ES2250427T3 - Composiciones farmaceuticas estabilizadas, y procedimiento para su preparacion, que comprenden un antibiotico y un expectorante. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas estabilizadas, y procedimiento para su preparacion, que comprenden un antibiotico y un expectorante.Info
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Abstract
Composición de formulación única acuosa que comprende un antibiótico de tipo quinolona o naftiridona, o un derivado químico activo del mismo seleccionado de los derivados de éster C1-C4, un expectorante, un agente estabilizante, ácido acético glacial y agua, seleccionándose el agente estabilizante de la combinación de un tensioactivo no iónico con uno o más compuestos seleccionados de alcohol bencílico, N- metilpirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO), teniendo el tensioactivo no iónico un HLB de entre 10 y 18 y seleccionándose del grupo que consiste en ésteres de alcoholes polihidroxilados, ésteres de macrogol, ésteres de sorbitano, polisorbatos, éteres de macrogol, poloxámeros y poli(alcoholes vinílicos), o una mezcla de los mismos.
Description
Composiciones farmacéuticas estabilizadas, y
procedimiento para su preparación, que comprenden un antibiótico y
un expectorante.
La presente invención se refiere a composiciones
acuosas que comprenden un antibiótico, pretendiéndose que las
composiciones se utilicen en el campo farmacéutico, y
preferiblemente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades
bacterianas que afectan a seres humanos o animales de granja y
domésticos. La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de las composiciones.
Se sabe que los antibióticos de tipo quinolona o
naftiridona son útiles como agentes para el tratamiento de
enfermedades bacterianas que afectan a seres humanos o animales.
Antibióticos que pertenecen a este grupo son, por ejemplo,
enrofloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, flumequina,
norfloxacino, ácido nalidíxico, cinoxacino, clinafloxacino,
difloxacino, enoxacino, fleroxacino, miloxacino, nadifloxacino,
pefloxacino, ácido pipemídico, rosoxacino, rufloxacino,
esparfloxacino, temafloxacino, tosufloxacino, trovafloxacino,
orbifloxacino, marbofloxacino, benofloxacino, binfloxacino,
danofloxacino, sarafloxacino, premafloxacino o ibafloxacino.
Se vende una solución inyectable de
enrofloxacino, por ejemplo, por la compañía Bayer AG, Alemania, con
el nombre comercial de Baytril®.
Enrofloxacino es el nombre genérico de un
compuesto fluoroquinolonacarboxílico. Más específicamente,
enrofloxacino es ácido
1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Enrofloxacino tiene tendencia a precipitar en solución.
Sales adecuadas de quinolonas son aquellas sales
inorgánicas y orgánicas seleccionadas de ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido acético, ácido succínico, ácido fosfónico, ácido málico,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio,
piperidina, morfolina, etilamina y trietilamina.
Se han llevado a cabo varios estudios para
mejorar la eficacia del tratamiento con antibióticos. Los
siguientes ejemplos muestran en que dirección se llevaron a cabo
los estudios.
Bonse et al. (patente de los EE.UU.
5.998.418) describe la inyección y la infusión de soluciones
acuosas a base de la sal de enrofloxacino con aminoácidos o ácidos
policarboxílicos específicos, para combatir las bacterias en un
animal. El pH de la solución acuosa es de 3 a 5,5. Según el autor,
la ventaja de estas soluciones es que el principio activo está
presente en niveles elevados en la sangre en tan sólo poco tiempo
después de la administración y que se elimina rápidamente.
También, Copeland et al. (patente de los
EE.UU. 5.756.506) describe un procedimiento para el tratamiento de
infecciones bacterianas como la enfermedad respiratoria bovina o la
pleuroneumonía porcina, mediante la administración por inyección de
una composición que contiene una única dosis elevada de entre 7,5 y
15 mg/kg de enrofloxacino al animal. Según el autor, la ventaja es
que el tratamiento con una única dosis elevada puede sustituir los
tratamientos repetidos.
En otra referencia, Vetter et al. (patente
de los EE.UU. 5.808.076) describe formulaciones que pueden
administrarse por vía oral que contienen un embonato de ácido
quinolona o naftiridonacarboxílico y un excipiente, como por ejemplo
almidón de maíz, sílice coloidal, vaselina o parafina (utilizada
como vehículo). Según el autor, la presencia de ácido embónico en
la formulación tiene la ventaja de enmascarar el sabor amargo del
ácido quinolona o naftiridonacarboxílico y por tanto mejora la
aceptación de la formulación que puede administrarse por vía oral
al sujeto animal.
A partir de los ejemplos anteriores, puede
concluirse que para mejorar la eficacia del tratamiento con
antibióticos, los autores o bien han intentado cambiar la posología
(cambiando la dosis de antibiótico inyectado), o bien han intentado
mejorar la absorción o la aceptación de la sustancia por el sujeto
animal. En este último caso, se añadieron compuestos adicionales a
la composición.
Se han realizado otros estudios para mejorar el
efecto del tratamiento con antibióticos, tales como por ejemplo
mediante terapia de combinación (un tratamiento mediante el cual se
administran varios agentes por separado pero simultáneamente al
paciente).
Schmidt et al. (Tierätzl. Prax. 1998, 26
(G), páginas 127-132) describe una terapia de
combinación tal con enrofloxacino y con un agente
broncosecretolítico, bromhexina-HCl.
\newpage
Bromhexina-HCl es el nombre
genérico de clorhidrato de
N-(2-amino-3,5-dibromobencil)-N-metilciclohexilamina
y se conoce como un fármaco antihistamínico, expectorante,
mucolítico. Se vende, por ejemplo, por la compañía Boehringer
Ingelheim Vetmedia GmbH, Alemania, con el nombre comercial de
Bisolvon®, en una forma seca o como una solución al 0,2%.
Bromhexina-HCl es muy insoluble en agua y se sabe
que precipita en soluciones de pH superior a seis.
El objetivo de los estudios clínicos de Schmidt
et al. era determinar la eficacia clínica de un tratamiento
combinado con enrofloxacino y bromhexina-HCl en
bovinos con enfermedades respiratorias, mediante lo cual durante el
tratamiento se inyectaba bromhexina-HCl por vía
parental en una primera fase y en una segunda fase se administraba
por vía oral. Según los autores, se observó una aceleración de la
recuperación en animales tratados mediante la terapia de combinación
cuando se comparaba al tratamiento con el antibiótico solo.
En otros aspectos, a partir de la bibliografía
(véase Kern et al., patente de los EE.UU. 5.808.076) se
sabe combinar bromhexina-HCl y eritromicina,
lactobionato de eritromicina, tilosina,
oxitetraciclina-HCl, ampicilina o
ampicilina-benzatina, para mejorar la absorción de
la sustancia antibacteriana. En esta referencia se citan otros
antibióticos que también podrían, según el autor, combinarse o bien
con bromhexina-HCl o bien con otro derivado de
bencilamina, ambroxol. Estos antibióticos pertenecen a los grupos
de tetraciclina, betalactama, eritromicina, espiramicina, tilosina,
oleandomicina, cloranfenicol, tianfenicol o sulfonamida.
Sin embargo, la técnica anterior no da a conocer
una composición que combine el antibiótico del tipo quinolona o
naftiridona, como enrofloxacino, y
bromhexina-HCl.
Los estudios realizados por el presente inventor
han mostrado que bromhexina-HCl no puede
solubilizarse en las composiciones de antibióticos habituales que
contienen un antibiótico de tipo quinolona o naftiridona como
enrofloxacino. Bromhexina-HCl aumenta incluso la
tendencia de enrofloxacino a precipitar en la composición.
Sorprendentemente, el inventor de la presente
invención ha encontrado que se obtiene una composición estable
acuosa que comprende como principios activos esenciales
enrofloxacino y bromhexina-HCl cuando se añaden
ácido acético glacial y un agente estabilizante a la composición,
seleccionándose el agente estabilizante preferiblemente de la
combinación de un tensioactivo no iónico y de alcohol bencílico,
N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona,
dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), tomados solos o en combinación. El tensioactivo no iónico
sirve es esencial para mantener la composición estable.
Una composición estable en el sentido de la
presente invención es una composición en la que los compuestos
están presentes en una forma soluble, es decir, no hay precipitado,
permaneciendo estable la composición durante el almacenamiento a
temperatura ambiente durante al menos dos años.
Por tanto, puede utilizarse la composición en
países en los que no se garantiza la posibilidad de mantenerla en
un entorno de temperatura estable.
El inventor de la presente invención también ha
encontrado que se obtiene el mismo efecto cuando se sustituye
enrofloxacino por cualquier otro antibiótico de tipo quinolona o
naftiridona o derivado del mismo.
El inventor de la presente invención también ha
encontrado que se obtiene el mismo efecto cuando se sustituye
bromhexina-HCl por cualquier otro expectorante o
sus sales, como por ejemplo ambroxol o sus sales, carbocisteína,
guayacol o sus sales de benzoato y fosfato, o guayacolsulfonato o
sus sales.
El inventor de la presente invención también ha
encontrado un procedimiento para la preparación de dicha
composición.
El inventor de la presente invención también ha
encontrado que dicha composición es eficaz para la profilaxis o
tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales, en
particular el tratamiento de infecciones bacterianas debidas a
microorganismos patógenos para seres humanos y animales.
Por lo tanto, el principal objeto de la presente
invención es proporcionar nuevas composiciones que sean eficaces
como agentes antibacterianos.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar estas composiciones como composiciones que son estables
durante el almacenamiento en un amplio intervalo de
temperaturas.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar estas composiciones como composiciones que pueden
administrarse por vía oral o mediante inyección.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de esas
composiciones.
Por lo tanto, una de las ventajas de la presente
invención es que la composición puede almacenarse de una manera
estable en la forma en la que se administrará.
Otra ventaja de la presente invención es que la
composición tiene mejores características de absorción que una
composición que contenga sólo el antibiótico.
Problemas adicionales que pueden resolverse
mediante esta invención con respecto a composiciones de la técnica
anterior resultarán claros para el lector de la siguiente
descripción.
La presente invención proporciona una solución a
los problemas anteriormente mencionados.
Se alcanza el objeto anteriormente mencionado
mediante una composición que tiene las características definidas en
la reivindicación 1 y que comprende como componentes esenciales un
antibiótico de tipo quinolona o naftiridona o derivado del mismo,
un expectorante, ácido acético glacial, agua y un agente
estabilizante, seleccionándose el agente estabilizante de la
combinación de un tensioactivo no iónico con alcohol bencílico,
N-metilpirrolidona,
2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tomados solos o en combinación.
2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tomados solos o en combinación.
También se alcanza el objeto anteriormente
mencionado mediante el uso de las composiciones para la profilaxis o
tratamiento de enfermedades, y lo más preferiblemente de
infecciones bacterianas que afectan a seres humanos o animales.
En las reivindicaciones dependientes se definen
realizaciones preferidas de la invención, que incluyen el uso de
derivados químicos de los compuestos esenciales de la composición o
concentraciones preferidas, la adición de compuestos opcionales en
la composición como por ejemplo formalina, excipientes,
conservantes, vitaminas, agentes estabilizantes adicionales,
vehículos, antioxidantes, fotoestabilizantes, colorantes, otras
sustancias potenciadoras de la absorción, o el uso de la composición
para el tratamiento de enfermedades bacterianas específicas en
seres humanos o animales.
También se alcanza el objeto anteriormente
mencionado mediante el procedimiento para la preparación de las
composiciones que comprende: (i) en una primera fase, la
preparación de una solución A que comprende la dispersión del
expectorante en parte del ácido acético glacial, la adición del (de
los) agente(s) estabilizantes(s) seguida de la
adición de parte del agua, y el mezclado y calentamiento hasta que
se disuelve completamente el expectorante; (ii) en una segunda
fase, la preparación de una solución B que comprende la disolución
del antibiótico de tipo quinolona o naftiridona o derivado del mismo
en el resto de ácido acético glacial y agua mediante simple
mezclado a temperatura ambiente; (iii) en una tercera fase, el
mezclado de A y B y la homogeneización, seguida de la filtración de
la composición a través de un filtro de 60 micras, seguida de la
filtración a través de un filtro de 6 micras. En el caso de una
formulación que se pretende inyectar, se lleva a cabo una
filtración adicional a través de un filtro de
0,1 micras.
0,1 micras.
También se alcanza el objeto anteriormente
mencionado mediante un procedimiento alternativo para la preparación
de las composiciones, en el que en primer lugar se disuelve el
expectorante en la cantidad completa de ácido acético glacial,
seguido de la adición del (de los) agente(s)
estabilizante(s), la adición de agua, el mezclado y
calentamiento hasta que se disuelve completamente el expectorante, y
luego la adición del antibiótico de tipo quinolona o naftiridona o
derivado del mismo y mezclado hasta su disolución, seguido del
mismo procedimiento de filtración que anteriormente, con la
condición de que el tensioactivo no iónico se añade únicamente
después del antibiótico.
A menos que se especifique lo contrario, los
porcentajes de los componentes utilizados en las composiciones se
definen como en peso por volumen. Las concentraciones o intervalos
de concentraciones preferidos mencionados a continuación en el
presente documento son concentraciones que son más adecuadas para
alcanzar el objeto de la presente invención.
Las composiciones según la presente invención
comprenden como componentes esenciales un antibiótico de tipo
quinolona o naftiridona o un derivado químico activo del mismo, un
expectorante, ácido acético glacial, agua y un agente
estabilizante.
El antibiótico de tipo quinolona o naftiridona se
selecciona preferiblemente de enrofloxacino, ciprofloxacino,
ofloxacino, flumequina, norfloxacino, ácido nalidíxico, cinoxacino,
clinafloxacino, difloxacino, enoxacino, fleroxacino, miloxacino,
nadifloxacino, pefloxacino, ácido pipemídico, rosoxacino,
rufloxacino, esparfloxacino, temafloxacino, tosufloxacino,
trovafloxacino, orbifloxacino, marbofloxacino, benofloxacino,
binfloxacino, danofloxacino, sarafloxacino, premafloxacino o
ibafloxacino. Se utilizarán preferiblemente enrofloxacino,
ciprofloxacino, norfloxacino, danofloxacino o sarafloxacino.
La cantidad de antibiótico de tipo quinolona o
naftiridona o su derivado químico activo en la composición es
preferiblemente de entre el 5 y el 40% en peso/volumen. Más
preferiblemente, la composición contiene un 20% en peso/volumen de
antibiótico de tipo quinolona o naftiridona o su derivado químico
activo.
El expectorante se selecciona preferiblemente de
bromhexina-HCl, ambroxol
(4[[(2-amino-3,5-dibromofenil)metil]amino]ciclohexanol)
o sus sales, carbocisteína (carboximetilcisteína), guayacol
(2-metoxifenol) o sus sales de benzoato o fosfato,
guaifenesina
(3-(2-metoxifenoxi)-1,2-propanodiol),
guayacolsulfonato de potasio (una mezcla de sales de potasio de
ácido 4 y 5-guayacolsulfónico, también conocido
como sulfoguayacol, tiosol u ortosol). Se utilizará preferiblemente
bromhexina-HCl.
La cantidad del expectorante en la composición es
preferiblemente de entre el 0,1 y el 4% en peso/volumen. Lo más
preferiblemente, la composición contiene un 1% en peso/volumen de
expectorante.
La cantidad de ácido acético glacial en la
composición es preferiblemente de entre el 5 y el 16% en
peso/volumen. Lo más preferiblemente, la composición contiene un 8%
en peso/volumen de expectorante.
La cantidad de agua en la composición es
preferiblemente superior o igual al 35% en peso/volumen.
El agente estabilizante es una combinación de un
tensioactivo no iónico con alcohol bencílico,
N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona,
dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), tomados solos o en combinación.
El tensioactivo no iónico se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en tensioactivos no iónicos
que tienen un HLB (equilibrio hidrófilo - lipófilo) de entre 10 y
18. Ejemplos de tales tensioactivos son: ésteres de alcoholes
polihidroxilados tales como glicol y ésteres de glicerol, ésteres de
macrogol tales como estearato de polioxil 40, estearato de polioxil
50 y aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40, ésteres de
sorbitano tales como monopalmitato de sorbitano y monoestearato de
sorbitano, polisorbatos tales como Tween-80 y
polisorbato 60, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000,
oleil éter de polioxil 10 y cetoestearil éter de polioxil 20,
alcoholes de cadena larga tales como alcohol cetoestearílico y
alcohol cetílico, poloxámeros tales como poloxámero 188, y
poli(alcoholes vinílicos). El tensioactivo no iónico también
puede ser una mezcla de los tensioactivos no iónicos anteriormente
mencionados.
Preferiblemente, el agente estabilizante es una
combinación de Tween-80 y
2-pirrolidona, Tween-80 y
N-metilpirrolidona, Tween-80 y
dimetilacetamida (DMA), Tween-80 y dimetilformamida
(DMF), Tween-80 y dimetilsulfóxido (DMSO), o
Tween-80, 2-pirrolidona y alcohol
bencílico.
La cantidad total de agente estabilizante en la
composición es preferiblemente de entre el 9 y el 30% en
peso/volumen.
La cantidad de Tween-80 en la
composición es preferiblemente de entre el 5 y el 20% en
peso/volumen. Lo más preferiblemente, se utilizará un 10% en
peso/volumen de Tween-80.
La cantidad de
N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona,
dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido
(DMSO) en la composición es preferiblemente de entre el 2 y el 20%
en peso/volumen. Lo más preferiblemente, se utilizará el 4% en
peso/volumen de uno de estos agentes.
La cantidad de alcohol bencílico en la
composición es preferiblemente de entre el 0,1% y el 5% en
peso/volumen.
Las variaciones en la cantidad del agente
estabilizante dependen de la combinación utilizada y de la cantidad
de antibiótico y expectorante en la composición.
Preferiblemente, cuando la composición comprende
el 20% en peso/volumen de enrofloxacino y el 1% en peso/volumen de
bromhexina-HCl, se utilizará una combinación del 4%
en peso/volumen de 2-pirrolidona y el 10% en
peso/volumen de Tween-80 como agente
estabilizante.
Opcionalmente, puede añadirse formalina a las
composiciones que se pretende utilizar para administración oral, ya
que el inventor de la presente invención ha descubierto que una
adición de formalina puede aumentar y ampliar la actividad
antimicrobiana de la composición. La cantidad de formalina añadida a
la composición es preferiblemente de entre el 0,1 y el 3% en
peso/volumen.
Formalina es el nombre de una solución acuosa al
37% de formaldehído (p/p). Esta solución, que puede adquirirse a
varias fuentes, contiene normalmente entre menos del 1% y el 15% de
metanol y menos del 0,05% (p/p) de ácido fórmico.
Las composiciones también pueden contener
opcionalmente otros agentes como excipientes, conservantes,
vitaminas, agentes estabilizantes adicionales, vehículos,
antioxidantes, fotoestabilizantes, colorantes, otras sustancias
potenciadoras de la absorción, espesantes o cualquier otro agente o
aditivo utilizado comúnmente en composiciones veterinarias o
médicas que sea por ejemplo útil para la estabilidad de la
composición o que permite mejorar la formulación para una vía de
administración específica sin alterar la actividad
antibacteriana.
Cuando sea necesario, la composición se
complementa generalmente hasta el volumen final requerido mediante
la adición de agua desionizada.
El procedimiento para la preparación de la
composición comprende:
- (i) en una primera fase, la preparación de una solución A que comprende la dispersión del expectorante en parte del ácido acético glacial, la adición del (de los) agente(s) estabilizante(s), seguido por la adición de parte del agua, y el mezclado y calentamiento hasta que se disuelve completamente el expectorante; (ii) en una segunda fase, la preparación de una solución B que comprende la disolución del antibiótico del tipo quinolona o naftiridona o derivado del mismo en el resto de ácido acético glacial y agua mediante simple mezclado a temperatura ambiente; (iii) en una tercera fase, el mezclado de A y B y la homogeneización de la composición obtenida, seguido de la filtración de la composición a través de un filtro de 60 micras, seguida de una filtración a través de un filtro de 6 micras. En el caso de una formulación que se pretende inyectar, se lleva a cabo una filtración adicional a través de un filtro de 0,1 micras para garantizar que no estén presentes en la composición partículas de un tamaño superior a 0,1 micras, como por ejemplo microorganismos.
Este procedimiento se utiliza de la manera más
adecuada cuando el expectorante es
bromhexina-HCl.
Las partes del ácido acético glacial y agua
utilizadas en la solución A representan preferible y
aproximadamente el 40% de la cantidad total de cada uno de estos
componentes presentes en la composición final.
Es posible un procedimiento alternativo para la
preparación de la composición, en el que en primer lugar se
disuelve el expectorante en la cantidad completa de ácido acético
glacial, seguido por la adición del (de los) agente(s)
estabilizante(s), la adición de agua, el mezclado y
calentamiento hasta que se disuelve completamente el expectorante, y
luego la adición del antibiótico de tipo quinolona o naftiridona o
derivado del mismo y el mezclado hasta su disolución, seguido por
el mismo procedimiento de filtración que anteriormente, con la
condición de que el tensioactivo no iónico se añade únicamente
después del antibiótico con el fin de evitar un aumento de la
viscosidad que conduciría a un retraso en la solubilización del
antibiótico.
Este procedimiento se utiliza de la manera más
adecuada cuando el expectorante es
bromhexina-HCl.
En una realización preferida aplicable a ambos
procedimientos alternativos, la temperatura hasta la que se calienta
la solución hasta que se disuelve completamente el expectorante es
de entre aproximadamente +50ºC y +60ºC. Lo más preferiblemente se
lleva a cabo un calentamiento hasta +60ºC.
Los agentes opcionales como la formalina se
añadirán preferiblemente al final del proceso, pero antes de la
filtración.
Generalmente, se pretende que las composiciones
se administren por vía oral o mediante inyección y se prepararán en
una forma adecuada. Sin embargo, debe observarse que la forma en la
que se administran las composiciones depende de la infección
bacteriana particular que va a tratarse y puede adaptarse con el fin
de, por ejemplo, suministrar el agente más cerca del lugar de la
infección. De este modo, en caso de infecciones de naturaleza
tópica, puede prepararse una formulación para aplicación tópica y
puede utilizarse una aplicación tópica.
Las composiciones son eficaces para la profilaxis
y tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales, en
particular el tratamiento de infecciones bacterianas debidas a
microorganismos patógenos para los seres humanos y animales.
Los microorganismos incluyen, por ejemplo,
microorganismos de los siguientes tipos: estreptococos,
estafilococos, pseudomonas, enterobacterias tales como, por
ejemplo, Escherichia coli o Salmonella, Listeria,
Clostridium, corinebacterias, micobacterias, actinomicetos,
rickettsia, Chlamydia o Micoplasma.
La posología y la vía de administración dependen
del sujeto que va a tratarse y la fase y la gravedad de la
infección.
Por ejemplo, para el tratamiento sistemático de
ganado vacuno y terneros que padecen neumonía, se administra la
composición mediante inyección intramuscular y se administra el
antibiótico con una dosis diaria de aproximadamente 2,5 mg/kg de
peso corporal, una vez al día y generalmente entre dos y cinco días
sucesivos.
Para el tratamiento sistemático de aves de corral
infectadas por Escherichia coli, se administra la
composición por vía oral, con una dosis de 1 ml de composición por
4 litros de agua potable, y continuamente durante tres días
consecutivos. Esto corresponde aproximadamente a una dosis de
antibiótico de 10 mg/kg de peso corporal en el caso de los
pollos.
La invención se describirá ahora con más detalle
con referencia a los siguientes ejemplos.
Las cantidades de los componentes se proporcionan
en % en peso/volumen. El volumen se ajusta mediante la adición de
agua desionizada.
Una composición que comprende:
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 10% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Un procedimiento para la preparación de 100 ml de
la composición del ejemplo 1, en la que:
- (i)
- en una primera fase, se prepara una solución A, que comprende la dispersión de 1 g de bromhexina-HCl en 3 g de ácido acético glacial, la adición de 4 g de 2-pirrolidona y 10 g de Tween-80, seguido de la adición de 22 g de agua, y el mezclado y calentamiento hasta +60ºC hasta que se disuelve completamente la bromhexina-HCl;
- (ii)
- en una segunda fase, se prepara la solución B, que comprende la disolución de 20 g de enrofloxacino en 5 g de ácido acético glacial y 35 g de agua mediante simple mezclado a temperatura ambiente;
- (iii)
- en una tercera fase, se mezclan A y B y se homogeneizan, y se filtra la composición a través de un filtro de 60 micras, seguido de una filtración a través de un filtro de 6 micras.
En el caso de una formulación que se pretende
inyectar, se lleva a cabo una filtración adicional a través de un
filtro de 0,1 micras.
Un procedimiento para la preparación de 100 ml de
la composición del ejemplo 1 en el que:
se disuelve 1 g de bromhexina-HCl
en 8 g de ácido acético glacial, seguido de la adición de 4 g de
2-pirrolidona, la adición de 57 g de agua, el
mezclado y calentamiento hasta +60ºC hasta que se disuelve
completamente la bromhexina-HCl, y luego la adición
de 20 g de enrofloxacino y el mezclado hasta su disolución, seguido
de la adición de 10 g de Tween-80, y seguida del
mismo procedimiento de filtrado que en el ejemplo.
Una composición que comprende:
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 5% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Una composición que comprende:
| Enrofloxacino | 5% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 5% |
| Tween-80 | 7,5% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Una composición que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
| Enrofloxacino | 10% |
| Bromhexina-HCl | 0,5% |
| Ácido acético | 8% |
| Cremophore | 10% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 8% |
| DMA | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 10% |
| DMF | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 10% |
| DMSO | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Una composición que comprende:
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 10% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Alcohol bencílico | 1% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Una composición que comprende:
| Enrofloxacino | 30% |
| Bromhexina-HCl | 1,5% |
| Ácido acético | 15% |
| Tween-80 | 20% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Una composición que comprende:
| Enrofloxacino | 20% |
| Bromhexina-HCl | 1% |
| Ácido acético | 8% |
| Tween-80 | 10% |
| 2-pirrolidona | 4% |
| Formalina (al 37%) | 3% |
| Agua | c.s.p. 100% |
Estudios de estabilidad en condiciones aceleradas
según las Directrices 5 de CVM (Centro de Medicina Veterinaria)
muestran que todas las composiciones puestas como ejemplo
anteriormente tienen un término de caducidad de más de dos años.
Una composición como la composición del ejemplo 1
puede permanecer estable durante más de un año en la nevera. Por
comparación, las formulaciones ya conocidas de enrofloxacino de la
técnica anterior, como por ejemplo la formulación de Baytril®,
tienen tendencia a precipitar en un plazo de algunos días desde que
se guardan en la
nevera.
nevera.
Cuando se usan para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades bacterianas en seres humanos y
animales, las composiciones según la presente invención son más
eficaces que las composiciones que no contienen la combinación del
antibiótico y la bromhexina-HCl.
Los ejemplos siguientes ilustran la eficacia de
las composiciones de la presente invención y su aplicabilidad
industrial.
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto
de un tratamiento con una composición según la presente invención
sobre la mortalidad y los signos clínicos de los pollos infectados
naturalmente por Escherichia coli, y comparar la eficacia de
este tratamiento con la eficacia de un tratamiento con una
composición que contiene únicamente el antibiótico.
Por lo tanto, se llevó a cabo el siguiente
experimento.
Se utilizaron 10.000 pollos de engorde de 1 día
de edad para el experimento. Se infectaron las aves mediante
infección natural por Escherichia coli.
Después se dividieron las aves en 2 grupos
iguales de 5.000 aves cada uno. Se trató el primer grupo con una
composición que contenía únicamente enrofloxacino. Se trató el
segundo grupo con la composición del ejemplo 1 de la presente
invención, que contenía tanto enrofloxacino como
bromhexina-HCl. Por lo tanto, 1 ml de composición
contenía o bien 200 mg de enrofloxacino (composición para el
tratamiento del primer grupo) o bien 200 mg de enrofloxacino y 10 mg
de bromhexina-HCl (composición para el tratamiento
del segundo grupo).
Para ambos grupos, el tratamiento se hizo por vía
oral, durante tres días consecutivos, y utilizando agua potable,
con una dosis de 1 ml de composición activa por 4 litros de agua
potable.
Para evaluar la eficacia del tratamiento, se
registró la mortalidad y el peso corporal de los animales para cada
grupo durante un periodo de 10 días tras el tratamiento. Los
resultados se resumen en la tabla I siguiente:
| Tratamiento | Mortalidad | Peso | ||
| Aves muertas | % | g/ave | % | |
| Enrofloxacino | 113/5.000 | 2,23 | 1.810 | - |
| Enrofloxacino + bromhexina-HCl | 32/5.000 | 0,6 | 1.950 | 7.7 |
Como es claro a partir de la tabla 1, el
tratamiento combinado con enrofloxacino y
bromhexina-HCl es más eficaz en el control de la
mortalidad asociada con la infección bacteriana que el tratamiento
que utiliza únicamente enrofloxacino. Además, el grupo de aves
tratado con la combinación de enrofloxacino y
bromhexina-HCl mostró un aumento significativo en el
peso corporal.
Por lo tanto, la composición según la presente
invención tiene claramente un efecto terapéutico sobre los pollos
infectados por Escherichia coli.
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto
de un tratamiento con una composición según la presente invención
sobre la mortalidad y los signos clínicos de terneros que padecen
una infección de neumonía, y comparar la eficacia de este
tratamiento con la eficacia de un tratamiento con una composición
que contenía únicamente el anti-
biótico.
biótico.
Por lo tanto, se llevó a cabo el siguiente
experimento.
Se usaron 20 terneros de 1 a 4 meses de edad para
este experimento. Los animales padecían una infección de neumonía,
caracterizada por graves trastornos respiratorios incluyendo tos,
estertores y temperatura corporal elevada (medida entre +39,5ºC y
+41ºC).
Se dividieron los terneros en 2 grupos iguales de
10 animales cada uno. Se trató el primer grupo con una
compo-
sición que contenía únicamente enrofloxacino. Se trató el segundo grupo con la composición del ejemplo 1
de la presente invención, es decir, que contenía tanto enrofloxacino como bromhexina-HCl. Por lo tan-
to, 1 ml de la composición contenía o bien 200 mg de enrofloxacino (composición para el tratamiento del primer grupo) o bien 200 mg de enrofloxacino y 10 mg de bromhexina-HCl (composición para el tratamiento del segundo grupo).
sición que contenía únicamente enrofloxacino. Se trató el segundo grupo con la composición del ejemplo 1
de la presente invención, es decir, que contenía tanto enrofloxacino como bromhexina-HCl. Por lo tan-
to, 1 ml de la composición contenía o bien 200 mg de enrofloxacino (composición para el tratamiento del primer grupo) o bien 200 mg de enrofloxacino y 10 mg de bromhexina-HCl (composición para el tratamiento del segundo grupo).
Para ambos grupos, se hizo el tratamiento
mediante inyección intramuscular, una vez al día y durante cuatro
días consecutivos, con una dosis de 1 ml de composición activa por
cada 80 kg de peso corporal del animal.
Para evaluar la eficacia del tratamiento, se
registraron la mortalidad y la temperatura corporal de los animales
para cada grupo durante un periodo de diez días tras el
tratamiento. Los resultados tras 5 días se resumen en la tabla II
siguiente.
| Tratamiento | Mortalidad | Temperatura corporal | |
| animales muertos | % | ||
| Enrofloxacino | 1/10 | 10 | más de 41,5ºC |
| Enrofloxacino + bromhexina-HCl | 0/10 | 0 | volvió al valor normal |
Como es claro a partir de la tabla II, el
tratamiento combinado con enrofloxacino y
bromhexina-HCl es más eficaz en la cura de la
enfermedad asociada a la infección que el tratamiento que utiliza
únicamente enrofloxacino, ya que tras 5 días la temperatura corporal
de los animales tratados con enrofloxacino y
bromhexina-HCl volvió a un valor normal, mientras
que casi no se observó ningún cambio para los animales que se
trataron únicamente con el antibiótico. Además, no murió ningún
animal en el grupo tratado con la combinación de enrofloxacino y
bromhexina-HCl.
Por lo tanto, la composición según la presente
invención tiene claramente un efecto terapéutico sobre los terneros
que padecen una infección como la neumonía.
Se hicieron experimentos para medir los
parámetros farmacocinéticos de la actividad antibacteriana en la
sangre de animales tratados con o bien una composición según la
presente invención o bien una composición que contenía únicamente
el antibiótico.
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto
potenciador de la absorción de la bromhexina-HCl
sobre enrofloxacino. Se realizaron experimentos en pollos, ovejas,
cabras y ganado vacuno, y se hizo el tratamiento u por vía oral en
el caso de los pollos o mediante inyección intramuscular en el caso
de los demás animales.
En todos los casos, los resultados mostraron un
aumento significativo del nivel sanguíneo de enrofloxacino cuando
se administraba el antibiótico en combinación con
bromhexina-HCl. La semivida de absorción de
enrofloxacino también fue más corta cuando se administraba el
antibiótico en combinación con bromhexina-HCl. Estos
resultados demuestran claramente un efecto potenciador de la
absorción de la bromhexina-HCl sobre
enrofloxacino.
Por lo tanto, pueden utilizarse las composiciones
según la presente invención como profilaxis o tratamiento para
animales o seres humanos infectados por enfermedades
bacterianas.
Específicamente, podrían utilizarse otros
compuestos como los derivados químicos de los compuestos activos
citados en el presente documento, en cuanto que la modificación no
conduzca a una pérdida sustancial de la actividad del compuesto, Por
ejemplo, son derivados de los antibióticos de tipo quinolona o
naftiridona sus ésteres de
alquilo C_{1}-C_{4}.
alquilo C_{1}-C_{4}.
Claims (26)
1. Composición de formulación única acuosa que
comprende un antibiótico de tipo quinolona o naftiridona, o un
derivado químico activo del mismo seleccionado de los derivados de
éster C_{1}-C_{4}, un expectorante, un agente
estabilizante, ácido acético glacial y agua,
seleccionándose el agente estabilizante de la
combinación de un tensioactivo no iónico con uno o más compuestos
seleccionados de alcohol bencílico,
N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona,
dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido
(DMSO),
teniendo el tensioactivo no iónico un HLB de
entre 10 y 18 y seleccionándose del grupo que consiste en ésteres
de alcoholes polihidroxilados, ésteres de macrogol, ésteres de
sorbitano, polisorbatos, éteres de macrogol, poloxámeros y
poli(alcoholes vinílicos), o una mezcla de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el tensioactivo no iónico es Tween-80 o
Cremophore.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el expectorante se selecciona de
bromhexina-HCl, ambroxol o sus sales, carbocisteína,
guayacol o sus sales de benzoato o fosfato, guaifenesina, o
guayacolsulfonato de potasio.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que el expectorante es bromhexina-HCl.
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el antibiótico se selecciona de
enrofloxacino, ciprofloxacino, norfloxacino, danofloxacino o
sarafloxacino.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad de antibiótico es de
entre el 5% y el 40% en peso/volumen.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que la cantidad de antibiótico es del 20% en peso/volumen.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de expectorante es de
entre el 0,1% y el 4% en peso/volumen.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que la cantidad de expectorante es del 1% en peso/volumen.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la que la cantidad de ácido acético es
de entre el 5% y el 16% en peso/volumen.
11. Composición según la reivindicación 10, en la
que la cantidad de ácido acético es del 8% en peso/volumen.
12. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que la cantidad de agua es superior
o igual al 35% en peso/volumen.
13. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que el agente estabilizante es una
combinación seleccionada del grupo que consiste en
Tween-80 y 2-pirrolidona,
Tween-80 y N-metilpirrolidona,
Tween-80 y dimetilacetamida (DMA),
Tween-80 y dimetilformamida (DMF),
Tween-80 y dimetilsulfóxido (DMSO),
o Tween-80, 2-pirrolidona y alcohol bencílico.
o Tween-80, 2-pirrolidona y alcohol bencílico.
14. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que la cantidad de agente
estabilizante es de entre el 9% y el 30% en peso/volumen.
15. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, que comprende un 20% en peso/volumen de
enrofloxacino, un 1% en peso/volumen de
bromhexina-HCl, un 4% en peso/volumen de
2-pirrolidona y un 10% en peso/volumen de
Tween-80.
16. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que además comprende formalina.
17. Composición según la reivindicación 16, en la
que la cantidad de formalina es de entre el 0,1 y el 3% en
peso/volumen.
18. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende además excipientes,
conservantes, vitaminas, vehículos, antioxidantes,
fotoestabilizantes, colorantes o espesantes.
19. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, para su uso como medicamento.
20. Uso de una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
enfermedades bacterianas.
21. Procedimiento para la preparación de una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que
comprende: (i) en una primera fase, la preparación de una solución
A que comprende la dispersión del expectorante en parte del ácido
acético glacial, la adición de agente(s)
estabilizantes(s) seguida de la adición de parte del agua, y
la mezcla y calentamiento hasta que se disuelve completamente el
expectorante; (ii) en una segunda fase, la preparación de una
solución B que comprende la disolución del antibiótico de tipo
quinolona o naftiridona o derivado del mismo en el resto de ácido
acético glacial y agua mediante simple mezclado a temperatura
ambiente; (iii) en una tercera fase, el mezclado de A y B y la
homogeneización de la composición obtenida.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que la parte de ácido acético glacial y agua utilizada en la
solución A representa aproximadamente el 40% de la cantidad total
de cada uno de estos componentes presentes en la composición
final.
23. Procedimiento para la preparación de una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
que comprende las etapas de en primer lugar disolver el
expectorante en la cantidad completa de ácido acético glacial,
seguido de la adición del (de los) agente(s)
estabilizante(s), la adición de agua, el mezclado y
calentamiento hasta que se disuelve completamente el expectorante,
y luego la adición del antibiótico de tipo quinolona o naftiridona o
derivado del mismo y mezclado hasta su disolución, con la condición
de que el tensioactivo no iónico se añade únicamente después del
antibiótico.
24. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, en el que la temperatura hasta la que se
calienta la solución hasta que se disuelve completamente el
expectorante es de entre aproximadamente +50ºC y +60ºC.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en
el que la temperatura hasta la que se calienta la solución hasta
que se disuelve completamente el expectorantes es de +60ºC.
26. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 25, que comprende además una etapa de
filtración de la composición.
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