ES2250141T3 - Matrices porosas de farmacos y metodos para fabricarlos. - Google Patents
Matrices porosas de farmacos y metodos para fabricarlos.Info
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Abstract
Un método para elaborar una matriz porosa de fármaco que comprende (a) disolver un fármaco en un disolvente volátil orgánico para formar una solución de fármaco, (b) combinar al menos un agente formador de poros sólido volátil con la solución de fármaco para formar una emulsión, suspensión o segunda solución que contiene el agente formador de poros, (c) incorporar al menos un agente humectante a la emulsión, suspensión o segunda solución y (d) retirar el disolvente volátil y el agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda solución para dar la matriz porosa de fármaco, con tal de que la matriz no se forme al disolver 18 gramos de poliláctido-co-glicólido (50:50) (VI 0, 4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1, 08 g de diaraquidoilfosfatidilcolina en 600 ml de cloruro de metileno para formar una solución de polímero; disolver 38, 9 mg de Eosin Y en 38, 9 ml de una solución de bicarbonato amónico de 0, 18 g/ml para formar una solución de eosina; emulsificar la solución de eosina con lasolución de polímero usando un homogeneizador a 7000 rpm durante 8 minutos; bombear la solución a un caudal de 20 ml/min y secar por pulverización usando un secador de pulverización de laboratorio, en donde la temperatura del aire de entrada es 40ºC, para formar micropartículas.
Description
Matrices porosas de fármacos y métodos para
fabricarlos.
Esta invención se refiere generalmente a
formulaciones de fármacos, especialmente fármacos que tienen baja
solubilidad, y más particularmente a métodos para elaborar
formulaciones de tales fármacos para mejorar su velocidad de
disolución.
La biodisponibilidad de un fármaco puede estar
limitada por una dilución escasa del fármaco en fluidos corporales
acuosos después de la administración. Por lo tanto, esta etapa
limitativa de la velocidad puede ser crítica para alcanzar
rápidamente niveles de fármaco terapéuticamente eficaces.
Enfoques tradicionales para el aporte parental de
fármacos escasamente solubles incluyen usar grandes volúmenes de
diluyentes acuosos, agentes solubilizantes, detergentes, disolventes
no acuosos o soluciones de pH no fisiológico. Sin embargo, estas
formulaciones pueden incrementar la toxicidad sistémica de la
formulación de fármaco o dañar los tejidos corporales en el sitio de
administración.
Por ejemplo, el paclitaxel es un producto natural
que se ha observado que posee actividad citotóxica y antitumoral.
Aunque tiene una reputación inequívoca de un enorme potencial
terapéutico, el paclitaxel como agente terapéutico tiene algunas
desventajas relacionadas con los pacientes. Estas provienen, en
parte, de su solubilidad extremadamente baja en agua, que hace
difícil proporcionarlo en forma de dosificación adecuada. Debido a
la escasa solubilidad acuosa del paclitaxel, la formulación clínica
actualmente aprobada (FDA de EE.UU.) consiste en una solución de 6
mg/ml de paclitaxel en aceite de ricino polietoxilado (CREMOPHOR
EL™) y alcohol deshidratado al 50%. Am. J. Hosp. Pharm.,
48:1520-24 (1991). En algunos casos, se
producen reacciones intensas, incluyendo hipersensibilidad, junto
con el CREMOPHOR™ administrado junto con paclitaxel para compensar
su baja solubilidad en agua. Como resultado de la incidencia de
reacciones de hipersensibilidad para las formulaciones comerciales
de paclitaxel y el potencial de la precipitación de paclitaxel en la
sangre, la formulación debe infundirse durante varias horas. Además,
los pacientes deben ser pretratados con esteroides y antihistaminas
antes de la infusión. En respuesta a la hipersensibilidad
relacionada con el CREMOPHOR™, el reconocimiento creciente de la
esperanza del paclitaxel como un antineoplástico y lo poco deseable
de tener que infundir el paclitaxel durante varias horas, sigue
existiendo una necesidad de desarrollar formulaciones mejoradas del
paclitaxel que puedan administrarse como inyecciones en bolo. De
forma similar, sería ventajoso administrar docetaxel mediante
inyección en bolo, en vez de mediante infusión después de la
disolución del fármaco en Polysorbate 80 al 100%, como es la
práctica
actual.
actual.
Otros enfoques para el aporte parenteral de
fármacos escasamente solubles se han dirigido a la forma física del
propio fármaco. Puesto que la velocidad de disolución de una
partícula de fármaco está relacionada directamente con su superficie
específica disponible para entrar en contacto con el medio acuoso en
el sitio de administración o sitio de absorción, se han desarrollado
métodos para preparar fármacos en forma nanoparticulada en un
esfuerzo de maximizar la superficie específica del fármaco, según se
describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº 5.534.270 de De
Castro y la Patente de EE.UU. Nº 5.587.143 de Wong. Sin embargo, las
nanopartículas pueden ser difíciles de producir y mantener en una
forma estable debido a la tendencia de las nanopartículas a flocular
o aglomerarse, particularmente sin la presencia de agentes de
modificación superficial adsorbidos o revestidos sobre las
partículas. Por otra parte, las técnicas de molienda o trituración
en húmedo, que se emplean típicamente para la nanonización, pueden
no ser deseables, ya que puede llevar varios días procesar una sola
partida, el aumento a escala del procedimiento de molienda o
trituración puede ser difícil y/o costoso, el procedimiento puede
ser difícil de efectuar asépticamente y es difícil eliminar la
liberación de medio de molienda en el producto.
Otros esfuerzos dirigidos a mejorar la velocidad
de disolución se han orientado a aportar el fármaco como una
dispersión en una matriz soluble en agua o biodegradable,
típicamente en forma de micropartículas polímeras. Por ejemplo, la
velocidad de disolución de dexametasona supuestamente se mejoraba
atrapando el fármaco en microesferas de quitosano elaboradas
mediante secado por pulverización (Genta y otros, S.T.P. Pharma
Sciences 5(3):202-07 (1995)). De
forma similar, otros han presentado velocidades de disolución
mejoradas al mezclar un polvo de fármaco escasamente soluble con una
gelatina soluble en agua, que presumiblemente hace hidrófila la
superficie del fármaco (Imai y otros, J. Pharm. Pharmacol.,
42:615-19 (1990)).
Esfuerzos relacionados se han dirigido a formar
matrices porosas relativamente grandes de fármacos de baja
solubilidad. Por ejemplo, Roland y Paeratakul, "Spherical
Agglomerates of Water-Insoluble Drugs", J.
Pharma. Sci., 78(11):964-67 (1989)
describe preparar cuentas que tienen un contenido de fármaco de baja
solubilidad de hasta 98%, en donde las cuentas tienen una estructura
interna porosa. Sin embargo, tales cuentas grandes son inadecuadas
para la administración parenteral y las cuentas tienen menos
superficie específica y velocidades de disolución inferiores que las
partículas menores.
El documento WO 99/56731, pertinente de acuerdo
con el Artículo 54(3)(4) EPC, describe matrices formadas de
polímero y compuestos hidrófobos para alterar la cinética de
liberación de fármaco.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es proporcionar composiciones que mejoren la velocidad de
disolución de fármacos, especialmente fármacos que tienen baja
solubilidad acuosa, y proporcionar métodos para elaborar tales
composiciones.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones que proporcionen disolución mejorada de
fármacos, especialmente fármacos de baja solubilidad acuosa, en una
formulación adecuada para la administración mediante una variedad de
rutas, incluyendo, pero no limitadas a, administración parenteral,
mucosal, oral y tópica, para un efecto local, regional o
sistémico.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar composiciones que proporcionen una disolución mejorada
de paclitaxel en una formulación adecuada para la administración
mediante una variedad de rutas, incluyendo, pero no limitadas a,
administración parenteral, mucosal, oral y tópica, para un efecto
local, regional o sistémico.
Otro objetivo más de la presente invención es
proporcionar composiciones de paclitaxel o docetaxel sin los agentes
solubilizantes requeridos presentes en formulaciones comerciales
actuales.
Un objetivo adicional de la presente invención es
proporcionar composiciones, particularmente paclitaxel o docetaxel,
para administración como una inyección en bolo en lugar de mediante
infusión.
Se proporcionan fármacos en una forma de matriz
porosa en la que la velocidad de disolución del fármaco se mejora
cuando la matriz está en contacto con un medio acuoso. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se especifican
en la reivindicación 8 adjunta. En una realización preferida, se
proporcionan fármacos de baja solubilidad acuosa en una forma de
matriz porosa que forma micropartículas cuando la matriz se pone en
contacto con un medio acuoso. La matriz porosa con fármacos de baja
solubilidad acuosa da durante el contacto con un medio acuoso
micropartículas que tienen un diámetro medio entre aproximadamente
0,1 y 5 \mum y una superficie específica total mayor que
aproximadamente 0,5 m^{2}/ml. La matriz porosa seca está
preferiblemente en forma de polvo seco que tiene una densidad TAP
menor que o igual a 1,0 g/ml.
En una realización preferida, el fármaco es un
taxano. Por ejemplo, puede proporcionarse paclitaxel o docetaxel en
forma de matriz porosa que forma nanopartículas y micropartículas
del fármaco cuando la matriz se pone en contacto con un medio
acuoso.
Las matrices porosas que contienen el fármaco se
elaboran usando un método para elaborar una matriz porosa de fármaco
que comprende
- (a)
- disolver un fármaco en un disolvente volátil orgánico para formar una solución de fármaco,
- (b)
- combinar al menos un agente formador de poros sólido volátil con la solución de fármaco para formar una emulsión, suspensión o segunda solución que contiene el agente formador de poros,
- (c)
- incorporar al menos un agente humectante a la emulsión, suspensión o segunda solución y
- (d)
- retirar el disolvente volátil y el agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda solución para dar la matriz porosa de fármaco,
con tal de que la matriz no se
forme al disolver 18 gramos de
poliláctido-co-glicólido (50:50) (VI
0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,08 g de
diaraquidoilfosfatidilcolina en 600 ml de cloruro de metileno para
formar una solución de polímero; disolver 38,9 mg de Eosin Y en 38,9
ml de una solución de bicarbonato amónico de 0,18 g/ml para formar
una solución de eosina; emulsificar la solución de eosina con la
solución de polímero usando un homogeneizador a 7000 rpm durante 8
minutos; bombear la solución a un caudal de 20 ml/min y secar por
pulverización usando un secador de pulverización de laboratorio, en
donde la temperatura del aire de entrada es 40ºC, para formar
micropartículas.
En una realización preferida, el secado por
pulverización, opcionalmente seguido por liofilización, secado el
lecho fluido o secado a vacío, se usa para retirar los disolventes y
el agente formador de poros.
En una realización preferida, la matriz porosa de
fármaco se reconstituye con un medio acuoso y se administra
parenteralmente, tal como intramuscularmente, subcutáneamente o
intravenosamente. Alternativamente, la matriz porosa de fármaco
puede procesarse adicionalmente usando técnicas estándar como
tabletas o cápsulas para administración oral o como supositorios
rectales, aportarse usando un inhalador de polvo seco para
administración pulmonar o mezclarse/procesarse como una crema o
pomada para administración tópica.
Una ventaja de las formulaciones de matrices
porosas de fármaco es que pueden administrarse como un bolo, cuando
el fármaco, tal como paclitaxel, normalmente debe infundirse para
evitar la precipitación del fármaco. Al evitar la precipitación del
fármaco in vivo, las formulaciones también pueden
administrarse intraarterialmente, intravenosamente, localmente,
intracranealmente, intratecalmente o, si es apropiado, directamente
en un tumor. Una ventaja adicional es que las formulaciones pueden
administrarse en volúmenes reducidos.
En una realización, la matriz incluye además un
excipiente pegilado, tal como fosfolípido pegilado, con el fármaco.
El excipiente pegilado protege al fármaco de la captación de
macrófagos, lo que prolonga su semivida o mejora la
biodisponibilidad del fármaco.
La Figura 1 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro de
prednisona no formulada y prednisona en forma de matriz porosa.
La Figura 2 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro de
griseofulvina no formulada y griseofulvina en forma de matriz
porosa.
La Figura 3 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro de
nifedipina no formulada y nifedipina en forma de matriz porosa.
La Figura 4 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro de
naproxeno no formulado y naproxeno en forma de matriz porosa.
La Figura 5 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro de
paclitaxel no formulado y paclitaxel en forma de matriz porosa.
La Figura 6 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro
para diversas formas de matrices porosas de nifedipina.
La Figura 7 es una gráfica de la velocidad de
disolución (porcentaje disuelto frente al tiempo) in vitro
para diversas formas de matrices porosas de griseofulvina.
La Figura 8 es una gráfica de niveles plasmáticos
de nifedipina frente al tiempo después de la administración
intravenosa de una matriz de nifedipina reconstituida en perros.
La Figura 9 muestra la estructura química de
compuestos de taxano, incluyendo paclitaxel y docetaxel.
La velocidad de disolución de fármacos puede
mejorarse al elaborar el fármaco en una forma de matriz porosa,
incrementando sustancialmente la superficie específica del fármaco
disponible para entrar en contacto con fluidos biológicos acuosos en
el sitio de administración de la composición de fármaco. El método
para elaborar la matriz porosa de fármaco incluye las etapas de (a)
disolver un fármaco en un disolvente volátil para formar una
solución de fármaco, (b) combinar al menos un agente formador de
poros con la solución de fármaco para formar una emulsión,
suspensión o segunda solución, y (c) retirar el disolvente volátil y
el agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda
solución para dar la matriz porosa de fármaco, según se define en la
reivindicación 1.
En una realización preferida, se proporcionan
composiciones farmacéuticas para paclitaxel o docetaxel, sin el
agente solubilizante CREMOPHOR™ o Polysorbate 80, respectivamente,
en donde la composición farmacéutica puede administrarse como un
bolo. Las composiciones son polvos secos porosos que al añadir un
medio acuoso forman una suspensión de nanopartículas y
micropartículas del fármaco.
La matriz porosa de fármaco es al menos 1 a 95%,
preferiblemente al menos aproximadamente 10% y más preferiblemente
entre aproximadamente 10 y 70%, en peso de fármaco. Las matrices
también pueden contener excipientes hidrófilos tales como polímeros
o azúcares solubles en agua, agentes humectantes tales como
tensioactivos, y agentes de tonicidad.
La forma de la matriz dé fármaco (polvo de
fármaco) es crítica para la velocidad de disolución. La matriz debe
contener micropartículas de fármaco, que preferiblemente tienen un
diámetro medio entre aproximadamente 0,1 y 5 \mum. En una
realización, el diámetro medio de las micropartículas está entre
aproximadamente 1 y 5 \mum. La superficie específica total
promedio de las micropartículas contenidas dentro de la matriz
porosa, que está típicamente en la forma de un polvo seco, es 0,5
m^{2}/ml o mayor, preferiblemente 0,9 m^{2}/ml o mayor. Los
valores de la superficie específica total para las micropartículas
pueden determinarse usando equipo y técnicas Coulter Counter
estándar.
La matriz de fármaco debe ser suficientemente
porosa para dar, al entrar en contacto con un medio acuoso,
micropartículas que tengan estos parámetros. Medidas útiles para
caracterizar la porosidad de la matriz de fármaco son la densidad
aparente o la densidad determinada por presión transaxial
("TAP") de la matriz porosa seca (polvo seco) y la superficie
específica total (suma de superficie específica interna y externa)
de la matriz porosa seca. La densidad determinada por TAP es
preferiblemente menor que o igual a 1,0 g/ml, más preferiblemente
menor que 0,8 g/ml. Este nivel de porosidad de la matriz,
caracterizado por la densidad, proporciona suficiente superficie
específica para mejorar el humedecimiento de la matriz porosa de
fármaco y mejorar la disolución del fármaco. La superficie
específica total de la matriz porosa puede medirse, por ejemplo,
mediante análisis de la superficie específica determinada según BET.
En algunas realizaciones, la superficie específica total de la
matriz porosa es preferiblemente mayor que 0,1 m^{2}/g, más
preferiblemente mayor que o igual a 0,2 m^{2}/g. Este nivel de
superficie específica total proporciona suficiente superficie
específica para mejorar el humedecimiento de la matriz porosa seca y
mejorar la disolución del fármaco.
Una amplia variedad de fármacos es útil en los
métodos y las composiciones descritos aquí. En una realización
preferida, el fármaco es un fármaco de baja solubilidad acuosa.
Según se usa aquí, el término "baja solubilidad acuosa"
significa que el fármaco tiene una solubilidad de menos de
aproximadamente 10 mg/ml, y preferiblemente menos de aproximadamente
5 mg/ml, en medios acuosos a temperaturas y pH aproximadamente
fisiológicos. Según se usa aquí, el término "fármaco" se
refiere a moléculas químicas o biológicas que proporcionan un efecto
terapéutico, diagnósitco o profiláctico in vivo. Una clase
particularmente preferida de fármacos es los taxanos.
Los taxanos son citotóxicos anticancerígenos que
estabilizan los microtúbulos celulares. Compuestos de taxano útiles
en las composiciones y los métodos descritos aquí incluyen
paclitaxel y docetaxel, así como sus análogos naturales y sintéticos
que poseen actividad anticancerígena o antiangiogénica. El
paclitaxel y el docetaxel tienen actividad sustancial, y uno o ambos
de estos agentes están ampliamente aceptados como componentes de la
terapia para carcinomas avanzados de mama, pulmón y ovario. El
paclitaxel ha sido recientemente aprobado en los EE.UU. de A. para
el tratamiento adyuvante de carcinoma de mama positivo en los
nódulos en fase inicial. La estructura química de los taxanos,
incluyendo el paclitaxel y el docetaxel, se muestra en la Figura
9.
Otros fármacos contemplados para el uso en las
composiciones descritas aquí incluyen las siguientes categorías y
ejemplos de fármacos que forman alternativas de estos fármacos tales
como formas de sal, formas de ácido libre, formas de base libre e
hidratos alternativos:
analgésicos/antipiréticos (por ejemplo,
aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico, buprenorfina,
hidrocloruro de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, hidrocloruro
de meperidina, hidrocloruro de hidromorfona, morfina, oxicodona,
codeína, bitartrato de dihidrocodeína, pentazocina, bitartrato de
hidrocodona, levorfanol, diflumisal, salicilato de trolamina,
hidrocloruro de nalbufina, ácido mefenámico, butorfanol, salicilato
de colina, butalbital, citrato de feniltoloxamina, citrato de
difenhidramina, metotrimeprazina, hidrocloruro de cinamedrina y
meprobamato);
antiasmáticos (por ejemplo, ketotifeno y
traxanox);
antibióticos (por ejemplo, neomicina,
estreptomicina, cloram-fenicol, cefalosporina,
ampicilina, penicilina, tetraciclina y ciprofloxacina);
antidepresivos (por ejemplo, nefopam,
oxipertina, doxepina, amoxapina, trazodona, amitriptilina,
maprotilina, fenelzina, desipramina, nortriptilina, tranilcipromina,
fluoxetina, doxepina, imipramina, pamoato de imipramina,
isocarboxazida, trimipramina y protriptilina);
antidiabéticos (por ejemplo, biguanidas y
derivados de sulfonilurea);
agentes antifúngicos (por ejemplo,
griseofulvina, ketoconazol, itraconizol, anfotericina B, nistatina y
candicidina);
agentes antihipertensivos (por ejemplo,
propanolol, propafenona, oxiprenolol, nifedipina, reserpina,
trimetafán, fenoxibenzamina, hidrocloruro de pargilina, deserpidina,
diazóxido, monosulfato de guanetidina, minoxidil, rescinamina,
nitroprusido sódico, rauwolfia serpentina, alseroxilón y
fentolamina);
antiinflamatorios (por ejemplo,
indometacina, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ibuprofeno,
ramifenazona, piroxicam (no esteroideos), cortisona, dexametasona,
fluazacort, celecoxib, rofecoxib, hidrocortisona, prednisolona y
prednisona (esteroideos));
antineoplásticos (por ejemplo,
ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo,
carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU,
cisplatino, etopósido, camptotecina y sus derivados, fenesterina,
vinblastina, vincristina, tamoxifeno y piposulfano);
agentes antiansiedad (por ejemplo,
lorazepam, buspirona, prazepam, clordiazepóxido, oxazepam,
clorazepato dipotásico, diazepam, pamoato de hidroxizina,
hidrocloruro de hidroxizina, alprazolam, droperidol, halazepam,
clormezanona y dantroleno);
agentes inmunosupresores (por ejemplo,
ciclosporina, azatioprina, mizoribina y FK506 (tacrolimus));
agentes antimigrañosos (por ejemplo,
ergotamina, propanolol, mucato de isometepteno y
dicloralfenazona);
sedantes/hipnóticos (por ejemplo,
barbituratos tales como pentobarbital y secobarbital; y
benzodiazapinas tales como hidrocloruro de flurazepam, triazolam y
midazolam);
agentes antianginales (por ejemplo,
bloqueadores beta-adrenérgios; bloqueadores de
canales del calcio tales como nifedipina y diltiazem; y nitratos
tales como nitroglicerina, dinitrato de isosórbido, tetranitrato de
pentaeritritol y tetranitrato de eritritilo);
agentes antipsicóticos (por ejemplo,
haloperidol, succinato de loxapina, hidrocloruro de loxapina,
tioridazina, hidrocloruro de tioridazina, tiotixeno, flufenazina,
decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, trifluoperazina,
clorpromazina, perfenazina, citrato de litio y proclorperazina);
agentes antimaníacos (por ejemplo,
carbonato de litio);
antiarrítmicos (por ejemplo, tosilato de
bretilio, esmolol, verapamilo, amiodarona, encainida, digoxina,
digitoxina, mexiletina, fosfato de disopiramida, procainamida,
sulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de
quinidina, acetato de flecainida, tocainida y lidocaína);
agentes antiartríticos (por ejemplo,
fenilbutazona, sulindac, penicilamina, salsalato, piroxicam,
azatioprina, indometacina, meclofenamato, tiomalato de oro y sodio,
ketoprofeno, auranofina, aurotioglucosa y tolmetina sódica;
agentes antigotosos (por ejemplo,
colchicina y alopurinol);
anticoagulantes (por ejemplo, heparina,
heparina sódica y warafina sódica;
agentes trombolíticos (por ejemplo,
uroquinasa, estreptoquinasa y alteplasa);
agentes antifibrinolíticos (por ejemplo,
ácido aminocaproico);
agentes hemorreológicos (por ejemplo,
pentoxifilina);
agentes antiplaquetarios (por ejemplo,
aspirina);
anticonvulsivos (por ejemplo, ácido
valproico, divalproex sódico, fenitoína, fenitoína sódica,
clonazepam, primidona, fenobarbitol, carbamazepina, amobarbital
sódico, metsuximida, metarbital, mefobarbital, mefenitoína,
fensuximida, parametadiona, etotoína, fenacemida, secobarbitol
sódico, clorazefato dipotásico y trimetadiona);
agentes antiparkinsonianos (por ejemplo,
etosuximida);
antihistaminas/antipruríticos (por
ejemplo, hidroxizina, difenhidramina, clorfeniramina, maleato de
bromfeniramina, hidrocloruro de ciproheptadina, terfenadina,
fumarato de clemastina, triprolidina, carbinoxamina,
difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tripelenamina, maleato de
dexclorfeniramina y metdilazina);
agentes útiles para la regulación del
calcio (por ejemplo, calcitonina y hormona paratiroidea);
agentes antibacterianos (por ejemplo,
sulfato de amikacina, aztreonam, cloranfenicol, palmitato de
cloranfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, palmitato de
clindamicina, fosfato de clindamicina, metronidazol, hidrocloruro de
metronidazol, sulfato de gentamicina, hidrocloruro de lincomicina,
sulfato de tobramicina, hidrocloruro de vancomicina, sulfato de
polimixina B, colistimetato sódico y sulfato de colistina);
agentes antivirales (por ejemplo,
interferón alfa, beta o gamma, zidovudina, hidrocloruro de
amantadina, ribavirina y aciclovir);
antimicrobianos (por ejemplo,
cefalosporinas tales como cefazolina sódica, cefradina, cefaclor,
cefapirina sódica, ceftizoxima sódica, cefoperazona sódica,
cefotetán disódico, cefuroxima-axetilo, cefotaxima
sódica, monohidrato de cefadroxilo, cefalexina, cefalotina sódica,
monohidrato de hidrocloruro de cefalexina, nafato de cefamandol,
cefoxitina sódica, cefonicida sódica, ceforanida, ceftriaxona
sódica, ceftazidima, cefadroxilo, cefradina y cefuroxima sódica;
penicilinas tales como ampicilina, amoxicilina, penicilina G
benzatina, ciclacilina, ampicilina sódica, penicilina G potásica,
penicilina V potásica, piperacilina sódica, oxacilina sódica,
hidrocloruro de bacampicilina, cloxacilina sódica, ticarcilina
disódica, azlocilina sódica, carbenicilina
indanil-sódica, penicilina G procaína, meticilina
sódica y nafcilina sódica; eritromicinas tales como etilsuccinato de
eritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina, lactobionato
de eritromicina, estearato de eritromicina y etilsuccinato de
eritromicina; y tetraciclinas tales como hidrocloruro de
tetraciclina, hiclato de doxiciclina e hidrocloruro de minociclina,
azitromicina, claritromicina);
antiinfecciosos (por ejemplo,
GM-CSF);
broncodilatadores (por ejemplo,
simpatomiméticos tales como hidrocloruro de epinefrina, sulfato de
metaproterenol, sulfato de terbutalina, isoetarina, mesilato de
isoetarina, hidrocloruro de isoetarina, sulfato de albuterol,
albuterol, mesilato de bitolterol, hidrocloruro de isoproterenol,
sulfato de terbutalina, bitartrato de epinefrina, sulfato de
metaproterenol, epinefrina y bitartrato de epinefrina; agentes
anticolinérgicos tales como bromuro de epratropio; xantinas tales
como aminofilina, difilina, sulfato de metaproterenol y aminofilina;
estabilizantes de células pluripotenciales tales como cromolina
sódica; corticosteroides inhalantes tales como dipropionato de
beclometasona (BDP) y monohidrato de dipropionato de beclometasona;
salbutamol; bromuro de ipratropio; budesonida; ketotifeno;
salmeterol; xinafoato; sulfato de terbutalina; triamcinolona;
teofilina; nedocromilo sódico; sulfato de metaproterenol; albuterol;
flunisolida; propionato de fluticasona;
compuestos esteroideos y hormonas (por
ejemplo, andrógenos tales como danazol, cipionato de testosterona,
fluoximesterona, etiltestosterona, enatato de testosterona,
metiltestosterona, fluoximesterona y cipionato de testosterona;
estrógenos tales como estradiol, estropipato y estrógenos
conjugados; progestinas tales como acetato de metoxiprogesterona y
acetato de noretindrona; corticosteroides tales como triamcinolona,
betametasona, fosfato sódico de betametasona, dexametasona, fosfato
sódico de dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona,
suspensión de acetato de metilpredinsolona, acetónido de
triamcinolona, metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolona,
succinato sódico de metilprednisolona, succinato sódico de
hidrocortisona, hexacetónido de triamcinolona, hidrocortisona,
cipionato de hidrocortisona, prednisolona, acetato de
flurocortisona, acetato de parametasona, tebutato de prednisolona,
acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona y succinato
sódico de hidrocortisona; y hormonas tiroideas tales como
levotiroxina sódica);
agentes hipoglucémicos (por ejemplo,
insulina humana, insulina de ternero purificada, insulina de cerdo
purificada, gliburida, clorpropamida, glipizida, tolbutamida y
tolazamida);
agentes hipolipidémicos (por ejemplo,
clofibrato, dextrotiroxina sódica, probucol, pravastatina,
atorvastatina, lovastatina y niacina);
proteínas (por ejemplo, DNasa, alginasa,
superóxido dismutasa y lipasa);
ácidos nucleicos (por ejemplo, ácidos
nucleicos de sentido o antisentido que codifican cualquier proteína
terapéuticamente útil, incluyendo cualquiera de las proteínas
descritas aquí);
agentes útiles para la estimulación de la
eritropoyesis (por ejemplo, eritropoyetina);
agentes antiulcerosos/antirreflujo (por
ejemplo, famotidina, cimetidina e hidrocloruro de ranitidina);
antinauseantes/antieméticos (por ejemplo,
hidrocloruro de meclizina, nabilona, proclorperazina,
dimenhidrinato, hidrocloruro de prometazina, tietilperazina y
escopolamina);
vitaminas solubles en aceite (por ejemplo,
vitaminas A, D, E, K y similares);
así como otros fármacos tales como mitotano,
halonitrosoureas, antrociclinas y elipticina. Una descripción de
estas y otras clases de fármacos útiles y un listado de especies
dentro de cada clase puede encontrarse en Martindale, The Extra
Pharmacopoeia, 30ª Ed. (The Pharmaceutical Press, Londres
1993).
Ejemplos de otros fármacos útiles en las
composiciones y los métodos descritos aquí incluyen ceftriaxona,
ketoconazol, ceftazidima, oxaprozina, albuterol, valaciclovir,
urofolitropina, famciclovir, flutamida, enalapril, meformina,
itraconazol, buspirona, gabapentina, fosinopril, tramadol, acarbosa,
lorazepán, folitropina, glipizida, omeprazol, fluoxetina,
lisinopril, tramsdol, levofloxacina, zafirlukast, interferón,
hormona del crecimiento, interleukina, eritropoyetina, factor
estimulante de granulocitos, nizatidina, bupropión, perindopril,
erbumina, adenosina, alendronato, alprostadil, benazepril,
betaxolol, sulfato de bleomicina, dexfenfluramina, diltiazem,
fentanilo, flecainida, gemcitabina, acetato de glatiramer,
granisetrón, lamivudina, mangafodipir trisódico, mesalamina,
fumarato de metoprolol, metronidazol, miglitol, moexipril,
monteleukast, acetato de octreótido, olopatadina, paricalcitol,
somatropina, succinato de sumatriptano, tacrina, verapamil,
nabumetona, trovafloxacina, dolasetrón, zidovudina, finasterida,
tobramicina, isradipina, tolcapona, enoxaparina, fluconazol,
lansoprazol, terbinafina, pamidronato, didanosina, diclofenac,
cisaprida, venlafaxina, troglitazona, fluvastatina, losartán,
imiglucerasa, donepezil, olanzapina, valsartán, fexofenadina,
calcitonina y bromuro de ipratropio. Se considera generalmente que
estos fármacos son solubles en agua.
Fármacos preferidos incluyen albuterol o sulfato
de albuterol, adapaleno, mesilato de doxazosina, furoato de
mometasona, ursodiol, anfotericina, maleato de enalapril,
felodipina, hidrocloruro de nefazodona, valrubicina, albendazol,
estrógenos conjugados, acetato de medroxiprogesterona, hidrocloruro
de nicardipina, tartrato de zolpidem, besilato de amlodipina,
etinilestradiol, omeprazol, rubitecán, besilato de
amlodipina/hidrocloruro de benazepril, etodolac, hidrocloruro de
paroxetina, atovacuona, felodipina, podofilox, paricalcitol,
dipropionato de betametasona, fentanil, dihidrocloruro de
pramipexol, vitamina D_{3} y análogos relacionados, finasterida,
fumarato de quetiapina, alprostadil, candesartán, cilexetil,
fluconazol, ritonavir, busulfán, carbamazepina, flumazenil,
risperidona, carbemazepina, carbidopa, levodopa, ganciclovir,
saquinavir, amprenavir, carboplatino, gliburida, hidrocloruro de
sertralina, rofecoxib, carvedilol, propionato de halobetasol,
citrato de sildenafil, celecoxib, clortalidona, imiquimod,
simvastatina, citalopram, ciprofloxacina, hidrocloruro de
irinotecán, esparfloxacina, efavirenz, monohidrato de cisaprida,
lansoprazol, hidrocloruro de tamsulosina, mofafinil, claritromicina,
letrozol, hidrocloruro de terbinafina, maleato de rosiglitazona,
diclofenac sódico, hidrocloruro de lomefloxacina, hidrocloruro de
tirofibán, telmisartán, diazapam, loratadina, citrato de toremifeno,
talidomida, dinoprostona, hidrocloruro de mefloquina, trandolapril,
docetaxel, hidrocloruro de mitoxantrona, tretinoína, etodolac,
acetato de triamcinolona, estradiol, ursodiol, mesilato de
nelfinavir, indinavir, dipropionato de beclometasona, oxaprozina,
flutamida, famotidina, nifedipina, prednisona, cefuroxima,
lorazepam, digoxina, lovastatina, griseofulvina, naproxeno,
ibuprofeno, isotretinoína, citrato de tamoxifeno, nimodipina,
amiodarona y alprazolam.
Las matrices pueden contener excipientes
hidrófilos tales como polímeros o azúcares solubles en agua que
pueden servir como agentes de aumento de volumen o como agentes
humectantes, agentes humectantes tales tensioactivos o azúcares, y
agentes de tonicidad. Al entrar en contacto con un medio acuoso, el
agua penetra a través de la matriz altamente porosa para disolver
los excipientes solubles en agua en la matriz. En el caso de
fármacos de baja solubilidad acuosa, queda una suspensión de
partículas de fármaco en el medio acuoso. La superficie específica
total de las micropartículas de fármaco de baja solubilidad acuosa
resultante se incrementa con relación al fármaco no procesado y la
velocidad de disolución del fármaco se incrementa.
Un experto en la especialidad puede seleccionar
excipientes apropiados para usar en las composiciones de matriz de
fármaco, considerando una variedad de factores, tales como el
fármaco que ha de administrarse, la ruta de administración, la
dosificación y la velocidad de disolución preferida. Por ejemplo,
los excipientes pueden funcionar como agentes de aumentos de
volumen, modificadores de la liberación, agentes humectantes,
agentes de tonicidad o sus combinaciones. Excipientes preferidos
incluyen polímeros hidrófilos, agentes humectantes y azúcares. La
cantidad de excipiente en la matriz de fármaco es menor que
aproximadamente 95%, más preferiblemente menor que aproximadamente
80%, en peso de la matriz de fármaco.
Los excipientes hidrófilos, agentes humectantes y
agentes de tonicidad pueden añadirse a la solución de fármaco, al
agente formador de poros o a ambos, durante la producción de la
matriz.
Los polímeros que pueden usarse en las matrices
de fármaco descritas aquí incluyen polímeros tanto sintéticos como
naturales, no biodegradables o biodegradables. Polímeros sintéticos
representativos incluyen polietilenglicol ("PEG"),
polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, polilisina, poloxámeros,
poli(alcohol vinílico), poli(ácido acrílico), poli(óxido de
etileno) y polietioxazolina. Polímeros naturales representativos
incluyen albúmina, alginato, gelatina, goma arábiga, quitosano,
celulosa, dextrano, ficoll, almidón, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido
hialurónico, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, quitosano
desacetilado, sulfato de dextrano y sus derivados. Polímeros
hidrófobos preferidos incluyen PEG, polivinilpirrolidona,
poloxámeros, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa.
El polímero hidrófilo seleccionado para el uso en
una formulación de matriz de fármaco particular se basa en una
variedad de factores, tales como el peso molecular del polímero, la
hidrofilia del polímero y la viscosidad inherente del polímero. El
polímero hidrófilo puede usarse como un agente de aumento de volumen
o como un agente humectante.
Azúcares representativos que pueden usarse en las
matrices de fármaco incluyen manitol, sorbitol, xilitol, glucitol,
ducitol, inositol, arabinitol, arabitol, galactitol, iditol, alitol,
fructosa, sorbosa, glucosa, xilosa, trehalosa, alosa, dextrosa,
altrosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, ribosa, arabinosa,
xilosa, lixosa, sacarosa, maltosa, lactosa, lactulosa, fucosa,
ramnosa, melezitosa, maltotriosa y rafinosa. Azúcares preferidos
incluyen manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, trehalosa, glucosa y
se ajustan para proporcionar osmolalidad si se administran
parenteralmente o para proporcionar humedecimiento de la matriz
porosa de fármaco o las micropartículas de fármaco dentro de la
matriz.
Pueden usarse agentes humectantes para facilitar
la entrada de agua en la matriz y el humedecimiento de las
partículas de fármaco para facilitar la disolución. Ejemplos
representativos de agentes humectantes incluyen gelatina, caseína,
lecitina (fosfátidos), goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido
esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato
de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de
cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de
polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol tales como
cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino polioxietilénicos,
ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo,
TWEEN™s), polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido
de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico,
carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) y
polivinilpirrolidona (PVP). El tiloxapol (un polímero líquido no
iónico del tipo de
alquil-aril-poliéter-alcohol,
también conocido como Superinone o Triton) es otro agente humectante
útil. La mayoría de estos agentes humectantes son excipientes
farmacéuticos conocidos y se describen con detalle en Handbook of
Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por the American
Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great
Britain (The Pharmaceutical Press, 1986).
Agentes humectantes preferidos incluyen
polivinilpirrolidona, polietilenglicol, tiloxapol, poloxámeros tales
como PLURONIC™ F68, F127 y F108, que son copolímeros de bloques de
óxido de etileno y óxido de propileno, y poloxaminas tales como
TETRONIC™ 908 (también conocido como POLOXAMINE™ 908), que es un
copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición
secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina
(disponible de BASF), dextrano, lecitina, ésteres dialquílicos de
ácido sulfosuccínico sódico, tales como AEROSOL™ OT, que es un éster
dioctílico de ácido sulfosuccínico sódico (disponible de American
Cyanimid), DUPONOL™ P, que es un laurilsulfato sódico (disponible de
DuPont), TRITON™ X-200, que es un
alquil-aril-poliéter-sulfonato
(disponible de Rohm and Haas), TWEEN™ 20 y TWEEN™ 80, que son
ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (disponibles de ICI
Specialty Chemicals), Carbowax 3550 y 934, que son
polietilenglicoles (disponibles de Union Carbide), Crodesta
F-110, que es una mezcla de estearato de sacarosa y
diestearato de sacarosa, y Crodesta SL-40 (ambos
disponibles de Croda Inc.) y SA90HCO, que es
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})CH_{2}(CHOH)_{4}CH_{2}OH)_{2}.
Agentes humectantes que se ha encontrado que son
particularmente útiles incluyen Tetronic 908, los Tweens, Pluronic
F-68 y polivinilpirrolidona. Otros agentes
humectantes útiles incluyen
\beta-D-glucopiranósido;
n-decil-\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil-\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil-\beta-D-tioglucósido;
n-hexil-\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil-\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido
y
octil-\beta-D-tioglucopiranósido.
Otro agente humectante preferido es
p-isononilfenoxipoli(glicidol), también
conocido como Olin-10G o Surfactant
10-G (disponible comercialmente como 10G de Olin
Chemicals). Pueden usarse dos o más agentes humectantes en
combinación.
Las matrices porosas de fármaco pueden incluir
uno o más agentes de tonicidad, tales como sales (por ejemplo, como
cloruro sódico o cloruro potásico) o azúcares (tales como manitol,
dextrosa, sacarosa o trehalosa) para ajustar una solución hipotónica
de un fármaco hasta isotónica, de modo que el fármaco, cuando esté
en solución, sea fisiológicamente compatible con las células del
tejido corporal del paciente. El tipo y la cantidad de agente de
tonicidad pueden ser seleccionados por un experto en la especialidad
usando técnicas conocidas.
En una realización, la matriz incluye además un
excipiente pegilado. Tales excipientes pegilados incluyen, pero no
se limitan a, fosfolípidos pegilados, proteínas pegiladas, péptidos
pegilados, azúcares pegilados, polisacáridos pegilados, copolímeros
de bloques pegilados, siendo uno de los bloques PEG, y compuestos
hidrófobos pegilados tales como colesterol pegilado. El excipiente
pegilado envuelve o protege beneficiosamente al fármaco de la
captación de macrófagos, lo que prolonga su semivida o mejora la
biodisponibilidad del fármaco.
Ejemplos representativos de fosfolípidos
pegilados incluyen
1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[poli(etilenglicol)
2000] ("PEG 2000 PE") y
1,2-diacil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[poli(etilenglicol)
5000] ("PEG 5000 PE"), donde el grupo acilo se selecciona, por
ejemplo, de dimiristoílo, dipalmitoílo, diestearoílo, dioleoílo y
1-palmitoil-2-oleoílo.
Otros poli(óxidos de alquileno) pueden usarse en
lugar del polietileno.
La elección del disolvente depende del fármaco.
El disolvente es un disolvente orgánico que es volátil, tiene un
punto de ebullición relativamente bajo o puede retirarse bajo vacío,
y que es aceptable para la administración a seres humanos en
cantidades traza. Disolventes representativos incluyen ácido
acético, dimetilacetal de acetaldehído, acetona, acetonitrilo,
cloroformo, clorofluorocarbonos, diclorometano, éter dipropílico,
éter diisopropílico, N,N-dimetilformamida (DMF),
formamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, etanol, acetato de
etilo, formiato de etilo, etil-vinil-éter,
metil-etil-cetona (MEK), glicerol,
heptano, hexano, isopropanol, metanol, butanol, trietilamina,
nitrometano, butano, pentano, tetrahidrofurano (THF), tolueno,
1,1,1-tricloroetano,
1,1,2-tricloroetileno, xileno y sus combinaciones.
En general, el fármaco se disuelve en el disolvente volátil para
formar una solución de fármaco que tiene una concentración entre
0,01 y 80% en peso a volumen (p/v), más preferiblemente entre 0,025
y 30% (p/v).
Pueden usase disolventes acuosos o mezclas de
disolventes acuosos y orgánicos, tales como mezclas de
agua-alcohol, para disolver el fármaco.
Los agentes formadores de poros son materiales
volátiles que se usan durante el procedimiento para crear porosidad
en la matriz resultante. El agente formador de poros es un sólido
volátil.
El agente formador de poros sólido debe ser
volatilizable bajo condiciones de procesamiento que no dañen las
composiciones de fármaco. El agente formador de poros sólido puede
(i) disolverse en la solución de fármaco, (ii) disolverse en un
disolvente que no es miscible con el disolvente del fármaco para
formar una solución que a continuación se emulsifica con la solución
de fármaco, o (iii) añadirse como materiales particulados sólidos a
la solución de fármaco. La solución, emulsión o suspensión del
agente formador de poros en la solución de fármaco se procesa a
continuación adicionalmente para retirar el disolvente del fármaco,
el agente formador de poros y, si es apropiado, el disolvente para
el agente formador de poros simultáneamente o secuencialmente usando
evaporación, secado por pulverización, secado en lecho fluido,
liofilización, secado a vacío o una combinación de estas
técnicas.
En una modalidad preferida, el agente formador de
poros sólido es una sal volátil, tal como sales de bases volátiles
combinadas con ácidos volátiles. Las sales volátiles son materiales
que pueden transformarse desde un sólido o líquido hasta un estado
gaseoso usando calor añadido y/o vacío. Ejemplos de bases volátiles
incluyen amoníaco, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina,
metiletilamina, trimetilamina, trietilamina y piridina. Ejemplos de
ácidos volátiles incluyen ácido carbónico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico y ácido benzoico. Sales volátiles
preferidas incluyen bicarbonato amónico, acetato amónico, cloruro
amónico, benzoato amónico y sus mezclas.
Otros ejemplos de agentes formadores de poros
sólidos incluyen yodo, fenol, ácido benzoico (como ácido no como
sal) y naftaleno.
El agente formador de poros sólido se usa en una
cantidad de entre 0,5 y 1000% (p/p), preferiblemente entre 10 y 600%
(p/p) y más preferiblemente entre 1 y 100% (p/p) del fármaco.
Las matrices porosas de fármaco se elaboran
preferiblemente al (i) disolver un fármaco, preferiblemente uno que
tiene baja solubilidad acuosa, en un disolvente volátil para formar
una solución de fármaco, (ii) combinar al menos un agente formador
de poros con la solución de fármaco para formar una emulsión,
suspensión o segunda solución y (iii) retirar el disolvente volátil
del agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda
solución de acuerdo con la reivindicación 1 adjunta. En una
realización preferida, se usa secado por pulverización,
opcionalmente seguido por liofilización o secado a vacío, para
retirar los disolventes y el agente formador de poros. La retirada
del agente formador de poros puede efectuarse simultáneamente con o
después de la retirada de suficiente disolvente para solidificar las
gotículas. La producción puede llevarse a cabo usando procedimientos
continuos, discontinuos o semicontinuos.
En primer lugar, el fármaco seleccionado se
disuelve en un disolvente apropiado. La concentración del fármaco en
la solución de fármaco resultante está típicamente entre
aproximadamente 0,01 y 80% (p/v), preferiblemente entre
aproximadamente 0,025 y 30% (p/v).
A continuación, la solución de fármaco se
combina, típicamente bajo condiciones de mezcladura, con el agente
formador de poros o su solución. Si se usa un agente formador de
poros líquido, se emulsifica en primer lugar con la solución de
fármaco para formar gotículas de agente formador de poros
dispersadas a lo largo de la solución de fármaco. Si se usa un
agente formador de poros sólido, se disuelve directamente en la
solución de fármaco para formar una solución de fármaco/agente
formador de poros, o se disuelve en primer lugar en un segundo
disolvente. Si el segundo disolvente es inmisicible con el
disolvente del fármaco, la solución del agente formador de poros se
emulsifica con la solución de fármaco para formar gotículas de la
solución de agente formador de poros dispersadas a través de la
solución de fármaco. Si el segundo disolvente es miscible con la
solución de fármaco, las dos soluciones se mezclan para formar una
sola solución de fármaco. Alternativamente, un agente formador de
poros sólido puede añadirse directamente a la solución de fármaco
como materiales particulados sólidos, preferiblemente entre
aproximadamente 100 nm y 10 \mum de tamaño, para formar una
suspensión de agente formador de poros en la solución de fármaco.
Subsiguientemente, el tamaño de partícula del agente formador de
poros sólido puede reducirse al procesar adicionalmente la
suspensión resultante, por ejemplo, usando técnicas de
homogeneización o sonicación conocidas en la especialidad.
A continuación, la solución, emulsión o
suspensión se procesa adicionalmente para retirar el disolvente del
fármaco y el agente formador de poros simultáneamente o
secuencialmente, usando evaporación, secado por pulverización,
secado en lecho fluido, liofilización, secado a vacío o una
combinación de estas técnicas. En una realización preferida, la
solución, emulsión o suspensión se seca por pulverización. Según se
usa aquí, "secar por pulverización" significa atomizar la
solución, emulsión o suspensión para formar un aerosol fino de
gotículas (de solución de fármaco que tiene agente formador de poros
sólido o líquido dispersado a su través), que inmediatamente entran
en una cámara de secado (por ejemplo, un recipiente, depósito, tubo
o serpentín) donde entran en contacto con un gas de secado. El
disolvente y los agentes formadores de poros se evaporan de las
gotículas en el gas de secado para solidificar las gotículas,
formando simultáneamente poros a través del sólido. El sólido
(típicamente en una forma particulada en polvo) se separa a
continuación del gas de secado y se recoge.
La temperatura de las aberturas de entrada y
salida de la cámara de secado, así como los caudales de la solución
de alimentación, el gas de atomización y el gas de secado, pueden
controlarse para producir los productos deseados. En una realización
particular, los métodos de secado por pulverización descritos en la
Patente de EE.UU. Nº 5.853.698 de Straub y otros se adaptan para
elaborar las matrices de fármaco.
El fármaco presente en los sólidos o el polvo
producidos puede estar en un estado cristalino o amorfo, o puede ser
una mezcla de tales estados. El estado depende generalmente de cómo
se sequen las gotículas y estén presentes los excipientes.
En realizaciones en las que al menos un agente
formador de poros se combina con la solución de fármaco para formar
una emulsión, puede añadirse un tensioactivo o agente emulsionante
para mejorar la estabilidad de la emulsión. Una variedad de
tensioactivos puede incorporarse en este procedimiento,
preferiblemente hasta una cantidad entre 0,1 y 5% en peso.
Emulsionantes o tensioactivos ejemplares que pueden usarse incluyen
la mayoría de los emulsionantes fisiológicamente aceptables, por
ejemplo lecitina de huevo o lecitina de soja, o lecitinas sintéticas
tales como lecitinas sintéticas saturadas, por ejemplo,
dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina o
diestearoilfosfatidilcolina, o lecitinas sintéticas insaturadas,
tales como dioleilfosfatidilcolina o dilinoleilfosfatidilcolina.
Pueden usarse otros compuestos hidrófobos o anfipáticos en lugar del
fosfolípido, por ejemplo, colesterol. Los emulsionantes también
incluyen tensioactivos tales como ácidos grasos libres, ésteres de
ácidos grasos con compuestos de polioxialquileno como
polioxipropilenglicol y polioxietilenglicol; éteres de alcoholes
grasos con polioxialquilenglicoles; ésteres de ácidos grasos con
sorbitán polioxialquilado; jabones;
glicerol-poli(estearato de alquileno),
glicerol-poli(ricinoleato de oxietileno);
homo- y co-polímeros de polialquilenglicoles; aceite
de soja y aceite de ricino polietoxilado así como derivados
hidrogenados; éteres y ésteres de sacarosa y otros carbohidratos con
ácidos grasos, alcoholes grasos, estando estos opcionalmente
polioxialquilados; mono-, di- y tri-glicéridos de
ácidos grasos saturados o insaturados, glicéridos de aceite de soja
y sacarosa.
Otros emulsionantes incluyen formas naturales y
sintéticas de sales biliares o ácidos biliares, ambos conjugados con
aminoácidos y no conjugados tales como taurodesoxicolato y ácido
cólico.
Las matrices porosas de fármaco descritas aquí
son útiles en formulaciones para la administración a un paciente que
necesite el fármaco. Según se usa aquí, "paciente" se refiere a
animales, incluyendo mamíferos, preferiblemente seres humanos. Las
formulaciones aportan una cantidad terapéuticamente o
profilácticamente eficaz del fármaco al paciente.
En una realización preferida, se usan matrices de
paclitaxel o docetaxel en formulaciones para la administración a un
paciente que los necesite. Las composiciones farmacéuticas de estos
fármacos se proporcionan preferiblemente sin CREMOPHOR™, Polysorbate
80 u otros agentes solubilizantes, para la administración en bolo.
Las composiciones son polvos secos porosos que al añadir un medio
acuoso forman una suspensión de nanopartículas y micropartículas del
fármaco.
Las matrices porosas, o sus formulaciones, son
adecuadas para la administración de fármaco mediante una variedad de
rutas, por ejemplo, administración parenteral, mucosal, oral,
tópica/transdérmica, para un efecto local, regional o sistémico.
Ejemplos de rutas parenterales incluyen la administración
intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraósea,
intraarticular, intrasinobial, intracutánea, subcutánea e
intramuscular. Ejemplos de rutas mucosales incluyen la
administración pulmonar (intrarrespiratoria), bucal, sublingual,
intranasal, rectal y vaginal. Las matrices porosas también pueden
formularse para la administración intraocular, conjuntival,
auricular, uretral, intracraneal, intralesional e intratumoral.
En una realización preferida, la matriz de
fármaco está en forma de polvo, que puede reconstituirse con un
medio acuoso, tal como solución salina fisiológica, y administrarse
parenteralmente, tal como intramuscularmente, subcutáneamente o
intravenosamente. Una ventaja de las formulaciones descritas aquí es
que pueden usarse para convertir fármacos que deben infundirse (por
ejemplo, para evitar la precipitación del fármaco después de la
inyección del bolo) en una formulación en bolo, evitando la
precipitación inaceptable del fármaco in vivo o para el
aporte local.
Alternativamente, la matriz puede procesarse
adicionalmente usando técnicas estándar como tabletas o cápsulas
para administración oral, como supositorios rectales, como un
inhalador de polvo seco para administración pulmonar o
mezclarse/procesarse como una crema o pomada para administración
tópica. Estas técnicas estándar se describen, por ejemplo, en Ansel
y otros, "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems", 6ª Ed., (Williams & Wilkins 1995).
La presente invención se entenderá adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Los Ejemplos 1-10 demuestran la
producción de matrices porosas de fármaco usando diferentes agentes
formadores de poros, diferentes fármacos y diferentes disolventes.
Los Ejemplos 1-8 usan formulaciones en emulsión para
producir las matrices, mientras que los Ejemplos 9 y 10 usan
formulaciones en solución para producir las matrices. Los Ejemplos
11-13 describen los análisis que se usaban para
caracterizar las matrices porosas de fármaco producidas en los
Ejemplos 1-10. Estas características incluyen
densidad, integridad del fármaco y propiedades de disolución.
El Ejemplo 14 describe el análisis del tamaño de
partícula y el análisis de la superficie específica de partículas de
fármaco de baja solubilidad en agua incorporadas en las matrices
porosas de fármaco. Los Ejemplos 15-17 describen
experimentos que demuestran la superficie específica interna
incrementada de matrices porosas de fármaco producidas con agentes
formadores de poros. Los Ejemplos 18-21 describen
experimentos que demuestran la ventaja o la necesidad de incluir un
agente humectante como un componente de las matrices porosas de
fármaco. El Ejemplo 22 describe un experimento que demuestra la
administración de matrices porosas de fármaco como un bolo
intravenoso. Los Ejemplos 23 y 24 describen la producción de
matrices porosas de fármaco producidas con agentes formadores de
poros y fosfolípidos pegilados.
Los siguientes materiales y equipo se usaron en
los ejemplos. El PEG 3350, el PEG 8000, la polivinilpirrolidona
K-15, la nifedipina, el naproxeno, la prednisona, el
SPAN™ 40, la lecitina, el TWEEN™ 80, el PLURONIC™ F127, el cloruro
amónico, el bicarbonato amónico y el acetato amónico se obtuvieron
de Spectrum Chemicals (Gardena, CA). La griseofulvina se obtuvo de
Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI). El paclitaxel se obtuvo de Hauser
(Boulder, CO). El
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[Poli(etilenglicol)-5000]
(PEG 5000 PE) y el
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[Poli(etilenglicol)-2000]
(PEG 2000 PE) se obtuvieron de Avanti Polar Lipids Inc. (Alabaster,
AL). El cloruro de metileno se obtuvo de EM Science (Gibbstown, NJ).
Todas las emulsiones se produjeron usando un homogeneizador Virtis
IQ^{2} (Virtis, Gardiner, NY). Las formulaciones se secaron por
pulverización sobre un secador de pulverización de sobremesa usando
una tobera atomizadora de aire.
5,46 de PEG 8000, 0,545 g de prednisona y 0,055 g
de SPAN™ 40 se disolvieron en 182 ml de cloruro de metileno. Se
preparó una solución acuosa al disolver 3,27 g de bicarbonato
amónico en 18,2 ml de agua desionizada (DI). La solución acuosa se
añadió a la solución orgánica (relación de fases 1:10) y se
homogeneizó durante 5 minutos a 16.000 rpm. La emulsión resultante
se secó por pulverización en un secador de pulverización de
sobremesa usando una tobera atomizadora de aire y nitrógeno como el
gas de secado. Las condiciones del procedimiento de secado por
pulverización eran 20 ml/min de caudal de solución, 60 kg/h de
velocidad del gas de secado y 36ºC de temperatura de salida.
5,46 de PEG 8000, 0,545 g de prednisona, 0,003 g
de TWEEN™ 80 y 0,003 g de lecitina se disolvieron en 182 ml de
cloruro de metileno. Se preparó una solución acuosa como se describe
en el Ejemplo 1. La solución acuosa se añadió a la solución orgánica
(relación de fases 1:10) y se homogeneizó durante 15 minutos como se
describe en el Ejemplo 1. La emulsión resultante se secó por
pulverización como se describe en el Ejemplo 1 usando condiciones de
procesamiento de 20 ml/minuto de caudal de solución, 60 kg/h de
velocidad del gas de secado y 35ºC de temperatura de salida.
Se preparó una solución orgánica cargada con
prednisona como se describe en el Ejemplo 2. Se preparó una solución
acuosa al disolver 2,27 g de acetato amónico en 18,2 ml de agua DI.
Las soluciones acuosa y orgánica se homogeneizaron y se secaron por
pulverización como se describe en el Ejemplo 2.
Se preparó una solución orgánica cargada con
prednisona como se describe en el Ejemplo 2. Se preparó una solución
acuosa al disolver 3,27 g de cloruro amónico en 18,2 ml de agua DI.
Las soluciones acuosa y orgánica se homogeneizaron como se describe
en el Ejemplo 1. La emulsión resultante se secó por pulverización
como se describe en el Ejemplo 2.
9,09 g de PEG 3350, 4,55 g de griseofulvina, 0,01
g de TWEEN™ 80 y 0,01 g de lecitina se disolvieron en 182 ml de
cloruro de metileno. Se preparó una solución acuosa al disolver 3,27
g de bicarbonato amónico y 1,09 g de PEG 3350 en 18,2 ml de agua DI.
Las soluciones acuosa y orgánica se homogeneizaron como se describe
en el Ejemplo 1. La emulsión resultante se secó por pulverización
como se describe en el Ejemplo 1 usando las condiciones de
procesamiento de 20 ml/min de caudal de solución, 80 kg/h de
velocidad del gas de secado y 12ºC de temperatura de salida.
9,09 g de PEG 3350, 2,27 g de nifedipina y 0,009
g de lecitina se disolvieron en 182 ml de cloruro de metileno. Se
preparó una solución acuosa al disolver 3,27 g de bicarbonato
amónico en 18,2 ml de agua DI. Las soluciones acuosa y orgánica se
homogeneizaron como se describe en el Ejemplo 1. La emulsión
resultante se secó por pulverización como se describe en el Ejemplo
1 usando las condiciones de procesamiento de 20 ml/minuto de caudal
de solución, 60 kg/h de velocidad del gas de secado y 20ºC de
temperatura de salida.
Se preparó una solución orgánica cargada con
naproxeno al disolver 10,91 g de PEG 3350, 2,73 g de naproxeno y
0,109 g de lecitina en 182 ml de cloruro de metileno. Se preparó una
solución acuosa como se describe en el Ejemplo 4. Las soluciones
acuosa y orgánica se homogeneizaron como se describe en el Ejemplo 1
y la emulsión resultante se secó por pulverización usando
condiciones de procesamiento de 20 ml/min de caudal de solución, 100
kg/h de velocidad del gas de secado y 20ºC de temperatura de
salida.
Se preparó una solución orgánica cargada con
paclitaxel al disolver 30,0 g de paclitaxel, 15,0 g de PEG 3350 y
15,7 g de lecitina en 100 ml de cloruro de metileno. Una solución
acuosa compuesta por 1,8 de bicarbonato amónico y 0,6 g de PEG 3350
en 10 ml de agua DI se añadió a la solución orgánica (relación de
fases 1:10). La mezcla se homogeneizó durante 5 minutos a 16.000
rpm. La emulsión resultante se secó por pulverización usando
condiciones de procesamiento de 10 ml/min de caudal de solución, 60
kg/h de velocidad del gas de secado y 25ºC de temperatura de
salida.
Se preparó una solución orgánica cargada con
nifedipina al disolver 0,76 g de nifedipina, 0,28 g de PEG 3350 y
2,72 g de polivinilpirrolidona K-15 en 170 ml de
etanol. Una solución acuosa compuesta por 1,62 g de bicarbonato
amónico y 3 mg de TWEEN™ 80 en 30 ml de agua DI se añadió a la
solución etanólica y se mezcló. La solución resultante se secó por
pulverización usando condiciones de procesamiento de 20 ml/min de
caudal de solución, 100 kg/h de velocidad del gas de secado y 36ºC
de temperatura de salida.
Se preparó una solución orgánica cargada con
nifedipina al disolver 0,76 g de nifedipina, 0,28 g de PEG 3350 y
2,72 g de polivinilpirrolidona K-15 en 170 ml de
etanol. Una solución acuosa compuesta por 1,62 g de bicarbonato
amónico y 3 mg de PLURONIC™ F127 en 30 ml de agua DI se añadió a la
solución etanólica y se mezcló. La solución resultante se secó por
pulverización usando condiciones de procesamiento de 20 ml/min de
caudal de solución, 100 kg/h de velocidad del gas de secado y 36ºC
de temperatura de salida.
Las velocidades de disolución in vitro de
los polvos producidos en los Ejemplos 1-10 se
compararon con las velocidades de disolución del fármaco de interés
a granel.
Todos los métodos de disolución se efectuaron en
PBS (solución salina tamponada con fosfato) a temperatura ambiente
en un vaso de precipitados de vidrio usando mezcladura superior. El
mezclador usado era un IKARW16 Basic Mixer con un eje impulsor R1342
que funcionaba a una velocidad de agitación 5. Las muestras se
retiraron a través de una pipeta, se filtraron a través de un filtro
de jeringa CA de 0,22 micras y a continuación se analizaron. Se
efectuó espectroscopía UV-vis en un Hewlett Packard
Modelo 8453. Las curvas de disolución se presentan como porcentaje
de la disolución completa.
Para la griseofulvina, se añadió PBS (600 ml) a
una cantidad apropiada de material que se probaba que contenía 2,4
mg de griseofulvina. El análisis UV se realizó a 291 mn.
Para el naproxeno, se añadió PBS (100 ml) a una
cantidad apropiada de un material que se probaba que contenía 100 mg
de naproxeno. Todos los recipientes que contenían naproxeno como un
sólido o como una solución se protegieron de la luz. El análisis UV
se realizó a 332 nm.
Para la nifedipina, se añadió PBS (600 ml) a una
cantidad apropiada de un material que se probaba que contenía 2,4 mg
de nifedipina. Todos los recipientes que contenían nifedipina como
un sólido o en solución se protegieron de la luz. El análisis UV se
realizó a 237 nm.
Para la prednisona, se añadió PBS (250 ml) a una
cantidad apropiada de un material que se probaba que contenía 5 mg
de prednisona. El análisis UV se realizó a 244 nm.
Para el paclitaxel, se efectuaron estudios en PBS
que contenía 0,08% de TWEEN™ 80 (T80/PBS). Se añadió T80/PBS (10 ml)
a una cantidad apropiada de material que se probaba que contenía 5
mg de paclitaxel en un tubo cónico de polipropileno de 15 ml y la
suspensión se sometió a turbulencia durante 3-4
minutos. La suspensión (0,25 ml) se añadió a continuación a 250 ml
de T80/PBS en un vaso de precipitados de vidrio de 600 ml para el
análisis de disolución. El análisis por HPLC se realizó directamente
sobre las soluciones acuosas filtradas usando el método de HPLC para
paclitaxel descrito en el Ejemplo 13.
Las velocidades de disolución in vitro de
las matrices porosas de fármaco producidas en los Ejemplos
1-10 se proporcionan en las Figuras
1-6. La disolución in vitro de las matrices
porosas de fármaco se compara con el fármaco de interés a granel. En
todos los casos, el tiempo para 80% de disolución de las matrices
porosas de fármaco es 4-50 minutos más corto que el
tiempo para que se disuelva 80% del fármaco a granel. La velocidad
de disolución que se aproxima como la pendiente de la curva es 10 a
1400 veces mayor para las matrices porosas de fármaco de los
Ejemplos 1-10 en comparación con el fármaco de
interés a granel específico.
Las densidades del polvo seco producido en los
Ejemplos 1-7 se resumen en la Tabla 1. La densidad
se midió usando presión transaxial ("TAP") con un Micromeritics
GeoPye 1360 usando una fuerza de consolidación de 8 Newtons. Las
matrices son menos densas que el fármaco a granel de partida en
todos los casos, indicando que las matrices porosas de fármaco son
más porosas que el fármaco a granel disponible comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Material | Densidad (g/ml) |
| Prednisona a Granel | 0,68 |
| Ejemplo 1 | 0,48 |
| Ejemplo 2 | 0,55 |
| Ejemplo 3 | 0,51 |
| Ejemplo 4 | 0,49 |
| Griseofulvina a Granel | 0,80 |
| Material | Densidad (g/ml) |
| Ejemplo 5 | 0,55 |
| Nifedipina a Granel | 1,01 |
| Ejemplo 6 | 0,56 |
| Naproxeno a Granel | 0,69 |
| Ejemplo 7 | 0,58 |
\vskip1.000000\baselineskip
La integridad del fármaco después del
procesamiento se determinó mediante cromatografía líquida de alta
presión ("HPLC") (Hewlett Packard Series 1100 HPLC). Se usaron
condiciones de cromatografía de USP para prednisona, naproxeno,
nifedipina y griseofulvina. Los recipientes y los viales que
contenían soluciones de naproxeno o nifedipina se protegieron de la
luz. Para el paclitaxel, las condiciones cromatográficas incluían
una columna Nucleosil (5 cm, C18, 100A, 250 x 4,6 mm), una fase
móvil de H_{3}PO_{4} 2mM/acetonitrilo (2:3) a un caudal de 1,5
ml/minuto, detección UV a 227 nm y un tiempo de recorrido de 25
min.
Las integridades de los fármacos después del
procesamiento en los Ejemplos 1-9 se muestran en la
Tabla 2 como purezas. El procedimiento para formar el fármaco como
matrices porosas no parece alterar la pureza del fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
| Material | Pureza (%) |
| Polvo de Prednisona | 100 |
| Ejemplo 1 | 99,8 |
| Ejemplo 2 | 99,8 |
| Ejemplo 3 | 99,8 |
| Ejemplo 4 | 99,8 |
| Griseofulvina a Granel | 95,7 |
| Ejemplo 5 | 95,7 |
| Nifedipina a Granel | 100 |
| Ejemplo 6 | 100 |
| Ejemplo 9 | 100 |
| Ejemplo 10 | 100 |
| Material | Pureza (%) |
| Naproxeno a Granel | 100 |
| Ejemplo 7 | 100 |
| Paclitaxel a Granel | 100 |
| Ejemplo 8 | 100 |
El análisis del tamaño de partícula se realizó
usando el Coulter Multisizer II con una apertura de 50 micras usando
el modo de sifón. El electrolito se presaturó con el fármaco de
interés y se filtró a través de un filtro de 0,22 micras antes de la
adición de lotes para análisis para asegurar que no se disolviera
una porción del fármaco dentro del lote durante el análisis.
El tamaño de partícula medio y la superficie
específica total de las partículas de fármaco generadas cuando las
matrices porosas de fármaco producidas en los Ejemplos
1-7 se reconstituían en medios acuosos se resumen en
la Tabla 3.
| Material | Tamaño (micras) | Superficie Específica (m^{2}/ml de micropartículas) |
| Polvo de Prednisona | 2,07 | 1,43 |
| Ejemplo 1 | 1,58 | 1,66 |
| Ejemplo 2 | 1,39 | 2,53 |
| Ejemplo 3 | 1,39 | 3,02 |
| Ejemplo 4 | 1,24 | 3,36 |
| Griseofulvina a Granel | 2,42 | 0,88 |
| Ejemplo 5 | 2,16 | 1,28 |
| Nifedipina a Granel | 2,64 | 0,57 |
| Ejemplo 6 | 1,78 | 1,98 |
| Naproxeno a Granel | 2,89 | 0,66 |
| Ejemplo 7 | 1,34 | 2,79 |
En todos los casos, el tamaño de partícula de las
partículas de fármaco que resultaban del humedecimiento de las
matrices porosas de fármaco se reducía con relación al material a
granel de partida en 10 a 54%, y la superficie específica total de
las partículas se incrementaba con relación al fármaco a granel de
partida en aproximadamente 16-320%.
Se preparó una solución de nifedipina/PEG al
disolver 2,0 g de nifedipina, 8,0 g de PEG 33550 y 8 mg de lecitina
en 200 ml de cloruro de metileno (Ejemplo 15A). Se preparó una
segunda solución orgánica cargada con nifedipina idéntica. Una
solución acuosa compuesta por 1,8 g de bicarbonato amónico en 20 ml
de agua DI se añadió a la primera solución orgánica de nifedipina
(relación de fases 1:10). La mezcla se homogeneizó durante 5 minutos
a 16.000 rpm. La solución de nifedipina (Ejemplo 15A) y la emulsión
de nifedipina (Ejemplo 15B) se secaron por pulverización
separadamente usando condiciones de procesamiento de 20 ml/min de
caudal de solución, 60 kg/h de velocidad del gas de secado y 21ºC de
temperatura de salida.
Se preparó una solución de griseofulvina/PEG al
disolver 5,0 g de griseofulvina, 11,2 g de PEG 3350, 11 mg de TWEEN™
80 y 11 mg de lecitina en 200 ml de cloruro de metileno (Ejemplo
16A). Se preparó una segunda solución orgánica cargada con
griseofulvina idéntica. Una solución acuosa compuesta por 1,8 g de
bicarbonato amónico en 20 ml de agua DI se añadió a la primera
solución orgánica (relación de fases 1:10). La mezcla se homogeneizó
durante 5 minutos a 16.000 rpm. La solución de griseofulvina
(Ejemplo 16A) y la emulsión de griseofulvina (Ejemplo 16B) se
secaron por pulverización en un secador de pulverización de
sobremesa usando condiciones de procesamiento de 20 ml/min de caudal
de solución, 80 kg/h de velocidad del gas de secado y 13ºC de
temperatura de salida.
Las superficies específicas internas de las
matrices de fármaco producidas en los Ejemplos 15 y 16 se ensayaron
mediante BET de criptón. El análisis de la superficie específica
según BET se realizó usando análisis de la superficie específica
multipuntual con criptón como gas. Las muestras se desgasificaron
hasta 20 micras de vacío a 20ºC antes del análisis. Los resultados,
mostrados en la Tabla 4, ilustran que el uso del agente formador de
poros conducía a un incremento de entre 2,3 y 3,5 veces en la
superficie específica interna de la matriz de fármaco
resultante.
| Matriz (Ejemplo Nº) | Superficie Específica (m^{2}/g de matriz) |
| Nifedipina con agente humectante (15A) | 0,40 |
| Nifedipina con agente humectante y bicarbonato amónico (15B) | 1,4 |
| Griseofulvina con agente humectante (16A) | 0,41 |
| Griseofulvina con agente humectante y bicarbonato amónico (16B) | 0,95 |
Se preparó una solución de nifedipina al 5% al
disolver 10,0 g de nifedipina en 200 ml de cloruro de metileno. La
solución se secó por pulverización en un secador de pulverización de
sobremesa usando las siguientes condiciones: 20 ml/min de caudal de
solución, 60 kg/h de velocidad del gas de secado y 22ºC de
temperatura de salida.
Se preparó una solución de griseofulvina al 8,1%
al disolver 16,2 g de griseofulvina en 200 ml de cloruro de
metileno. La solución se secó por pulverización en un secador de
pulverización de sobremesa usando condiciones de procesamiento de 20
ml/min de caudal de solución, 80 kg/h de velocidad del gas de secado
y 13ºC de temperatura de salida.
Las velocidades de disolución in vitro de
las matrices de nifedipina producidas en los Ejemplos 15 y 18 se
muestran en la Figura 6. La disolución in vitro de las
matrices de fármaco producidas con agente humectante o agente
humectante y agente formador de poros tienen velocidades de
disolución incrementadas en comparación con la matriz de fármaco
producida con el fármaco solo. La matriz producida tanto con el
agente humectante como con el agente formador de poros tiene la
mayor velocidad de disolución.
Las velocidades de disolución in vitro de
las matrices de griseofulvina producidas en los Ejemplos 16 y 19 se
muestran en la Figura 7. La disolución in vitro de las
matrices de fármaco producidas con agente humectante o agente
humectante y agente formador de poros tienen velocidades de
disolución incrementadas en comparación con la matriz de fármaco
producida con el fármaco solo. La matriz producida tanto con el
agente humectante como con el agente formador de poros tiene la
mayor velocidad de disolución.
Se preparó una solución orgánica cargada con
nifedipina al disolver 9,09 g de PEG 3350, 2,27 g de nifedipina y
0,009 g de lecitina en 182 ml de cloruro de metileno. Se preparó una
solución acuosa al disolver 3,27 g de bicarbonato amónico y 0,91 g
de PEG 3350 en 18,2 ml de agua desionizada a temperatura ambiente.
Las soluciones acuosa y orgánica se homogeneizaron como se describe
en el Ejemplo 1 y la emulsión resultante se secó por pulverización
usando condiciones de procesamiento de 20 ml/min de caudal de
solución, 60 kg/h de velocidad de gas de secado y 20ºC de
temperatura de salida.
Se preparó una solución de la matriz porosa de
fármaco de nifedipina en solución de dextrosa al 5% a una
concentración de 2,5 mg/ml. La suspensión (2 ml) se administró como
un bolo a 4 perros beagle, que pesaban 8-10 kg. Se
tomaron muestras de sangre en puntos temporales que variaban de 1
minuto a 24 horas. Las muestras se procesaron como plasma, se
almacenaron congeladas y se protegieron de la luz hasta el análisis
a través de cromatografía líquida-espectrometría de
masas. Todos los animales toleraban la suspensión administrada como
un bolo. Los niveles plasmáticos promedio de la suspensión
administrada intravenosamente se muestran en la Figura 8.
Se preparó una solución orgánica cargada con
nifedipina al disolver 2,0 g de nifedipina, 30,0 g de PEG 3350, 4 mg
de lecitina y 4 mg de
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[poli(etilenglicol)-5000]
(PEG 5000 PE) en 202 ml de cloruro de metileno. Una solución acuosa
de 1,8 g de bicarbonato amónico en 20 ml de agua DI se añadió a la
solución orgánica (relación de fases 1:10). La mezcla se homogeneizó
durante 5 minutos a 16.000 rpm. La emulsión resultante se secó por
pulverización usando condiciones de procesamiento de 20 ml/min de
caudal de solución, 60 kg/h de velocidad del gas de secado y 21ºC de
temperatura de salida.
Se preparó una solución orgánica cargada con
nifedipina al disolver 2,0 g de nifedipina, 30,0 g de PEG 3350, 4 mg
de lecitina y 4 mg de
1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[poli(etilenglicol)-2000]
(PEG 2000 PE) en 202 ml de cloruro de metileno. Una solución acuosa
compuesta por 1,8 g de bicarbonato amónico en 20 ml de agua DI se
añadió a la solución orgánica (relación de fases 1:10). La mezcla se
homogeneizó durante 5 minutos a 16.000 rpm. La emulsión resultante
se secó por pulverización usando condiciones de procesamiento de 20
ml/min de caudal de solución, 60 kg/h de velocidad del gas de secado
y 21ºC de temperatura de salida.
Modificaciones y variaciones de la presente
invención serán obvias para los expertos en la especialidad a partir
de la descripción detallada precedente. Tales modificaciones y
variaciones pretenden entrar dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (22)
1. Un método para elaborar una matriz porosa de
fármaco que comprende
- (a)
- disolver un fármaco en un disolvente volátil orgánico para formar una solución de fármaco,
- (b)
- combinar al menos un agente formador de poros sólido volátil con la solución de fármaco para formar una emulsión, suspensión o segunda solución que contiene el agente formador de poros,
- (c)
- incorporar al menos un agente humectante a la emulsión, suspensión o segunda solución y
- (d)
- retirar el disolvente volátil y el agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda solución para dar la matriz porosa de fármaco,
con tal de que la matriz no se
forme al disolver 18 gramos de
poliláctido-co-glicólido (50:50) (VI
0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,08 g de
diaraquidoilfosfatidilcolina en 600 ml de cloruro de metileno para
formar una solución de polímero; disolver 38,9 mg de Eosin Y en 38,9
ml de una solución de bicarbonato amónico de 0,18 g/ml para formar
una solución de eosina; emulsificar la solución de eosina con la
solución de polímero usando un homogeneizador a 7000 rpm durante 8
minutos; bombear la solución a un caudal de 20 ml/min y secar por
pulverización usando un secador de pulverización de laboratorio, en
donde la temperatura del aire de entrada es 40ºC, para formar
micropartículas.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el fármaco tiene baja solubilidad acuosa.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la etapa (c) se efectúa usando un procedimiento
seleccionado de secado por pulverización, evaporación, secado en
lecho fluido, liofilización, secado a vacío, o una de sus
combinaciones.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la solución de fármaco o el agente formador de poros
comprende además un excipiente seleccionado del grupo que consiste
en polímeros hidrófilos, azúcares, excipientes pegilados y agentes
de tonicidad.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el agente formador de poros es una sal volátil.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5,
en el que la sal volátil se selecciona del grupo que consiste en
bicarbonato amónico, acetato amónico, cloruro amónico, benzoato
amónico y sus mezclas.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
que da una matriz porosa formada por un agente humectante y
micropartículas de un fármaco, en el que la matriz porosa al entrar
en contacto con un medio acuoso da micropartículas de fármaco que
tienen un diámetro medio entre 0,1 y 5 \mum y una superficie
específica total mayor que 0,5 m^{2}/ml, y en el que la matriz
porosa está en forma de polvo seco.
8. Una composición farmacéutica que comprende una
matriz porosa formada por un agente humectante y micropartículas de
un fármaco, en la que la matriz porosa al entrar en contacto con un
medio acuoso da micropartículas de fármaco que tienen un diámetro
medio entre 0,1 y 5 \mum y una superficie específica total mayor
que 0,5 m^{2}/ml, en la que la matriz porosa está en forma de
polvo seco y en la que la matriz porosa se elabora mediante un
procedimiento que comprende
- (a)
- disolver un fármaco en un disolvente volátil orgánico para formar una solución de fármaco,
- (b)
- combinar al menos un agente formador de poros sólido con la solución de fármaco para formar una emulsión, suspensión o segunda solución,
- (c)
- incorporar al menos un agente humectante a la emulsión, suspensión o segunda solución y
- (d)
- retirar el disolvente volátil y el agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda solución para dar la matriz porosa de fármaco,
con tal de que la matriz no se
forme al disolver 18 gramos de
poliláctido-co-glicólido (50:50) (VI
0,4 dl/g Boehringer Ingelheim), 1,08 g de
diaraquidoilfosfatidilcolina en 600 ml de cloruro de metileno para
formar una solución de polímero; disolver 38,9 mg de Eosin Y en 38,9
ml de una solución de bicarbonato amónico de 0,18 g/ml para formar
una solución de eosina; emulsificar la solución de eosina con la
solución de polímero usando un homogeneizador a 7000 rpm durante 8
minutos; bombear la solución a un caudal de 20 ml/min y secar por
pulverización usando un secador de pulverización de laboratorio, en
donde la temperatura del aire de entrada es 40ºC, para formar
micropartículas.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la matriz porosa está en forma de polvo
seco que tiene una densidad TAP menor que o igual a 1,0 g/ml.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el fármaco es un fármaco de baja
solubilidad acuosa.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que la matriz, al entrar en contacto con un
medio acuoso, da micropartículas que tienen un diámetro medio entre
0,1 y 5 \mum y una superficie específica total mayor que 0,5
m^{2}/ml, y en la que la matriz porosa seca está en forma de polvo
seco que tiene una densidad TAP menor que o igual a 1,0 g/ml.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el fármaco es un taxano.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que el taxano es paclitaxel o
docetaxel.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el fármaco se selecciona del grupo que
consiste en albuterol, adapaleno, mesilato de doxazosina, furoato de
mometasona, ursodiol, anfotericina, maleato de enalapril,
felodipina, hidrocloruro de nefazodona, valrubicina, albendazol,
estrógenos conjugados, acetato de medroxiprogesterona, hidrocloruro
de nicardipina, tartrato de zolpidem, besilato de amlodipina,
etinilestradiol, omeprazol, rubitecán, besilato de
amlodipina/hidrocloruro de benazepril, etodolac, hidrocloruro de
paroxetina, atovacuona, felodipina, podofilox, paricalcitol,
dipropionato de betametasona, fentanil, dihidrocloruro de
pramipexol, vitamina D_{3} y análogos relacionados, finasterida,
fumarato de quetiapina, alprostadil, candesartán, cilexetil,
fluconazol, ritonavir, busulfán, carbamazepina, flumazenil,
risperidona, carbemazepina, carbidopa/levodopa, ganciclovir,
saquinavir, amprenavir, carboplatino, gliburida, hidrocloruro de
sertralina, rofecoxib, carvedilol, propionato de halobetasol,
citrato de sildenafil, celecoxib, clortalidona, imiquimod,
simvastatina, citalopram, ciprofloxacina, hidrocloruro de
irinotecán, esparfloxacina, efavirenz, monohidrato de cisaprida,
lansoprazol, hidrocloruro de tamsulosina, mofafinil, azitromicina,
claritromicina, letrozol, hidrocloruro de terbinafina, maleato de
rosiglitazona, diclofenac sódico, hidrocloruro de lomefloxacina,
hidrocloruro de tirofibán, telmisartán, diazapam, loratadina,
citrato de toremifeno, talidomida, dinoprostona, hidrocloruro de
mefloquina, trandolapril, docetaxel, hidrocloruro de mitoxantrona,
tretinoína, etodolac, acetato de triamcinolona, estradiol, ursodiol,
mesilato de nelfinavir, indinavir, dipropionato de beclometasona,
oxaprozina, flutamida, famotidina, nifedipina, prednisona,
cefuroxima, lorazepam, digoxina, lovastatina, griseofulvina,
naproxeno, ibuprofeno, isotretinoína, citrato de tamoxifeno,
nimodipina, amiodarona y alprazolam.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el fármaco es soluble en agua.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que el fármaco se selecciona del grupo que
consiste en ceftriaxona, ketoconazol, ceftazidima, oxaprozina,
sulfato de albuterol, valaciclovir, urofolitropina, famciclovir,
flutamida, enalapril, meformina, itraconazol, buspirona,
gabapentina, fosinopril, tramadol, acarbosa, lorazepán, folitropina,
glipizida, omeprazol, fluoxetina, lisinopril, levofloxacina,
zafirlukast, interferón, hormona del crecimiento, interleukina,
eritropoyetina, factor estimulante de granulocitos, nizatidina,
bupropión, perindopril, erbumina, adenosina, alendronato,
alprostadil, benazepril, betaxolol, sulfato de bleomicina,
dexfenfluramina, diltiazem, fentanilo, flecainida, gemcitabina,
acetato de glatiramer, granisetrón, lamivudina, mangafodipir
trisódico, mesalamina, fumarato de metoprolol, metronidazol,
miglitol, moexipril, monteleukast, acetato de octreótido,
olopatadina, paricalcitol, somatropina, succinato de sumatriptano,
tacrina, verapamil, nabumetona, trovafloxacina, dolasetrón,
zidovudina, finasterida, tobramicina, isradipina, tolcapona,
enoxaparina, fluconazol, lansoprazol, terbinafina, pamidronato,
didanosina, diclofenac, cisaprida, venlafaxina, troglitazona,
fluvastatina, losartán, imiglucerasa, donepezil, olanzapina,
valsartán, fexofenadina, calcitonina e ipratropio.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la matriz comprende además un excipiente
seleccionado del grupo que consiste en polímeros hidrófilos,
azúcares, agentes de tonicidad, excipientes pegilados y sus
combinaciones.
18. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el diámetro medio de las micropartículas
está entre 1 y 5 \mum.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que las micropartículas están suspendidas en
una solución acuosa adecuada para la administración parenteral.
20. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la matriz está procesada como tabletas o
cápsulas adecuadas para la administración oral.
21. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la matriz está formada como supositorios
adecuados para la administración vaginal o rectal.
22. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la matriz está en forma de polvo seco
adecuada para la administración pulmonar.
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