ES2247652T3

ES2247652T3 - Emplastos con principios activos y una masa adhesiva parcialmente aplicada.

Info

Publication number: ES2247652T3
Application number: ES98119834T
Authority: ES
Inventors: Peter Himmelsbach; Peter Jauchen; Katharina Broschk; Ulrich Dr. Kohler; Matthias Wasner
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1997-11-08
Filing date: 1998-10-20
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2018-10-20
Also published as: DE59812987D1; DE19749467A1; ATE301456T1; AU8936098A; EP0914820B1; DE19749467C2; EP0914820A1; AU736935B2; US6143317A

Abstract

PARCHE QUE CONTIENE PRINCIPIO ACTIVO CON UN MATERIAL DE SOPORTE Y UNA COMPOSICION ADHESIVA QUE SE COLOCA POR LO MENOS PARCIALMENTE ENCIMA, CARACTERIZADO PORQUE: A) LA COMPOSICION ADHESIVA CONTIENE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO, B) LA COMPOSICION ADHESIVA ES UNA COMPOSICION ADHESIVA TERMOFUSIBLE, C) LA COMPOSICION ADHESIVA ESTA EXPANDIDA.

Description

Emplastos con principios activos y una masa adhesiva parcialmente aplicada.

La presente invención se refiere a emplastos que contienen principios activos. Estos emplastos están formados por un material soporte sobre el que se aplica, al menos parcialmente, una masa adhesiva que contiene el principio activo -o si es preciso, varios de ellos- que se cede a la piel.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) son unas formas de administración de medicamentos que durante un intervalo definido de tiempo traspasan a la piel uno o varios fármacos en su punto de aplicación. Se distingue entre formas de administración de acción sistémica o local.

En las formas de administración de acción sistémica, el principio activo llega a la circulación sanguínea por difusión a través de la piel y puede hacer efecto en todo el cuerpo. En cambio las formas de administración de acción local solamente actúan sobre las zonas donde se aplican. El principio activo permanece en la piel o en las capas inferiores.

Los emplastos muy adherentes se recubren usualmente con una masa adhesiva de caucho-cinc por toda la superficie. El pegado de estos productos sobre la piel produce al arrancarlos claras irritaciones cutáneas y un esfuerzo mecánico de la piel. Sin sustancias auxiliares, el pegado solo puede deshacerse con dolor y, a veces, aparecen reacciones alérgicas. Además las masas adhesivas usadas producen con frecuencia una transferencia, es decir un traspaso, de masa sobre la piel.

El uso de masas adhesivas compatibles con la piel, como las masas adhesivas e hidrogeles de acrilato, no merece consideración por su baja estabilidad al cizallamiento y por su pegajosidad. Se puede mejorar mediante un tratamiento posterior, sobre todo por reticulación, pero el resultado total no es satisfactorio. El efecto propioceptivo es menor frente a los sistemas con una masa adhesiva de caucho-cinc.

Otros sistemas adhesivos conocidos, a base de copolímeros en bloque convencionales, por una parte son incompatibles con la piel debido a la gran adición de antioxidantes y hasta la fecha solo resultan apropiados para aplicaciones técnicas debido a su gran cohesión; por otra parte no pueden ajustarse de manera que se adhieran y fijen bien a la
piel.

Las masas adhesivas anteriormente mencionadas son del tipo autoadherente sensible a la presión y para su aplicación se pueden incluir en una matriz soporte, entendiendo como tal los disolventes o dispersantes, orgánicos o inorgánicos, corrientes.

Los sistemas sin matriz soporte se designan como sistemas 100% y tampoco son desconocidos. Se transforman en estado elástico o termoplástico. Un método habitual de transformación es la fusión. Estas masas adhesivas termofusibles ya se han descrito también en el estado técnico. Se basan en cauchos naturales o sintéticos y/o en otros polímeros sintéticos.

La ventaja de los sistemas 100% es que se evita el proceso técnico de eliminación de la matriz soporte, es decir del medio auxiliar, lo cual se traduce en un incremento de la productividad y en una disminución del gasto en maquinaria y energía. Asimismo se reduce la permanencia de materias residuales de la matriz soporte, favoreciendo así la disminución del potencial alérgeno.

Debido a su elevada dureza, la adherencia a la piel de estos sistemas al 100% es problemática.

Asimismo es sabido que tales masas autoadhesivas no se aplican solamente sobre toda la superficie, sino también formando retículas de puntos, por ejemplo mediante serigrafía (patente DE-PS 42 37 252), en que los puntitos de adhesivo pueden ser de distinto tamaño y/o pueden estar distribuidos de forma diferente (patente EP-PS 353 972), o mediante huecograbado de segmentos conectados en dirección longitudinal y transversal (patente DE-PS 43 08 649).

La ventaja de la aplicación reticular reside en que los materiales adhesivos son permeables al aire y al vapor de agua cuando el material soporte es poroso y suelen ser fácilmente despegables.

Sin embargo estos productos tienen la desventaja de que, cuando la capa de adhesivo, de por sí impermeable, cubre demasiada superficie, disminuye respectivamente la permeabilidad al aire y al vapor de agua y aumenta el consumo de masa adhesiva; cuando la capa de adhesivo cubre poca superficie se resienten las propiedades adherentes, es decir el producto se despega del substrato con demasiada facilidad, sobre todo en el caso de soportes basados en materiales textiles pesados.

En el estado técnico hay descritas numerosas formas de ejecución de emplastos con principios activos, que funcionan en parte según el principio de reserva, por el cual, la sustancia activa se va cediendo, por ejemplo, a través de una membrana; y en parte también con un sistema de matriz o con una complicada estructura de varias capas.

También es conocida la posibilidad de usar la masa adhesiva del emplasto como matriz para contener el principio activo. Además de las masas autoadhesivas aplicadas en solución, también se han propuesto para esta finalidad las masas adhesivas termofusibles, p.ej. en las patentes EP-A 663 431, EP-A 452 034, EP-A 305 757, DE-OS 43 10 012, DE-OS 42 22 334 y DE-C 42 24 325. Como principios activos, cuando se citan, figuran los de acción sistémica.

Como ejemplos de emplastos con principios activos cabe mencionar los que fomentan la circulación sanguínea, los cuales pertenecen al grupo de los sistemas terapéuticos de acción local. El empleo de estos emplastos está indicado para tratar dolores reumáticos, ciática, lumbago, rigidez de nuca, dolores de hombro y brazo, así como distorsiones y contorsiones musculares, agujetas o dolores musculares, articulares y nerviosos del aparato locomotor.

La capsaicina, la belladona y la nonivamida son principios activos conocidos de estos emplastos promotores de la circulación sanguínea local. En general es preciso que se adhieran fuertemente, porque se aplican al aparato locomotor. Habitualmente, toda la superficie de los emplastos se recubre con una masa adhesiva de caucho-resina que contiene el principio activo.

Pero estos emplastos, que casi siempre deben aplicarse sobre superficies grandes, después de arrancarlos dejan en parte irritaciones mecánicas evidentes en la piel de los pacientes sensibles. En algunos casos se producen reacciones alérgicas. Después de llevarlos durante mucho tiempo resulta hasta cierto punto doloroso quitarlos.

Otra desventaja de los emplastos termoactivos conocidos, dotados de una masa adhesiva a base de caucho natural que se aplica sobre el soporte del emplasto en forma de una solución con disolventes orgánicos, es el grado comparativamente menor de liberación del principio activo.

Dichas desventajas y otras se refieren igualmente a emplastos con principios activos que llevan otras sustancias distintas de las mencionadas.

Así, por ejemplo, la patente WO 94/02123 describe un emplasto con principios activos, basado en masas adhesivas termofusibles, que contiene principios activos de bajo punto de fusión y/o fácilmente volátiles, en una concentración de 2,5% en peso hasta 25% en peso. Los polímeros utilizados ahí son copolímeros de tres bloques A-B-A, formados por estireno-etileno-butileno-estireno, que se caracterizan por una baja pegajosidad inicial y una reducida adherencia sobre la piel.

Las patentes número EP 0663431 A2, EP 0443759 A3, EP 0452034 A2 y US 5371128 describen empleos de masas adhesivas termofusibles sensibles a la presión basadas en silicona, con varios aditivos y formas diferenciadas.

La patente DE 43 10 012 A1 describe la estructura de un sistema terapéutico dérmico, formado por mezclas fusibles de poli(met)acrilato.

La patente DE 43 16 751 C1 describe un sistema de cámara múltiple para la administración de principios activos.

La patente EP 0439180 describe un emplasto de principios activos para la administración de tulobuterol.

La patente EP 0305757 describe un emplasto de principios activos para la administración de nicotina.

La patente EP 0305758 describe un emplasto de principios activos para la administración de nitroglicerina.

La patente EP 0305756 describe un dispositivo de sustancias y su preparación y empleo.

La patente DE 37 43 945 A1 describe un dispositivo para la cesión de sustancias, así como el método para prepararlo. Las masas adhesivas termofusibles ahí descritas están basadas en SIS, pero el dispositivo no es autoadherente. Los márgenes de transformación indicados ahí son muy inferiores a los de las masas adhesivas termofusibles y no proporcionarían un anclaje suficiente para los sistemas descritos.

La patente WO 96/22083 muestra un adhesivo de poli-isobutileno para fines transdérmicos, que contiene un taquificante con elevado punto de transición vítrea. El adhesivo no está espumado.

La patente JP 07-196505 describe una administración de incometacina en adhesivos termofusibles. En este caso se usa una espuma de polietileno como material soporte.

La patente JP 59-155479 describe una masa adhesiva a base de un elastómero, que produce por reacción una espuma reticulada. No se describe ninguna liberación de sustancias.

La patente JP 08-092954 revela un apósito caliente que contiene un anestésico local. La masa adhesiva utilizada no es pegajosa ni autoadherente, sino un adhesivo laminado.

La patente US 5389168 revela una espuma adherente, pero esta se usa exclusivamente como adhesivo laminado. No se describe ninguna liberación de sustancias.

La patente JP 08-175979 revela un emplasto de principios activos, formado por un material soporte sobre el que se ha aplicado parcialmente una masa adhesiva termofusible. La masa adhesiva termofusible puede ser un copolímero en bloque A-B-A y contener uno o varios principios activos. Además, la masa adhesiva puede ser espumada y porosa. En realidad la permeabilidad al aire indicada se refiere solo a una lámina que contiene un sólido que se calienta. Esta permeabilidad es forzosamente necesaria porque el sólido que se calienta tiene compuestos de hierro. Este film permeable al aire, como integrante de una bolsa, sirve única y exclusivamente para llevar el elemento irradiador de calor, pero no define el emplasto como tal. La permeabilidad al aire de este film que forma la bolsa es forzosamente necesaria para el elemento irradiador de calor, porque se emplean elementos de irradiación térmica que se calientan por acción del aire.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención era proporcionar unos emplastos con principios activos que superaran las conocidas desventajas del estado técnico y se caracterizaran por una buena efectividad, es decir, por un grado relativamente alto de liberación y una buena compatibilidad cutánea, manteniendo una buena adherencia. También tenían que ser económicos y ecológicos de fabricar a escala industrial.

Dicho objetivo se resuelve mediante emplastos que contienen principios activos, según la reivindicación 1. Son objeto de las reivindicaciones secundarias formas de ejecución ventajosas de los emplastos de la presente invención. La presente invención incluye asimismo métodos de fabricación de tales emplastos.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a emplastos que contienen principios activos y están formados por un material soporte sobre el cual se ha aplicado parcialmente una masa adhesiva termofusible caracterizada porque

a): contiene 10% en peso hasta 90% en peso de copolímeros en bloque A-B/A-B-A con un porcentaje de copolímeros de dos bloques inferior al 80% en peso,

b): donde la fase A es sobre todo de poliestireno o sus derivados y el contenido total de estireno en la masa adhesiva es inferior al 35% en peso,

c): contiene 5% en peso hasta 80% en peso de taquificantes, especialmente de aceites, ceras, resinas y/o sus mezclas,

d): contiene menos del 60% en peso de plastificantes,

e): contiene menos del 15% en peso de aditivos,

f): contiene menos del 5% en peso de estabilizantes y

g): 0,01% en peso hasta 10% en peso de principio activo o principios activos, y

h): tiene una temperatura de transición vítrea dinámico-compleja menor que 10ºC a una frecuencia de 0,1 rad/s,

i): la masa adhesiva de poro abierto está espumada con un sistema de mezcla hasta un grado de espumación de, como mínimo, 5% en volumen, y

j): está aplicada sobre el material soporte formando casquetes poligeométricos, y

porque el material soporte recubierto de masa adhesiva presenta una permeabilidad al aire superior a 1 cm^{3}/cm^{2} \cdot s y una permeabilidad al vapor de agua superior a 500 g/(m^{2} \cdot 24 h).

Respecto a la presente invención, bajo la denominación de "principios activos" se entienden elementos químicos y compuestos orgánicos e inorgánicos que pueden migrar de los componentes de un emplasto genérico que los contiene, produciendo el efecto pretendido. Como campos de aplicación de los emplastos de la presente invención son de especial importancia la medicina humana y la medicina veterinaria. Sustancias típicas que pueden administrarse mediante los emplastos elaborados según la presente invención son:

Aceclidina, anfetaminil, anfetamina, amilnitrito, apofedrina, atebrina, alpostadil, azuleno, arecolina, anetol, hidrato de amileno, acetilcolina, acridina, ácido adenosín-trifosfórico, ácido L-málico, alimemazina, alitiamina, isotiocianato de alilo, aminoetanol, apicina, apiol, azatadina, alprenolol, etinazona, peróxido de benzoílo, alcohol bencílico, bisabolol, bis-nor-efedrina, butacetoluid, benacticina, alcanfor, colecalciferol, hidrato de cloral, clemastina, clorobutanol, capsaicina, ciclopentamina, clobutinol, chamazuleno, dimetocaína, codeína, cloropromacina, quinina, clorotimol, ciclofosfamida, cincocaína, clorambucilo, clorofenesina, dietiletano, diviniletano, dexclorofeniramina, dinoprostona, dixiracina, efedrina, etosuximida, enalilpropimal, emilcamato, tetranitrato de eritrol, emetina, enflurano, eucaliptol, etofenamato, etilmorfina, fentanilo, fluanisona, guajazuleno, halotano, hiosciamina, histamina, fencarbamida, hidroxicaína, hexilresorcina, citrato de isoaminilo, nitrato de isosorbida, ibuprofeno, yodo, yodoformo, isoaminilo, lidocaína, lopirin, levamisol, metadona, metiprilona, metilfenidato, mefenesina, metilefedrina, meclastina, metopromazina, mesuximida, nicetamida, norpseudoefedrina, mentol, metoxiflurano, metilpentinol, metixeno, mesoprostol, oxitetracaína, oxiprenolol, oxifenbutazona, oxiquinolina, pineno, prolintano, prociclidina, piperazina, pivazida, fensuximida, procaína, fenindamina, prometazina, pentetrazol, profenamina, perazina, fenol, petidina, pilocarpina, prenilamina, fenoxibenzamina, resoquina, escopolamina, ésteres del ácido salicílico, esparteína, tricloroetileno, timolol, trifluperazina, tetracaína, trimipramina, tranilcipromina, trimetadiona, tibamato, timol, tioridazina, ácido valproico, verapamilo, así como otros principios activos conocidos del especialista que pueden absorberse a través de la piel, incluyendo las mucosas. Evidentemente esta relación no es excluyente.

La dispersión de los principios activos en la masa adhesiva se lleva a cabo preferentemente en un termohomogenizador, p.ej. en termomezcladoras, termoamasadoras, cilindros o en sistemas de tornillo sin fin. El principio activo se puede agregar a la masa adhesiva completamente elaborada. También puede incorporarse, por ejemplo, en una etapa intermedia o a la mezcla de partida.

Como masas adhesivas se pueden usar ventajosamente masas adhesivas termofusibles basadas en cauchos naturales y sintéticos, y en otros polímeros sintéticos como acrilatos, metacrilatos, poliuretanos, poliolefinas, poli(derivados de vinilo), poliésteres o siliconas, combinadas con los aditivos correspondientes, por ejemplo con resinas adherentes, plastificantes, estabilizadores y otras sustancias auxiliares.

Su punto de reblandecimiento debería ser superior a 50ºC, porque la temperatura de aplicación suele ser al menos de 90ºC, preferentemente entre 120ºC y 150ºC o entre 180ºC y 240ºC en el caso de las siliconas. Eventualmente, puede ser recomendable una reticulación a posteriori por radiación UV o con haces de electrones.

Las masas adhesivas termofusibles a base de copolímeros en bloque se distinguen por sus múltiples posibilidades de variación. Rebajando adecuadamente la temperatura de transición vítrea de la masa autoadhesiva mediante la elección de los taquificantes y los plastificantes, así como del tamaño molecular del polímero y de la distribución molecular de los componentes utilizados, se garantiza la necesaria adherencia funcional a la piel, incluso en zonas críticas del aparato locomotor humano.

La elevada resistencia al cizallamiento de la masa adhesiva termofusible se logra gracias a la gran cohesividad del polímero. La buena pegajosidad es el resultado de la combinación empleada de taquificantes y plastificantes.

La masa adhesiva termofusible está basada en copolímeros en bloque A-B, A-B-A o en sus mezclas. La fase dura A es, sobre todo, de poliestireno o de sus derivados y la fase blanda B contiene etileno, propileno, butileno, butadieno, isopreno o sus mezclas, y en este caso, con especial preferencia, etileno y butileno o sus mezclas.

La fase blanda B también puede contener bloques de poliestireno en una proporción de hasta 20% en peso, pero el porcentaje total de estireno debería ser siempre inferior al 35% en peso. Las proporciones de estireno se mantienen preferentemente entre 5% y 30%, ya que un contenido menor de estireno hace que la masa adhesiva sea más adapta-
ble.

La mezcla apropiada de copolímeros de dos y tres bloques resulta especialmente ventajosa cuando el contenido de copolímeros de dos bloques es inferior al 80% en peso.

La masa adhesiva termofusible tiene la siguiente composición:

10 hasta 90% en peso de	copolímeros en bloque,
5 hasta 80% en peso de	\begin{minipage}[t]{115mm} taquificantes, tales como aceites, ceras, resinas y/o sus mezclas, preferentemente combinaciones de resinas y aceites,\end{minipage}
menos del 60% en peso de	plastificantes,
menos del 15% en peso de	aditivos,
menos del 5% en peso de	estabilizantes,
0,01 hasta 10% en peso de	principio activo o principios activos.

Los aceites, ceras y resinas, de tipo alifático o aromático, utilizados como taquificantes son preferentemente aceites, ceras y resinas de hidrocarburo. Los aceites o las ceras de hidrocarburos parafínicos favorecen la adherencia a la piel gracias a su consistencia. Como plastificantes pueden usarse ácidos grasos de cadena media o larga y/o sus ésteres. Estas adiciones sirven para ajustar las propiedades adhesivas y la estabilidad. También se pueden añadir otros estabilizadores y sustancias auxiliares.

También se pueden añadir a la masa adhesiva cargas minerales, fibras y esferas huecas o macizas.

La masa adhesiva termofusible presenta un punto de reblandecimiento superior a 50ºC, preferentemente desde 70ºC hasta 220ºC, con mayor preferencia de 75ºC hasta 140ºC.

Las masas adhesivas termofusibles están preferentemente ajustadas para que a una frecuencia de 0,1 rad/s presenten una temperatura de transición vítrea dinámico-compleja menor que 10ºC, preferiblemente de 0ºC hasta -30ºC, con mayor preferencia de -6ºC hasta -25ºC.

Los emplastos, concretamente, deben cumplir grandes requisitos en cuanto a las propiedades adherentes. Para una aplicación ideal, la masa adhesiva termofusible debería tener una gran pegajosidad. Su adherencia sobre la piel y el dorso del soporte debería estar adaptada a la función. Además, para evitar desprendimientos, la masa adhesiva termofusible debe poseer una elevada resistencia al cizallamiento.

Rebajando apropiadamente la temperatura de transición vítrea de la masa autoadhesiva mediante la selección de los taquificantes y de los plastificantes, así como del tamaño molecular del polímero y de la distribución molecular de los componentes empleados, se garantiza la necesaria adherencia funcional a la piel y al dorso del soporte.

La alta resistencia al cizallamiento de la masa autoadhesiva aquí empleada se alcanza gracias a la gran cohesividad del copolímero en bloque. La buena pegajosidad es el resultado de la combinación de taquificantes y plastificantes empleada.

Propiedades del producto tales como la pegajosidad, la temperatura de transición vítrea y la resistencia al cizallamiento se pueden cuantificar bien mediante una medición de frecuencia dinámico-mecánica. Para ello se emplea un reómetro dirigido por la tensión de cizallamiento.

Los resultados de este método de medición arrojan información sobre las propiedades físicas de un material, atendiendo a su componente viscoelástico. Para ello, la masa adhesiva termofusible se hace oscilar a una determinada temperatura entre dos placas paralelas, con frecuencias variables y baja deformación (zona viscoelástica lineal). Mediante un registrador asistido por ordenador se calcula el cociente (Q = tan \delta) entre el módulo de disipación (G'', componente viscoso) y el módulo de almacenamiento (G', componente elástico):

Q = tan \ \delta = G''/G'

Para la sensación subjetiva de pegajosidad ("tack") se elige una frecuencia alta y para la resistencia al cizallamiento una frecuencia baja.

Un valor numérico elevado indica una mejor pegajosidad y una peor resistencia al cizallamiento.

La temperatura de transición vítrea es aquella a la cual los polímeros amorfos o parcialmente cristalinos pasan del estado líquido o gomo-elástico al estado duro-elástico o vítreo, y viceversa (Diccionario químico Römpp, 9ª edición, volumen 2, página 1587, editorial Georg Thieme, Stuttgart - Nueva York, 1990). Corresponde al máximo de la función de temperatura a una frecuencia determinada. En concreto, para las aplicaciones médicas se necesita un punto de transición vítrea relativamente bajo.

Denominación	T_{G} a baja frecuencia	Adaptabilidad a baja frecuencia	Pegajosidad a alta frecuencia
		y temperatura ambiente	y temperatura ambiente
Masa autoadhesiva	-12 \pm 2ºC	tan \delta = 0,88 \pm 0,03	tan \delta = 0,84 \pm 0,03
termofusible A
Masa autoadhesiva	-9 \pm 2ºC	tan \delta = 0,32 \pm 0,03	tan \delta = 1,70 \pm 0,03
termofusible B

Se prefieren masas adhesivas termofusibles según la presente invención, cuya relación del componente viscoso al componente elástico, para una frecuencia de 100 rad/s a 25ºC, es mayor que 0,7, con preferencia de 1,0 hasta 5,0; o masas adhesivas termofusibles, cuya relación del componente viscoso al componente elástico, para una frecuencia de 0,1 rad/s a 25ºC, es inferior a 0,6, con preferencia entre 0,4 y 0,02, y con mayor preferencia entre 0,3 y 0,1.

Para garantizar el uso funcional de los emplastos, las masas adhesivas están espumadas.

Las masas adhesivas dotadas de los principios activos se espuman preferentemente con gases inertes como nitrógeno, dióxido de carbono, gases nobles, hidrocarburos o aire, o bien con sus mezclas. En algunos casos ha dado buen resultado una espumación adicional por descomposición térmica de sustancias que desprenden gases, como por ejemplo compuestos azoicos, carbonatos e hidrazidas.

El grado de espumación, es decir la proporción de gas, es como mínimo de un 5% en volumen y puede llegar hasta un 85% en volumen. En la práctica han dado buenos resultados los valores de 10% en volumen hasta 75% en volumen, con preferencia 50% en volumen. Si se trabaja a temperaturas relativamente altas, de unos 100ºC, y a presión interior bastante elevada, se obtienen unas capas de adhesivo espumadas de poro muy abierto, que tienen una permeabilidad al aire y al vapor de agua especialmente buena.

Las propiedades ventajosas de las capas adherentes según la presente invención, como poco consumo de adhesivo, gran pegajosidad y buena adaptabilidad, incluso a superficies irregulares, pueden aprovecharse óptimamente para el sector de los emplastos con principios activos, gracias a la elasticidad y plasticidad de las masas adhesivas espumadas y a la pegajosidad inicial.

Al mismo tiempo, con las celdillas de la espuma se incrementa sobreproporcionalmente el transporte de los principios activos, con lo cual se alcanzan niveles muy buenos de liberación.

El método para elaborar la masa adhesiva espumada de la presente invención trabaja según el sistema de espumación por mezcla. Para ello la masa adhesiva termoplástica se mezcla a alta presión y a una temperatura mayor que el punto de reblandecimiento (de aproximadamente 120ºC), con los gases previstos, por ejemplo nitrógeno, aire o dióxido de carbono, en distintas proporciones volumétricas (de un 10 hasta un 80% en volumen) en un sistema estator/rotor. Mientras que la presión previa del gas es mayor que 100 bar, las presiones de la mezcla gas/termoplástico dentro del sistema son de 40 hasta 100 bar, con preferencia de 40 hasta 70 bar. La espuma autoadhesiva resultante puede llegar seguidamente a la máquina de aplicación a través de una tubería. Como maquinaria de aplicación se usan boquillas, extrusoras o sistemas de cámaras habituales del comercio.

Como ya es sabido, la interacción de los principios activos con la piel se modula con los intensificadores incorporados en la masa adhesiva y se refuerza mediante el efecto oclusivo de la masa adhesiva y de la cubrición. Por contraposición, empleando recubrimientos transpirables en combinación con materiales soporte igualmente transpirables se puede conseguir, por ejemplo durante actividades deportivas,

a): una sensación subjetiva de comodidad por parte del usuario y

b): una penetración de los principios activos en la piel, definida por el tipo de liberación, mediante una interacción continua con el entorno (por ejemplo, supresión del sudor corporal).

A la inversa, con el método aquí mencionado también se puede conseguir una permeabilidad desde fuera del sistema de emplasto dotado. Por lo tanto esta propiedad del producto permite llevar sustancias desde fuera, a través del soporte, hacia la zona de contacto entre el adhesivo dotado y la piel, incluso después de la propia aplicación (instilar líquidos, limpiar, etc.). Estas sustancias podrían, por ejemplo, poseer un efecto intensificador adicional, o bien iniciar, atenuar o modular adecuadamente la acción medicamentosa para beneficio del consumidor.

Para demostrar las ventajas de una masa adhesiva termofusible espumada frente a una sin espumar se han llevado a cabo varias series de ensayos en el reómetro regulado por la tensión de cizallamiento. Se seleccionaron distintas masas adhesivas termofusibles.

Para ello las masas adhesivas termofusibles espumadas y no espumadas se hicieron oscilar de nuevo a una temperatura determinada entre dos placas paralelas con frecuencias variables y baja deformación (zona viscoelástica lineal). A continuación se calculó por ordenador el cociente (Q = tan \delta) entre el módulo de disipación (G'', componente viscoso) y el módulo de almacenamiento (G', componente elástico):

Q = tan \ \delta = G''/G'

En la tabla siguiente, para mayor simplicidad, masa adhesiva termofusible se abrevia como MAT.

MAT A a base de acrilato

MAT B y C a base de copolímeros en bloque

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Denominación	Adaptabilidad a baja frecuencia	Pegajosidad a alta frecuencia
	y temperatura ambiente	y temperatura ambiente
MAT A (no espumada)	tan \delta = 0,35 \pm 0,05	tan \delta = 0,45 \pm 0,05
MAT A Vol. espuma (N_{2})=50%	tan \delta = 0,46 \pm 0,05	tan \delta = 0,65 \pm 0,05
MAT A (no espumada)	tan \delta = 0,45 \pm 0,05	tan \delta = 0,50 \pm 0,05
MAT A Vol. espuma (N_{2})=70%	tan \delta = 0,58 \pm 0,05	tan \delta = 0,68 \pm 0,05
MAT B (no espumada)	tan \delta = 0,15 \pm 0,05	tan \delta = 1,7 \pm 0,05
MAT B Vol. espuma (N_{2})=50%	tan \delta = 0,27 \pm 0,05	tan \delta = 1,85 \pm 0,05
MAT C (no espumada)	tan \delta = 0,16 \pm 0,03	tan \delta = 1,1 \pm 0,03
MAT C Vol. espuma (N_{2})=50%	tan \delta = 0,31 \pm 0,05	tan \delta = 1,25 \pm 0,05

Los resultados muestran un claro incremento de los valores de tan \delta debido a la espumación, es decir una mejora medible de la adaptabilidad y de la pegajosidad.

Gracias a la espumación de la masa adhesiva y, por tanto, a los poros abiertos en ella, empleando un soporte ya poroso y recubriéndolo con dicha masa, resultan productos con buena permeabilidad al aire y al vapor de agua. La cantidad necesaria de masa adhesiva se reduce considerablemente, sin perjuicio de las propiedades adherentes. Las masas adhesivas poseen una pegajosidad (tack) sorprendentemente elevada, pues hay mayor volumen por gramo de masa y por lo tanto más superficie adherente, disponible para humectar el substrato sobre el que debe realizarse el pegado. La plasticidad de las masas adhesivas aumenta debido a la estructura espumada. El anclaje sobre el material soporte también mejora con ello. Además, la capa de adhesivo espumada confiere a los productos un tacto blando y suave.

La espumación también suele disminuir la viscosidad de las masas adhesivas, lo cual rebaja la energía de fusión y permite recubrir directamente materiales soporte térmicamente inestables.

Las ventajas del producto debidas a la espumación de las masas adhesivas, como elevada adherencia y buena permeabilidad al aire y al vapor de agua, se pueden deducir de las mediciones siguientes. Para las mediciones se recubrieron unos emplastos con masas adhesivas termofusibles espumadas y otros emplastos con masas adhesivas termofusibles sin espumar y luego se compararon entre sí.

Ejemplo 1

A igual gramaje de masa, los emplastos con masas adhesivas termofusibles espumadas se adhieren más fuertemente sobre la piel que los emplastos con masas adhesivas termofusibles no espumadas. Como la adherencia sobre la piel varía según su tipo, a la masa adhesiva no espumada se le asignó un índice de 100 y el emplasto espumado se refirió a él. De este modo se obtuvieron los siguientes resultados:

Índice = adherencia sobre la piel (espumada)/adherencia sobre la piel (no espumada)

La tabla siguiente indica el aumento de la adherencia sobre la piel.

Masa aplicada	Tejido	Velo
Tejido (inelástico)	(elástico)
40 g/m^{2}	105-110%
60 g/m^{2}		120-130%
80 g/m^{2}	110-125%	110-120%
120 g/m^{2}	120-170%

Ejemplo 2

A igual gramaje de masa, los emplastos con masas adhesivas termofusibles espumadas son más permeables al aire que los emplastos con masas adhesivas termofusibles no espumadas. En las muestras analizadas la permeabilidad al aire de los emplastos con masas adhesivas no espumadas fue inferior a 1 cm^{3}/cm^{2}/seg. Las permeabilidades al aire están referidas a un grado de espumación del 50% en el producto final.

La tabla siguiente muestra la permeabilidad al aire (en 1 cm^{3}/cm^{2}/seg.) dependiendo del gramaje de masa aplicado.

Masa	Tejido	Tejido	Tejido	Velo
aplicada	(inelástico)	(elástico)	(elástico)
		no dilatado	dilatado
40 g/m^{2}	6-19
60 g/m^{2}				90-110
80 g/m^{2}	3-8	20-35	90-110
120 g/m^{2}	0,5-3

Ejemplo 3

La permeabilidad al aire depende del grado de espumación. Los resultados se calcularon para un gramaje de masa aplicada de 80 g/m^{2}.

La tabla siguiente muestra la permeabilidad al aire dependiendo del grado de espumación.

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Grado de espumación	Tejido inelástico
30%	2-5 cm^{3}/cm^{2}/seg.
50%	3-8 cm^{3}/cm^{2}/seg.
70%	7-25 cm^{3}/cm^{2}/seg.

Ejemplo 4

Para la piel también es de especial importancia la permeabilidad al vapor de agua. Los emplastos análogos con masas adhesivas termofusibles no espumadas son impermeables al vapor de agua. Las muestras reproducidas se acondicionaron previamente a 23,5ºC. Como parámetros de ensayo se citan por ejemplo la temperatura de 37ºC, la presión de vapor de saturación de 6,274 kPa y la humedad relativa del 30%.

La tabla siguiente indica el grado de permeabilidad al vapor de agua dependiendo del gramaje de masa aplicado.

Masa	Tejido (inelástico)	Tejido (elástico)	Velo en
aplicada	en g/m^{2}/24 h	no dilatado	g/m^{2}/24 h
		en g/m^{2}/24 h
40 g/m^{2}	1020
60 g/m^{2}			2740
80 g/m^{2}	520	2510
120 g/m^{2}	138

Ejemplo 5

Seguidamente se indica la permeabilidad al vapor de agua dependiendo del grado de espumación. Para ello se eligió un gramaje de masa aplicada de 80 g/m^{2}. Los parámetros descritos en el ejemplo 4 permanecen constantes.

La tabla siguiente indica la permeabilidad al vapor de agua dependiendo del grado de espumación.

Grado de espumación	Tejido inelástico,
	en g/m^{2}/24 h
30%	240
50%	520
70%	990

Las muestras con la misma masa adhesiva, pero sin espumar, tienen mucha menor o ninguna permeabilidad.

También es ventajoso, sobre todo para su empleo en productos médicos, que la masa adhesiva espumada solo esté aplicada parcialmente sobre el material soporte, por ejemplo mediante impresión reticular, termoserigrafía, termoflexografía o huecograbado, pues los materiales soporte recubiertos completamente de autoadhesivo pueden provocar irritaciones mecánicas de la piel cuando se aplican en condiciones desfavorables.

La aplicación parcial permite disipar la pérdida de agua transepidérmica a través de canales regulados y mejora la transpiración de la piel al sudar, sobre todo si se usan materiales soporte permeables al aire y al vapor de agua. Así se evitan las irritaciones cutáneas causadas por acumulación de líquidos corporales. Los canales de disipación permiten eliminarlos.

La masa adhesiva se aplica formando casquetes poligeométricos, sobre todo, de manera que presenten una relación entre diámetro y altura menor que 5:1.

La masa adhesiva espumada puede estar repartida uniformemente sobre el material soporte, pero también puede aplicarse con distinto espesor y densidad a la superficie, con el fin de adaptar el producto a la funcionalidad. Por último, también se puede aplicar el casquete sobre una superficie adherente, al menos parcialmente.

El principio de la termoserigrafía consiste en el empleo de una plantilla redonda giratoria en forma de tambor perforado sin costuras y calentado, que se alimenta a través de una boquilla con la masa adhesiva termofusible preferida. Un labio de boquilla especialmente configurado (rasqueta cuadrada o redonda) aprieta la masa adhesiva termofusible espumada -alimentada a través de un canal y atravesando las perforaciones de la plantilla- sobre la cinta de soporte, la cual avanza a una velocidad ajustada a la velocidad de rotación del tambor giratorio. La cinta es conducida mediante un cilindro de contrapresión hacia la superficie externa del tambor giratorio calentado.

La formación de los pequeños casquetes de adhesivo tiene lugar por medio del siguiente mecanismo:

La presión ejercida por la rasqueta transfiere la masa adhesiva termofusible espumada sobre el material soporte a través de las perforaciones de la plantilla. El tamaño de los casquetes formados viene predeterminado por el diámetro de los agujeros del tamiz. El tamiz se levanta de la cinta soporte a la velocidad de transporte de la misma (velocidad de rotación del tambor). Gracias a la gran adherencia de la masa autoadhesiva y a la cohesión interna del adhesivo termofusible, la base de los casquetes pegados al soporte extrae nítidamente la cantidad limitada de masa adhesiva termofusible existente en los agujeros y se aprieta sobre el soporte, debido a la presión ejercida por la rasqueta.

Al terminar este transporte, sobre dicha base predeterminada se forma la superficie más o menos curvada del casquete, en función de la reología de la masa adhesiva termofusible. La relación entre altura y base del casquete depende de la relación entre el diámetro del agujero y el grosor de la pared del tambor, así como de las propiedades físicas de la masa autoadhesiva (fluidez, tensión superficial y ángulo de humectación sobre el material soporte).

En la plantilla de termoserigrafía, la proporción perfil/agujero puede ser menor que 3:1, con preferencia menor o igual a 1:1, sobre todo igual a 1:3.

El mecanismo de formación de los casquetes descrito arriba requiere preferentemente el uso de materiales soporte que sean absorbentes o que al menos puedan humectarse con la masa adhesiva termofusible. Las superficies de los soportes no humectables deben tratarse previamente mediante procesos químicos o físicos, lo cual puede llevarse a cabo con medidas adicionales, como por ejemplo descarga corona o recubrimiento con sustancias que mejoran la humectación.

El método de aplicación indicado permite definir el tamaño y la forma de los casquetes. Los valores de adherencia relevantes para el uso, que determinan la calidad de los productos elaborados, están comprendidos en un margen de tolerancia muy estrecho, si el recubrimiento es adecuado. Para la base de los casquetes se puede escoger un diámetro de 10 \mum hasta 5000 \mum, la altura de los casquetes puede ser de 20 \mum hasta 2000 \mum, con preferencia de 50 \mum hasta 1000 \mum. Los diámetros menores están previstos para los soportes lisos y los diámetros y alturas mayores para los soportes rugosos o muy porosos.

La situación de los casquetes sobre el soporte se determina mediante la geometría ampliamente variable del dispositivo de aplicación, por ejemplo de grabado o de serigrafía. Mediante los parámetros citados y regulando las magnitudes, el perfil de propiedades deseado para el recubrimiento se puede ajustar con gran exactitud, a fin de adaptarlo a los diversos usos y materiales soporte.

El material soporte se aplica preferentemente a una velocidad superior a 2 m/minuto, sobre todo de 20 hasta 220 m/minuto, procurando que la temperatura de recubrimiento sea mayor que la temperatura de reblandecimiento.

La masa adhesiva termofusible espumada puede estar aplicada sobre el material soporte con un gramaje superior a 15 g/m^{2}, preferentemente entre 30 g/m^{2} y 400 g/m^{2}, sobre todo entre 130 g/m^{2} y 300 g/m^{2}.

El porcentaje de superficie recubierta con la masa adhesiva termofusible espumada debería ser al menos del 20% y puede llegar hasta aproximadamente el 95%; para los productos especiales preferentemente del 40% hasta el 60% y también del 70% hasta el 95%, lo cual puede conseguirse, si es necesario, mediante aplicaciones repetidas, pudiendo usar eventualmente masas adhesivas termofusibles espumadas que poseen diferentes propiedades.

La combinación de masa adhesiva termofusible espumada y recubrimiento parcial garantiza por un lado un pegado seguro del producto medicinal sobre la piel y por otro lado excluye las irritaciones alérgicas o mecánicas de la piel, al menos las visualmente reconocibles, aunque el empleo se prolongue durante varios días.

La depilación de las zonas corporales tratadas y la transferencia de masa sobre la piel son insignificantes debido a la gran cohesividad del adhesivo, porque éste no se ancla a la piel ni al vello; antes bien, un anclaje de la masa adhesiva de hasta 15 N/cm (a lo ancho de la muestra) sobre el material soporte es bueno para usos médicos.

Gracias a los puntos de rotura controlada del recubrimiento no se remueven ni desplazan capas de piel durante el despegado. La falta de desplazamiento y la poca depilación de las capas de piel producen un grado de ausencia de dolor desconocido hasta ahora en estos sistemas tan adherentes. La regulación individual biomecánica de la adhesión, que también produce una disminución notable de la fuerza de adherencia de estos emplastos, facilita asimismo el despegado. El emplasto aplicado tiene buenos efectos propioceptivos.

Según el material soporte y su sensibilidad térmica la masa adhesiva termofusible espumada puede aplicarse directamente o extenderse primero sobre un soporte auxiliar, para transferirla luego al soporte definitivo. También puede ser ventajoso un calandrado posterior del producto recubierto y/o un tratamiento previo del soporte, como descarga corona, para mejorar el anclaje de la capa de adhesivo.

Un tratamiento de la masa adhesiva termofusible espumada por reticulación a posteriori con haces de electrones o radiación UV puede mejorar las propiedades deseadas.

Como soportes resultan adecuadas todas las superficies textiles rígidas y elásticas de materiales sintéticos y naturales. Se prefieren aquellos materiales soporte que, una vez aplicada la masa adhesiva, pueden emplearse de manera que satisfagan las propiedades de un vendaje funcional.

Como ejemplos cabe mencionar productos textiles como tejidos, mallas, napas de filamento continuo, velos, laminados, redes, folios, espumas y papeles. Estos materiales también se pueden someter a tratamientos previos o posteriores. Los pretratamientos corrientes son descarga corona e hidrofobación; los postratamientos usuales son calandrado, temperado, laminado con otras capas, troquelado y recubrimiento.

El material soporte recubierto con la masa adhesiva espumada tiene una permeabilidad al aire superior a 1 cm^{3}/
(cm^{2} \cdot s), con preferencia mayor que 15 cm^{3}/(cm^{2} \cdot s), sobre todo mayor que 50 cm^{3}/(cm^{2} \cdot s), y además una permeabilidad al vapor de agua superior a 500 g/(m^{2} \cdot 24 h), con preferencia mayor que 1000 g/(m^{2} \cdot 24 h), sobre todo mayor que 2000 g/(m^{2} \cdot 24 h).

La permeabilidad al aire y al vapor de agua también existe en caso de un pegado de varias capas.

Por último, tras el proceso de recubrimiento, el emplasto puede taparse con un material soporte antiadherente, como papel siliconado, o dotarse de un apósito o bien de un acolchado. A continuación los emplastos se troquelan según el tamaño deseado.

Es especialmente ventajoso que el emplasto se pueda esterilizar, preferentemente mediante rayos \gamma (gamma). Así, para una esterilización posterior son especialmente adecuadas las masas adhesivas termofusibles, a base de copolímeros en bloque, que no llevan ningún doble enlace, lo cual vale sobre todo para copolímeros en bloque de estireno-butileno-etileno-estireno o de estireno-butileno-estireno. En este caso no hay ninguna variación importante de las propiedades adhesivas por lo que respecta al uso.

El emplasto según la presente invención tiene una adherencia al dorso del soporte de al menos 1,5 N/cm, especialmente una adherencia comprendida entre 2,5 N/cm y 5 N/cm. Sobre otros substratos pueden alcanzarse mayores adherencias.

A continuación se describen emplastos especialmente ventajosos según la presente invención, sin pretender limitarla innecesariamente.

Ejemplo 6

De acuerdo con la presente invención se elaboró un dispositivo para liberar sustancias, que llevaba un principio activo hiperemizante. Gracias a las propiedades descritas a continuación, dicho dispositivo puede emplearse como emplasto antirreumático, el cual, debido a sus buenas características de adherencia, es aplicable sobre articulaciones del aparato locomotor humano durante varios días.

El material soporte estaba formado por una tela inelástica de algodón con una fuerza máxima de tracción mayor que 80 N/cm y un alargamiento máximo de tracción inferior al 30%.

Esta masa autoadhesiva termofusible tenía la composición siguiente:

-: 44% en peso de un copolímero en bloque A-B/A-B-A, formado por segmentos duros y blandos, cuya relación A-B-A a A-B es 2:1 y un contenido de estireno en el polímero del 13% molar (Kraton G)

-: 52% en peso de una cera de hidrocarburo parafínico

-: 3,5% en peso de resinas de hidrocarburo (Super Resin HC 140)

-: menos del 0,5% en peso de un antioxidante (Irganox 1010)

-: 1% en peso de un principio activo hiperemizante (nonanoíl-vanililamida).

Los componentes de partida del adhesivo se homogenizaron en un termomezclador a 185ºC durante tres horas. El principio activo se agregó a 130ºC durante la fase de enfriamiento y se homogenizó 30 minutos más en el mezcla-
dor.

Esta masa adhesiva tuvo un punto de reblandecimiento de 85ºC (según DIN 52011) y una viscosidad de 2100
mPa \cdot s a 150ºC (DIN 53018, Brookfield DV II, Sp 21). La temperatura de transición vítrea fue de -9ºC, según el método arriba indicado.

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La masa adhesiva termofusible dotada, elaborada de este modo, se espumó en un aparato "Foam-Mix" de la firma Nordson. Como gas espumante se empleó nitrógeno. El grado de espumación fue del 70% antes de la boquilla de aplicación.

La masa autoadhesiva se aplicó con una boquilla sobre toda la superficie del soporte. El recubrimiento directo se efectuó a 50 m/min. y a una temperatura de 120ºC. El material soporte se recubrió con 170 g/m^{2}.

El material del emplasto así elaborado presenta una liberación del principio activo (estudio de uberación) comparativamente buena. Tras 24 horas de aplicación en vitro sobre piel de cerdo se absorbió dérmicamente un 15% de la carga del emplasto.

La permeabilidad al aire del material soporte recubierto fue de 15 cm^{3}/(cm^{2} \cdot s). Después de la aplicación no se apreció ninguna irritación cutánea.

Claims

1. Emplastos que llevan principios activos y están formados por un material soporte sobre el cual se ha aplicado parcialmente una masa adhesiva termofusible caracterizada porque

d): contiene menos del 60% en peso de plastificantes,

e): contiene menos del 15% en peso de aditivos,

f): contiene menos del 5% en peso de estabilizantes y

k): porque el material soporte recubierto de masa adhesiva presenta una permeabilidad al aire superior a 1 cm^{3}/(cm^{2} \cdot s) y una permeabilidad al vapor de agua superior a 500 g/(m^{2} \cdot 24 h).

2. Emplastos que contienen principios activos según la reivindicación 1, caracterizados porque la fase B es de etileno, propileno, butileno, butadieno, isopreno o sus mezclas, y en este caso, con especial preferencia, de etileno y butileno o sus mezclas.

3. Emplastos que contienen principios activos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el contenido total de estireno en el polímero está comprendido entre 5% en peso y 30% en peso.

4. Emplastos que contienen principios activos, según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque, para una frecuencia de 0,1 rad/s, la masa adhesiva termofusible presenta una temperatura de transición vítrea dinámico-compleja de 0ºC hasta -30ºC, con especial preferencia de -6ºC hasta -25ºC.

5. Emplastos que contienen principios activos, según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque la masa adhesiva está aplicada al material soporte con un gramaje superior a 15 g/m^{2}, preferentemente entre 30 g/m^{2} y 400 g/m^{2}, sobre todo entre 130 g/m^{2} y 300 g/m^{2}.

6. Emplastos que contienen principios activos, según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el porcentaje de superficie revestida de masa adhesiva es como mínimo del 20%, preferentemente del 40% hasta el 60%, con especial preferencia del 70% hasta el 95%.

7. Emplastos que contienen principios activos, según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el material soporte recubierto con la masa adhesiva espumada presenta una permeabilidad al aire superior a 15 cm^{3}/(cm^{2} \cdot s), sobre todo superior a 50 cm^{3}/(cm^{2} \cdot s), y una permeabilidad al vapor de agua mayor que 1000 g/(m^{2} \cdot 24 h), sobre todo mayor que 2000 g/(m^{2} \cdot 24 h).

8. Emplastos que contienen principios activos, según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque están esterilizados, preferentemente mediante rayos \gamma (gamma).

9. Emplastos que contienen principios activos, según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque tienen una adherencia al dorso del soporte de al menos 1,5 N/cm, especialmente una adherencia comprendida entre 2,5 N/cm y 5 N/cm.

10. Método para elaborar un emplasto con principios activos, según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los componentes de la masa adhesiva se mezclan de modo conveniente, la temperatura de transición vítrea dinámico-compleja de la masa adhesiva a una frecuencia de 0,1 rad/s se rebaja a menos de 10ºC y, mediante el sistema de espumación por mezcla, se espuma con los gases previstos y se extiende sobre el material soporte formando casquetes poligeométricos.

11. Uso de un emplasto con principios activos, según una de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un medicamento que sirva como parche antirreumático.