RS49866B - Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa antitumorskom aktivnošću - Google Patents

Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa antitumorskom aktivnošću

Info

Publication number
RS49866B
RS49866B YUP-593/00A YU59300A RS49866B RS 49866 B RS49866 B RS 49866B YU 59300 A YU59300 A YU 59300A RS 49866 B RS49866 B RS 49866B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acid
glyoxylamide
physiologically acceptable
oxides
drug
Prior art date
Application number
YUP-593/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
Jürgen SCHMIDT
Peter Emig
Dietmar REICHERT
Eckhard GÜNTHER
Kay BRUNE
Original Assignee
Asta Medica Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag., filed Critical Asta Medica Ag.,
Publication of YU59300A publication Critical patent/YU59300A/sh
Publication of RS49866B publication Critical patent/RS49866B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Upotreba jednog ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida opšte formule 1 u kojoj radikali: R, R1, R2, R3, R4, N i Z imaju sledeća značenja: R= vodonik R1 =4-piridil, 4-fluorofenil R2 =benzil, 4-hlorobenzil, 4-f1uorobenzil, 3-piridilmetil, 4-bromobenzil R3 i R, = vodonik i Z = kiseonik i njihovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njihovih N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti.

Description

Indol-3-glioksilamidi nalaze višestruku primenu kao farmakološki aktivna jedinjenja i kao jedinice sinteze u farmaceutskoj industriji.
U patentnoj prijavi Neth. Appl. 6502481 opisana su jedinjenja koja poseduju antizapaljenski i antipiretički radni profil i analgetičku aktivnost.
U engleskoj prijavi GB-PS 1 028 812 pominju se derivati indolil-3-glioksil kiseline i hjihovi amidi, kao analgetički, antikonsulzivno i p-adrenergično delotvorna jedinjenja
G. Domschke i dr. (Ber. 94 2353 (1961)) opisuje 3-indolil-glioksilamide, koji nisu okarakterisani kao farmaceutski.
E. Walton izveštava u J.Med.Chem. 11, 1252 (1968) o derivatima indolil-3-glioksil kieline, koji deluju inhibitorski na glicerofosfat-dehidrogenazu i laktat-hodrogenazu.
U Evropskom patentnom spisu EP 6751 10 opisjuje se lH-in.dol-3 -amidi glioksil kiseline, koji se profilišu kao inhibitori sPLA2 i dolaze do primene kod tretmana septidkih šokova, pakreaitisa, alergijskog rinitisa i remuatskog artritisa.
Cilj ovog pronalaska je da se na raspoloženje stave N-supstituisani indol-3-glioksilamidi koji poseduju antitumorsko delovanje i time da obogate raspoloživu zbirku lekova.
Navedena jedinjenja su već poznata iz DE-OS 196 36 150 Al kao lekovi sa antiastaatskim, antialergijskim i imunosupresivnim/imunomodulišućim đelovanjem.
Stoga predmet pronalaska obuhvata primenu N-supstituisanih inđol-3-glioksilamiđa opšte formule 1
u kojoj radikali: R, Ri, R2, R3, R4, N i Z imaju sledeća značenja:
R = vodonik
Ri =4-piridil, 4-fluorofenil
R2=benzil54-hlorobenzil, 4-fluorobenziL 3-piridilmetil, 4-bromoberizil
R3i R4= vodonik i
Z = kiseonik
i njihovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njihovih N-oksida, za izradu leka za lećenje tumorskih bolesti.
Jedinjenja se mogu primenjivati i kao kiselinske adicione soli, na pr. kao soli mineralnih kiselina, kao na pr. sone, sumporne, fosforne kiseline, soli organskih kiselina, kao na pr. sirćetne, mlecne, maleinske, fumarne, glukonske, glukuronske, limunske, embonske, metansulfonske, trifluorosirćetne, ćilibarne i 2-hidroksi-etansulfonske kiseline.
Kako su jedinjenja formule 1, kao i njihove soli, biološki aktivni, jedinjenja formule 1 mogu se davati u slobodnom obliku ili kao soli sa fiziološki podnošljivim kiselinama.
Davanje može biti peroralno, parenteralno, intravenski, potkožno ili inhalaciono.
Dalje se pronalazak odnosi na farmaceutske preparate sa sadržajem najmanje jednog jedinjenja formule 1 ili njegove soli sa fiziološki podnošljivim neorganskim ili organskim kiselinama i, u datom slučaju, sa farmaceutski ponošljivim nosačima i/ili pomoćnim materijama kao i onima za razredjivanje.
Kao oblici za davanje podesne su, na pr. tablete, dražeje, kapsule, rastvori za infuziju
iii infuziju, supozitorije, flasteri, preparati od praška za inhalaciju, suspenzije, kremovi i masti.
Postupci za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku objasnite se siedecim reakci-onim šemama 1 i 2. Sva jedinjenja mogu se pripremiti kako je opisano, ili na analogan način.
Jedinjenja opšte formule 1 za Z = 0, Ri = aril, araikil, heteroaril i heteroalkil, kao i R2 = alkil, aralkil i heteroalkil mogu se dobiti prema sledećim šemama :
1, korak :
Derivat indola, koji je nesupstituisan ili supstituisan na poz.C-2 ili na strukturi fenola jedno* ili višestruko, rastvori se u jednom protičkom, dipolarno aprotičkom ili nepolarnom
organskom rastvaraču, kao na pr, izopropanolu, tetrahidrofuranu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu, dimetilacetamidu, N-metilpirolidonu, dioksanu, toluolu ili metilenhloridu, 1, kap po kap, dodavje suspenziji jedne baze, kao na pr. natrijum hidroksida, praskastog kalijum hidroksida, kalijum-terc.-butilata, dimetilamino piridinu ili natrijum amidu u ne-kom odgovarajućem rastvaraču i u jednom sudu sa obrtnim grlom pod atmosferom N2. Odmah posle toga dodaje se, na pr., žleljeni alki!-, aralkil- odn. heteroaralkil halogenid, u daiom slučaju uz dodatak jednog katalizatora, kaoi na pr„ bakra, i ostavi neko vreme, na pr. 30 minuta do 12 sati, da izreaguje održavajući temperaturu unutar opsega od 0 do 120'C, preporučljivo izmedju 30 i 80'C, posebno preporučljivo izmedju 50 i 65'C. Po završetku reakcije , reakciona smeša se kzruči u vodu, rastvor se ekstrahuje, na pr., dietiletrom, dihlorometanom, hloroformom, metil-terc.-butiletrom ili tetrahidrofuranom i
dobijena organska faza, u svakom od slučajeva, osuši se bezvodnim natrijum sulfatom. Orgnska faza se zgusne u vakuumu, iskristalise ostatak trljanjem ili prečisti uljasti ostatak prekristalizacijom, destilacijom ili hromatografijom u koloni ili "fleš"-postupkom preko silika gela ili aluminijum oksida. Kao eluent služi, na pr., smeša dihlorometana i dietilet-ra u odnosu 8:2 (zapr./zapr.) ili smeša dihlorometana i etanola u odnosu 9:1
(zapr./zapr.).
2. korak :
N-supstituisani indol, dobijen u 1. koraku, u atmosferi azota rastvara se u aprotičkom ili nepolarnom organskom rastvaraču, kao na pr,, dietiletru, metil-terc.-butiletru, tetrahidrofuranu, dioksanu, toluolu, ksilolu,, metilenhloridu ili hloroformu i prebacuje u atmosferi azota u spremljeni rastvor jednostruko molarnog, ili do sa 60 % viška, oksalhlorida u jednom aprotičkom ili nepolarnom rastvaraču, kao na pr. dietiletru, metil-terc.-butiletru, tetrahidrofuranu, dioksanu, toluolu, ksilolu, metilnhloridu, pri čemu se temperatura odr-žava izmedju -5 i +20<*>C. Odmah potom se zagreva reakciona smeša na temperaturu izmedju 10 i 130'C, preporučljivo 20 i 80'C, posebno preporučljivo izmedju 30 i 50'C u toku 30 minuta do 5 sati i posle toga se ispari rastvarao. Ostatak indolil-3-hlorida glioksil kiseline rastvara,se u jednom aprotičkom rastvaraču, ka na pr., tetrahidrofuranu, dioksanu, toluolu ili i u jednom dipolarnom aprotičkom rastvaraču, kao na pr., dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili dimet'lsulfoksidu, ohladi se na temperaturu izmedju -5 i 0"C„ u prisustvu hvatača kiseline i obradi rastvorom primarnog iii sekindarnog amina u jednom sredstvu za razredjivanje. Kao sredstva za razredjivanje dolaze u obzir gore nave-deni rastvarači za rastvaranje indolil-3-hlorida glioksil kiseline. Kao hvatač kiseline nalaze primenu trietilamin, piridin, dimetilaminopiridin, bazični jonoizmenjivači, natrijum karbonat, kalijum karbonat, praškasti kalijum hidroksid, kao i višak primarnog ili sekundarnog amina, koriŠ'cenog za reakciju. Reakcija se vodi na temperaturi od 0 do 120'C, preporučljivo od 20 - 80<*>C, posebno preporučljivo 40 - 60<*>C, Posle vcremena reakcije od 1 - 3 sata i stajanja u trajanju od 24 sata na sobnoj temperaturi, hidrohlorid hvatača kiseline se otfiltrira, filtrat se prečesti u vakuumu, i ostatak se prekistafiše iz jednog or-ganskog rastvarača, ili prečisti hromatografijom u koloni preko silika gela ili aluminijum oksida. Kao eluent nalaze primenu, na pr. smeša dihlorometana i etanola (95:5 zapr./zapr.).
Primeri izvodjenja
Prema ovom opštem propisu koraci 1 i 2, na osnovi šeme sinteze 1, sintetizovana su sledeba jedinjenja, koja se mogu razaznati iz navod hemijske oznake iz sledećeg preg-leda. U tabelama 1 a-j, na str, A-J, vide se opšte formule 1 i supstituenata Ri do R41 Z, strukture ovih jedinjenja i njihove tačke topljenja :
Primer 1
N- fpiridin- 4- il)- n-( 4- fluorobenzil)- 3- illalioksil. amid( D24241)
1. korak
1 - f 4- f I uoroben zil )- in do I
U smešu 2,64 g natrijum hidrida (0,11 Mol, suspenzija mineralnog ulja) u 100 ml dime-tilsulfoksida ubačena je suspenzija 11,72 g (0,1 Mol) indola u 50 ml dimetiIsuIfoksida. Zagreva se 1,5 sat na 60° C, ostavi se da se ohladi a zatim se ukaplje 15,9 g (0,11 Mol) 4-fluorobenzilhlorida. Rastvor se zagreje na 60'C, ostavi da stoji preko noći i zatim se doda 400 ml vode uz mešanje. Ekstrahuje se više puta sa ukupno 150 ml metilhlorida, organska faza se osuši bezvodnim natrijum sulfatom, profiltrira i filtrat zgusne u vakuumu. Ostatak se destiliše pod visokim vakuumom : 21,0 g (96 % teor.prinosa) Tačka topljenja (t.t.) (0,5.mm) : 140<*>C.
2. korak
N- fpiridin- 4- ilH1-( 4- fluorobenzih- indol- 3- ill glioksiamid( D24241)
Rastvoru 2,25 ml oksalilhlorida u 25 ml etra doda se na 0* C i u atmosferi N2rastvor 4,75 g (21,1 mMol) 1-(4-ftuorobenzil)-indola u 25 ml etra. Zagreva se 2 sata na refluksu i na kraju rastvarač ispari. Odmah se ostatku doda 50 ml tetrahidrofurana, rastvor se ohladi na -5'C i dokaplje rastvor 4,65 g (49,5 mMol) 4-aminopiridina u 200 ml THF. Zagreva se 3 sata na refluksu i ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. 4-amlnopiridin se otsisa, talog se opere sa THF, filtrat se zgusne u vakuumu i ostatak prekristališe iz strćetnog estra.
Prinos : 7,09 g (90 % teor.prinosa) , H : 225 - 226' C.
Elementarna analiza :
Primer 2, D 24242. N-(piridin-4-il)-(1-metil-indol-3-il)glioksiamid
Primer 3. D 24834. N-(piridin-3-it)-{ 1 -(4-fluorobenzil)-indol-3-iIJ-gli
Primer 4. D 24835. N-(piridin-3-il)-(1-benzilindol-3-il)glioksilamid
Primer 5. D 24836. N-(piridin-3-il)-[1-(2-hlorobenzii)-indoi-3-il]-glioksilamid
Primer 6. D 24840. N-(fluorofenil)-[1-(4-fluorobenzilHndot-3-i!]-glioksilmid
Primer 7. D 24841. N-(4-nitrofenil)-[1-(4-{luorobenzil)-indol-3-il]-glioksiiamid Primer 8. D 24842. N-(2<l>hloropiridin-3-ii)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3HI)-glioksilamid Primer 9. D 24843. N-(piridin-4-il)-(1-benzilindol-3-ii)- glioksilamid
Primer 10. D 24848. N-(piridin-4-ii)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-ii]- glioksilamid
Primer 11. D 24849. N-(4-f!uorofenil)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3-il]- glioksilamid Primer 12. D 24850. N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]- glioksilamid Primer 13. D 24851. N-(pindrn-4-il)-[ 1 -(4-hiorobenzit)-indoh3-iI}- glioksilamid
Primer 14. D 24852. N-(piridin-4-il)-[1 -(2-hlorobenzil)-indof-3-il>- glioksilamid
Primer 15. D 24853. N-(piridin-2-il)-f1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid Primer 16. D 24847. N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmeti!)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 17. D 24858. (4-fenil-piperazin-1-tl)-[1-(4-fluorobenzil)-indo!-3-il]- glioksilamid Primer 18. D 24854. N-(piridin-2-il-benzil-indol-3-iI)- glioksilamid
Primer 19. D 25421, N-(piridin-4-il)-[V(4-fluorobenzil)-6-etoksikarbonilamina-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 20. D 25422. N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-etoksikarbonilamino-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 21. D 25423. N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-6-ciklopentiloksikarbonilamino-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 22. D 25420. 4-(piridin-4-il)-piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 23. D 24866. N-(3,4,5-1rimetoksibenzil)-N-(alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il)-[1-(4-fluorobenzi))-indol-3-ilJ- glioksilamid
Primer 24. N-(piridin-4-ii)-[1-(4-fluorobenzil)-5-metoksi-indol-3-il]- glioksilamid Primer 25- N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-etoksikarbonilamino-metil-indoI-3-il]- glioksilamid
Polazni koraci za jedinjenja proizvedena<p>rema šemi sinteze 1 opšte formule 1. koii pro-
izilaze iz Tabele 1
Dalje se jedinjenja opšte formule 1 sa Z=o, R1 -=aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i grupa alilaminokarbonil-2-metil-prop-l-il, kao i R2=alkii, aralkil i heteroalkit-grupa mogu dobiti tokovima sinteze sa šema 2.
( Sema 2 na str. 12 \)
Prema priloženoj šemi 2 jedinjenja D 24241, D 24841, D 24840 i D 24834 dobijena su prema ;(2. korak reakcione šeme 2, v.i Tabelu 1), kao i njihovi prethodni koraci D 24825, D 24831, D 24832 i D 24833 (1. korak reakcione šeme 2, v.i Tabelu 2 ha str.K).
N-(, piridin- 4- ih-[ 1- f4- fluorobenzih- indol- 3- ill-<g>lioksilamid( D24241)
T, korak, N- fpiridin- 4- ilHindo[- 3- ih- glioksilamid
U rastvor 9 m! oksafilhloriđa u 100 ml bezvodnog etra dokapan je na O'C rastvor 10 g (85,3 mMol) indola u 100 ml etra. Smeša se održava 3 sata na refluksu. Odmah zatim se na -5'C dokaplje suspenzija 12 g (127,9 mMol) 4-aminopiridina u 500 ml tetrahidrofurana, reakciona smeša se uz mešanje zagreva 3 sata na refluksu i ostavi preko noći na sobnoj temperaturi, Talog, opran vodom, je profiltriran i osušeno jedinjenje je pre-čišćeno preko kolone sa si lika gelom (Silika gel 60, Fa.Merck AG, Darmštat) uz primenu eluenta metilenhlorid/etanol (10:1 zapr./zapr.).
Prinos : 9.6 g (43,3 % teor.vredn.), T. raspada : od 250'C.
N-( Piridin- 4niH1- f4- fluorobenzin- indol- 3- il] oksalilamid ( P 24241)
Posle 1. koraka dobijeni N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioksilamid se prema "Propisu o ben-ziliranju "(str.5) prevede pomoću 4-f!uorobenzilhlorida i dobijeno jedinjenje D 24241 izdvoji.
Prinos : 41 % teor.vredn.. T. t. : 224-225'C.
Opšti pro<p>is za pripremanje iedinienia o<p>šte formule 1 prema šemi 2
1. korak :
U jedan jednostruko molarni rastvor oksalilhlorida sa do 60 % viška u atmosferi azota, u jednom aprotičkom ili nepolarnom rastvaraču, kao na pr., dietiletru, metil-terc.-butilet-ru, tetrahidrofuranu, dioksanu ili i dihlorometanu, dokaplje se na temperaturi izmedju
-5°C i +5'C derivat indola, rastvoren u jednom rastvaraču kao, na pr., gore za oksa-lilhlorid, koji može biti nesupstituisan ili na C-2 supstituisan fenilnim prstenom. Zatim se reakciona smeša zagreva na temperaturu izmedju 10 i 120'C, preporučljivo 20 do 80'C, posebno preporučljivo 30 do60'C i na kraju se rastvarač ispari. Ostatak (indol-3-ii) hlorida glioksil kiseline se rastvori odn. suspenduje u jednom aprotičkom rastvaraču, kao na pr. tetrahirdofuranu, dioksanu, dietiletru, toluolu ili i u jednom dipolatrnom
aprotičkom rastvaraču, kao na pr., dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili di meti Isu If ok-sidu, na temperaturi izmedju -10 i +10'C, preporučljivo -5 do +0'C i u prisustvu hvatača kiseline prevede pomoću jednog rastvora primarnog ili sekundarnog amina u jednom
razredjivaču. Kao razredjivači dolaze u obzir rastvarači primenjeni za rastvaranje "indolil-3-hlorida glioksil kiseline". Kao hvatači kiseline nalaze primenu trietilamin, piri din, dimetilaminopiridin, bazični jonoizmenjivači, natrijum karbonat, kalijum karbonat, prašk-asti kalijum hidroksid, kao i primarni ili sekundarni amini u višku. Reakcija se vodi na temperaturi od 0 do 120'C, preporučljivo 20 do 80"C, posebno preporučljivo 40 do 60°C. Posle reakcionog vremena od 1 - 4 sata i stajanja u trajanju od 24 sata na sobnoj
temperaturi otfiltrira se, talog se opere, ekstrahuje vodom, otsisa i osuši u vakuumu. Željeno jedinjenje se očisti prekristalizacijom u organskom rastvaraču ili hromatografijom u koloni preko šiljka gela ili alumunijum oksida. Kao eluent koristi se, na pr., smeša dihlorometana i etanola (10:1, zapr./zapr.).
2. korak
"lndol-3-il-glioksilamid" dobijen prema propisu iz 1. koraka, rastvori se u jednom protičkom, dipolarno aprotičkom ili nepolarnom organskom rastvaraču, kao na pr., izopropanolu, tetrahidrofuranu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu, N-metilpirolidonu, dioksanu, toluolu ili metilhloridu i doda se, kap po kap, jednoj pripremljenoj molarnoj ili sa
viškom, suspenziji baze. kao natrijum hidroksida, praškastog kalijum hidroksida, kalijum terc.-butilata, dimetilaminopiridina ili natrijum amida u jednom sudu sa obrtnim grlom u atmosferi N2, zajedno sa pogodnim rstvaračem. Odmah posle toga doda se željeni halogenid alkila, aralkila ili heteroaralkila, bilo nerazredjen, bilo u jednom razredjivaču, koji se, na pr., primenjivao za rastvor "indol-3-il-glioksilamida", u datom slučaju uz dodatak katalizatora, kao na pr., bakra, i ostavi se neko vreme, na pr. 30 minuta do 12 sati da izreaguje, održavajući temperaturu unutar opsega od 0 do 120"C, preporučljivo 30 do 80'C, posebno preporučljivo izmedju 50 i 70'C. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je izručena u vodu, rastvor ekstrahovan, na pr., dietil etrom, dihlorometanom, hloroformom, metil-terc-butiletrom, tetrahidrofuranom, odn. n-butanolom, i dobijena organska faza, u svakom od slučajeva, suši se bezvodnim natrijum sulfatom.
Organska faza se zgusne u vakuumu, izkristališe ostatak trljanjem, odn. uljasti ostatak se prečisti destilacijom ili hromatografijom u koloni ili "fleš'-postupkom preko silika gela ili aluminijum oksida. Kao eluent služi, na pr., smeša metilenhlorida i dietiietra u odnosu 9:2 (zapr./zapr.) ili smeša metilenhlorida i etanola u odnosu 9:1 (zapr./zapr.).
Prema ovom opštem propisu koraka 1 i 2, kome kao osnova služi šema sinteze 2, sintetizovana su jedinjenja D 24241, D 24831, D 24840 i D 24834, koja su već proizvedna tokom sinteze prema reakcionoj šemi 1 i nalaze se u Tabeli 1. Odgovarajuće
predfaze ovih jedinjenja vide se u Tabeli 2 na str. K i L.
Jedinjenja pokazuju dobru dozno zavisnu antitumorsku aktivnost kod sledećih farmakoloških modela : Indoli, posebno D-24851 i D-24241 prva padaju u oči u XTT-proliferacionom testu-/ci-tooksicitet testu (Tab.3 i Tab.3a). Kod ovog sistema testa se istražuje uticaj supstanci na proliferaciono ponašanje linija čelija tumora. Pritom se obuhvata i citotoksični poten-dijal ovih supstanci. Postupak testa opisan je od strane Scudero i dr., 1988, Cancer Res. 48, 4827.
Prilikom istraživanja upotrebljene su sledeće ćeliske linije tumora :
KB-čelijska linija epidermalnog karcinoma usne duplje,
L 1210-ćelijska linija limfatične leukemije kod miševa,
LNCAP-ćelijska linija karcinoma prostate i
SK-OV-3 ćelijska linija karcinoma jajnika.
Kod sve četiri ćelijske linije tumora delotvoran je veliki broj različitih indola. Najjače dejstvo pokazali su D-24851 i D-24241, pri čemu je D-24851 bio delotvorniji od D-24241 (Tab.3 i 4).
Kod različitih uporednih istraživanja sa D-24851 i D-24241 u probi šupljih vlakana na golim miševima i na L1210 (mišu), zapaženo je kod oba jedinjenja jako dozno zavisno antitumorsko dejtvo (Tab.3 i 5). Kod probe šupljih vlakana su oba jedinjenja bila skoro jednako delotvorna, dok je kod L1210 D-24851, posle peroralnoh i parenteralnog davanja bilo značajno delotvornije od D-24241. U poredjenju sa antitumorskim supstancama sa tržišta D-24851 je kod modela leukemije bio u mnogim slučajevima jasno delotvorniji od poznatih uporednih supstanci (Tab.5).
Još jedna velika prednost D-24851 u poredjenju sa antitumorskim supstancama na tržištu, je niska toksičnost (Tab.3 i 5). Sa LD 50 vrednostima od 1000 mg/kg p.o.i
>1000 mg/kg i.p., jedinjenje raspolaže velikom terapeutskom širinom.
Dalje se kod davanja D-24851 nije moglo primetiti DNK-fragmentiranje. I kod probe hematopoeze nije dolazilo do promene ispitanih parametara krvi pri intraperitonealnom davanju D-24851.
U jednom drugom modelu hemoterapije tumora Dunning kod pacova, moglo se kod pacova zapaziti, posle više puta ponovljenog peroralnog davanja D-24851, zaustavljanje rasta tumora i, kod nekih životinja, čak i regresija tumora.
Kod KB-ispitivanja na golim miševima, takodje posle davanja oba indola D-24851 i D-24241 moglo se zapaziti antitumorsko dejtvo (Tab.3,3a i 4).
Kod ispitivanja čelijske linije L1210, jedne limfatične leukemije kod miševa, postignuto je, posle peroralnog davanja D-24851 sa 100 i 147 mg/kg, jasno dozno zavisno pro-duženje vremena preživljavanja (SI.1a i si.1b).
Na osnovi dobre terapeutske širine, koja je eksperimentalno potvrdjena, delotvorna supstanca se može dozirati više od uobičajenih antitumorskih lekova.
Bez ograničavanja obima pronalaska datim podacima, treba reći da su oralne doze od oko 20 mg do 500 mg dnevno moguće. Kod intravenoznog davanja injekcijom ili infuzi-jom moguće je davati do 250 mg ili više dnevno, već prema telesnoj težini i individual-noj podnošljivosti pacijenta.
Dalji eksperimentalni rezultati na životinjama :
Kod tumora Dunning moglo se posle peroralnog davanja 7 x 100 mg/kg i 7 x 147 mg/kg D-24851 zapaziti zaustavljanje rasta tumora, kod nekih životinja čak i regresija tumora.
Ispitivanje kristalinske forme nije dalo u odnosu na prethodni oblik bilokakve razlike.
D-24851 ne prouzrokuje fragmentiranje DNK.
Kod ispitivanja hematopoeze nije zapažena promena ispitanih parametara krvi posle in-traperitonealnog davanja D-24851

Claims (9)

1.Upotreba jednog ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida opšte formule 1 u kojoj radikali: R, Ri, R2, Rj, R4, N i Z imaju sledeća značenja: R=vodonik Ri=4-piridil, 4-fluorofenil R2=benziL 4-hlorobenzil, 4-fluorobenzil, 3-piridiImetil, 4-bromobenzil R3i Rt= vodonik i Z = kiseonik i njihovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njihovih N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti.
2. Upotreba jednog ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida opšte formule 1, kao u patentnom zahtevu 1, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti, naznačena time što je fiziološki prihvatljiva kisela adiciona so odabrana iz grupe, koja se sastoji od: hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, mleČne kiseline, malonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, glukuronske kiseline, limunske kiseline, embonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluorosirćetne kiseline, ćilibarne kiseline i 2-hidroksietansulfonske kiseline.
3. Upotreba, kao u patentnim zahtevima 1 ili 2, n a z n a č e n a time što je N-supstituisani indol-3-glioksilamid opšte formule 1 odabran od: D 24241 N-(piridin-4-il)-[l-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]glioksilamid D 24843 N-(piridin-4-il)-(l-benziIindol-3-il)glioksilamid Đ 24850 NK4-fluorofenil)-[l-(3-pirfdilmetil)-indoI-3-il3gliok5ilamid D 24851 N-(pMdin-4-iI)-[l-(4-hlorobera^^ ili D 25505 NKpiridin-4-iI)-[l<4-fluorober^l)-indol-3413glioksilanud HC1.
4. Upotreba jednog ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida opšte Formule 1, kao u patentnim zahtevima 1 ili 2, kao i, opciono njihovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicitonih soli i, ukoliko je moguće, njihovih N-oksida, posebno, međutim, jednog ili više jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 3 i njihovih fiziološki prihvatljivih soli dodatih kiselina i, ukoliko je moguće, njihovih N-oksida za izradu leka za tečenje tumorskih bolesti peroralnim, parenteralnim, intravenoznim, transdermalnim ili inhalacionim primenjivanjem, naznačena time što su pri oralnom primenjivanju doze, poželjno, ođ oko 20 mg do otprilike 500 mg dnevno i, pri intravenoznom primenjivanju, u vidu injekcije ili u vidu infuzije, može se primeniti do 250 mg/dan ili više u zavisnosti od telesne težine pacijenta i individualne tolerancije.
5. Upotreba N-supstituisanog indol-3-glioksilamida, sleđeće formule: D 24241 N-(pM(hn-4-il)-[l-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]glioksilamid i njegovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njegovih N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti.
6.Upotreba N-supstituisanog indol-3-glioksilamida, sledeće formule: D 24843 N-(piridin-4-il)-([l-benzilindol-3-il)glioksiIamid i njegovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njegovih N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti.
7. Upotreba N-supstituisanog mdol-3-glioksUarnida, sledeće formule: D 24850 N<4-fluorofenil)-[l-(3-piridimiem)-mdol-3-il]gIioksilaimd i njegovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njegovih N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti.
8. Upotreba N-supstituisanog mdol-3-glioksilarnida, sledeće formule: D 24851 N-(piridin-4-il)-[l -(4-hlorobenzil)-indol-3-il]glioksilamid i njegovih fiziološki prihvatljivih kisleih adicionih soli i, ukoliko je moguće, njegovih N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti.
9. Upotreba jednog ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida opšte formule 1, kao u patentnom zahtevu 1 i, opciono njihovih fiziološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i, ukoliko je moguće, N-oksida, posebno, međutim, jednog ili više jedinjenja, kao u jednom od prethodnih patentnih zahteva, kao i njihovih fiziološki prihvatljivih kisleih adicionih soli i, ukoliko je moguće, N-oksida, za izradu leka za lečenje tumorskih bolesti, naznačena time štolek ima farmaceutski upotrebljivu podlogu i/ili razblaživač ili pomoćno sredstvo i, poželjno je u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, rastvora za infuziju ili ampula, supozitorija, flastera, inhalaciono upotrebljivih praškastih preparata, suspenzija, kremova i masti.
YUP-593/00A 1998-04-02 1999-03-22 Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa antitumorskom aktivnošću RS49866B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU59300A YU59300A (sh) 2002-11-15
RS49866B true RS49866B (sr) 2008-08-07

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-593/00A RS49866B (sr) 1998-04-02 1999-03-22 Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa antitumorskom aktivnošću

Country Status (32)

Country Link
US (4) US6232327B1 (sr)
EP (1) EP1071420B1 (sr)
JP (2) JP5253696B2 (sr)
KR (1) KR100583545B1 (sr)
CN (1) CN1148183C (sr)
AR (1) AR018175A1 (sr)
AT (1) ATE304352T1 (sr)
AU (1) AU768510B2 (sr)
BG (1) BG64838B1 (sr)
BR (1) BR9909902A (sr)
CA (1) CA2326833C (sr)
DE (2) DE19814838C2 (sr)
DK (1) DK1071420T3 (sr)
EE (1) EE04354B1 (sr)
ES (1) ES2249884T3 (sr)
GE (1) GEP20032967B (sr)
HR (1) HRP20000643A2 (sr)
HU (1) HUP0101530A3 (sr)
ID (1) ID26504A (sr)
IL (2) IL138737A0 (sr)
IS (1) IS2307B (sr)
NO (1) NO327721B1 (sr)
NZ (1) NZ507084A (sr)
PL (1) PL192779B1 (sr)
RS (1) RS49866B (sr)
RU (1) RU2262339C2 (sr)
SK (1) SK286393B6 (sr)
TR (1) TR200002853T2 (sr)
TW (1) TWI230608B (sr)
UA (1) UA70942C2 (sr)
WO (1) WO1999051224A1 (sr)
ZA (1) ZA200006150B (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
US6849656B1 (en) * 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
WO2001019794A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
EP1233958B1 (en) 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002323474B2 (en) * 2001-09-13 2006-10-05 Synta Pharmaceuticals Corp 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
US7109227B2 (en) 2002-08-26 2006-09-19 National Health Research Institutes Imidazolamino compounds
DE60327550D1 (de) * 2002-12-10 2009-06-18 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
EP1670787B1 (en) 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
BRPI0517652A (pt) * 2004-11-08 2008-10-14 Baxter Healthcare Sa composições farmacêuticas nanoparticuladas de inibidores de tubulina, métodos para as suas preparações e respectivos usos
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1865949B1 (en) * 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
CN101312722A (zh) * 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
EP2049520A4 (en) * 2006-08-07 2011-01-05 Ironwood Pharmaceuticals Inc indole compounds
WO2008066807A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012154967A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
MX352074B (es) 2011-09-27 2017-11-08 Dr Reddys Laboratories Ltd Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis.
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
US10201623B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
WO1994008581A1 (fr) * 1992-10-20 1994-04-28 Toray Industries, Inc. Inhibiteur d'infiltration d'eosinophiles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
MX9501608A (es) * 1994-04-01 1997-02-28 Lilly Co Eli 1h-indol-3-glioxilamidas inhibidoras de spla2.
DE69600709T2 (de) * 1995-06-07 1999-03-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis, Ind. Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DK1076657T3 (da) * 1998-04-28 2004-11-08 Elbion Ag Hidtil ukendte hydroxyindoler, deres anvendelse som inhibitorer for phosphodiesterase 4 og fremgangsmåde til deres fremstilling
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
GEP20032967B (en) 2003-05-27
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
TWI230608B (en) 2005-04-11
CA2326833C (en) 2009-06-23
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31
DE19814838A1 (de) 1999-10-14
PL192779B1 (pl) 2006-12-29
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
NO327721B1 (no) 2009-09-14
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
PL343525A1 (en) 2001-08-27
ZA200006150B (en) 2001-01-11
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
US7579365B2 (en) 2009-08-25
BG104849A (en) 2001-05-31
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
US6232327B1 (en) 2001-05-15
NO20004916L (no) 2000-12-01
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
BR9909902A (pt) 2000-12-26
EE04354B1 (et) 2004-10-15
CN1299280A (zh) 2001-06-13
EE200000581A (et) 2002-02-15
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
CN1148183C (zh) 2004-05-05
UA70942C2 (uk) 2004-11-15
IS2307B (is) 2007-10-15
SK286393B6 (sk) 2008-09-05
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
NZ507084A (en) 2003-10-31
AU768510B2 (en) 2003-12-18
ID26504A (id) 2001-01-11
IS5635A (is) 2000-09-22
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
AU2934999A (en) 1999-10-25
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
IL138737A (en) 2007-02-11
AR018175A1 (es) 2001-10-31
YU59300A (sh) 2002-11-15
HRP20000643A2 (en) 2001-04-30
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28
IL138737A0 (en) 2001-10-31
RU2262339C2 (ru) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49866B (sr) Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa antitumorskom aktivnošću
AU726521B2 (en) N-substututed indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
PL164892B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
RS59300B1 (sr) Postupak za tretman hepatičke encefalopatije
DE19511916A9 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
CZ302588B6 (cs) Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva
CN117247374A (zh) 一种bcl-xl抑制剂及其制药用途
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
HK1123280B (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action