ES2249901T3

ES2249901T3 - Dispositivo para liberar sustancias.

Info

Publication number: ES2249901T3
Application number: ES99934198T
Authority: ES
Inventors: Detlev Radloff; Peter Himmelsbach
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1998-02-06
Filing date: 1999-01-29
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2019-01-29
Also published as: US6703043B1; DE59912602D1; AU755609B2; DE19804604A1; AU3251799A; EP1052979A1; EP1052979B1; EP1052979B8; WO1999039701A1; ATE305295T1

Abstract

Dispositivo para liberar principios activos, caracterizado porque tiene una temperatura de transición vítrea inferior a 15ºC para una frecuencia de 0, 1 rad/s, porque posee al menos un 3% en peso de un copolímero en bloque SEPS y lleva al menos una sustancia activa de acción local o sistémica, que no es hiperemizante, y porque no está espumado.

Description

Dispositivo para liberar sustancias.

La presente invención se refiere a un dispositivo para liberar al menos una sustancia. Una forma de ejecución especial comprende un material soporte y un dispositivo aplicado, al menos parcialmente, sobre él, como masa adhesiva que contiene el principio activo - o si es preciso, varios de ellos - que se cede a la piel.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) son unas formas de administración de medicamentos que durante un intervalo definido de tiempo traspasan a la piel uno o varios fármacos en su punto de aplicación. Se distingue entre formas de administración de acción sistémica o local.

En las formas de administración de acción sistémica, el principio activo llega a la circulación sanguínea por difusión a través de la piel y puede hacer efecto en todo el cuerpo.

En cambio las formas de administración de acción local solamente actúan sobre las zonas donde se aplican. El principio activo permanece en la piel o en las capas inferiores.

Los emplastos muy adherentes se recubren usualmente con una masa adhesiva de caucho sobre toda la superficie. El pegado de estos productos sobre la piel evidencia, después de arrancarlos, claras irritaciones cutáneas y un esfuerzo mecánico de la piel.

Sin sustancias auxiliares, el pegado solo puede desprenderse con dolor.

En algunos casos aparecen reacciones alérgicas. Asimismo, las masas adhesivas empleadas producen con frecuencia una transferencia, es decir, un traspaso de masa sobre la piel.

El uso de masas adhesivas compatibles con la piel, como las masas adhesivas e hidrogeles de acrilato, no merece consideración por su baja estabilidad al cizallamiento y por su pegajosidad. Se puede mejorar mediante un tratamiento posterior, sobre todo por reticulación, pero el resultado total no es satisfactorio. El efecto propioceptivo es menor frente a los sistemas con una masa adhesiva de caucho.

Otros sistemas adhesivos conocidos, a base de copolímeros en bloque convencionales, por una parte son incompatibles con la piel debido a la gran adición de antioxidantes y hasta la fecha solo resultan apropiados para aplicaciones técnicas debido a su gran cohesión; por otra parte no pueden ajustarse de manera que se adhieran y fijen bien a la piel.

Las masas adhesivas anteriormente mencionadas son del tipo autoadherente sensible a la presión y para su aplicación se pueden incluir en una matriz soporte, entendiendo como tal los disolventes o dispersantes, orgánicos o inorgánicos, corrientes.

Los sistemas sin matriz soporte se designan como sistemas 100% y tampoco son desconocidos. Un método habitual de transformación es la fusión.

Estas masas adhesivas termofusibles ya se han descrito también en el estado técnico. Están basadas en cauchos naturales o sintéticos y/o en otros polímeros sintéticos.

La ventaja de los sistemas 100% es que se evita el proceso técnico de eliminación de la matriz soporte, es decir del medio auxiliar, lo cual se traduce en un incremento de la productividad y en una disminución del gasto en maquinaria y energía. Asimismo se reduce la permanencia de materias residuales de la matriz soporte, favoreciendo así la disminución del potencial alérgeno.

Debido a su elevada dureza, la adherencia a la piel de estos sistemas al 100% es problemática.

Asimismo es sabido que tales masas autoadhesivas no se aplican solamente sobre toda la superficie, sino también formando retículas de puntos, por ejemplo mediante serigrafía (patente DE-PS 42 37 252), en que los puntitos de adhesivo pueden ser de distinto tamaño y/o pueden estar distribuidos de forma diferente (patente EP-PS 353 972), o mediante huecograbado de segmentos conectados en dirección longitudinal y transversal (patente DE-PS 43 08 649).

La ventaja de la aplicación reticular reside en que los materiales adhesivos son permeables al aire y al vapor de agua cuando el material soporte es poroso y suelen ser fácilmente despegables.

Sin embargo estos productos tienen la desventaja de que, cuando la capa de adhesivo, de por sí impermeable, cubre demasiada superficie, disminuye respectivamente la permeabilidad al aire y al vapor de agua y aumenta el consumo de masa adhesiva; cuando la capa de adhesivo cubre poca superficie se resienten las propiedades adherentes, es decir el producto se despega del substrato con demasiada facilidad, sobre todo en el caso de soportes basados en materiales textiles pesados.

En el estado técnico hay descritas numerosas formas de ejecución de emplastos con principios activos, que funcionan en parte según el principio de reserva, por el cual, la sustancia activa se va cediendo, por ejemplo, a través de una membrana; y en parte también con un sistema de matriz o con una complicada estructura de varias capas.

También es conocida la posibilidad de usar la masa adhesiva del emplasto como matriz para contener el principio activo. Además de las masas autoadhesivas aplicadas en solución, también se han propuesto para esta finalidad las masas adhesivas termofusibles, p.ej. en las patentes EP-A 663 431, EP-A 452 034, EP-A 305 757, DE-OS 43 10 012, DE-OS 42 22 334 y DE-C 42 24 325. Como principios activos, cuando se citan, figuran los de acción sistémica.

Como ejemplos de emplastos con principios activos cabe mencionar los que fomentan la circulación sanguínea, los antimicóticos y los de acción queratolítica.

Pero dichos emplastos, que a veces deben aplicarse sobre superficies grandes, tras arrancarlos dejan en parte irritaciones mecánicas evidentes en la piel de los pacientes sensibles. En algunos casos se producen reacciones alérgicas. Después de llevarlos durante tiempo prolongado resulta hasta cierto punto doloroso quitarlos.

Otra desventaja de los emplastos termoactivos conocidos, dotados de una masa adhesiva a base de caucho natural que se aplica sobre el soporte del emplasto en forma de una solución con disolventes orgánicos, es el grado comparativamente menor de liberación del principio activo.

Dichas desventajas y otras se refieren igualmente a emplastos con principios activos que llevan otras sustancias distintas de las mencionadas.

Así, por ejemplo, la patente WO 94/02123 describe un emplasto con principios activos, basado en masas adhesivas termofusibles que contienen principios activos de bajo punto de fusión y/o fácilmente volátiles, en una concentración de 2,5% en peso hasta 25% en peso. Los polímeros utilizados ahí son copolímeros de tres bloques A-B-A, formados por estireno-etileno-butileno-estireno, que se caracterizan por una baja pegajosidad inicial y una reducida adherencia sobre la piel.

En las patentes EP 0 663 431 A2, EP 0 443 759 A3, EP 0 452 034 A2 y US 5,371,128 se describen aplicaciones de masas adhesivas termofusibles sensibles a la presión basadas en silicona, con varios aditivos y formas diferenciadas.

La patente DE 43 10 012 A1 describe la estructura de un sistema terapéutico dérmico, formado por mezclas fusibles de poli(met)acrilato.

La liberación de varios principios activos a partir de sistemas poliméricos formados por un solo tipo de polímero parece especialmente difícil. Sin embargo, los sistemas con varios tipos de polímero son críticos en cuanto a su compatibilidad.

La patente DE 43 16 751 C1 describe un sistema de cámara múltiple para la administración de principios activos.

La patente EP 0 439 180 describe un emplasto de principios activos para la administración de tulobuterol.

La patente EP 0 305 757 describe un emplasto de principios activos para la administración de nicotina.

La patente EP 0 305 758 describe un emplasto de principios activos para la administración de nitroglicerina.

La patente EP 0 305 756 describe un dispositivo para liberar sustancias, así como su preparación y empleo.

La patente DE 37 43 945 describe un dispositivo para la cesión de sustancias, así como el método de preparación. Las masas adhesivas termofusibles ahí descritas están basadas en SIS, pero el dispositivo no es autoadherente. Los márgenes de transformación indicados ahí son muy inferiores a los de las masas adhesivas termofusibles y no proporcionarían un anclaje suficiente para los sistemas descritos.

La patente WO 96/22083 muestra un adhesivo de poli-isobutileno para fines transdérmicos, que contiene un taquificante con elevado punto de transición vítrea. El adhesivo no está espumado.

La patente JP 07-196505 describe una administración de incometacina en adhesivos termofusibles. En este caso se usa una espuma de polietileno como material soporte.

La patente EP 0 428 017 describe una composición de adhesivo a base de copolímeros en bloque SEBS y SEPS, pero no se describe una liberación de sustancias con efecto local o sistémico.

La patente US 5,085,655 describe el uso de copolímeros en bloque SEPS como sistema adherente cohesivo, sobre todo de pañales y forros de bragas. No se describe la posibilidad de liberar sustancias.

La patente JP 09 188 865 describe un sistema a base de copolímeros en bloque sintéticos. No se describe la liberación de sustancias.

La patente JP 08277382 describe un sistema basado en SEPS que sirve como masa adhesiva termofusible para pañales y compresas higiénicas. No se describe la liberación de sustancias.

La patente JP 08209094 describe un sistema a base de copolímeros en bloque sintéticos. No se describe la liberación de sustancias.

La patente JP 03160083 describe un sistema basado en SEPS que sirve como masa adhesiva termofusible para pañales y compresas higiénicas. No se describe la liberación de sustancias.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es el de proporcionar un dispositivo con principios activos, que supere las conocidas desventajas del estado técnico y se caracterice por una buena efectividad, es decir, por un grado relativamente alto de liberación, incluso en caso de distintas combinaciones de principios activos, y una buena compatibilidad cutánea, manteniendo una buena adherencia. El dispositivo también tiene que poderse fabricar a escala industrial de manera ecológica y poco costosa.

Dicho objetivo se resuelve con un dispositivo para liberar sustancias, como el consignado en la reivindicación principal. Las formas de ejecución ventajosas de los dispositivos de la presente invención son objeto de las reivindicaciones subsiguientes. La presente invención también comprende métodos de fabricación de tales dispositivos.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un dispositivo para liberar principios activos, que tiene una temperatura de transición vítrea inferior a 15ºC para una frecuencia de 0,1 rad/s, que contiene al menos 3% en peso de un copolímero en bloque SEPS y al menos un principio activo de acción local o sistémica, en la forma de ejecución preferida varias sustancias activas. El o los principios activos no son hiperemizantes y además el dispositivo no debería ser espumado.

SEPS representa estireno-etileno-propileno-estireno y consta de un copolímero en bloque a base de bloques de poliestireno (S) y de bloques de poliisopreno hidrogenado (EP) o de poli-(butadieno-co-isopreno) hidrogenado (EEP).

Se pueden emplear bloques dobles, triples y múltiples.

En una forma de ejecución preferida, el dispositivo presenta una proporción de bloques dobles A/B superior al 30%, preferentemente superior al 60%.

Las concentraciones del o de los principios activos en la masa adhesiva están comprendidas preferentemente entre 0,01 y un 60% en peso, sobre todo de 0,1 hasta 20% en peso.

Respecto a la presente invención, bajo la denominación de "principios activos" se entienden elementos químicos y compuestos orgánicos e inorgánicos que pueden migrar de los componentes de un dispositivo genérico que los contiene, produciendo el efecto pretendido. Como campos de aplicación del dispositivo de la presente invención son de especial importancia la medicina humana y la medicina veterinaria. En este caso, una forma de ejecución particularmente preferida de la presente invención son los emplastos.

En el marco de la presente invención, para elaborar sistemas de emplastos dotados de principios activos, se prefieren las típicas sustancias relacionadas a continuación - sin pretensión de dar una lista completa:

Indicación:	Principio activo
Antimicóticos	Nafitina
	Amorrolfina
	Tolnaftato
	Ciclopirox
Antisépticos	Timol
	Eugenol
	Triclosán
	Hexaclorofeno
	Cloruro de benzalconio
	Clioquinol
	Quinolinol
	Ácido undecenoico
	Etacridina
	Clorhexidina
	Hexetidina
	Dodicina
	Yodo

(Continuación)

Indicación:	Principio activo
Antirreumáticos no esteroides	Salicilato de glicol
	Ácido flufenamínico
	Etofenamato
	Ketoprofeno
	Piroxicam
	Indometacina
Antipruriginosos	Polidocanol
	Isoprenalina
	Crotamitón
Anestésicos locales	Benzocaína
Antipsoriáticos	Bitumen-sulfonato amónico
Queratolíticos	Urea

La dispersión de los principios activos en el dispositivo se lleva a cabo preferentemente en un termohomogenizador, p.ej. en termomezcladoras, termoamasadoras, cilindros o en sistemas de tornillo sin fin. El principio activo se puede agregar al dispositivo completamente elaborado. También puede incorporarse, por ejemplo, en una etapa intermedia o a la mezcla de partida.

El dispositivo es ventajosamente una masa adhesiva y, en una forma de ejecución especialmente preferida, de tipo termofusible con un contenido de copolímero en bloque SEPS de al menos el 3% en peso. En una forma de ejecución preferida se usan copolímeros de tres bloques. Para dispositivos especiales resultan ventajosos los copolímeros de dos bloques SEP o los copolímeros de bloques múltiples.

Las propiedades técnicas de adherencia pueden ajustarse según el tipo de aplicación. En algunos casos se necesitan sistemas autoadhesivos muy fuertes o incluso pegajosos. Para ello se agregan al sistema polimérico aditivos apropiados, como resinas adherentes, plastificantes, estabilizadores y otras sustancias auxiliares.

Su punto de reblandecimiento debería ser superior a 50ºC, porque la temperatura de aplicación suele ser al menos de 70ºC, preferentemente entre 90ºC y 150ºC. Eventualmente, puede ser recomendable una reticulación a posteriori mediante radiación UV o haces de electrones, dependiendo de la estructura específica del polímero principal o de sus aditivos.

Resulta especialmente ventajoso que el dispositivo contenga otros polímeros, sobre todo a base de copolímeros en bloque. Especialmente, las mezclas de copolímeros en bloque a base de SEPS y SEBS se distinguen por sus múltiples posibilidades de variación. Rebajando adecuadamente la temperatura de transición vítrea de la masa autoadhesiva con la selección de los taquificantes y los plastificantes, así como del tamaño molecular del polímero y de la distribución molecular de los componentes utilizados, se garantiza la necesaria adherencia funcional a la piel, incluso en zonas críticas del aparato locomotor humano.

La elevada resistencia al cizallamiento de la masa autoadhesiva termofusible se logra gracias al carácter cohesivo del polímero. La buena pegajosidad es el resultado de la combinación empleada de taquificantes y plastificantes.

Para sistemas especialmente muy adherentes, la masa autoadhesiva termofusible se basa con preferencia en copolímeros en bloque, sobre todo de tipo A-B, A-B-A o sus mezclas. La fase dura A es sobre todo de poliestireno o sus derivados y la fase blanda B contiene al menos una fase blanda B basada en etileno, butileno, propileno, isopreno, butadieno o en sus mezclas.

También se prefieren los polímeros y el dispositivo basados en unos copolímeros de dos bloques (A-B) y/o de tres bloques (ABA), constituidos por una parte de copolímeros de dos bloques inferior al 80% en peso.

La cadena de la fase B también puede llevar componentes ajenos, como por ejemplo isopreno, butadieno o sustancias parecidas. La fase blanda B también puede llevar bloques de poliestireno en una proporción de hasta 20% en peso, pero el porcentaje total de estireno debería ser siempre inferior al 35% en peso. Las proporciones de estireno se mantienen preferentemente entre 3% y 30%, ya que un contenido menor de estireno hace que la masa adhesiva sea más adaptable.

La mezcla apropiada de copolímeros de dos y tres bloques es especialmente ventajosa. Se prefiere que el contenido en copolímeros de dos bloques sea menor del 80% en peso. La masa adhesiva también puede contener sustancias auxiliares para conseguir una liberación específica o para favorecerla. Como ejemplos cabe mencionar el polipropilenglicol o el poli-etilenglicol.

En una forma de ejecución ventajosa, la masa autoadhesiva termofusible, con una proporción de copolímeros en bloque SEPS de al menos 3%, tiene la siguiente composición:

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3 hasta 90% en peso de	copolímeros en bloque,
5 hasta 80% en peso de	\begin{minipage}[t]{100mm} taquificantes tales como resinas de hidrocarburo alifáticas, resinas terpénicas hidrogenadas, resinas de hidrocarburo hidrogenadas, resinas de ciclopentadieno, resinas de estireno-\alpha\text{-}metilestireno y poliisobutilenos de bajo peso molecular, \end{minipage}
menos del 60% en peso de	\begin{minipage}[t]{100mm} plastificantes tales como aceites de parafina, aceites de hidrocarburo alifáticos, ceras y ésteres y alcohol-éteres de ácidos grasos, \end{minipage}
menos del 15% en peso de	aditivos,
menos del 20% en peso de	sustancias auxiliares para liberar los principios activos,
menos del 5% en peso de	estabilizadores,
menos del 60% en peso de	principio activo o principios activos.

\vskip1.000000\baselineskip

En este caso los taquificantes y los plastificantes sirven para regular las propiedades adherentes y la estabilidad. Si es necesario pueden utilizarse más estabilizadores y otras sustancias auxiliares.

Como ejemplo cabe mencionar las siguientes combinaciones de polímero/taquificante.

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	Tipo	E1	E2	E3
SEPS (Kuraray Co.)	T1	30	10
Contenido de estireno 13%	T2		20	40
SEBS (Shell)	T3	5
Contenido de estireno 30%	T4		5
Resina de hidrocarburo		40	49	40
Aceite de hidrocarburo		24	15	19
Antioxidante		1	1	1

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Las combinaciones con otros sistemas poliméricos resultan sencillísimas para el especialista.

También se pueden añadir a la masa adhesiva cargas minerales, fibras y esferas huecas o macizas.

La masa autoadhesiva termofusible presenta un punto de reblandecimiento superior a 50ºC, preferentemente desde 70ºC hasta 220ºC, con mayor preferencia de 75ºC hasta 140ºC.

La temperatura de transición vítrea dinámica de la fase elastómera de la matriz autoadhesiva es inferior a 15ºC, preferiblemente de -3ºC hasta -30ºC, con mayor preferencia de -9ºC hasta -25ºC, para una frecuencia de 0,1 rad/s.

Los emplastos, concretamente, deben cumplir grandes requisitos en cuanto a las propiedades adherentes. Para una aplicación ideal, la masa autoadhesiva termofusible debería tener una gran pegajosidad. Su adhesión a la piel y al dorso del soporte debería estar adaptada a la función. Además, para evitar desprendimientos, la masa autoadhesiva termofusible debe poseer una elevada resistencia al cizallamiento.

Rebajando apropiadamente la temperatura de transición vítrea de la masa autoadhesiva mediante la selección de los taquificantes y de los plastificantes, así como del tamaño molecular del polímero y de la distribución molecular de los componentes empleados, se garantiza la necesaria adherencia funcional a la piel y al dorso del soporte.

La alta resistencia al cizallamiento de la masa autoadhesiva aquí empleada se alcanza gracias a la gran cohesividad del copolímero en bloque. La buena pegajosidad es el resultado de la combinación de taquificantes y plastificantes empleada.

Propiedades del producto tales como la pegajosidad, la temperatura de transición vítrea y la resistencia al cizallamiento se pueden cuantificar bien mediante una medición de frecuencia dinámico-mecánica. Para ello se emplea un reómetro dirigido por la tensión de cizallamiento.

Los resultados de este método de medición arrojan información sobre las propiedades físicas de un material, atendiendo a su componente viscoelástico.

Para ello la masa autoadhesiva termofusible se hace oscilar a una determinada temperatura entre dos placas paralelas, con frecuencias variables y baja deformación (zona viscoelástica lineal). Mediante un registrador asistido por ordenador se calcula el cociente (Q = tan \delta) entre el módulo de disipación (G'', componente viscoso) y el módulo de almacenamiento (G', componente elástico):

Q = tan \delta = G''/G'

Para la sensación subjetiva de pegajosidad ("tack") se elige una frecuencia alta y para la resistencia al cizallamiento una frecuencia baja.

Un valor numérico elevado indica una mejor pegajosidad y una peor resistencia al cizallamiento.

El intervalo de transición vítrea complejo-dinámica es la zona de paso del estado amorfo al estado viscoelástico. Corresponde al máximo de la función de temperatura para una frecuencia predeterminada.

Denominación	T_{G} a baja	Adaptación a baja frecuencia	Pegajosidad a alta frecuencia
	frecuencia	y temperatura ambiente	y temperatura ambiente
Masa autoadhesiva A	4 \pm 2ºC	tan \delta = 0,08 \pm 0,03	tan \delta = 0,84 \pm 0,03
Masa autoadhesiva B	- 9 \pm 2ºC	tan \delta = 0,32 \pm 0,03	tan \delta = 1,70 \pm 0,03

Se prefieren las masas autoadhesivas termofusibles según la presente invención, cuya relación del componente viscoso al componente elástico es mayor que 0,7 para una frecuencia de 100 rad/s a 25ºC, o las masas autoadhesivas termofusibles, cuya relación del componente viscoso al componente elástico, para una frecuencia de 0,1 rad/s a 25ºC, es inferior a 0,6, con preferencia entre 0,35 y 0,02 y con mayor preferencia entre 0,3 y 0,1.

En casos excepcionales se puede conseguir un empleo modificado del dispositivo mediante su espumación.

Los dispositivos provistos de los principios activos se espuman preferentemente con gases inertes como nitrógeno, dióxido de carbono, gases nobles, hidrocarburos o aire, o bien con sus mezclas. En algunos casos ha dado buen resultado una espumación adicional por descomposición térmica de sustancias que desprenden gases, como por ejemplo compuestos azoicos, carbonatos e hidrazidas.

El grado de espumación, o sea la proporción de gas, debería ser al menos del 5% en volumen y puede llegar hasta un 85% en volumen. En la práctica han dado buenos resultados los valores de 10% en volumen hasta 75% en volumen, con preferencia 50% en volumen. Si se trabaja a temperaturas relativamente altas, de unos 100ºC, y a presión interior bastante elevada, se obtienen unas capas de adhesivo espumadas de poro muy abierto, que tienen una permeabilidad al aire y al vapor de agua especialmente buena.

El dispositivo tiene la característica ventajosa de adaptarse bien, incluso sobre las superficies irregulares, gracias a la elasticidad y plasticidad del producto espumado.

Al mismo tiempo, con las celdillas de la espuma se incrementa sobreproporcionalmente el transporte de los principios activos, con lo cual se alcanzan niveles muy buenos de liberación.

Un método especialmente apropiado para elaborar el dispositivo de la presente invención espumado trabaja según el sistema de espumación por mezcla. Con esta finalidad, la masa adhesiva termoplástica se mezcla a alta presión y a temperatura mayor que el punto de reblandecimiento (aproximadamente 120ºC) con los gases previstos, por ejemplo nitrógeno, aire o dióxido de carbono, en distintas proporciones volumétricas (de un 10% en volumen hasta un 80% en volumen) dentro de un sistema estator/rotor.

Mientras que la presión previa del gas es mayor que 100 bar, las presiones de la mezcla gas/termoplástico en el sistema son de 40 hasta 100 bar, con preferencia de 40 hasta 70 bar. La espuma autoadhesiva resultante puede llegar seguidamente a la máquina de aplicación a través de una tubería. Como maquinaria de aplicación se usan boquillas, extrusoras o sistemas de cámaras habituales del comercio.

Como ya es sabido, la interacción de los principios activos con la piel se modula con los intensificadores incorporados en la masa adhesiva y se refuerza mediante el efecto oclusivo de la masa adhesiva y de la cubrición. Por contraposición, empleando recubrimientos transpirables en combinación con materiales soporte igualmente transpirables se puede conseguir, por ejemplo durante actividades deportivas,

a): una sensación subjetiva de comodidad por parte del usuario y

b): una penetración de los principios activos en la piel, definida por el tipo de liberación, mediante una interacción continua con el entorno (por ejemplo, supresión del sudor corporal).

A la inversa, con el método aquí mencionado también se puede conseguir una permeabilidad desde fuera del sistema de emplasto dotado. Por lo tanto esta propiedad del producto permite llevar sustancias desde fuera, a través del soporte, hacia la zona de contacto entre el adhesivo dotado y la piel, incluso después de la propia aplicación (instilar líquidos, limpiar, etc.). Estas sustancias podrían, por ejemplo, poseer un efecto intensificador adicional, o bien iniciar, atenuar o modular adecuadamente la acción medicamentosa para beneficio del consumidor.

Gracias a la espumación del dispositivo y por tanto a los poros abiertos en la masa, usando un soporte ya poroso y recubriéndolo con el dispositivo, se obtienen productos con buena permeabilidad al aire y al vapor de agua. La cantidad necesaria del dispositivo se reduce notablemente sin merma de las propiedades y de la eficacia del dispositivo.

La espumación también suele disminuir la viscosidad del dispositivo. Así se rebaja la energía de fusión y también se pueden recubrir directamente los materiales soporte térmicamente inestables.

También es ventajoso, sobre todo para su empleo en productos médicos, que la masa dotada esté aplicada parcialmente sobre el material soporte, por ejemplo mediante impresión reticular, termoserigrafía, termoflexografía o huecograbado, pues los materiales soporte recubiertos completamente de autoadhesivo pueden provocar irritaciones mecánicas de la piel cuando se aplican en condiciones desfavorables.

La masa adhesiva también se puede aplicar mediante pulverización, por ejemplo, dando lugar a una capa de forma más o menos irregular.

La aplicación parcial permite disipar la pérdida de agua transepidérmica a través de canales regulados y mejora la transpiración de la piel al sudar, sobre todo si se usan materiales soporte permeables al aire y al vapor de agua. Así se evitan las irritaciones cutáneas causadas por acumulación de líquidos corporales. Los canales de disipación permiten eliminarlos.

La aplicación se realiza preferentemente formando casquetes poligeométricos, sobre todo, de modo que presenten una relación entre diámetro y altura menor que 5:1. Asimismo, también se puede imprimir sobre el material soporte otro tipo de formas y muestras, por ejemplo, un modelo de impresión de marcas o muestras alfanuméricas combinadas, como retículas, rayas o líneas en zigzag.

La masa dotada puede estar repartida uniformemente sobre el material soporte, pero también se puede aplicar con distinto espesor y densidad sobre la superficie, con el fin de adaptar el producto a la funcionalidad.

El principio de la termoserigrafía consiste en el empleo de una plantilla redonda giratoria, en forma de tambor perforado sin costuras y calentado, que se alimenta a través de una boquilla con la masa preferida. Un labio de boquilla especialmente conformado (rasqueta cuadrada o redonda) presiona la masa - alimentada a través de un canal y atravesando las perforaciones de la plantilla - sobre la cinta soporte, la cual avanza a una velocidad correspondiente a la velocidad de rotación del tambor giratorio. La cinta es conducida por un cilindro de contrapresión hacia la superficie externa del tambor giratorio calentado.

La formación de los pequeños casquetes dotados tiene lugar mediante el siguiente mecanismo:

La presión ejercida por la rasqueta transfiere la masa dotada sobre el material soporte a través de las perforaciones de la plantilla. El tamaño de los casquetes formados viene determinado por el diámetro de los agujeros del tamiz. El tamiz se levanta de la cinta soporte a la velocidad de transporte de la misma (velocidad de rotación del tambor). Gracias a la gran adherencia de la masa autoadhesiva y a la cohesión interna del adhesivo termofusible, la base de los casquetes pegados al soporte extrae nítidamente la cantidad limitada de masa autoadhesiva termofusible existente en los agujeros y se aprieta sobre el soporte, debido a la presión ejercida por la rasqueta.

Al terminar este transporte, sobre dicha base predeterminada se forma la superficie más o menos curvada del casquete, en función de la reología de la masa autoadhesiva termofusible. La relación entre la altura y la base del casquete depende de la relación entre el diámetro del agujero y el grosor de la pared del tambor, así como de las propiedades físicas de la masa autoadhesiva (fluidez, tensión superficial y ángulo de humectación sobre el material soporte).

En la plantilla de termoserigrafía, la proporción perfil/agujero puede ser menor que 3:1, con preferencia menor o igual a 1:1, sobre todo igual a 1:3.

El mecanismo de formación de los casquetes descrito arriba requiere preferentemente el uso de materiales soporte que sean absorbentes o que al menos puedan humectarse con la masa dotada. Las superficies de los soportes no humectables deben tratarse previamente mediante procesos químicos o físicos, lo cual puede llevarse a cabo con medidas adicionales, como por ejemplo descarga corona o recubrimiento con sustancias que mejoran la humectación.

El método de aplicación indicado permite definir el tamaño y la forma de los casquetes. Los valores de adherencia relevantes para el uso, que determinan la calidad de los productos elaborados, están comprendidos en un margen de tolerancia muy estrecho, si el recubrimiento es adecuado. Para la base de los casquetes se puede escoger un diámetro de 10 \mum hasta 5000 \mum, la altura de los casquetes puede ser de 20 \mum hasta 2000 \mum, con preferencia de 50 \mum hasta 1000 \mum. Los diámetros menores están previstos para los soportes lisos y los diámetros y alturas mayores para los soportes rugosos o muy porosos.

La situación de los casquetes sobre el soporte se determina mediante la geometría ampliamente variable del aparato de aplicación, por ejemplo de grabado o de serigrafía. Mediante los parámetros citados y regulando las magnitudes, el perfil de propiedades deseado para el recubrimiento se puede ajustar con gran exactitud, a fin de adaptarlo a los diversos usos y materiales soporte.

El material soporte se aplica preferentemente a una velocidad superior a 2 m/minuto, sobre todo de 20 hasta 220 m/minuto, procurando que la temperatura de recubrimiento sea mayor que la temperatura de reblandecimiento.

El dispositivo dotado puede estar aplicado sobre el material soporte con un gramaje superior a 15 g/m^{2}, preferentemente entre 90 g/m^{2} y 400 g/m^{2}, sobre todo entre 130 g/m^{2} y 300 g/m^{2}.

El porcentaje de superficie recubierta con el dispositivo dotado debería ser al menos del 20% y puede llegar hasta aproximadamente el 95%; para los productos especiales preferentemente del 40% hasta el 60% y también del 70% hasta el 95%, lo cual puede conseguirse, si es necesario, mediante aplicaciones repetidas, pudiendo usar eventualmente dispositivos dotados que poseen diferentes propiedades y dotaciones.

La combinación de los dispositivos dotados y del recubrimiento parcial garantiza por un lado un pegado seguro del producto medicinal sobre la piel y por otro lado excluye las irritaciones alérgicas o mecánicas de la piel, al menos las visualmente reconocibles, aunque el empleo se prolongue durante varios días.

La depilación de las zonas corporales tratadas y la transferencia de masa sobre la piel son insignificantes debido a la gran cohesividad del dispositivo, porque éste no se ancla a la piel ni al vello; antes bien, un anclaje del dispositivo de hasta 12 N/cm (a lo ancho de la muestra) sobre el material soporte es bueno para usos médicos.

Gracias a los puntos de rotura controlada del recubrimiento no se remueven ni desplazan capas de piel durante el despegado. La falta de desplazamiento y la poca depilación de las capas de piel producen un grado de ausencia de dolor desconocido hasta ahora en estos sistemas tan adherentes. La regulación individual biomecánica de la adhesión, que también produce una disminución notable de la fuerza de adherencia de este dispositivo, facilita asimismo el despegado.

Según el material soporte y su sensibilidad térmica la masa puede aplicarse directamente o extenderse en primer lugar sobre un soporte auxiliar, para transferirla después al soporte definitivo.

También puede ser ventajoso un calandrado posterior del producto recubierto y/o un tratamiento previo del soporte, como descarga corona, para mejorar el anclaje de la capa adhesiva. Un tratamiento de la masa por reticulación a posteriori con haces de electrones o con radiación UV puede mejorar las propiedades deseadas.

Como soportes resultan adecuadas todas las superficies textiles rígidas y elásticas de materiales sintéticos y naturales. Se prefieren aquellos materiales soporte que, una vez aplicada la masa adhesiva, pueden emplearse de manera que satisfagan las propiedades de un vendaje funcional.

Como ejemplos cabe mencionar productos textiles como tejidos, mallas, napas de filamento continuo, velos, laminados, redes, folios, espumas y papeles. Estos materiales también se pueden someter a tratamientos previos o posteriores. Los pretratamientos corrientes son descarga corona e hidrofobación; los postratamientos usuales son calandrado, temperado, laminado con otras capas, troquelado y recubrimiento.

El material soporte recubierto con la masa puede presentar una permeabilidad al aire superior a 1 cm^{3}/(cm^{2}\cdots), con preferencia mayor que 15 cm^{3}/(cm^{2}\cdots), sobre todo mayor que 70 cm^{3}/(cm^{2}\cdots), y además una permeabilidad al vapor de agua superior a 500 g/(m^{2}\cdot24 h), con preferencia mayor que 1000 g/(m^{2}\cdot24 h), sobre todo mayor que 2000 g/(m^{2}\cdot24 h).

Al final, tras el proceso de recubrimiento, el dispositivo puede taparse con un material soporte antiadherente, como papel siliconado, o dotarse de un apósito o bien de un acolchado. A continuación los dispositivos se troquelan según el tamaño deseado.

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Es especialmente ventajoso que el dispositivo pueda esterilizarse, preferentemente mediante rayos \gamma (gamma). Esto es especialmente adecuado para la esterilización posterior de un sistema polimérico a base de copolímeros en bloque que no llevan ningún doble enlace, lo cual vale, sobre todo, para el copolímero en bloque de estireno-propileno-etileno-estireno según la presente invención. En este caso no se produce ninguna variación importante de las propiedades adhesivas por lo que respecta al uso.

El dispositivo de la presente invención puede tener una adherencia de al menos 1,5 N/cm, sobre todo una adherencia comprendida entre 2,5 N/cm y 5 N/cm. Sobre otros substratos se pueden alcanzar mayores adherencias.

Seguidamente se describen unas formas de ejecución especialmente ventajosas de la presente invención, sin pretender limitarla innecesariamente.

De acuerdo con la presente invención se prepararon ejemplos de recetas para la liberación de diversos principios activos. Todas las recetas se elaboraron sin disolventes, en una amasadora de laboratorio, a una temperatura comprendida entre 90ºC y 180ºC. El principio activo farmacéutico se añadió durante la fase de enfriamiento, a una temperatura que, en el caso de fármacos sólidos, era 10ºC superior al correspondiente punto de fusión. Las muestras de laboratorio para comprobación de las recetas se prepararon mediante una prensa en caliente.

Ejemplo 1 Preparado con 5% en peso de principio activo

En una amasadora de laboratorio se mezclaron, fundiendo a 150ºC, 39,0 g de Septon 4033 (Kuraray), 57,0 g de Regalite 91 (Hercules), 46,5 g de Hercules MBG 274 (Hercules) y 1,4 g de Irganox 1010 (Ciba), y se homogenizó todo durante unos 90 minutos. Después se añadieron a 100ºC 7,5 g de Ibuprofeno y se homogenizó durante 60 minutos más. Finalmente, la masa caliente se vertió sobre una cubeta siliconada. Para preparar las muestras de laboratorio, en una prensa de fusión a 100ºC, entre dos papeles separadores siliconados, se prensaron 10,0 g de la masa enfriada, hasta un espesor de 400 \mum. A continuación, después de retirar el papel separador, sobre una cara de la capa adhesiva se pegó una lámina de poliéster siliconada. Sobre la cara opuesta se pegó una lámina de poli-éster provista de adhesivo. A partir de esta muestra se prepararon las probetas para determinar la adherencia y la liberación de principios activos.

Resultó una muestra incolora y transparente con una adherencia excelente y una cohesión muy buena. La adherencia medida sobre PMMA (poli(metacrilato de metilo)) en el ensayo de despegado a 90º fue de 18,7 N/cm, para una velocidad de arranque de 300 mm/min.

La liberación de principio activo se determinó por medio de una celda "Keshary-Chien", empleando una membrana de silicona y un tampón acuoso de fosfato como fase receptora. Durante un periodo de 24 h se liberaron 281 \mug/cm^{2} del principio activo incorporado.

Ejemplos 2 hasta 6

Preparados con 5% en peso de principio activo

De manera análoga al procedimiento del ejemplo 1 se prepararon los siguientes ejemplos de recetas.

Ejemplo	Principio activo	Adición a
2	Ácido salicílico	160ºC
3	Diclofenac	160ºC
4	Benzocaína	100ºC
5	Lidocaína\cdotHCl	130ºC
6	Bufexamac	160ºC

Ejemplos 7 hasta 9

Preparados con 1% en peso de principio activo

En una amasadora de laboratorio se mezclaron, fundiendo a 150ºC, 40,7 g de Septon 4033 (Kuraray), 59,4 g de Regalite 91 (Hercules), 48,4 g de Hercules MBG 274 (Hercules) y 1,4 g de Irganox 1010 (Ciba), y se homogenizó todo durante unos 90 minutos. Seguidamente se añadió 1,5 g del respectivo principio activo y se homogenizó durante 60 minutos más.

La elaboración posterior se llevó a cabo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

Ejemplo	Principio activo	Adición a
7	Clotrimazol	150ºC
8	Econazol	100ºC
9	Difenhidramina\cdotHCl	170ºC

Ejemplo 10 Preparado con 1% en peso de principio activo

Se preparó según la presente invención un dispositivo no espumado para liberar sustancias, el cual contenía un principio activo no hiperemizante. Como principio activo se empleó ibuprofeno.

El material soporte estaba formado por un tejido de algodón inelástico con una fuerza máxima de tracción superior a 80 N/cm y un alargamiento inferior al 20% para dicha fuerza máxima de tracción.

Esta masa autoadhesiva termofusible tenía la composición siguiente:

-: un copolímero en bloque SEPS constituido por segmentos duros y blandos, con un contenido de estireno del 13% molar en el polímero; su proporción en la masa adhesiva es del 35% en peso (Kuraray Co.)

-: 63% en peso de una resina de hidrocarburo parafínico en la masa adhesiva

-: menos del 1,0% en peso de un antioxidante (Irganox 1010 de Ciba)

-: 1% en peso de ibuprofeno

Los componentes del adhesivo se homogenizaron en un termomezclador a 165ºC durante 1,5 horas. El principio activo se incorporó en la fase de enfriamiento, a 100ºC, y se homogenizó durante 75 minutos más en el mezclador. La masa autoadhesiva se aplicó mediante una boquilla a toda la superficie del soporte. El recubrimiento directo tuvo lugar a 50 mm/min. y a una temperatura de 120ºC. El material soporte se recubrió con 170 g/m^{2}.

El material para emplastos así preparado tiene una liberación comparativamente buena del principio activo (estudio de liberación).

Tras la aplicación no se observó ninguna irritación cutánea.

Claims

1. Dispositivo para liberar principios activos, caracterizado porque tiene una temperatura de transición vítrea inferior a 15ºC para una frecuencia de 0,1 rad/s, porque posee al menos un 3% en peso de un copolímero en bloque SEPS y lleva al menos una sustancia activa de acción local o sistémica, que no es hiperemizante, y porque no está espumado.

2. Dispositivo para liberar sustancias, según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene distintos principios activos.

3. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad de principio(s) activo(s) que contiene es del 0,01 al 60% en peso, con preferencia del 0,1 al 20% en peso.

4. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción de bloques dobles A/B que contiene es superior al 30%, con preferencia superior al 60%.

5. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque contiene otros polímeros, los cuales están basados preferentemente en copolímeros en bloque.

6. Dispositivo para liberar sustancias, según la reivindicación 5, caracterizado porque los otros polímeros poseen al menos una fase dura A basada en estireno o en sus derivados y al menos una fase blanda B basada en etileno, butileno, propileno, isopreno, butadieno o en sus mezclas, con preferencia en etileno y butileno.

7. Dispositivo para liberar sustancias, según la reivindicación 5, caracterizado porque los polímeros están constituidos por copolímeros de dos bloques (A-B) y/o de tres bloques (ABA), con una proporción de copolímeros de dos bloques inferior al 80% en peso.

8. Dispositivo para liberar sustancias, según la reivindicación 5, caracterizado porque el contenido total de estireno en el sistema polimérico es inferior al 35% en peso y preferiblemente está comprendido entre el 5% y el 30% en peso.

9. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es adhesivo, con preferencia autoadhesivo.

10. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es una masa adhesiva termofusible, con una proporción de copolímero en bloque SEPS inferior al 3% en peso, formada concretamente por

a) 3 hasta 90% en peso de copolímeros en bloque, b) 5 hasta 80% en peso de \begin{minipage}[t]{100mm} taquificantes tales como resinas de hidrocarburo alifáticas, resinas terpénicas hidrogenadas, resinas de hidrocarburo hidrogenadas, resinas de ciclopentadieno, resinas de estireno-\alpha\text{-}metilestireno y poliisobutilenos de bajo peso molecular, \end{minipage} c) menos del 60% en peso de \begin{minipage}[t]{100mm} plastificantes tales como aceites de parafina, aceites de hidrocarburo alifáticos, ceras y ésteres y alcohol-éteres de ácidos grasos, \end{minipage} d) menos del 15% en peso de aditivos, e) menos del 5% en peso de estabilizadores, f) menos del 20% en peso de sustancias auxiliares para liberar el o los principios activos, g) menos del 60% en peso de principio activo o principios activos.

11. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura de transición vítrea dinámica de la fase elastomérica de la matriz autoadhesiva, para una frecuencia de 0,1 rad/s, es inferior a 15ºC y está comprendida preferentemente entre -3ºC y -30ºC, sobre todo entre -9ºC y -25ºC.

12. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se aplica parcialmente sobre un material soporte, sobre todo por impresión reticular, termoserigrafía, termoflexografía o por huecograbado.

13. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se pulveriza sobre un material soporte.

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14. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está aplicado sobre el material soporte formando casquetes poligeométricos.

15. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está aplicado sobre el material soporte con un gramaje superior a 15 g/m^{2}, preferentemente entre 90 g/m^{2} y 400 g/m^{2}, sobre todo entre 130 g/m^{2} y 300 g/m^{2}.

16. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el porcentaje de la superficie del material soporte recubierta con el dispositivo es como mínimo del 20%, preferentemente del 40% al 60%, sobre todo del 70% al 95%.

17. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material soporte recubierto con el dispositivo posee una permeabilidad al aire superior a 1 cm^{3}/(cm^{2}\cdots), con preferencia mayor que 15 cm^{3}/(cm^{2}\cdots), sobre todo mayor que 70 cm^{3}/(cm^{2}\cdots), y una permeabilidad al vapor de agua superior a 500 g/(m^{2}\cdot24 h), con preferencia mayor que 1000 g/(m^{2}\cdot24 h), sobre todo mayor que 2000 g/(m^{2}\cdot24 h).

18. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está esterilizado, preferentemente con rayos \gamma (gamma).

19. Dispositivo para liberar sustancias, según al menos una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque su adherencia es como mínimo de 1,5 N/cm, sobre todo comprendida entre 2,5 N/cm y 5 N/cm.