ES2250177T3 - Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico. - Google Patents

Compuestos heteropoliciclicos y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.

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ES2250177T3 ES00955657T ES00955657T ES2250177T3 ES 2250177 T3 ES2250177 T3 ES 2250177T3 ES 00955657 T ES00955657 T ES 00955657T ES 00955657 T ES00955657 T ES 00955657T ES 2250177 T3 ES2250177 T3 ES 2250177T3
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Methvin Benjamin Isaac
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Abstract

Un compuesto seleccionado de a) un compuesto de **fórmula**en el que X e Y son N, Z es O; Ar1 es 2-piridilo y Ar2 es fenilo, en el que al menos uno de los restos Ar1 y Ar2 se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de ¿F, -Cl, -Br, -I, - SR, -SOR, -SO2R, -SO2NRR¿, -OCOR, -OCONRR¿, -NRCOR¿, - NRCO2R¿, -CN, -CO2R, -CONRR¿, -C(O)R, -CH(OR)R¿, -CH2(OR), y ¿R; en el que R o R¿ se selecciona del grupo que consta de H, CF3, alquilo(C1-C10), cicloalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y donde R y R¿ pueden combinarse para formar un anillo, con la condición de que el compuesto no sea 3-(2- piridil)-5-(2-clorofenil)-1, 2, 4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5- fenil-1, 3, 4-oxadiazol, o 3-(2-piridil)-5-[3- (trifluorometil)fenil]-1, 24-oxadiazol; o b) 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1, 2, 4- oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2, 3-difluorofenil)-1, 2, 4- oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3, 5-dimetoxifenil)-1, 2, 4- oxadiazol, 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3, 5-dimetoxifenil)-1, 2, 4- oxadiazol, 3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1, 2, 4- oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1, 2, 4-oxadiazol, 2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1, 3-oxazol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos heteropolicíclicos y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotrópico.
Campo de la invención
La invención proporciona compuestos activos como receptores metabotrópicos de glutamato y que son útiles para tratar enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Antecedentes de la invención
Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los receptores metabotrópicos de glutamato han establecido a estos receptores como dianas de fármacos prometedoras en la terapia de trastornos y enfermedades agudos o crónicos neurológicos y psiquiátricos. Sin embargo, el principal reto para la realización de esta promesa ha sido el desarrollo de compuestos selectivos de subtipo de receptor de glutamato metabotrópico.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos en neuronas centrales uniendo a y por lo tanto activando receptores de superficie celular. Estos receptores de ha dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y los metabotrópicos, basados en las características estructurales de las proteínas receptoras, los medios por los cuales los receptores transducen señales dentro de la célula, y perfiles farmacológicos.
Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a proteínas G que activan una diversidad de sistemas segundos mensajeros intracelulares que siguen a la unión de glutamato. La activación de mGluR en neuronas de mamífero intactas facilita una o más de las siguientes respuestas: activación de fosfolipasa C; incrementos en hidrólisis de fosfoinosítido (PI); liberación intracelular de calcio; activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenilciclasa; incrementos o decrementos en la formación de adenosín monofosfato cíclico (AMPc); activación de guanidil ciclasa, incrementos en la formación de guanosín monofosfato cíclico (GMPc); activación de fosfolipasa A; incrementos en liberación de ácido araquidónico; e incrementos o decrementos en la actividad de canales iónicos que se abren por voltaje o que se abren por ligando. Schoepp y col., Trends. Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin y col., Neuropharmacology 34:1 (1995).
Se han identificado mediante clonado molecular ocho subtipos distintos de mGluR, llamados de mGluR1 a
mGluR8. Véase, por ejemplo, Nakatishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin y col., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). La diversidad del receptor adicional que ocurre por medio de la expresión de formas que proceden de "splicing" alternativo de ciertos subtipos de mGluR. Pin y col., PNAS 89:10331 (1992); Minakami y col., BBRC 199:1136 (1994); Joly y col., J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico se pueden subdividir en tres grupos, mGluR de Grupo I, mGluR de Grupo II, y mGluR de Grupo III, basados en homología de secuencia de aminoácidos, los sistemas del segundo mensajero utilizados por los receptores, y por sus características farmacológicas. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin y col., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem 38:1417 (1995).
El grupo I de mGluR comprende mGluR1, mGluR5, y sus variantes procedentes de "splicing" alternativos. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de fosfolipasa C y la subsiguiente movilización de calcio intracelular. Las medidas electrofisiológicas se pueden usar para demostrar estos efectos, por ejemplo en los oocitos de Xenophus que expresan receptores mGluR1 recombinantes. Véase, por ejemplo, Masu y col., Nature 349:760 (1991): Pin y col., PNAS 89:10331 (1992). Se han conseguido resultados similares con oocitos que expresan receptores mGluR5 recombinantes. Abe y col., J. Biol. Chem. 267:13361 (1992); Minakami y col., BBRC 199:1136 (1994); Joly y col., J. Neurosci 15:3970 (1995). Alternativamente, la activación de agonistas de receptores de mGluR1 recombinantes expresados en células de ovario de hámster chino (CHO) estimula hidrólisis de PI, formación de AMPc, y liberación de ácido araquidónico como se mide mediante los ensayos bioquímicos estándar. Aramori y col., Neuron 8:757 (1992).
Por comparación, la activación de los receptores mGluR5, expresados en células CHO, estimula la hidrólisis de PI y los intermedios de calcio intracelulares, pero no se observa ninguna estimulación de formación de cAMP o liberación de ácido araquidónico. Abe y col., J. Biol. Chem. 267:13361 (1992). Sin embargo, la activación de receptores mGluR5 expresados en células LLC-PK1 dan como resultado hidrólisis de PI y formación de AMPc incrementada. Joly y col., J. Neurosci 15:3970 (1995). El perfil de la potencia de agonista para mGluR es quiscualato > glutamato = ibotenato > (2S, 1'S, 2'S)-2-carboxiciclopropilglicina (L-CCG-I) > ácido (1S,3R)-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico (ACPD). El quiscualato es relativamente selectivo para receptores del grupo I, comparados con los mGluR del Grupo II y el Grupo III, pero también es un potente activador de receptores ionotrópicos AMPA. Pin y col., Neuropharmacology 34:1, Knopfel y col., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
La carencia de agonistas y antagonistas de mGluR específicos de subtipo ha impedido la elucidación de los papeles fisiológicos en los mGluRs particulares, y los procesos patofisiológicos asociados a GluR que afectan al SNC tienen aún que definirse. Sin embargo, trabajar con los agonistas y antagonistas no específicos disponibles ha producido algu-
nos entendimientos generales sobre los mGluR del Grupo I comparados con los mGluR del Grupo II y del Grupo III.
Intentos de elucidar los papeles fisiológicos de los mGluR del Grupos I sugieren que la activación de estos receptores facilitan la excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que APCD puede producir excitación postsináptica en la aplicación a neuronas en el hipocampo, córtex cerebral, cerebelo, y tálamo, igual que otras regiones cerebrales. La evidencia indica que esta excitación se debe a la activación directa de mGluR postsinápticos, pero se ha sugerido también que la activación de mGluR presinápticos tiene lugar, dando como resultado liberación de neutoransformado ácido. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin y col., Neuropharmacology 34:1 (1995).
Los experimentos farmacológicos implican mGluR del Grupo I como los mediadores de este mecanismo excitados. Los efectos de ACPD se pueden reproducir mediante concentraciones bajas de quiscualato en la presencia de antagonistas iGluR. Hu y col., Brain Res. 568:339 (1991); Greene y col., Eur. J. Pharmacol. 226:279 (1992). Dos compuestos de fenilglicina conocidos por activar mGluR1, a saber (S)-3-hidroxifenilglicina ((S)-3HPG) y (S)-3,5-dihidroxifenilglicina ((S)-DHPG), produce también excitación. Watkins y col., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994). Además, la excitación se puede bloquear mediante (S)-4-carboxifenilglicina ((S)-4CPG), (S)-4-carboxi-3-hidroxifenilglicina ((S)-4C3HPG), y (+)-alfa-metil-4-carboxifenilglicina ((+)-MCPG), compuestos conocidos por ser antagonistas de mGluR1. Eaton y col., Eur. J. Pharmacol. 244:195 (1993); Watkins y col., Trends Pharmacol. Sci. 15:333 (1994).
Receptores de glutamato metabotrópicos se han implicado en un número de procedimientos normales en el SNC de mamíferos. La activación de mGluRs ha mostrado requerirse para inducción de potenciación a largo plazo hipocámpica y depresión a largo plazo cerebelar. Bashir, y col., Nature 363:347 (1993); Bortolotto y col, Nature 368:740 (1994); Aiba y col., Cell 79:365 (1994); Aiba y col., Cell 79:377 (1994). Se ha demostrado un papel para la activación de mGluR en nocicepción y analgesia. Meller y col., Neuroreport 4: 879 (1993). Además, la activación de mGluR se ha sugerido que juega un papel modulador en una diversidad de otros procedimientos normales que incluyen transmisiones sinápticas, desarrollo neuronal, muerte celular apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfativa, control central de actividad cardiaca, despertar, control motor, y control del reflejo vestíbulo-ocular. En general, véase Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin y col., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
Los receptores de glutamato metabotrópicos se han sugerido también para jugar papeles en una diversidad de procesos patofisiológicos y estados morbosos que afectan al SNC. Estos incluyen apoplejía, traumatismo en la cabeza, daños anóxicos e isquémicos, hipoglicemia, epilepsia, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Schoepp y col., Trends. Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Cunningham y col., Life Sci. 54:135 (1994); Hollman y col., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994); Pin y col., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel y col., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Muchas de las patologías en estas condiciones se cree que se deben a excesiva excitación inducida por glutamato de las neuronas del SNC. Debido a que el Grupo I de mGluR parece incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato por medio de mecanismos postsinápticos y liberación de glutamato presináptica potenciada, su activación probablemente contribuye a la patología. De acuerdo con ello, los antagonistas selectivos de los receptores del Grupo I de mGluR pueden ser beneficiosos terapéuticamente, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos, o anticonvulsivantes.
Los estudios preliminares que valoran los potenciales terapéuticos con los agonistas y antagonistas de mGluR disponibles han producido aparentemente resultados contradictorios. Por ejemplo, se ha comunicado que la aplicación de APCD sobre las neuronas hipocámpicas conduce a ataques de apoplejía y daños neuronales (Sacaan y col., Neurosci. Lett. 139:77 (1992); Lipparti y col., Life Sci. 52:85 (1993). Otros estudios indican, sin embargo, que ACPD inhibe la actividad epileptiforme, y puede también presentar propiedades neuroprotectoras. Taschenberger y col., Neuroreport 3:629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3:916 (1992); Koh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); Chiamulera y col., Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); Siliprandi y col., Eur. J. Pharmacol. 219:173 (1992); Pizzi y col., J. Neurochem. 61:683 (1993).
Es probable que estos resultados conflictivos se deban a la falta de selectividad de ACPD, la cual causa activación de varios subtipos diferentes de mGluR. En los estudios que encuentran daño neuronal aparece que los mGluR del Grupo I se activaron, por lo tanto potenciaron neurotransmisión excitadora indeseable. En los estudios que muestran efectos neuroprotectores aparece que tiene lugar la activación de los mGluR del Grupo II y/o del Grupo III, inhibiendo liberación de glutamato presináptica, y disminuyendo neurotransmisión excitadora.
Esta interpretación es consistente con la observación de que (S)-4C3HPG, un antagonista de mGluR del Grupo I y agonista de mGluR del grupo II, protege contra ataques de apoplejía en ratones DBA/2, mientras los agonistas selectivos de mGluR del Grupo II DCG-IV y L-CCG-I protegen neuronas de toxicidad inducida por NMDA y KA. Thomsen y col., J. Neuchem. 62:2492 (1994); Bruno y col., Eur. J. Pharmacol. 256:109 (1994); Pizzi y col., J. Neurochem. 61:683 (1993).
En base a lo precedente, está claro que los agonistas y antagonistas de mGluR tienen valor limitado, debido a su falta de potencia y selectividad. Además, la mayoría de los compuestos actualmente disponibles son aminoácidos o derivados de aminoácidos que tienen biodisponibilidades limitadas, obstaculizando de este modo estudios in vivo para valorar la fisiología mGluR, farmacología y su ponencial terapéutico. Los compuestos que inhiben selectivamente la activación de subtipo del receptor de Grupo I de glutamato metabotrópico serían útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y enfermedades tales como demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, dolor, dolores de cabeza migrañosos, epilepsia, trauma en la cabeza, heridas isquémicas y anóxicas, trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia, depresión, y ansiedad, trastornos oftalmológicos tales como diversas retinopatías, por ejemplo, retinopatías diabéticas, glaucoma, y trastornos neurológicos de naturaleza auditiva tales como tinnitus, y trastornos de dolor neuropático, neuralgia postherpética y neuralgia trigeminal.
De acuerdo con ello, existe una necesidad de potentes agonistas y antagonistas de mGluR que manifiestan una elevada selectividad de un subtipo de mGluR, en particular un subtipo de receptor de Grupo 1.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención, por lo tanto, identificar compuestos de receptor activo de glutamato metabotrópico los cuales presentan un alto grado de potencia y selectividad para subtipos de receptor de glutamato metabotrópico individual, y para proporcionar procedimientos de fabricar estos compuestos.
Es un objeto adicional de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos los cuales presentan un alto grado de potencia y selectividad de subtipos de receptor de glutamato metabotrópico individuales, y para proporcionar procedimientos de fabricar estas composiciones farmacéuticas.
Es aún otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos de inhibir activación de un receptor mGluR de Grupo I, y de inhibir daño neuronal causado mediante activación excitadora de un receptor mGluR de Grupo I, específicamente mGluR5.
Es aún otro objeto de esta invención proporcionar procedimientos de tratar una enfermedad asociada con activación excitadora de un receptor mGluR de Grupo I, específicamente mGluR5.
Para llevar a cabo estos y otros objetivos, la presente invención proporciona potentes antagonistas de mGluR de Grupo I, específicamente, mGluR5. Estos antagonistas se seleccionan de
a) un compuesto de fórmula II:
1
en la que
X e Y son N,
Z es O;
Ar^{1} es 2-piridilo y Ar^{2} es fenilo, en el que al menos uno de los restos Ar^{1} y Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -SO_{2}NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO_{2}R', -CN, -CO_{2}R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH_{2}(OR), y -R;
en el que R o R' se selecciona del grupo que consta de H, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y donde R y R' pueden combinarse para formar un anillo,
con la condición de que el compuesto no sea 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol, o 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,24-oxadiazol; o
b) 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol,
2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3,5-diclorofenil)-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metilfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorometoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-diclorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-fluoro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-cloropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-fluoropirid-3-il)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-cloro-5-metiltiofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(5-bromo-5-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-nitrofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-bromofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización preferida de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consta de 3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(1-naftil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-cianofenil)-1,2-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluroropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluroropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-
oxadiazol, 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-
oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol y 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con otra realización de la invención, se ha proporcionado una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se expone anteriormente conjuntamente con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con aún otra realización de la invención, se ha proporcionado un procedimiento de fabricar un compuesto como se expone anteriormente. Específicamente, los compuestos de la invención se pueden preparar generalmente mediante formación del resto G entre dos compuestos precursores que contienen restos Ar^{1} y Ar^{2} adecuados. Cuando el ligando contiene un 1,2,4-oxadiazol, el heterociclo puede estar formado usando técnicas bien conocidas, tales como reacción entre una amidoxima y un cloruro ácido, o mediante la reacción de una aminozima y un acilimidazol. Una ilustración de una transformación tal se proporciona en los ejemplos del 3 a 6, más adelante.
Las amidoximas se pueden preparar usando técnicas bien conocidas mediante la reacción de un nitrilo sustituido en Ar^{1} con hidroxilamina. Una ilustración de una transformación tal se proporciona más adelante en el ejemplo 1.
En la mayoría de los casos, los cloruros de carbonilo del precursor de Ar^{2} están fácilmente disponibles, o se pueden preparar usando técnicas sencillas de química orgánica. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos se pueden convertir en los correspondientes cloruros ácidos mediante reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
En el caso donde el ligando contiene un 1,3-oxazol, los compuestos se prepararon a partir del procedimiento similar a aquel dado por Kelly y col., J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996). Se prepararon 1,3-oxazoles 3,5-disustituidos haciendo reaccionar una halocetona con carboxamida en someter a reflujo a tolueno durante 3 días. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, se ha proporcionado un uso de los compuestos definido anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con receptores metabotrópicos de glutamato.
La enfermedad o trastorno se selecciona preferiblemente del grupo que consta de demencia senil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, dolor, dolores de cabeza migrañosos, epilepsia, trauma en la cabeza, heridas isquémicas y anóxicas, trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia, depresión, ansiedad, neuropatías diabéticas, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia postherpética, y neuralgia trigeminal.
Otros objetos, características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra compuestos ilustrativos de esta invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos como se definen anteriormente que son antagonistas potentes y selectivos de mGluR5.
Preparación de antagonistas de mGluR del Grupo I
Muchos materiales de partida para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles a partir de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Además, los compuestos de la invención se preparan fácilmente, a partir de precursores disponibles, usando transformaciones sencillas las cuales se conocen bien en la técnica. El artesano experto reconocerá que los antagonistas del Grupo I mGluR, de acuerdo con la invención, se pueden preparar por medio de metodología que se conoce bien, usando técnicas ampliamente reconocidas de química orgánica. Las reacciones adecuadas se describen en libros de texto estándar de química orgánica. Por ejemplo, véase March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2ª ed., McGraw Hill (1977).
Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden preparar generalmente mediante formación del resto G entre dos compuestos precursores que contienen motivos Ar^{1} y Ar^{2} adecuados. Cuando el ligando contiene un 1,2,4-oxadiazol, el heterociclo se puede formar usando técnicas bien conocidas, tales como reacción entre una amidoxima y un cloruro ácido, o mediante la reacción entre una amidoxima y un aclimidazol. Una ilustración de tal transformación se proporciona en ejemplos del 3 al 6, más adelante.
Las amidoximas se pueden preparar usando técnicas bien conocidas mediante la reacción de un nitrilo sustituido en Ar^{1} con hidroxilamina. Una ilustración de una transformación tal se proporciona más adelante en el ejemplo
1.
En la mayoría de los casos, los cloruros ácidos del precursor Ar^{2} están fácilmente disponibles, o se pueden preparar usando técnicas sencillas de química orgánica. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos se pueden convertir en los cloruros ácidos correspondientes mediante reacción con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
En el caso en que el ligando contenga un 1,3-oxazol, los compuestos se prepararon usando un procedimiento similar al que se da por Kelly y col., J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996). Así, los 1,3-oxazoles 3,5-disustituidos se prepararon mezclando una halocetona con carboxamida en tolueno a reflujo durante 3 días. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó.
Puesta a prueba de los compuestos para la actividad antagonista de los mGluR de Grupo I
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar usando análisis estándar para actividad funcional. Ejemplos de ensayos del receptor de glutamato se conocen bien en la técnica, por ejemplo, véase Aramori y col., Neuron 8:757 (1992); Tanabe y col., Neuron 8:169 (1992); Miller y col., J. Neuroscience 15: 6103 (1995); Balazs, y col., Neurochemistry 69:151 (1997).
Convenientemente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular [Ca^{2+}]_{i} en células que expresan mGluR5 que pueden unir los compuestos. Una línea celular bien conocida la cual es adecuada para este propósito se describe por Miller y col. J. Neuroscience 15: 6103 (1995), los contenidos de la cual se incorporan por la presente mediante referencia. Se muestra que la exposición de los astrocitos de rata a los factores de crecimiento factor de crecimiento de fibroblastos básico, EGF, o factor-á de crecimiento transformante incrementan marcadamente la expresión de proteínas y la actividad funcional de mGluR5 endógena (Miller y col., J. Neuroscience, 15(9): 6103-6109, 1995).
En breve, se prepararon cultivos de astrocitos primarios de 3-5 días de edad de cachorros de ratas Sprage-Dawley usando una modificación de Miller y col., y se plaquearon en matraces recubiertos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene suero de ternera fetal (FCS). Para análisis de cubeta, los cultivos se regularon al alza con factores de crecimiento en matraces durante 3-5 días, después se recogieron y prepararon para medida de movilización de [Ca^{2+}]_{i} como se describe previamente (Nemeth y col., 1998):
Para análisis de lector de placa de imagen fluorescente (FLIPR), las células se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo claro recubiertas de lisina poli-D con lados negros y el análisis de movilización de [Ca^{2+}]_{i} se llevó a cabo tres días tras la regulación al alza del factor de crecimiento.
Los experimentos de PLIPR se llevaron a cabo usando un ajuste de láser de 0,800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0,4 segundos. Cada experimento FLIPR se inició con 180 \mul de tampón presente en cada pocillo de la placa celular. Después de cada adición de compuesto, la señal de fluorescencia se probó 50 veces a intervalos de 1 segundo seguidos por 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas midieron en la altura de pico de la respuesta dentro del periodo de muestreo.
Cada determinación de CE_{50} y CI_{50} se realizó de datos obtenidos a partir de curvas de respuesta a concentración (CRC) de 8 puntos realizadas por duplicado. Las CRC de agonista se generaron ajustando todas las respuestas a escala de la máxima respuesta observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba del agonista se normalizó a la respuesta media de la prueba de agonista en 14 pocillos controles en la misma placa. Un protocolo detallado para probar los compuestos de la invención se proporciona más adelante en el ejemplo 4.
Preparación de la composición farmacéutica que contiene antagonistas mGluR, y su uso en tratar trastornos neurológicos
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos o enfermedades neurológicos. Mientras estos compuestos se usarán típicamente en terapia para pacientes humanos, se pueden usar también en medicina veterinaria, para tratar enfermedades similares o idénticas.
En aplicaciones terapéuticas y/o diagnósticas, los compuestos de la invención se pueden formular por una diversidad de procedimientos de administración, incluyendo administración sistémica y tópica o localizada. Las técnicas y formulaciones generalmente se pueden encontrar en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18ª ed.), Mack Publishing Co (1990).
Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos durante un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden usar dosificaciones de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg por 60-70 kg de adulto, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por 60-70 kg de adulto, por [día] dosis. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que la cual se administra el compuesto, el sujeto a tratarse, el peso corporal del sujeto a tratarse, y la preferencia y experiencia del médico que atiende.
Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien generalmente por aquellos de habilidad normal en la técnica, y pueden incluir, por medio de ejemplo pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidronaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturanato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, o teoclato. Se pueden encontrar otras sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18 ª ed.), supra.
Las sales farmacéuticamente aceptales preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, bromhidrato, clorhidrato, matato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato o tartrato.
Dependiendo de las condiciones específicas que se tratan, tales agentes se pueden formular en dosificaciones líquidas o sólidas y administrarse sistemáticamente o localmente. Los agentes se pueden administrar, por ejemplo, en una forma programada o continuada como se sabe por aquellos expertos en la técnica. Las técnicas para formulación y administración se pueden encontrar en REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18ª ed.), supra. Las vías adecuadas pueden incluir administración oral, bucal, sublingual, rectal, trasdérmica, vaginal, mucosal, nasal o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, igual que inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o intraoculares, entre otras.
Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatible tales como disolución de Hank, disolución de Ringer, o tampón salino fisiológico. Para administración transmucosal, los penetrantes apropiados para que la barrera se haga permeable se usan en la formulación. Tales penetrantes generalmente se conocen en la técnica.
El uso de los vehículos farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos descritos en el presente documento para la práctica de la invención en dosificaciones adecuadas para administración sistémica está dentro del alcance de la invención. Con elección apropiada del vehículo y adecuada práctica de elaboración, las composiciones de la presente invención, en particular, aquellas formuladas como disoluciones, se pueden administrar parenteralmente, tal como mediante inyección intravenosa. Los compuestos se pueden formular adecuadamente usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica en dosificaciones adecuadas para administración oral. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse como comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lodos, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito deseado. La determinación de las cantidades efectivas está bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente a la luz de la discusión detallada proporcionada en el presente documento.
Además de los ingredientes activos, estas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos aceptables farmacéuticamente adecuados que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales pueden usarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, o disoluciones.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, filtros tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio (CMC), y/o polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar , las cuales pueden obtener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir productos de tinción o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmacéuticas las cuales se pueden usar oralmente incluyen cápsulas ajustadas a presión hechas de gelatina, igual que cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina, y un plastificador, tal como glicerol y sorbitol. Las cápsulas ajustadas a presión hechas de gelatina pueden contener los ingredientes activos en mezcla con agente de carga tal como lactosa, agentes aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles (PEG) líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores.
La presente invención, generalmente así descrita, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a modo de ilustración y no se desean para ser limitantes de la presente invención.
Ejemplos Procedimientos Experimentales Generales
Los datos de cromatografía de gases capilar y de espectro de masas se obtuvieron usando un Cromatografo de Gases de la Serie II 5890 de Hewlett-Packard (HP) acoplado a un Detector Selectivo de Masas de la serie 5971 [Columna Capilar de Realización Ultra-2 Ultra (silicona PhMe entrecruzada al 5%); longitud de la columna, 25 m; diámetro interno de la columna 0,20 mm; velocidad de flujo del helio, 60 ml/min.; inyector temporal. 250ºC; programa de temperaturas, 20ºC/minuto de 125 a 325ºC durante 10 minutos, después se mantuvo constante a 325ºC durante 6 minutos]. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo usando placas de TLC HF de gel de sílice de 250 \muM Uniplaca Analtech: luz UV algunas veces en conjunción con ninhidrina y reactivos de punverización de Dragendorff (Sigma Chemical Co.) se usaron para detectar compuestos en las placas TLC. La mayoría de los reactivos usados en reacciones se llevaron a cabo a partir del Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (San Luís, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR), o Lancaster Synthesis (Windham, NH);
Ejemplo 1 Síntesis de intermediarios de amidoxina
Pirid-2-ilamina
2
Usando el procedimiento de Shine y col., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, se trató clorhidrato de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol) en etanol (100 ml) con una disolución de hidróxido de sodio (11 ml de 10 N, 110 mmol). Un precipitado formado rápidamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado inorgánico se filtró y aclaró con etanol (100 ml). El filtrado y los lavados con etanol se combinaron y trataron con 2-cianopiridina (10,4 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío proporcionando 13,3 g (97%) de pirid-2-iladoxima.
5-cloropirid-2-ilaminoxima
3
Una mezcla de 2,5-diciclopiridina (1,48 g, 10 mmol), cianuro de cinc (705 mg, 6 mmol), cinc (polvo, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 753 mg (53%) de 2-ciano-5-cloropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-ciano-5-cloropiridina (753 mg, 5,3 mmol), una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (1,2 ml de 5 M, 6 mmol) en etanol (7 ml), e hidróxido de sodio (0,61 ml de 10 N, 6,1 mmol), se calentaron a reflujo durante 24 horas. Un estímulo estándar proporcionó 707 mg (77%) de 5-cloropirid-2-ilamidoxima.
5-fluoropirid-2-ilamidoxima
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2-ciano-5-cloropiridina (1 g, 7,22 mmol) y fluoruro de potasio (1,26 g, 21,68 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml) se calentaron a reflujo 18 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. Los disolventes orgánicos se eliminaron después al vacío. La cromatografía en gel de sílice del residuo proporcionó 425 mg (48%) de 2-ciano-5-fluoropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, se calentaron a reflujo durante 24 horas 2-ciano-5-fluoropiridina (425 mg, 3,48 mmol), una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (0,79 ml de 5 M, 3,95 mmol) en etanol (5 ml), e hidruro de sodio (0,398 ml de 10 N, 3,98 mmol). Un estímulo estándar proporcionó 330 mg (61%) de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima.
5-metoxipirid-2-ilamidoxima
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 2-ciano-5-fluoropiridina (0,65 g, 5,3 mmol) en metóxido de sodio (disolución de 1,83 ml al 25% en peso en metanol, 7,95 mmol) se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó 304 mg (43%) de 2-ciano-5-metoxipiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, se calentaron a reflujo durante 24 horas 2-ciano-5-metoxipiridina (270 mg, 2,01 mmol), una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (0,457 ml de 5 M, 2,28 mmol) en etanol (4 ml), e hidróxido de sodio (0,230 ml de 10 N; 2,30 mmol). Un estímulo estándar proporcionó 79 mg (24%) de 5-metoxipirid-2-ilamidoxima.
3-fluoropirid-2-ilamidoxima
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,3-dicloropiridina (1,48 g, 10 mmol), cianuro de cinc (705 mg, 6 mmol), cinc (polvo, 29 mg, 0,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La eliminación del disolvente y la cromatografía en gel de sílice proporcionaron 1,05 g (76%) de 2-ciano-3-cloropiridina.
Una disolución de 2-ciano-3-cloropiridina (1 g, 7,22 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (25 ml) se trató con fluoruro de potasio (1,26 g, 21,68 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 442 mg (50%) de 2-ciano-3-fluoropiridina.
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-ciano-3-fluoropiridina (442 mg, 3,62 mmol), una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (0,82 ml de 5 M, 4,1 mmol) en etanol (5 ml), e hidruro de sodio (0,415 ml de 10 N, 4,15 mmol) se calentó a reflujo durante 24 horas. Un estímulo estándar proporcionó 368 mg (66%) de 3-fluoropirid-3-ilamidoxima.
Quinol-2-ilamidoxima
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis de amidoximas, 2-quinolinacarbonitrilo (1,02 g, 6,6 mmol), una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (1,44 ml de disolución 5 N, 7,2 mmol) en etanol (10 ml), e hidruro de sodio (0,72 ml de disolución 10 N, 7,2 mmol) se calentó a reflujo durante 18 horas. Un estímulo estándar proporcionó 990 mg (80%) de quinol-2-ilaminodoxima.
Ejemplo 2 Síntesis de intermediarios del ácido carboxílico
Ácido 3-cloro-5-cianobenzoico
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,5-diclorobenzoato de metilo (14,66 g, 71,5 mmol), cianuro de cinc (5,04 g, 42,9 mmol), cinc (polvo, 0,21 g, 3,21 mmol), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (1,3 g, 1,57 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y salmuera. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 2,34 g (17%) de 2-cloro-5-cianobenzoato de metilo.
El éster intermedio se trató con una disolución de hidróxido de sodio (7,5 ml de disolución 4 N, 30 mmol) en metanol (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con HCl al 5% y salmuera. La eliminación del disolvente proporcionó 1,8 g (83%) de ácido 3-cloro-5-cianobenzoico.
Ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico
9
Una mezcla de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (25,0 g, 120 mmol), cianuro de cinc (8,45 g, 72 mmol) cinc (polvo, 235 mg, 3,6 mmol), [1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de este tiempo la disolución se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La extracción con diclorometano y evaporación del disolvente proporcionó 15,14 g (85%) de ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico.
Ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico
10
El ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (13,74 g, 78,7 mmol) se trató con 50 ml de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacío y el residuo se trató con 100 ml de metanol seco para producir 13,6 (92%) de 3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo.
Una mezcla de 3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo, cianuro de cinc (8,46 g, 72,3 mmol), cinc (polvo, 235 mg, 3,6 mmol) [1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (70 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La disolución se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La disolución orgánica se extrajo con agua y salmuera y se concentró a vacío, proporcionando 3-cloro-5-cianobenzoato de metilo en bruto.
El 3-cloro-5-cianobenzoato de metilo en bruto se tratño con una disolucón de hidróxido de sodio (45 ml de disolución 4 N, 180 mmol) en metanol (350 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con HCl acuoso al 5% y salmuera. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 7,0 g (54%) de ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico
Ejemplo 3 Síntesis de 1,2,4-oxadiazoles 3,5-disustituidos de cloruros ácidos
En general, se hicieron modificaciones de los procedimientos dados por Shine y col., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128. Se fabricaron 1,2,4-oxadiazoles 3,5-disustituidos añadiendo un cloruro de acilo a una disolución de una amidoxima en piridina después de lo cual la mezcla de reacción bien se calentó a reflujo o bien se situó en un tubo sellado y se calentó. Típicamente, los oxadiazoles se aislaron precipitando con agua fría y filtrando o mediante extracción con un disolvente orgánico. Si es necesario, los oxadiazoles se purificaron mediante cromatografía o recristalización.
3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (NPS 64982) (404) B2
11
Una mezcla de cloruro de 3,5-diclorobenzoílo (2,1 g, 10 mmol) y pirid-2-ilaminodoxima (1,37 g, 10 mmol) en piridina (5 ml) se calentó en tubo sellado a 190ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se añadió mediante filtración, se lavó con agua y después se neutralizó a partir de etanol para producir 2,1 g (72%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 162-166ºC; CG/EI-EM proporcionó m/z (rel. int.) 291 257 (M^{+}, 38), 293 (25), 261 (1), 145 (113), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
3-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol/NPS 64983) (405) B3
12
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-clorobenzoílo (127 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilaminoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. Un estímulo estándar proporcionó 156 mg (61%) de 3-3-(piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol: m.p.: 136-140ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 257 (M^{+}, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).
3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol B1
13
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-anisoílo (151 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilaminoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. Un estímulo estándar proporcionó 200 mg (79%) de 3-(2-piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: m.p. 96-99ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 253 (M^{+}, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).
\newpage
3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B5)
14
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2-clorobenzoílo (127 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilaminoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. Un estímulo estándar proporcionó 157 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol: m.p. 93-94ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 257 (M^{+}, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27) 78 (35), 75 (29), 51 (21)
3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (B6)
15
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles,, cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (151 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilaminoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. Un estímulo estándar proporcionó 233 mg (80%) de 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 116-118ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 291 (M^{+}, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11).
3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B7)
16
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-fluorobenzoílo (122 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. Un estímulo estándar proporcionó 176 mg (73%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 88-98ºC, GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 241 (M^{+}, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15).
3-(2-piridil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol (B9)
17
Usando el procedimiento general de la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-touloílo (264 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en tubo sellado a 200ºC durante 2 horas. Un estímulo estándar proporcionó 387 mg (82%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.:127-128ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 237 (M^{+}, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).
3-(2-piridil)-5-(1-naftil)-1,2,4-oxadiazol (B10)
18 
\newpage
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 1-naftoílo (150 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en tubo sellado a 200ºC durante 3 horas. Un estímulo estándar proporcionó 50 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.:132-136ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 273 (M^{+}, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol (B11)
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoílo (220 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentó en un tubo sellado a 200ºC durante 3 horas. Un estímulo estándar proporcionó 175 mg (57%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 86-88ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 307 (M^{+}, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).
3-(2-piridil)-5-(2,3-diflurorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B16)
20 
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Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2,3-difluorobenzoílo (124 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. Un estímulo estándar proporcionó 158 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 120-121ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 259 (M^{+}, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
3-(2-piridil)-5-(2,5-diflurorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B17)
21 
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Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2,5-difluorobenzoílo (124 \mul, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 16 horas. Un estímulo estándar proporcionó 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 120-126ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 259 (M^{+}, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).
3-(2-piridil)-5-(3,5-diflurorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B18)
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3,5-difluorobenzoílo (1,25 ml, 10 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 g, 10 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 2001C durante 4 horas. Un estímulo estándar proporcionó 1,2 g (46%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 115-119ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 259 (M^{+}, 97), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).
3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B21)
23
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoílo (165 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 72 horas. Un estímulo estándar proporcionó 158 mg (64%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 148-149ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 248 (M^{+}, 859, 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).
3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B23)
24
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo (200 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 72 horas. Un estímulo estándar proporcionó 210 mg (74%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.: 145-148ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 283 (M^{+}, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19).
3-(2-piridil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B25)
25
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 2,3-diclorobenzoílo (209 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 100ºC durante 48 horas. Un estímulo estándar proporcionó 236 mg (81%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4.-oxadiazol: p.f.: 128-133ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 291 (M^{+}, 669, 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).
3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B26)
26
El ácido 3-cloro-5-cianobenzoico (0,82 g, 4,97 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (10 ml de 2,5 M en diclorometano) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 3-cloro-5-cianobenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cloro-5-cianobenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (682 mg, 5 mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar proporcionó 250 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 282 (M^{+}, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6).
\newpage
3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B27)
27
El ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico (2,5 g, 15,14 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (30 ml 2,5 M en diclorometano, 75 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó al vacío proporcionando cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoílo y pirid-2-ilamodotoxima (2,076 g, 15,25 mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 1,5 g (37%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).
3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B28)
28
El ácido 3-cloro-5-fluorobenzoico (400 mg, 2,3 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (4,6 ml de 2,5 M en diclorometano, 11,5 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El cloruro de oxalilo en exceso se eliminó al vacío proporcionando cloruro 3-cloro-5-fluorobenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cloro-5-fluorobenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (314 mg, 2,3 mmol, 1 equivalente) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 250 mg (30%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 275 (M^{+}, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100=, 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).
3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadioazol (B29)
29 
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Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cianobenzoílo (675 mg, 4 mmol) y 5-cloropirid-2-ilamidoxima (686 mg, 4 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 357 mg (32%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 282 (M^{+}, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30=, 76 (28), 64 (13).
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadioazol (B30)
30 
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Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cianobenzoílo (0,534 g, 3,2 mmol) y 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,5 g, 3,2 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 370 mg (43%) de 3-(5-fluoropirid.2.il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/EI-MS proporcionó m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadioazol (B31)
31 
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Se trató ácido 3-fluoro-5-cianobenzoico (1,0 g, 6 mmol) con una disolución de cloruro de oxalilo (12 ml de 2,5 M en diclorometano, 30 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío par proporcionar cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-fluoro-5-cianobenzoílo (1,1 g, 6 mmol) y 5-fluoropirid-2-ilaminodoxima (0,93 g, 6 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar y la recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 0,41 g/24%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadioazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 284 (M^{+}, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11).
3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadioazol (B32)
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, cloruro de 3-cianobenzoílo (107 mg, 0,64 mmol) y 3-fluropirid-2-ilamidoxima (0,1 g, 0,64 mmol) en piridina (5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar, cromatografía en gel de sílice y recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 32 mg (19%) de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadioazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 266 (M^{+}, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).
3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B33)
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo (0,10 g, 0,5 mmol) y 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (78 mg, 0,5 mmol) en piridina (3 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar, cromatografía en gel de sílice y recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 94 mg (62%) de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 301 (M^{+}, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12).
3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B34)
34
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cianobenzoílo (79 mg, 0,47 mmol) y 5-metoxipirid-2-ilamidoxima (79 mg, 0,47 mmol) en piridina (2,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 175ºC durante 4 horas. Un estímulo estándar, cromatografía en gel de sílice y recristalización a partir de 2-propanol proporcionaron 59 mg (45%) de 3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol: GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 278 (M^{+}, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5).
3-(2-quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B35)
35
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cianobenzoílo (68 mg, 0,41 mmol) y quinol-2-ilamidoxima (75,8 mg, 0,405 mol) en piridina (0,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 165ºC durante 22 horas. Un estímulo estándar, cromatografía en gel de sílice y recristalización a partir de etanol, y extracción de fase sólida (SPE) proporcionaron 23,7 mg (20%) de 3-(2-quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
3-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol (B36)
36
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-cianobenzoílo (66 mg, 0,40 mmol) y 3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-ilamidoxima (96,5 mg, 0,403 mmol) en piridina (0,5 ml) se calentaron en un tubo sellado a 165ºC durante 22 horas. Un estímulo estándar y una extracción de fase sólida (SPE) proporcionaron 45,9 mg (33%) de 3-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B37)
37
El ácido 5-cloro-O-anísico (187 mg, 1 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El cloruro de oxalilo en exceso se eliminó al vacío proporcionando cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoílo y pirid-2-ilaminotoxima (137 mg, 1mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. Un estímulo estándar y cromatografía en gel de sílice proporcionaron 49 mg (17%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).
3-(2-piridil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B38)
38
El ácido 2,3-dimetoxibenzoico (182 mg, 1 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml, de 2 M en diclorometano, 3mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 2,3-dimetoxibenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2,3-dimetoxibenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. Un estímulo estándar y cromatografía en gel de sílice proporcionaron 120 mg (42%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-dimetoxixifenil)-1,2,4-oxadiazol.
3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol (B39)
39
El ácido 2-cloro-5-metiltiobenzoico (182 mg, 1 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 2-cloro-5-metiltiobenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2,3-dimetoxibenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. Un estímulo estándar y cromatografía en gel de sílice proporcionaron 250 mg (82%) de 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 7,37 (dd, J = 3,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz 1 x H), 8,85 (m, 1H).
3-(2-piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B40)
40
El ácido 3-fenoxibenzoico (214 mg, 1,0 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 3-fenoxibenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-fenoxibenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un vial sellado durante toda una noche a 110ºC. Un estímulo estándar proporcionó 118 mg (37ºC) de 3-(2-piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco.
3-(2-piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazol (B41)
41
El ácido 3-benzoilbenzoico (226 mg, 1,0 mmol) es diclorometano (1,5 ml) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 3-benzoilbenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3-benzoilbenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un vial sellado durante toda una noche a 110ºC. Un estímulo estándar proporcionó 200 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1 H), 8,53 (dd, 1H), 8,23/d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B42)
42 
\newpage
El ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (231 m, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2-bromo-5-metoxibenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un vial sellado durante toda una noche a 110ºC. Un estímulo estándar y filtración en gel de sílice proporcionaron 147 mg (44%) de 3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol (B43)
43
El ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico (224 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformami-
da. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un vial sellado durante toda una noche a 110ºC. Un estímulo estándar y filtración en gel de sílice proporcionaron 136 mg (42%) de 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido ocre. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
3-(2-piridil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B44)
44
El ácido 3,4,5-trifuorobenzoico (0,176 g, 1,0 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo.
Usando el procedimiento general para la síntesis de 1,2,4-oxadiazoles, el cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un vial sellado durante toda una noche a 110ºC. Un estímulo estándar y cromatografía en gel de sílice (con 10-30% de acetato de etilo en hexano) proporcionaron 15 mg (5%) de 3-(2-piridil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol como un sólido blanco.
3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (B45)
45
El ácido 2,5,6-trifuorobenzoico (0,176 g, 1,0 mmol) se trató con una disolución de cloruro de oxalilo (1,5 ml de 2 M en diclorometano, 3 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El exceso de cloruro de oxalilo se eliminó a vacío proporcionando cloruro de 2,5,6-trifluorobenzoílo.
Una disolución del intermedio cloruro de 2,5,6-trifluorobenzoílo y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron en un vial sellado durante 0,5 horas. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 151 mg (51%) de N-[(2,5,6-trifluorobenzoílo)oxi]piridina-2-carboximidamina.
Una disolución de N-[(2,5,6-trifluorobenzoíl)oxi]piridina-2-carboximidamida (50 mg, 0,169 mmol) en piridina (0,3 ml) se calentó a115ºC durante 17 horas. Un estímulo estándar, y cromatografía en gel de sílice, proporcionaron 9,5 mg (20%) de 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-triflurofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Ejemplo 4 Síntesis de 1,2,4-oxadiazoles 3,5-disustituidos a partir de aclimidazoles 
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3-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol (B8)
46 
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Usando modificaciones del procedimiento de Shine y col., J.Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, se trató una disolución de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la evolución de dióxido de carbono se terminó (30 min.). El intermedio acrilimidazol se trató después con 3-metoxibenzamidoxima (166 mg, 1 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción para precipitar el oxadiazol. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó proporcionando 80 mg (32%) de 3-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazol: p.f.:90-94ºC; GC/IE-EM proporcionó m/z (rel. int.) 253 (M^{+},100), 254 (17), 179 (2), 175 (2). 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
Ejemplo 5 Síntesis de 1,2,4-oxadiazoles 3,5-disustituidos a partir de ésteres 
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3-(pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B46)
47 
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Usando el procedimiento de Korbonits y col., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 (1982) 759-766, se trató a reflujo una mezcla de salicilato de etilo (200 mg, 1,2 mmol), pirid-2-ilamidoxima (82,5 mg, 0,6 mmol), etóxido de sodio al 21% (19,4 ml, 6 mmol) en etanol (12 ml) durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua e hidrocarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La recristalización a partir de éter dietílico proporcionó 15 mg (5%) de 3-(pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
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3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B47)
48 
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En una forma similar, 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo (372 mg, 2 mmol), pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol), etóxido de sodio al 21% (32,4 ml, 10 mmol) en etanol (20 ml) se calentaron a reflujo durante 16 horas. Un estímulo estándar, y recristalización a partir de éster dietílico produjo 14,2 mg (5%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol.
Ejemplo 6 Síntesis de 1,2,4-oxadiazoles 3,5-disustituidos a partir de anhídridos isatoicos
3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol (B48)
49 
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Usando modificaciones del procedimiento de Nagahara y col., Chem. Phar., Bull., (1975) 23: 3178-3183, una mezcla de anhídrido isatoico (163 mg, 1 mmol) y pirir-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentó a 115ºC durante 17 horas. Después de enfriar la reacción, la mezcla se diluye con 50 ml de diclorometano y se lavó con agua e hidrocarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de gel de sílice y se concentró al vacío. La recristalización a partir de éster dietílico proporcionó 45,6 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol (B49)
50 
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En una forma similar, anhídrido 5-cloroisatoico (197 mg, 1 mmol) y pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) en piridina (1 ml) se calentaron a 115ºC durante 17 horas. Un estímulo proporcionó 138 mg (51%) de 3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Ejemplo 7 Síntesis de 1,3-oxazoles 2,4-disustituidos
2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol (B50)
51 
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Usando los procedimientos de Kelly y col., J. Org. Chem., (1996) 61: 4623-4633, una disolución de 2-bromoacetilpiridina (120 mg, 0,6 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 3-clorobenzamida (300 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se calentó en un vial sellado a reflujo durante 60 horas. La mezcla se enfrió después y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice que usa un gradiente de hexano a acetato de etilo proporcionó 38 mg (9%) de 2-[clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol como un sólido pálido amarillo. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol (B51)
52
En una forma similar 2-bromoacetilpiridina (500 mg, 2,5 mmol) y 3-clorobenzamida (1,2 g, 6 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó en un vial sellado a reflujo durante 60 horas. Un estímulo y la cromatografía en gel de sílice que usa un gradiente de hexano a acetato de etilo proporcionaron 50 mg (7%) de 2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol como un sólido blanco. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30/t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-cianofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol (B52)
53
Una mezcla de 2-[3-bromofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol (23 mg, 0,076 mmol) y cianuro de cinc (112 mg, 0,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (74 mg, 0,064 mmol) y se calentó durante toda una noche a 80ºC. Un estímulo estándar y cromatografía proporcionaron 6 mg (32%) de 2-[3-cianofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol como un sólido blanco. RMN-^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
Ejemplo 8 Ensayos de actividad antagonista de receptor de Grupo I Ensayo de Rasteo de Astrocitos
Los cultivos de astrocitos primarios se prepararon a partir de cachorros de rata Sprage-Dawley de 3 a 5 días de edad usando una modificación de Miller (Miller y col., J. Neuroscience, 15(9): 6103-6109, 1995). En breve, los cultivos primarios se plaquearon en matraces recubiertos de poli-L-lisina en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) conteniendo suero fetal de ternera (FCS). Después de 6 días, los cultivos celulares se agitaron durante toda una noche a 280 rpm, después se transfirieron a medios definidos por astrocitos (ADM) que contienen factores de crecimiento que regulan al alza la expresión de mGluR5 (Miller y col., 1995). Para análisis de cubeta, estos cultivos se regularon al alza con factores de crecimiento en matraces durante 3-5 días, después se recogieron y prepararon para medida de movilización de [Ca^{2+}]_{i} como se describe previamente (Nemeth y col., 1998).
Para análisis de FLIPR, las células se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo claro recubiertas con poli-D lisina con lados negros y se llevó a cabo análisis de movilización de [Ca^{2+}]_{i} 3 días después de la regulación al alza con factores de crecimiento. Los cultivos celulares en placas de 96 pocillos se cargaron con una disolución de 4 \muM en forma de éster de acetoximetilo del indicador de calcio fluorescente Fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregón) en Plurónico al 0,01%. Todos los ensayos se llevaron a cabo en un tampón que contiene NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2}, NaH_{2}PO_{4} 0,7 nM, CaCl_{2} 2mM, NaHCO_{3} 0,422 mg/ml, HEPES 2,4 mg/ml, glucosa 1,8 mg/ml y BSA Fracción IV 1 mg/ml (pH 7,4).
Los experimentos FLPIR se hicieron usando un ajusta ajuste de láser de 0,800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0,4 segundos. Cada experimento FLIPR se inició con 180 \mul de tampón presente en cada pocillo de la placa celular. Una adición de 20 \mul de la placa de antagonista fue seguida una adición de 50 \mul de la placa de agonista. Después de cada adición la señal de fluorescencia se probó 30 veces a intervalos de 1 segundo seguidas por 3 pruebas a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura del pico de la respuesta en el periodo de prueba.
Las determinaciones de CE_{50}/CI_{50} se hicieron a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de concentración (CRC) de 8 puntos llevadas a cabo por duplicado. La CRC de agonista se generó ajustando todas las respuestas a escala de la máxima respuesta observada para la placa. El bloqueo con antagonista de la prueba de agonista se normalizó con respecto a la respuesta promedio de la prueba de agonista en 14 pocillos de control en la misma placa.
Ensayo de Rastreo de CaR/mGluR5d
Las células HEK 293 que expresan el receptor quimérico CaR/mGluR5d (línea celular clonal hCaR/
hmGluR5d_hek6) se plaquearon 24 antes del ensayo a una densidad de 100.000 células por pocillo en placas de fondo transparente, de 96 pocillos negros cubiertos por colágeno-I (Becton Dickenson) en DMEM suplementadas con FBS al 10%. (Hyclone).
En el día del ensayo, el medio de cultivo de tejidos se aspira de los pocillos en una placa y se añaden a cada pocillo 80 \mul de Tampón de Ensayo (el Tampón de Ensayo es: HEPES 20 mM, NaCl 146 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, BSA 1 mg/ml, glucosa 1 mg/ml, pH 7,4) suplementado con 6 \muM de tinción sensible a Ca^{2+}, Fluo-3 AM 3 (Molecular Probes) y se añade a cada pocillo plurónico al 0,025% (Molecular Probes). La placa se incubó después en la oscuridad durante 1 hora a temperatura ambiente para cargar eficientemente las células con Fluo-3. Al final de la incubación, el Fluo-3 extracelular se elimina lavando la placa con tampón de Ensayo. El Tampón de Ensayo se añadió de nuevo a cada pocillo (volumen final = 160 \mul) antes de comenzar el ensayo.
La placa se cargó dentro de un dispositivo robótico FLIPR (Molecular Devices) con el ajuste de láser a 0,8 Watts. A un tiempo de 10 segundos después de la iniciación del ensayo, se añadieron a los 160 \mul de Tampón de Ensayo en cada pocillo de la placa 40 \mul de Tampón de Ensayo conteniendo 62,5 \muM de sustancia de prueba y DMSO al 2% proporcionando una concentración final de 12 \muM de sustancia de prueba y DMSO al 0,4%. A un tiempo de 75 segundos después de la iniciación del ensayo, se añadieron 50 \mul de Tampón de Ensayo que contienen CaCl_{2} 6 mM a los 200 \mul presentes en cada pocillo para producir una concentración final de Ca^{2+} de 2,0 mM, y una concentración final de sustancia de prueba de 10 nM. La intensidad de fluorescencia relativa (excitación \lambda = 488 nm/emisión \lambda = 510 nM) se somete a seguimiento a intervalos de tiempo relevantes durante todo el periodo de ensayo para medir la activación y/o inhibición del receptor.
A modo de ilustración, 1,2,4-oxalato anteriormente descrito, designado "B21" (véase ejemplo 3), tuvo un valor CI_{50} de 43 nM en relación a CaR/mGluR_{54} y un valor CI_{50} de 121 nm sobre el receptor nativo, mGluR_{5d}. Un 1,3-oxazol correspondiente, designado "B52" (véase el ejemplo 7), se encontró que es equipotente sobre la quimera CaR/mGluR_{5d}, con un valor CI_{50} de 45 nM, pero mostró potencia incrementada sobre el receptor nativo GluR_{5d}, con un valor CI_{50} de 74 nM.

Claims (14)

1. Un compuesto seleccionado de
a) un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
X e Y son N,
Z es O;
Ar^{1} es 2-piridilo y Ar^{2} es fenilo, en el que al menos uno de los restos Ar^{1} y Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -SO_{2}NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO_{2}R', -CN, -CO_{2}R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH_{2}(OR), y -R;
en el que R o R' se selecciona del grupo que consta de H, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y donde R y R' pueden combinarse para formar un anillo,
con la condición de que el compuesto no sea 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol, o 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,24-oxadiazol; o
b) 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol,
2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3,5-diclorofenil)-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metilfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorometoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-diclorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-fluoro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-cloropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-fluoropirid-3-il)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-cloro-5-metiltiofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(5-bromo-5-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-nitrofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-bromofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de CF_{3}, Cl, F, Br, CH_{3}, SCH_{3}, y CN.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar^{1} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de CF_{3}, F, y Cl.
4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto del grupo que consta de 3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-fluoro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(5-fluroropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-fluroropirid-2-il)-5-(3-
cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, 3-(2-piridil)-5-(3-bromofenil)-
1,2,4-oxadiazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto selecionado de
a) un compuesto de fórmula II:
55
en el que X e Y son N,
Z es O;
Ar^{1} es 2-piridilo y Ar^{2} es fenilo, en el que al menos uno de los restos Ar^{1} y Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -SO_{2}NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO_{2}R', -CN, -CO_{2}R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH_{2}(OR), y -R;
en el que R o R' se selecciona del grupo que consta de H, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y donde R y R' pueden combinarse para formar un anillo,
con la condición de que el compuesto no sea 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, o 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,24-oxadiazol; o
b) 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol,
2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3,5-diclorofenil)-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metilfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorometoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-diclorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-fluoro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-cloropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-fluoropirid-3-il)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-cloro-5-metiltiofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(5-bromo-5-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-nitrofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-bromofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición de la reivindicación 5, en la que Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de CF_{3}, Cl, F, Br, CH_{3}, CN, y SCH_{3}.
7. La composición de la reivindicación 5, en la que Ar^{1} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de CF_{3}, F, y Cl.
8. Uso de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado de
a) un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
56
en el que X e Y son N,
Z es O;
Ar^{1} es 2-piridilo y Ar^{2} es fenilo, en el que al menos uno de los restos Ar^{1} y Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de -F, -Cl, -Br, -I, -SR, -SOR, -SO_{2}R, -SO_{2}NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', -NRCO_{2}R', -CN, -CO_{2}R, -CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH_{2}(OR), y -R;
en el que R o R' se selecciona del grupo que consta de H, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo, alquilarilo, heterocicloalquilo, arilo y donde R y R' pueden combinarse para formar un anillo,
con la condición de que el compuesto no sea 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol, o 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,24-oxadiazol; o
b) 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(5-metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(2-piridil)-5-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol,
2-[3-clorofenil]-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3,5-diclorofenil)-4-[piridin-2-il]-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-clorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-metilfenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-trifluorometoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-difluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,3-diclorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-fluoro-5-cianofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-cloropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-fluoropirid-3-il)-1,3-oxazol,
2-(3,5-dimetoxifenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(5-metoxipirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(3-cianofenil)-4-(3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-1,3-oxazol,
2-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2-cloro-5-metiltiofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(5-bromo-5-metoxifenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-clorofenil)-4-(piridin-2-il)-1,3-oxazol,
2-(2,5,6-trifluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol,
2-(3-nitrofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol, o
2-(3-bromofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazol;
con la condición de que el compuesto no sea 3-(2-piridil)-5-(2-clorofenl)-1,2,4-oxadiazol, para la preparación de un médicamente para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores metabotrópicos de glutamato.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Ar^{2} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de CF_{3}, Cl, F, Br, CH_{3}, CN, y SCH_{3}.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Ar^{1} se sustituye con uno o más restos seleccionados del grupo que consta de CF_{3}, F, y Cl.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad asociada con los receptores metabotrópicos de glutamato es una enfermedad o trastorno neurológico.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad asociada con los receptores metabotrópicos de glutamato es una enfermedad psiquiátrica.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consta de apoplejía, traumatismo en la cabeza, daño anóxico, daño isquémico, hipoglicemia, epilepsia, dolor, dolores de cabeza migrañosos, enfermedad de Parkinson, demencia senil, Corea de Huntington y enfermedad de Alzheimer.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consta de esquizofrenia y depresión.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2438991C (en) * 2001-02-21 2010-08-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6916821B2 (en) 2001-04-02 2005-07-12 Brown University Methods of treating disorders with Group I mGluR antagonists
WO2002078745A2 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Brown University Research Foundation Use of mglur5 antagonists in the manufacture of a medicament in the treatment of autism, mental retardation, schizophrenia
ES2295441T3 (es) * 2001-12-18 2008-04-16 MERCK & CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
EP1458708B1 (en) * 2001-12-18 2007-09-26 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1458385A4 (en) * 2001-12-19 2005-12-21 Merck & Co Inc METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR 5-HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE MODULATORS
ATE486600T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
AR040847A1 (es) 2002-08-09 2005-04-20 Astrazeneca Ab 1,2,4-oxadiazoles como moduladores de receptores de glutamato metabotropicos, para el tratamiento de desordenes neurologicos y psiquiatricos
WO2004014902A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
TW200424183A (en) * 2002-08-09 2004-11-16 Nps Pharma Inc New compounds
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
AU2004227833B2 (en) * 2003-04-04 2009-10-01 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2524867A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005060961A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd)
BRPI0418149A (pt) 2003-12-24 2007-04-17 Prosidion Ltd derivados heterocìclicos como agonistas do receptor de gprc
AU2005214378A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20070185095A1 (en) * 2004-02-18 2007-08-09 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW200538108A (en) 2004-02-19 2005-12-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2006004142A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリール誘導体
KR100621192B1 (ko) * 2004-10-13 2006-09-19 한국화학연구원 무스카린 수용체 작용물질로서 작용하는1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐-1,2,4-옥사다이아졸유도체와 이의 제조방법
JP4557685B2 (ja) 2004-11-15 2010-10-06 独立行政法人理化学研究所 蛍光蛋白質
CA2593439C (en) 2005-01-14 2014-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
EP1896011A1 (en) * 2005-06-28 2008-03-12 AstraZeneca AB New use
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
AR058807A1 (es) 2005-09-29 2008-02-27 Astrazeneca Ab 5-(fenilisoxazoletoxi)-triazol-3-il piridinas sustituidas, para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mglur5
JP5015166B2 (ja) 2005-11-08 2012-08-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとしてのチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
MX2008012738A (es) * 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
US20100234349A1 (en) * 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
CL2007002593A1 (es) 2006-09-07 2008-06-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de 4-heteroaril-piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como rechazo de organos transplantados, sindromes autoinmunes y cancer.
SI2069335T1 (sl) 2006-09-08 2013-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-3-ila kot imunomodulacijska sredstva
EP2069318B1 (en) 2006-09-21 2012-09-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
CN101631548B (zh) 2007-01-31 2014-08-27 比艾尔-坡特拉有限公司 Comt抑制剂的单次药物剂量单元和药物组合物
JP2010521450A (ja) 2007-03-16 2010-06-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
PL2195311T3 (pl) 2007-08-17 2011-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydynowe jako modulatory receptora S1P1/EDG1
JP2011502148A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
CN101970430B (zh) 2007-11-01 2013-05-08 埃科特莱茵药品有限公司 嘧啶衍生物
RS52270B (sr) * 2007-12-20 2012-10-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cijano-2-tioaril)-dihidropirimidinon i njegova primena
CN101990433B (zh) 2008-02-07 2014-11-05 马萨诸塞眼科耳科诊所 提高Atoh1表达的化合物
BRPI0910288A2 (pt) 2008-03-07 2019-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto de derivados de aminometil benzeno, composição farmacêutica que compreende esse composto e uso do mesmo.
AU2009226221A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Bial - Portela & Ca., S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,3] oxadiazol-5-yl] -3-nit robenzene-1, 2-diol
US8598209B2 (en) 2008-10-31 2013-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
AU2010229142A1 (en) 2009-03-23 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
ES2660892T3 (es) 2009-03-23 2018-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
KR102023255B1 (ko) 2009-04-01 2019-09-19 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
CA2758587A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 Irm Llc Compositions and methods for modulating retinol binding to retinol binding protein 4 (rbp4)
KR101409131B1 (ko) 2009-07-16 2014-06-17 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘-4-일 유도체
US20130058915A1 (en) 2010-03-02 2013-03-07 Children's Medica Center Corporation Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
SG191742A1 (en) 2011-01-19 2013-08-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
BR112014014341A2 (pt) 2011-12-13 2017-08-22 Bial Portela & Ca Sa Intermediário metilado, seu método de preparação e seus usos, e composição farmacêutica
JP5946288B2 (ja) * 2012-02-24 2016-07-06 公立大学法人名古屋市立大学 新規ヒドロキサム酸誘導体及びその用途
UY35327A (es) 2013-02-15 2014-09-30 Monsanto Technology Llc ?4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazoles disustituidos en 3,5 y composiciones y métodos para controlar plagas de nematodos?.
EP2853532B1 (en) * 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
MY192358A (en) 2015-05-20 2022-08-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol
AU2016281346B2 (en) 2015-06-23 2020-01-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, or pharmaceutically acceptable salt thereof
MX2018011765A (es) * 2016-03-30 2019-05-20 Sinntaxis AB Moduladores alostéricos negativos del receptor 5 metabotrópico de glutamato (mglur5) para su uso en el tratamiento de daños cerebrales maduros.
ES2965174T3 (es) * 2018-04-12 2024-04-11 Bayer Ag Derivados de N-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-n-{1-[1-(pirimidin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]etil}heterociclilamida y compuestos similares como plaguicidas
KR102276327B1 (ko) * 2019-06-25 2021-07-12 연세대학교 산학협력단 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물
WO2021046183A1 (en) * 2019-09-05 2021-03-11 Trevena, Inc. Methods of treating epilepsy using the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1149011B (de) * 1960-04-05 1963-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3, 5-disubstituierten 1, 2, 4-Oxdiazolen
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4003909A (en) * 1974-07-22 1977-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. [(1,2,4-Oxadiazol-3-yl)phenyl]carbamic or thiocarbamic acid esters
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
RU2135493C1 (ru) * 1995-04-21 1999-08-27 Нюросерч А/С Производное бензимидазола, фармацевтический состав и способ модуляции гамка-рецепторного комплекса
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO1999026927A2 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases

Also Published As

Publication number Publication date
RU2296127C2 (ru) 2007-03-27
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UA75871C2 (en) 2006-06-15
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DE60023318D1 (de) 2006-03-02
PL353825A1 (en) 2003-12-01

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