico o por cromatografía en columna de gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se puede utilizar, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol (10:1, vol/vol).
2ª Etapa
La indol-3-il-glioxilamida obtenida según el procedimiento arriba dado para la 1ª etapa se disuelve en un disolvente prótico, aprótico dipolar u orgánico apolar, por ejemplo en isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se añade gota a gota a una suspensión de una base molar o en exceso preparada en un matraz de tres bocas bajo atmósfera de N_{2}, bases como hidruro sódico, hidróxido potásico en polvo, terc-butilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida sódica en un disolvente adecuado. A continuación se añade el halouro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, o bien diluido o bien en un diluyente ya utilizado, por ejemplo, para disolver la indol-3-il-glioxilamida, en caso dado junto con un catalizador como cobre, y se deja transcurrir la reacción durante algún tiempo, por ejemplo 30 minutos a 12 horas, y se mantiene la temperatura dentro de un rango entre 0ºC y 120ºC, preferentemente entre 30ºC y 80ºC, en particular entre 50ºC y 70ºC. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se introduce en agua, se extrae la solución, por ejemplo con dietil éter, diclorometano, cloroformo, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano o n-butanol, y la fase orgánica correspondiente obtenida se seca sobre sulfato sódico deshidratado.
Se concentra la fase orgánica a vacío, se cristaliza el residuo que queda molido o bien se purifica el residuo oleoso por destilación o bien por cromatografía de columna o cromatografía Flash en gel de sílice u óxido de aluminio. Como eluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla de cloruro de metileno y dietil éter en una relación 8:2 (vol/vol) o una mezcla de cloruro de metilenco y etanol en una reqación 9:1 (v/v).
Siguiendo este procedimiento general para las etapas 1 y 2 que se basan en el Esquema de Síntesis 2 se sintetizaron los compuestos D 24241, D 24841, D 24840 y D 24834, que también se han sintetizado según el desarrollo de síntesis del Esquema de Reacción 1 y pueden verse en la Tabla 1. En la Tabla 2, página K, se pueden ver las correspondientes etapas previas para estos compuestos.
Los compuestos muestran un buen efecto antitumoral en función de la dosis en los siguientes modelos farmacológicos:
Los indoles, especialmente D-24851 y D 24241, llamaron la atención por primera vez en el ensayo de proliferación XTT/ensayo de citotoxicidad (Tabla 3 y Tabla 3a). En estos sistemas de ensayo se investiga la influencia de las sustancias sobre el comportamiento de proliferación de líneas celulares tumorales. Aquí se registra el potencial citotóxico de estas sustancias. El método de ensayo se encuentra descrito en Scudiero y col. 1988, Cancer Res. 48, 4827.
En los ensayos se utilizaron las siguientes líneas celulares tumorales:
Línea celular KP de carcinoma epidérmico de la cavidad bucal,
línea celular L1210 de leucemia linfática del ratón,
línea celular LNCAP de carcinoma de próstata y
línea celular SK-OV-3 de carcinoma de ovario.
En las cuatro líneas celulares tumorales tenían efecto una gran cantidad de indoles diferentes. Los mayores efectos resultaron con D-24851 y D-24241, donde D-24851 era más efectivo que D-24241 (Tablas 3 y 4).
En otros ensayos comparativos con D-24851 y D-24241 en el Ensayo de Fibra hueca en ratones y en la L1210 (ratón) pudo observarse con ambos compuestos un fuerte efecto antitumoral en función de la dosis (Tablas 3 y 5). En el Ensayo de Fibra Hueca, el efecto de ambos compuestos era prácticamente el mismo, mientras que en la L1210 el D-24851 era claramente más efectivo después de la administración peroral e intraperitoneal que el D-24241. Si se compara con las sustancias antitumorales que se encuentran en el mercado, el D-24851 es en muchos casos mucho más efectivo en los modelos de leucemia que las sustancias comparativas conocidas (Tabla 5).
Otra gran ventaja del D-24851, si se compara con las sustancias antitumorales que se encuentran en el mercado, es la reducida toxicidad del compuesto (Tablas 3 y 5). Con valores LD 50 de 1.000 mg/kg p.o y >1.000 mg/kg i.p. el compuesto dispone de un amplio rango terapéutico.
Además, después de la administración de D-24851 no se pudo observar ninguna fragmentación de ADN. Tampoco en el ensayo de hematopoyesis se modificó ninguno de los parámetros de sangre investigados por la administración intraperitoneal de D-24851.
En otro modelo de quimioterapia del tumor de Dunning en la rata pudo observarse, después de varias administraciones perorales de D-24851, una detención del crecimiento del tumor y en algunos animales, incluso, una regresión del mismo.
En el ensayo KB en el ratón también se pudo observar un efecto antitumoral después de la administración de los dos indoles D-24851 y D-24241 (Tablas 3, 3 a y 4).
En las investigaciones con la línea celular tumoral L1210, una leucemia linfática del ratón, se demostró, después de la administración intraperitoneal o peroral de D 24851 con varias administraciones de 100 y 147 mg/kg, una prolongación clara del tiempo de supervivencia en función de la dosis (Figuras 1 a y 1 b).
Debido al buen rango terapéutico, demostrado por los experimentos, el principio activo puede administrarse en mayores dosis que los fármacos comerciales antitumorales.
Sin querer limitar el alcance de la invención con los datos siguientes, hay que decir que se pueden administrar por vía oral diariamente dosis a partir de aproximadamente 20 mg hasta 500 mg.
En el caso de una administración intravenosa en forma de inyección o como infusión se pueden administrar hasta 250 mg/día o más, según el peso corporal del paciente y la tolerancia individual.
TABLA 3
Resumen D-24851 según el Ejemplo 13
D-24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
Modelo Result. SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox
TT (\mug/ml) EC_{50} \approx 0,03 \approx 0,017 \approx 0,017 \approx 0,03
1 x ip (mg/kg) DL_{50} =1000
1xper os (mg/kg) DL_{50} >1000
fibra hueca % INH ningún 56 38
intraperitoneal efecto
4 x 46 mg/kg ip
fibra hueca % INH 12 60 68
intraperitoneal
4 x 147 mg/kg ip
fibra hueca % INH 44 ningún 47
subcutáneo efecto
4 x 46 mg/kp ip
fibra hueca % INH 35 67 68
subcutáneo
4 x 147 mg/kg ip
in vivo:
1 x 681 mg/kg ip % ILS 0
1 x 464 mg/kg ip 18
4 x 215 mg/kg ip % ILS 13
4 x 147 mg/kg ip 94
7 x 100 mg/kg ip % ILS 35
7 x 147 mg/kg ip 59
1 x 681 mg/kg po % ILS 22
4 x 215 mg/kg po 31
7 x 100 mg/kg po 63
7 x 147mg /kg po 75
7 x 46 mg/kg ip % WHI 33
2 x 215 mg/kg po 18
TABLA 3a
Sustancia según Ejemplo Células tumorales XTT
(número D) KB L 1210 LNCAP SK-OV3
EC_{50}[\mug/ml] EC_{50}[\mug/ml] EC_{50}[\mug/ml] EC_{50}[\mug/ml]
1 (D 24241) 0,020 0,170 >31,600 0,170
3 (D 24834) 1,75 1,75 9,250 1,750
4 (D 24835) 17,5 1,750 >31,6 9,200
6 (D 24840) 3,100 1,750 > 31,6 17,5
9 (D 24843) 0,050 0,090 3,240 1,750
10 (D 24848) 4,060 1,75 > 31,6 7,220
11 (D 24849) 4,590 1,750 17,500 4,250
12 (D 24850) > 31,6 0,017 > 31,6 > 31,6
13 (D 24851) 0,017 0,017 0,030 0,030
14 (D 24852) 1,75 1,75 17,5 2,58
15 (D 24853) > 31,6 3,1 >31,6 > 31,6
16 (D 24847) 4,59 1,75 17,500 4,250
Tabla 2 (D 24831) 17,5 17,5 17,5 17,5 
\vskip1.000000\baselineskip
Otros resultados de experimentos con animales:
En el tumor de Dunning pudo observarse, después de administrar 7x100 mg/kg y 7x147 mg/kg p.o de D-24851, una detención del crecimiento del tumor, en algunos animales incluso pudo observarse una regresión del
mismo.
El ensayo de la forma cristalina no resultó en ninguna diferencia si se compara con la forma original.
D-24851 no causa ninguna fragmentación de ADN.
En el ensayo de hematopoyesis no se modificó ninguno de los parámetros de sangre investigados por la administración intraperitoneal de D-24851.
TABLA 4
D 24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida según Ejemplo 1
Modelo Result. SK-OV3 KB L 1210 LNCaP MCF-7 Tox.
XTT (\mug/ml) EC_{50} \approx 0,17 \approx 0,02 \approx 0,17 > 31,6
1 x ip (mg/kg) DL_{50} \approx 158
1 x por os DL_{50} > 1.000
(mg/kg)
fibra hueca % INH 46 43 ningún
intraperitoneal efecto
4 x 15,8 mg/kg ip
fibra hueca % INH 81 68 33
subcutáneo
4 x 15,8 mg/kg ip
in vivo:
1 x 14,7 mg/kg ip % ILS ningún
efecto
1 x 30 mg/kg % ILS ningún
por os efecto
1 x 464 mg/kg % ILS 44
por os
4 x 30 mg/kg % ILS ningún
por os efecto
6 x 30 mg/kg % ILS ningún
por os efecto
14 x 30 mg/kg % ILS ningún
por os efecto
19 x 50 mg/kg % ILS 50
por os
2 x 46,4 mg/kp ip % WHI 22
4 x 21,5 mg/kg ip % WHI ningún
efecto
2 x 215 mg/kg po % WHI 47
TABLA 5
Comparación del efecto antitumoral de D-24851 o D-24241 con compuestos estándar
Sustancia Tox. mg/kg L 1210 mg/kg XTT EC 50 (\mug/ml)
D-24851 \approx 1.000 i.p. 4 x 147 i.p. KB \approx 0,017
94% ILS L1210 \approx 0,017
SKOV3 \approx 0,03
LNCAP \approx 0,03
D-24241 \approx 158 i.p. 19 x 50 p.o. KB \approx 0,02
50% ILS L1210 \approx 0,17
SKOV3 \approx 0,17
LNCAP > 31,6
Mitoxantrón 16 i.v. 1 x 4,64 i.v. KB \approx 0,174
144% ILS L1210 < 0,0003
SKOV3 \approx 0,174
LNCAP \approx 0,017
5-fluorouracilo - - - 1 x 147 i.p. - - - -
72% ILS
4 x 68,1 i.p.
83% ILS
Methotrexato - - - - 1 x 53,7 i.p. KB - 0,007
39% ILS L1210 n.d.
SKOV3 > 31,6
LNCAP n.d.
Etoposido \approx 158,90 i.p. 1 x 48,4 i.p.
> 68,1 i.v. 56% ILS
Ratjadon -16,0 i.p. 1 x 1,47 i.p. KB < 0,003
\approx 30,0 i.v. 22% ILS L1210 < 0,003
SOKV3< 0,003
LNCAP < 0,003
Epothilon B \approx100,0 i.p. 1 x 10 i.p. KB \approx 0,0002
44% ILS L1210 \approx 0,0017
SKOV3 \approx 0,0031
LNCAP \approx 0,014
Taxol \approx 158 i.p. 1 x 14,7 i.v. KB < 0,003
22% ILS L1210 < 0,003
1 x 46,4 i.v. SKOV3< 0,003
61% ILS LNCAP < 0,003
Vincristina \approx 3,0 i.v. 1 x 1,0 i.p. KB < 0,001
29% ILS L1210 0,004
SKOV3 0,003
LNCAP 0,004
Adriamicina \approx 27,0 i.v. 1 x 14,7 i.v. KB 0,15
111% ILS L1210 0,174
SKOV3 0,089
LNCAP 0,17
TABLA 5 (continuación)
Sustancia Tox. mg/kg L 1210 mg/kg XTT EC 50 (\mug/ml)
Cisplatino \approx 16,0 i.p. 1 x 3,16 i.p. L1210 0,30
\approx 73,0 p.o. 38,9% ILS
Crboplatino \approx 158,0 i.p. 1 x 100 i.p. - - - -
\approx 841,0 p.o. 41% ILS
Lobaplatino \approx 34,0 i.p. 1 x 14,7 i.p. - - - -
55,0% ILS
Ciclofosfamida \approx 340,7 i.v. 1 x 46,4 i.v. - - - -
40% ILS
Ifosfamid \approx 732 i.p. 1 x 316 i.p. - - - -
89% ILS
miltefosin \approx 46,4 i.p. ningún efecto - - - -
\approx464-1.000 p.o.

Claims (9)

1. Utilización de una o más indol-3-glioxilamidas N-sustituidas según fórmula general 1,
Fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z tienen los siguientes significados:
R = hidrógeno R_{1} = 4-piridilo, 4-fluorofenilo R_{2} = bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-piridilmetilo, 4-bromobencilo R_{3} y R_{4} = hidrógeno y Z = oxígeno
así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.
2. Utilización de una o más indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula general 1 según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, caracterizada porque la sal de adición de un ácido fisiológicamente compatible se selecciona de entre el grupo formado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido succínico y ácido 2-hidroxietanosulfónico.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la indol-3-glioxilamida N-sustituida de fórmula general 1 se selecciona entre:
D 24241
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
D 24843
N-(piridin-4-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
D 24850
N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
D 24851
N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida ó
D-25505
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida\cdotHCl.
4. Utilización de una o varias indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula 1 según la reivindicación 1 ó 2 así como, en caso dado, de sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, de sus N-óxidos, especialmente, sin embargo, uno o varios compuestos según la reivindicación 3, así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, de sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales para administración peroral, parenteral, intravenosa, transdérmica o inhalatoria, caracterizado porque, de preferencia, en la administración oral se pueden administrar dosis desde aproximadamente 20 mg hasta 500 mg al día, y en el caso de la administración intravenosa en forma de inyección o también como infusión de hasta 250 mg/día o más, dependiendo del peso corporal del paciente y de la tolerancia individual.
5. Utilización de una indol-3-glioxilamida N-sustituida de fórmula indicada a continuación:
D 24241
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobencil)indol-3-il]glioxilamida
así como de sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible, por ejemplo su clorhidrato, o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.
6. Utilización de una indol-3-glioxilamida N-sustituida de la siguiente fórmula:
D 24843
N-(piridin-4-il)-(1-bencilindol-3-il)glioxilamida
así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.
7. Utilización de una indol-3-glioxilamida N-sustituida de la siguiente fórmula:
D 24850
N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)indol-3-il]glioxilamida
así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.
8. Utilización de una indol-3-glioxilamida N-sustituida de la siguiente fórmula:
D 24851
N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobencil)indol-3-il]glioxilamida
así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales.
9. Utilización de una o varias indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula general 1 según la reivindicación 1, así como, en caso dado, sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible y, si es posible, sus N-óxidos, especialmente, sin embargo, uno o varias compuestos según una de las reivindicaciones anteriores así como sus sales de adición de un ácido fisiológicamente compatible o bien, si es posible, sus N-óxidos, para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales, caracterizada porque el medicamento tiene un vehículo y/o diluyente o bien una sustancia auxiliar de uso farmacéutico y se prepara, de preferencia, en forma de pastillas, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, parches, preparados en forma de polvo de administración inhalatoria, suspensiones, cremas y pomadas.
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