ES2283638T3 - Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento simultaneo de enfermedades respiratorias en un grupo de animales. - Google Patents
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Abstract
La preparación bebible comprende agua de bebida para animales o leche artificial para lactantes, suplementada con ketoprofeno, y es útil para el tratamiento por vía oral de procesos que cursan con fiebre, inflamación y/o dolor, de un colectivo de animales, de forma simultánea.
Description
Preparación bebible que comprende ketoprofeno y
su empleo en el tratamiento simultáneo de enfermedades respiratorias
en un grupo de animales.
La invención se refiere a un tratamiento
simultáneo coadyuvante por vía oral a un tratamiento antibiótico
para enfermedades respiratorias en un colectivo de animales usando
una preparación bebible que comprende agua de bebida para animales
o leche artificial para animales lactantes, suplementada con
ketoprofeno, destinada a ser ingerida simultáneamente por un
colectivo de animales.
El ketoprofeno [ácido
2-(3-benzoilfenil)propiónico] es un principio
activo inhibidor de la ciclooxigenasa, con propiedades analgésicas,
antiinflamatorias y antipiréticas.
El documento EP 769294 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden ketoprofeno que se proporcionan en
forma de líquidos listos para beber o en forma seca que se disuelven
en agua antes del consumo. Estas composiciones se pretende que se
administren a pacientes humanos como composiciones farmacéuticas
para el tratamiento de dolor y fiebre.
El uso de ketoprofeno (racémico) se ha descrito
también en aplicaciones veterinarias y un número de productos
veterinarios contienen ketoprofeno o bien en forma de comprimidos
para la administración oral para perros o en forma de solución
inyectable para ganado vacuno, cerdos y caballos. Ambas
preparaciones son estrictamente para uso individual y los animales
se deben tratar uno a uno cuando se crían individualmente y también
cuando se crían colectivamente (granjas).
Por lo tanto, el documento WO 95/07103 describe
composiciones obtenidas de ketoprofeno sólido incorporándolo junto
con otros agentes en un vehículo oralmente aceptable en base acuosa,
administrado a un organismo mamífero, para el tratamiento
individual de síntomas de resfriado, tipo resfriado y/o gripe.
En la ganadería intensiva moderna los animales
no productores de leche, por ejemplo, cerdos, terneros, etc., se
crían en colectividades que pueden llegar a ser de miles de
animales. En estas granjas, la densidad de la población animal es
muy elevada, de manera que, cuando surge un foco infeccioso se
propaga a todo el colectivo (o como mínimo a toda un corral
porcino) con suma rapidez, especialmente si se trata de un proceso
respiratorio. En estos casos debe tratarse a todo el colectivo
simultáneamente. Si se trataran con los productos disponibles
actualmente en el mercado a base de ketoprofeno, se debería sujetar
a todos los animales, administrarles su correspondiente dosis uno
por uno, y repetir este proceso durante varios días. Esto conlleva
mucho tiempo y mucha mano de obra, que encarecería enormemente el
tratamiento que se debe de añadir al coste del tratamiento de
antibiótico administrado simultáneamente, y de provocar un estrés en
los animales que es muy perjudicial para la evolución de la
enfermedad, haciendo inviable en la práctica este tipo de
tratamientos.
La invención se refiere a una solución para el
problema de desarrollar un sistema para el tratamiento simultáneo
de un colectivo de animales con ketoprofeno.
La solución proporcionada por la invención se
basa en que los inventores han observado que mediante la adición al
agua de bebida de un colectivo de animales o a la leche artificial
para lactantes, de una solución acuosa de ketoprofeno, en la
cantidad necesaria, en función del peso y número de animales
presentes, se puede tratar fácilmente a todo el colectivo animal de
forma simultánea.
La invención tiene la ventaja de que no es
necesario sujetar a cada animal para administrarles el tratamiento,
evitando de ese modo retrasos en la administración del producto y
reduciéndose el coste de mano de obra y el estrés en los
animales.
Un objeto de esta invención lo constituye una
preparación bebible que comprende agua de bebida para animales o
leche artificial para lactantes, suplementada con ketoprofeno.
Otro objeto adicional de esta invención es un
procedimiento para la obtención de dicha preparación bebible que
comprende ketoprofeno.
Otro objeto adicional de esta invención es el
empleo de una solución acuosa de ketoprofeno en la elaboración de
dicha preparación bebible que comprende ketoprofeno para el
tratamiento simultáneo coadyuvante al tratamiento antibiótico de
una enfermedad respiratoria, en un colectivo de animales.
La Figura 1 muestra un esquema del diseño
experimental del estudio de la eficacia clínica de una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% como complemento del tratamiento
antibiótico del Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) en terneros
(Ejemplo 2) y en terneros lactantes (Ejemplo 3).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
evolución del índice clínico de cada grupo de terneros, durante el
transcurso del tratamiento.
La Figura 3 es una gráfica que muestra el perfil
de la temperatura de cada grupo de terneros, a lo largo del
tratamiento.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el cambio
en el índice clínico de cada grupo de terneros lactantes, durante
el transcurso del tratamiento.
La Figura 5 es una gráfica que muestra el perfil
de la temperatura de cada grupo de terneros lactantes, a lo largo
del tratamiento.
La Figura 6 es una gráfica que muestra el perfil
de la temperatura rectal de cada grupo de cerdos, a lo largo del
tratamiento.
La Figura 7 es una gráfica que muestra el cambio
en el índice clínico de cada grupo de cerdos, durante el transcurso
del tratamiento.
La invención se refiere a una preparación
bebible que comprende agua de bebida para animales o leche
artificial para lactantes, suplementada con ketoprofeno, y que
comprende los componentes enumerados en las reivindicaciones 17 ó
19.
La preparación bebible que comprende ketoprofeno
proporcionada por esta invención, en adelante preparación bebible
de la invención, es una preparación que puede ser bebida por los
animales.
El agua de bebida para animales y la leche
artificial para lactantes son productos conocidos. Para la puesta
en práctica de la invención puede utilizarse cualquier agua de
bebida para animales o leche artificial para lactantes.
El ketoprofeno es un producto útil como
analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético, disponible
comercialmente. Como alternativa, puede obtenerse mediante un
procedimiento tal como el descrito en la patente norteamericana US
3.641.127. En la preparación bebible de la invención, el ketoprofeno
se encuentra disuelto. Debido a que la preparación bebible de la
invención está destinada al tratamiento de una colectividad de
animales, la cantidad de ketoprofeno contenida en dicha preparación
bebible puede variar dentro de un amplio intervalo. En general, la
preparación bebible de la invención contiene ketoprofeno en una
cantidad suficiente como para proporcionar una cantidad
terapéuticamente eficaz al animal que ingiere dicha preparación
bebible. Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva, el
término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una
cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéutico en el
animal, por ejemplo, una cantidad comprendida entre 1 y 5 mg de
ketoprofeno por kg de peso vivo de animal que bebe dicha
preparación bebible por día (1-5 mg/kg/día). En una
realización particular, la preparación bebible de la invención
contiene ketoprofeno en cantidad suficiente como para proporcionar
3 mg/kg/día de ketoprofeno al animal que bebe dicha preparación
bebible.
La preparación bebible de la invención puede ser
utilizada para el tratamiento por vía oral de afecciones que
provocan fiebre, inflamación y/o dolor, de un colectivo de animales,
de forma simultánea. En el sentido utilizado en esta memoria
descriptiva, el término "afecciones que provocan fiebre,
inflamación y/o dolor" puede corresponder a cualquier alteración
o enfermedad, de origen infeccioso o no, en donde se manifiesten la
totalidad o parte de dichos síntomas. Asimismo, el término
"colectivo de animales" se refiere a un conjunto de animales,
tal como, por ejemplo, el conjunto de animales presente en una
instalación de ganadería intensiva, y el término "de forma
simultánea" se refiere a que un colectivo de animales recibe el
tratamiento con ketoprofeno a la vez, independientemente de que la
totalidad de los animales ingiera la preparación bebible de la
invención al mismo tiempo, ya que el ketoprofeno se encuentra en el
agua de bebida o en la leche artificial para lactantes.
Los Ejemplos 2 y 3 ponen de manifiesto la
eficacia clínica de una preparación bebible de la invención como
tratamiento coadyuvante al tratamiento antibiótico del Síndrome
Respiratorio Bovino (SRB) en colectividades de terneros o terneros
lactantes. El Ejemplo 4 ilustra la eficacia clínica de una
preparación bebible de la invención como tratamiento coadyuvante al
tratamiento antibiótico del Complejo de enfermedad respiratoria
porcina (CERP) en colectividades de cerdos de engorde.
La preparación bebible de la invención puede
obtenerse mediante un procedimiento que comprende mezclar una
solución acuosa de ketoprofeno con agua de bebida para animales o
con leche artificial para lactantes. La cantidad de solución acuosa
de ketoprofeno que se mezcla con el agua de bebida o con la leche
artificial puede variar dentro de un amplio intervalo. La relación
entre (i) la solución acuosa de ketoprofeno y (ii) el agua de
bebida o la leche artificial depende de varios factores, entre los
que se encuentran la concentración de ketoprofeno en la solución
acuosa de ketoprofeno, la cantidad de agua de bebida o de leche
artificial ingerida por el animal y la dosis de ketoprofeno a
administrar a cada animal. La cantidad de agua o de leche artificial
ingerida por los animales es un factor muy variable puesto que
depende, entre otras cosas, del peso del animal, de las condiciones
climatológicas y del estado clínico del mismo. A modo simplemente
ilustrativo, una solución acuosa de ketoprofeno al 3% podría
añadirse al agua de bebida para animales en una cantidad comprendida
entre 0,5 y 2 mililitros de dicha solución acuosa de ketoprofeno
por litro de agua de bebida o bien en una cantidad comprendida
entre 1,5 y 7,0 mililitros de dicha solución acuosa de ketoprofeno
por litro de leche artificial para lactantes.
La concentración de ketoprofeno en la
preparación bebible de la reivindicación 1 puede variar dentro de un
amplio intervalo. El límite inferior vendrá determinado por la
mínima cantidad de ketoprofeno que resulte práctica para añadir a
la preparación de dicha solución acuosa de ketoprofeno dado el
pretendido uso de la misma. El límite superior vendrá determinado,
entre otras cosas, por la concentración de ketoprofeno en la
solución acuosa, a un pH determinado, al que éste comienza a
precipitar. A modo ilustrativo, la concentración de ketoprofeno en
la solución acuosa puede estar comprendida entre 1% y 15% (p/v),
normalmente entre 1% y 5% (p/v). En una realización particular, la
concentración de ketoprofeno en la solución acuosa es del 3%
(p/v).
El ketoprofeno es un producto prácticamente
insoluble en agua por lo que para la preparación de la solución
acuosa se pueden seguir varios procedimientos. Uno de ellos consiste
en el empleo de un co-solvente, por ejemplo,
polietilenglicol 400,
1-metil-2-pirrolidona,
etc., mientras que otra estrategia implica aumentar la solubilidad
del ketoprofeno mediante la formación de sales in situ con un
aminoácido básico, por ejemplo, lisina, arginina, etc.
En una realización particular, el
co-solvente utilizado en la elaboración de la
solución acuosa de ketoprofeno para uso en la reivindicación 1 es
1-metil-2-pirrolidona.
En otra realización particular, la solución
acuosa de ketoprofeno incluye L-arginina con el fin
de aumentar la solubilidad del ketoprofeno en agua formando in
situ la sal correspondiente con L-arginina. La
concentración de L-arginina se establece ajustando
la cantidad equimolecular necesaria de la misma para la
solubilización del ketoprofeno, además de una cantidad adicional
con objeto de favorecer las pautas de uso de la solución acuosa de
ketoprofeno frente a distintas calidades de agua de bebida o tipos
de de leche artificial. La concentración de
L-arginina en la solución acuosa puede variar dentro
de un amplio intervalo dependiendo de la concentración del
ketoprofeno. A modo ilustrativo, la concentración de
L-arginina en la solución acuosa puede estar
comprendida entre 2% y 30% (p/v), normalmente entre 2% y 8% (p/v).
En una realización particular, la concentración de
L-arginina en la solución acuosa es del 5,5%
(p/v).
La solución acuosa de ketoprofeno para uso en la
reivindicación 1 también puede contener uno o más aditivos,
aceptables desde un punto de vista veterinario, tales como agentes
humectantes, agentes de ajuste de pH, agentes conservadores,
etc.
Como agente humectante puede utilizarse
cualquier compuesto que favorece la disolución del ketoprofeno en
la solución acuosa, por ejemplo, polisorbatos, poloxámeros, tal como
poloxámero 407, etc.
Como es conocido (Index Merck, Analytical
Profiles of Drug Substances), el pKa del ketoprofeno en
acetonitrilo/agua (3/1) varía entre 5,02 y 5,94 en metanol/agua
(3/1) siendo el punto medio de ambos de aproximadamente 5,5,
mientras que para la arginina el pK_{1} es de 2,18 (carboxílico) y
el pK_{2} es de 9,09 (amino), siendo el punto medio de ambos de
aproximadamente 5,6 de un pH igual o superior a 5,5, ambas
sustancias están lo suficientemente ionizadas (disociadas) como
para interaccionar y mantener el ketoprofeno en disolución. Con
este fin, durante la elaboración de la solución acuosa, se ajusta el
pH entre 5,5 y 7,0, mediante la adición de un agente de ajuste de
pH. Ensayos realizados pusieron de manifiesto que a pH inferior a
5,5 se produce precipitación del ketoprofeno.
Por tanto, el agente de ajuste de pH es un
compuesto, ácido o base, que proporciona un pH a la solución acuosa
de ketoprofeno tal que éste permanece en forma ionizada, por
ejemplo, comprendido entre 5,5 y 7,0, preferentemente, 6,5. En una
realización particular, cuando la solución acuosa de ketoprofeno
contiene
1-metil-2-pirrolidona
como co-solvente, el agente de ajuste de pH es una
base inorgánica, por ejemplo, hidróxido sódico, en cantidad
suficiente para (csp) proporcionar un pH de 6,5 a la solución
acuosa. En otra realización particular, cuando la solución acuosa
de ketoprofeno contiene un aminoácido básico, por ejemplo,
L-arginina, el agente de ajuste de pH es un ácido,
tal como ácido cítrico, ácido maleico, ácido clorhídrico, etc., en
cantidad suficiente para (csp) proporcionar un pH comprendido entre
5,5 y 7,0 a la solución acuosa de ketoprofeno.
Los resultados encontrados en los estudios de
estabilidad de la solución acuosa de ketoprofeno en relación con el
aspecto de la solución, como consecuencia de la escasa variación en
el valor del pH (factor clave para dicha finalidad), ponen de
manifiesto que el objetivo de mantener el ketoprofeno en solución se
consigue perfectamente. El resto de los resultados confirma la
bondad de la formulación.
Tras la dilución de la solución acuosa de
ketoprofeno de acuerdo con las reivindicaciones 17 ó 19 con agua de
bebida para animales o con leche artifical para lactantes, con el
fin de obtener la preparación bebible de la invención, la
solubilización del ketoprofeno se ve reforzada por la dilución del
producto. Así, incluso en aguas relativamente ácidas (alrededor de
pH 5,0), se ha observado que la preparación bebible de la invención
se mantiene estable y no se observa la formación de ningún
precipitado incluso después de 48 horas en nevera. También se ha
comprobado que no se modifica el pH al añadir la solución acuosa de
ketoprofeno al agua de bebida según el uso propuesto y que los
datos químicos se mantienen inalterados después de 72 horas,
utilizando la muestra directamente sin ningún tratamiento
adicional, como lo ponen de manifiesto los resultados de estabilidad
obtenidos.
Ventajosamente, la solución acuosa de
ketoprofeno incluye un agente conservador con el fin de asegurar su
conservación durante el uso previsto. Como agente conservador se usa
alcohol bencílico, un agente conservador antimicrobiano usado en
cosmética, alimentación y en un amplio rango de formas farmaceúticas
incluyendo preparados orales y parenterales, en una concentración
comprendida entre 0,5% y 3%, por ejemplo, entre 0,5% y 2,5%. El
alcohol bencílico es un producto que está incluido en el manual de
Ingredientes Inactivos de la FDA (inyectables, cápsulas, soluciones
y comprimidos orales, así como preparados tópicos y vaginales), y
también está presente en productos parenterales y no parenterales,
comercializados en Gran Bretaña (Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 3ª edición, pág. 42).
La solución acuosa de ketoprofeno se obtiene
mezclando los componentes de la misma en las cantidades apropiadas.
Esta solución acuosa de ketoprofeno presenta la siguiente
composición:
| Ingrediente | |
| Ketoprofeno | 1-15% (p/v) |
| L-Arginina | 2-30% (p/v) |
| Alcohol bencílico | 0,5-3% |
| Ácido cítrico anhidro csp | pH entre 5,5 y 7,0 |
| Agua purificada csp | 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particular, dicha solución
acuosa de ketoprofeno presenta la siguiente composición:
| Ingrediente | |
| Ketoprofeno | 1-5% (p/v) |
| L-Arginina | 2-8% (p/v) |
| Alcohol bencílico | 0,5-2,5% |
| Ácido cítrico anhidro csp | pH entre 6,0 y 7,0 |
| Agua purificada csp | 100% |
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Debido a que el ketoprofeno es un compuesto
prácticamente insoluble en agua, se realizó un conjunto de ensayos
con el fin de resolver este problema.
Para ello, en primer lugar, se realizaron unos
ensayos preliminares para determinar la proporción de
co-solvente o de aminoácido básico necesaria para
solubilizar 1 g de ketoprofeno en medio acuoso y posterior
sometimiento de las muestras a condiciones forzadas (5ºC y -20ºC).
Como co-solvente se ensayaron polietilenglicol 400 y
1-metil-2-pirrolidona,
y como aminoácido básico se ensayaron L-arginina y
L-lisina. De estos ensayos preliminares se
seleccionó
1-metil-2-pirrolidona
como co-solvente ya que el ketoprofeno se solubiliza
en mayor proporción en dicho co-solvente que con
polietilenglicol 400, y L-arginina como
aminoácido.
A continuación, se realizaron nuevos ensayos
utilizando el co-solvente y el aminoácido básico
elegidos y se consideró la posibilidad de añadir un agente
humectante (poloxámero 407) para favorecer la disolución del
ketoprofeno. Por tanto, se inició la etapa de preformulación
preparando las composiciones centesimales que se recogen en
la
Tabla 1.
Tabla 1.
El pH se ajustó a 6,5 y se demostró que las
composiciones basadas en la formación de sales in situ, son
pH dependientes y para valores de pH inferiores a 5,5, obtenido
mediante adición de ácido clorhídrico diluido, se produce
precipitación del ketoprofeno.
De las composiciones ensayadas, la identificada
como composición nº 2 no presentaba una buena solubilidad, y las
que contenían poloxámero 407 (composiciones n^{os} 4, 5 y 6)
tenían tendencia a la formación de espuma debido a que dicho
compuesto es un tensioactivo no iónico. Debido al elevado contenido
(60%) en co-solvente de la composición nº 1, se
seleccionó la composición nº 3 para ensayos posteriores.
En otro grupo de ensayos, se decidió, por un
lado, ajustar la cantidad necesaria de L-arginina
para solubilizar el ketoprofeno, por otro, ensayar diversos agentes
conservadores, y, por último, realizar las modificaciones oportunas
mediante adición de L-arginina, de forma que la
solución presentara una buena compatibilidad frente a las
diferentes calidades de agua a tratar. El agente conservador
seleccionado fue el alcohol bencílico. En base a estas
consideraciones se llegó a la composición que se describe a
continuación, denominada en adelante "solución EV", que
se utilizó en la realización de los ensayos descritos en los
Ejemplos 2, 3 y 4.
| Ingrediente | |
| Ketoprofeno | 3,000 g |
| L-Arginina | 5,500 g |
| Alcohol bencílico | 2,000 g |
| Ácido cítrico anhidro csp | pH 6,5 |
| Agua purificada csp | 100 ml |
Posteriormente, se procedió a elaborar un lote
piloto con la solución EV, y, a partir del mismo, se verificó su
estabilidad al 0,1% (v/v) en agua de bebida (agua del grifo y agua
purificada) para animales y en leche artificial para lactantes, con
el fin de poder recomendar un plazo máximo de utilización. Los
resultados obtenidos permiten establecer un plazo de 72 horas de
caducidad para el agua de bebida que contiene el 0,1% de la solución
acuosa de ketoprofeno y de 24 horas de caducidad para la leche
artificial para lactantes que contiene el 0,1% de dicha solución
acuosa de ketoprofeno.
Como es conocido, la mayor parte de los procesos
infecciosos suelen conllevar una importante inflamación de tejidos
blandos, acompañada muy frecuentemente por dolor. Además suelen
estar asociados a una liberación de endotoxinas que origina, entre
otros fenómenos, la aparición de fiebre. En su conjunto, estos
fenómenos contribuyen al empeoramiento del estado clínico del
animal y alargan el curso de la enfermedad [Laval, A. (1992).
Utilisation des anti-inflammatoires chez le porc.
Rec. Méd. Vét. 168(8/9):733-744]. Debido a
ello, la eliminación de estos síntomas mediante la administración
de antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) como complemento a la
terapia antibacteriana se ha descrito como UN PROCESO muy
beneficiosO en medicina veterinaria [Kopcha, M. et al.
(1989). Experimental uses of flunixin meglumine and phenylbutazone
in food-producing animals. JAVMA
194(1):45-49].
Una de las aplicaciones de este planteamiento
terapéutico es el tratamiento del Síndrome Respiratorio Bovino
(SRB), un complejo patológico en cuya etiopatogenia se ven
implicados distintos agentes etiológicos, entre los que destacan
Pasteurella multocida y Mycoplasma spp. [Merck
Veterinary Manual (1998), 8^{th} ed. Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ, USA, p. 2188]. Concretamente se ha
demostrado que el empleo de determinados NSAID, entre ellos el
ketoprofeno, como complemento al tratamiento antibiótico de esta
enfermedad, aumenta la velocidad de recuperación de los animales
así como los porcentajes de mejoría clínica al final del tratamiento
[Deleforge, J. et al. (1994). A field evaluation of the
efficacy of tolfenamic acid and oxytetracycline in the treatment of
bovine respiratory disease. J. Vet. Pharmacol. Therap.
17:43-47; Balmer, T.V. et al., (1997).
Comparison of Carprofen and Flunixin Meglumine as adjunctive therapy
in Bovine Respiratory Disease. The Veterinary Journal
154:233-241; Lockwood, P. et al. (1998).
Eficacia clínica comparada de tres antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID), flunixin meglumine, carprofeno y ketoprofeno como
complemento del tratamiento antibiótico de la enfermedad
respiratoria bovina. Albeitar 16:15]. Sin embargo, en la mayoría de
estudios publicados en los que se describe dicha práctica
terapéutica, la administración de los NSAID se ha llevado a cabo por
vía parenteral (intramuscular o intravenosa), siendo pocos los
estudios en los que se ha empleado la vía oral para tal fin.
Con el objetivo de valorar la eficacia clínica
de la solución EV, una solución acuosa de ketoprofeno al 3%
(Ejemplo 1), tras su administración por vía oral a través del agua
de bebida, como tratamiento coadyuvante al tratamiento antibiótico
del Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) en colectividades de
terneros, se llevó a cabo un estudio clínico bajo cumplimiento de
los principios de las Buenas Prácticas Clínicas.
Para ello, dicho estudio clínico se diseñó y
llevó a cabo de acuerdo con el esquema propio de un ensayo clínico
multicéntrico, controlado [los animales incluidos en el estudio
fueron distribuidos en dos grupos, uno de ellos recibió un
tratamiento a base de Antibiótico + la solución EV mientras que el
otro recibió un tratamiento a base de Antibiótico + Placebo
(excipiente de la solución EV) actuando, por tanto, como control
negativo], aleatorio y ciego.
De acuerdo con el tamaño de muestra necesario,
se incluyeron un total de 350 terneros de pasto jóvenes en fase de
engorde (175 en cada grupo de tratamiento). En el momento de su
inclusión todos los terneros presentaban un cuadro clínico de SRB
moderado o grave. Durante el transcurso del estudio los animales se
ubicaron en un cobertizo repartidos en cobertizo repartidos en dos
corrales (uno por grupo de tratamiento). Todos los animales
recibieron pienso típica comercial sin aditivos medicamentosos y
agua de bebida ad libitum mediante bebederos automáticos.
El período experimental tuvo una duración total
de 10 días. La selección de los animales se realizó el primer día
del período experimental (día D1). Tras detectar un brote de SRB en
una granja de engorde de terneros se procedió a seleccionar
aquellos animales que cumplían los siguientes Criterios de
Selección:
1º. Presentaban una sintomatología clínica
compatible con SRB, con una gravedad superior a 1,1 (>1,1:
enfermedad moderada a grave) en la escala de puntuación clínica
creada ad hoc para el estudio; y
2º. No habían recibido fármacos antibióticos o
antiinflamatorios en el transcurso de los siete días previos a la
selección.
Una vez seleccionado un lote, los animales eran
distribuidos en dos grupos homogéneos de igual tamaño. A
continuación, cada uno de los grupos era ubicado en un corral
distinto y mediante una técnica de azar simple se procedía a
asignar el tratamiento A (Antibiótico + solución EV) a un grupo y el
tratamiento B (Antibiótico + Placebo) al otro.
El período de tratamiento tuvo una duración de 3
días para todos los animales (días D1 a D3) y consistió en la
administración de dos productos en cada grupo; un Antibiótico, que
era el mismo para ambos grupos, los días D1 y D3, y la solución EV
(Grupo A) o su excipiente (Grupo B), los días D1, D2 y D3 (véase la
Figura 1).
La Figura 1 muestra un esquema del diseño
experimental del estudio de la eficacia clínica de una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% como complemento del tratamiento
antibiótico del SRB en terneros.
Desde el primer día del tratamiento (día D1)
hasta el último día de tratamiento (día D4) se llevó a cabo un
seguimiento del estado clínico de los animales (Figura 1). Durante
este período se llevaron a cabo las siguientes opera-
ciones:
ciones:
- -
- Medición del Índice Clínico o gravedad enfermedad: días D1 a D4
- -
- Medición de la Temperatura corporal: días D1 a D4
- -
- Medición del Peso corporal: días D1, D4 y D10
- -
- Control de la aparición de recaídas: días D4-D10.
Dicho índice se calculó individualmente para
cada animal, una vez al día entre los días D1 a D4, mediante una
escala de puntuación creada a partir de la empleada previamente por
otros autores [Raynaud, J.P., et al. (1986). Examen clinique
standarisé dans les broncho-pneumonies infectieuses
enzootiques des bovins et essais de
medicaments-methodologie et interprétation
statistique. Proceedings of XIVth World Congress on Cattle
Diseases. Dublin 26-29 August pp
435-439; Deleforge (1992) citado supra].
De acuerdo con los sistemas de puntuación
descritos por los autores antes citados, un Índice Clínico (IC)
superior a 1,1 equivale a un estado de enfermedad moderado o grave.
Por otro lado, un IC igual o inferior a 1,1 equivale a un estado de
enfermedad ausente o inapreciable:
- IC \leq 1,1
- } Enfermedad ausente o inapreciable
- 1,1 < IC < 2
- } Estado de enfermedad moderado
- IC \geq 2
- } Estado de enfermedad alto.
Este parámetro fue el utilizado para la
valoración de la variable principal del estudio, "EFICACIA
CLÍNICA" al final del tratamiento (día D4), en una escala
dicotómica con las categorías:
- VALORACIÓN POSITIVA =
- Exito del tratamiento (IC \leq 1,1), y
- VALORACIÓN NEGATIVA =
- Fracaso del tratamiento (IC > 1,1).
La medición de este parámetro se realizó a
diario entre los días D1 y D4, por la mañana y para cada uno de los
animales. Este parámetro corresponde a una de las variables
secundarias del estudio.
\newpage
El peso de cada uno de los animales se registró
los días D1 (peso basal), D4 y D10, utilizando para ello una
báscula especial para pesaje de grandes animales
(EziWeight-1/TRU-TEST®).
Finalmente, durante el transcurso de los 7 días
posteriores a la finalización del período de tratamiento (días D4 a
D10), se controló la posible aparición de recaídas (Figura 1).
\hskip0.3cm
La especialidad antibiótica se administró en
ambos grupos (A y B) según la dosis recomendada por el fabricante
por vía de inyección intramuscular en la musculatura del cuello. El
tratamiento consistió en 2 dosis administradas con un intervalo de
48 horas (días D1 y D3).
Los animales del Grupo A recibieron una dosis
media de 1 ml de solución EV/10 kg de peso vivo (equivalente a 3 mg
de ketoprofeno/kg/día). Los animales del Grupo B recibieron una
dosis media de 1 ml de Placebo/10 kg/día. Ambos productos se
administraron por vía oral a través del agua de bebida, a diario
durante tres días consecutivos (días D1, D2 y D3).
Los valores medios y perfiles del índice
clínico, temperatura y peso en ambos grupos se compararon mediante
el ensayo estadístico de la T de Student aplicando en su lugar el
ensayo de Mann-Whitney cuando la distribución de
los datos no cumplía el criterio de normalidad.
La variable principal del estudio: "Eficacia
del tratamiento", se analizó mediante la comparación de los
porcentajes de tratamientos que habían sido evaluados positivamente
(éxitos) y los que habían sido evaluados negativamente (fracasos)
en cada uno de los dos grupos de tratamiento, utilizando para ello
el ensayo estadístico chi-cuadrado de Pearson.
A pesar de que el valor basal medio del índice
clínico era muy similar en ambos grupos, durante el control llevado
a cabo el segundo día de tratamiento (D2) dicho valor fue
significativamente inferior en el grupo A (tratado con la solución
EV) que en el grupo B (tratado con Placebo), permaneciendo así
hasta el final del tratamiento (Tabla 2). Por otro lado, mientras
que en el grupo A el segundo día de tratamiento (día D2) se alcanzó
un índice clínico medio inferior o igual a 1,1 (equivalente a un
Estado de enfermedad bajo o inapreciable), en el grupo B dicho
índice permaneció por encima de este valor hasta el día D3 (Tabla
2, Figura 2).
| NS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05). |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indican que los síntomas de
enfermedad desaparecieron antes en los animales del grupo A que en
los del grupo B, en el cual, de acuerdo con el valor medio del
índice clínico el día D4, no se llegó a producir una curación
completa de los animales (Figura 2).
De acuerdo con lo indicado en el protocolo, a
partir del índice clínico que presentaba cada animal en el grupo de
control o el día D4, el investigador clínico evaluó la eficacia de
cada tratamiento (variable principal) considerando como exitosos
únicamente aquellos tratamientos que habían ocasionado la
disminución del índice clínico hasta un valor inferior o igual a
1,1 (Estado de enfermedad bajo o inapreciable). Los resultados de
dicha evaluación se detallan en la Tabla 3.
\hskip2cm*Ensayo Chi-cuadrado = 17,699 con 1 Estado de libertad. Poder estadístico=99,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se indica en la Tabla 3, el
porcentaje de animales en los que el tratamiento resultó exitoso fue
significativamente superior en el grupo tratado con la
solución EV que en el grupo tratado con Placebo. La diferencia
entre dichos porcentajes fue del 12%, dato de gran relevancia
clínica si tenemos en cuenta que el porcentaje de éxito previsto
para el grupo Placebo era de en torno al 85%, tal y como así fue en
la realidad.
De acuerdo con estos resultados, la
administración de la solución EV a través del agua de bebida como
tratamiento coadyuvante de la terapia antibacteriana del SRB,
presenta un efecto terapéutico ventajoso respecto al tratamiento de
dicha enfermedad únicamente con antibióticos.
Tal y como puede observarse en la Tabla 4 y en
la Figura 3, a pesar de que el valor basal medio de la temperatura
en ambos grupos era muy similar, el segundo día de tratamiento dicho
valor fue significativamente inferior en el grupo A que en el grupo
B, permaneciendo así hasta el final del tratamiento.
\hskip2cmNS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede apreciarse en la Figura 3, la
disminución de la temperatura en el grupo A se produjo de forma
marcada y principalmente durante el primer día de tratamiento. Por
el contrario, en el grupo B dicha disminución, además de no ser tan
marcada como la del grupo A, se produjo de forma más gradual a lo
largo de los tres días de tratamiento.
La disminución gradual de la temperatura en el
grupo B, a pesar de haber recibido un Placebo puede explicarse a
partir del efecto terapéutico del agente antibiótico que, al reducir
la carga bacteriana, reduce también la reacción pirética
desencadenada como respuesta a la infección en el organismo.
En el transcurso de los 10 días siguientes a la
finalización del tratamiento, no se observó la reaparición de
síntomas clínicos de SRB en ninguno de los animales de ambos grupos
cuyo tratamiento había sido considerado como exitoso por parte del
investigador.
A partir de los resultados obtenidos en el
presente estudio se puede concluir que la administración de la
solución EV por vía oral en el agua de bebida, bajo una dosis de 1
ml/10 kg de peso vivo (equivalente a 3 mg/kg de su principio
activo, ketoprofeno) durante tres días consecutivos, de forma
complementaria al tratamiento antibiótico del Síndrome Respiratorio
Bovino (SRB), conlleva una disminución rápida de los síntomas
clínicos así como un porcentaje de curaciones al final del
tratamiento significativamente superior al obtenido si se
administra únicamente el agente antibiótico.
Se realizó este estudio clínico con el objetivo
de valorar la eficacia clínica de la solución EV, una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% (Ejemplo 1), tras su administración por
vía oral a través de leche artificial para lactantes (sustituto de
la leche), como tratamiento coadyuvante al tratamiento antibiótico
del Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) en colectividades de
terneros lactantes.
Para ello, se usó un estudio multicéntrico,
controlado [los animales incluidos en el estudio fueron distribuidos
en dos grupos, uno de ellos recibió un tratamiento a base de
Antibiótico + la solución EV mientras que el otro recibió un
tratamiento a base de Antibiótico + Placebo (excipiente de la
solución EV) actuando, por tanto, como control negativo], aleatorio
y ciego, bajo cumplimiento de los principios de las Buenas Prácticas
Clínicas.
Se incluyeron en el estudio un total de 188
terneros lactantes de distinta raza y sexo. Acorde con los criterios
de selección, en el momento de su inclusión en el estudio todos los
terneros presentaban un cuadro clínico compatible con SRB moderado
o grave.
El diseño experimental de este ensayo fue el
mismo que el descrito en el Ejemplo 2, apartado 1.2.
Tanto el antibiótico, NUFLOR® (Florfenicol) como
los productos ensayados (Solución EV y Placebo) fueron los mismos
que los utilizados en el estudio descrito en el Ejemplo 2, cuyas
características se describen en el apartado 1.3.1 del Ejemplo 2. La
solución EV y el Placebo se prepararon con un aspecto idéntico para
garantizar el carácter ciego del estudio.
De acuerdo con lo establecido en el protocolo,
la especialidad antibiótica se administró a todos los animales
(grupos A y B) según la dosis recomendada por el fabricante por
inyección intramuscular en la musculatura del cuello. El
tratamiento consistió en 2 dosis administradas con un intervalo de
48 h (días D1 y D3).
De forma adicional al antibiótico, los animales
del Grupo A recibieron una dosis media de 1 ml de solución EV/10 kg
de peso vivo (equivalente a 3 mg de ketoprofeno/kg/día) y los
animales del Grupo B una dosis media de 1 ml de Placebo/10 kg/día.
Ambos productos se administraron por vía oral mezclados en el
sustituto de la leche, a diario durante tres días consecutivos
(días D1, D2 y D3).
Se siguieron los mismos procedimientos
estadísticos que los descritos en el Ejemplo 2, descritos en el
apartado 1.4.
A pesar de que el valor basal medio del índice
clínico calculado a partir de los parámetros antes descritos fue
prácticamente idéntico en ambos grupos, durante el control llevado a
cabo el segundo día de tratamiento dicho valor fue
significativamente inferior en el grupo A (tratado con la solución
EV) que en el grupo B (tratado con Placebo), permaneciendo así
hasta el final del tratamiento (Tabla 5).
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip2cmNS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro lado, mientras que en el grupo A el
tercer día de tratamiento (día D3) se alcanzó un índice clínico
medio inferior a 1,1 (equivalente a un grado de enfermedad bajo o
inapreciable), en el grupo B dicho índice permaneció todavía por
encima de este valor en el día D4 (Tabla 5, Figura 4).
Estos resultados indican que los síntomas de
enfermedad desaparecieron antes en los animales del grupo A que en
los del grupo B. No obstante, una vez finalizado el tratamiento (día
D4) en ambos grupos se había producido la curación de la práctica
totalidad de los animales (Figura 4).
Tal y como puede observarse en la Tabla 6 y en
la Figura 5, a pesar de que el valor basal medio de la temperatura
en ambos grupos era muy similar, el segundo día de tratamiento dicho
valor fue significativamente inferior en el grupo A que en el grupo
B, permaneciendo así hasta el final del tratamiento.
\hskip2cmNS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como puede apreciarse en la Figura 5, la
disminución de la temperatura en el grupo A se produjo de forma
marcada y principalmente durante el primer día de tratamiento.
La disminución progresiva de la temperatura en
el grupo B a pesar de haber recibido un Placebo puede explicarse a
partir del efecto terapéutico del agente antibiótico que, al reducir
la carga bacteriana, reduce también la reacción pirética
desencadenada como respuesta a la infección en el organismo.
Tal y como se observa en la Tabla 7, no se
observaron diferencias significativas entre el peso medio que
presentaban los animales de ambos grupos el día D4. Sin embargo, el
día D10 los animales del grupo A presentaban un peso medio
significativamente superior al de los animales del grupo B, siendo
este hecho indicativo de una mayor mejora del estado clínico de
los animales tratados con la solución EV. Por otro lado, el valor
medio del incremento de peso (calculado a partir de la diferencia
de peso entre el Día 10 y el Día 1) en el grupo A (8,55 \pm 1,18
kg), también fue significativamente superior (p<0,001) al del
grupo B (7,50 \pm 1,40 kg).
\hskip2cmNS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05).
\newpage
En el transcurso de los 10 días siguientes a la
finalización del tratamiento, no se observó la reaparición de
síntomas clínicos de SRB en ninguno de los animales de ambos grupos
cuyo tratamiento había sido considerado como exitoso por parte del
investigador.
Los resultados obtenidos en este ensayo
demuestran que la administración de la solución EV por vía oral
mezclada en el sustituto de la leche, bajo una dosis de 1 ml/10 kg
de peso vivo (equivalente a 3 mg/kg de su principio activo,
ketoprofeno) durante tres días consecutivos, de forma
complementaria al tratamiento antibiótico del SRB en terneros
lactantes, contribuye de forma significativa a la disminución de
los síntomas clínicos, acelerando la curación del animal.
Por consiguiente, puede concluirse que la
solución EV presenta muy buena eficacia clínica como tratamiento
coadyuvante de la terapia antibacteriana del Síndrome Respiratorio
Bovino en terneros lactantes.
Se realizó este estudio clínico con el objetivo
de valorar la eficacia clínica de la solución EV, una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% (Ejemplo 1), tras su administración por
vía oral a través del agua de bebida, como tratamiento coadyuvante
al tratamiento antibiótico del Complejo de enfermedad respiratoria
porcina (CERP) en colectividades de cerdos en período de
engorde.
Con carácter previo a la inclusión de un corral
porcino en el estudio se confirmó la existencia de un brote de CERP
en el mismo diagnóstico se realizó mediante autopsia de aquellos
animales que se encontraban muertos en la nave, tomando muestras de
pulmón, ganglio linfático y timo. Cuando no existían bajas al inicio
del estudio en un corral, se sacrificaron los animales en estado
más crítico. Una vez seleccionado un corral se procedió a
seleccionar aquellos animales que cumplían los siguientes
criterios:
- -
- cerdos en fase de engorde en los que se diagnostica un brote de CERP y que presentasen una temperatura rectal superior a los 39,5ºC; y
- -
- animales que no habían recibido fármacos antibióticos o antiinflamatorios en el transcurso de los siete días previos a la selección.
Al inicio del estudio, grupos de animales
marcados se distribuyeron en dos grupos de tratamiento: Grupo A y
Grupo B, de manera que cada grupo tenía un número de animales
similar.
Durante el transcurso del estudio, todos los
animales recibieron un pienso típica para cerdos en fase de engorde
y agua de bebida mediante bebederos automáticos conectados mediante
un dosificador a tanques de agua especiales para la fórmula
medicada.
\hskip0.2cm
La especialidad antibiótica se administró por
vía intramuscular según la dosis y pauta recomendada por el
fabricante. La duración del tratamiento fue de 3 días (Días 1, 2 y
3).
Ambos productos se administraron por vía oral, a
través del agua de bebida, según la siguiente dosis y pauta de
administración: 1 ml de Producto A o B/10 kg de peso vivo
(equivalente a 3 mg de ketoprofeno/kg peso vivo/día en el caso del
grupo tratado). La duración del tratamiento fue de 3 días (Días 1, 2
y 3).
Una vez seleccionada un corral porcino, todos
los animales marcados recibieron un tratamiento antibiótico por vía
intramuscular a base de enrofloxacina. Los animales de los corrales
asignados a uno de los dos grupos de tratamiento recibieron,
además, un tratamiento oral con la solución EV a través del agua de
bebida y los asignados al otro grupo, un tratamiento con Placebo
(excipiente de la solución) por la misma vía.
El estudio tuvo una duración total de 4 días.
Durante los tres primeros días (D1, D2 y D3) se administraron los
tratamientos. El seguimiento clínico de los animales se llevó a cabo
desde el inicio del tratamiento (D1) hasta la finalización del
mismo (D4). A lo largo del estudio se realizaron cuatro controles
clínicos, en el transcurso de la mañana de cada uno de los días
indicados:
Controles D1, D2 y D3: durante el
tratamiento con Antibiótico + Producto A o B (el Control del D1 se
realizó antes del inicio del tratamiento por lo que puede
considerarse como Control Basal).
Control Día 4: una vez finalizado el
tratamiento.
En cada control se midieron varios parámetros
individuales y colectivos.
Índice Clínico: Este parámetro se midió
en los controles D1, D2, D3 y D4. Este índice se calculaba mediante
una escala de puntuación basada en una previamente descrita [Raynaud
(1986), Deleforge (1992), citados supra]. Este parámetro fue
el utilizado para la medición de la variable principal (apartado
3.3.1).
Temperatura: Este parámetro (ºC) se midió
durante los controles D1, D2, D3 y D4.
Peso: Este parámetro (kg) se midió en los
controles D1 y D4.
Estado general del corral: Este parámetro
se midió a diario entre los Controles de los días D1 a D4, en una
escala ordinal, de acuerdo con la siguiente puntuación y valorando
el grupo de animales en su conjunto.
\newpage
Consumo de pienso: Este parámetro
corresponde a la cantidad total de pienso ingerida por los animales
ubicados en cada grupo.
Mortalidad: Este parámetro corresponde a
la cantidad de muertes estimadas en cada grupo durante el
estudio.
La variable principal del estudio se definió
como la "Disminución del índice clínico" (DIC).
Temperatura rectal: Esta variable
coincidía con el valor del parámetro Temperatura, medido en cada uno
de los controles en los que se había registrado.
Incremento de peso (IP): Esta variable se
estimó a partir de la siguiente fórmula:
IP: Valor medio
_{(animales \ marcados)} (Peso D4 - Peso
D1)
La variable principal del estudio "Índice
clínico" se analizó mediante el ensayo de la T de Student
exigiendo un nivel de significación \alpha = 0,05 y una potencia
del 80%.
Las variables secundarias "Temperatura" y
"Peso" se midieron mediante el Ensayo de ANOVA para medidas
repetidas exigiendo un nivel de significación \alpha= 0,05 y una
potencia del 80%.
Los demás parámetros medidos durante el estudio
se analizaron mediante técnicas de estadística descriptiva.
Los resultados obtenidos relativos al perfil de
la temperatura rectal se recogen en la Tabla 8 y en la Figura
6.
\hskip2cmNS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05).
Tal y como puede observarse en la Tabla 8 y en
la Figura 6, a pesar de que el valor basal medio de la temperatura
en ambos grupos era muy similar, el segundo día de tratamiento dicho
valor fue significativamente inferior en el grupo B (solución EV)
que en el grupo A (Placebo). Asimismo, como puede apreciarse en la
Figura 6, la disminución de la temperatura en el grupo B se produjo
de forma marcada y principalmente durante el primer día de
tratamiento. Por el contrario, en el grupo A dicha disminución,
además de no ser tan marcada como la del grupo B, se produjo de
forma gradual a lo largo del tratamiento.
\newpage
Los resultados obtenidos relativos a la
evolución del índice clínico se recogen en la Tabla 9 y en la Figura
7.
| NS = Diferencia estadísticamente no significativa entre los dos grupos (p>0,05). |
Tal y como se muestra en la Tabla 9 y en la
Figura 7, el porcentaje de animales en los que el tratamiento
resultó exitoso fue significativamente superior en el grupo tratado
con la solución EV que en el grupo tratado con Placebo.
De acuerdo con estos resultados, la
administración de la solución EV a través del agua de bebida como
tratamiento coadyuvante de la terapia antibacteriana del CERP,
presenta un efecto terapéutico ventajoso respecto al tratamiento de
dicha enfermedad únicamente con antibióticos.
Los resultados del estudio permiten afirmar que
la solución EV presenta muy buena eficacia clínica como tratamiento
coadyuvante de la terapia antibacteriana del Complejo de enfermedad
respiratoria porcina en cerdos de engorde.
A partir de los resultados obtenidos en el
presente estudio se puede afirmar que la administración de la
solución EV por vía oral en el agua de bebida, bajo una dosis de 1
ml/10 kg de peso vivo (equivalente a 3 mg/kg de su principio
activo, ketoprofeno) durante tres días consecutivos, de forma
complementaria al tratamiento antibiótico del Complejo de
enfermedad respiratoria porcina (CERP) en cerdos de engorde,
conlleva una disminución más rápida de los síntomas clínicos y,
dicha solución EV presenta una buena eficacia clínica como
tratamiento coadyuvante de la terapia antibacteriana del CERP en
cerdos de engorde.
Claims (20)
1. Uso de ketoprofeno para preparar una
preparación bebible que comprende agua de bebida para animales o
leche artificial para animales lactantes, suplementada con
ketoprofeno como un tratamiento coadyuvante simultáneo oral al
tratamiento antibiótico de una enfermedad respiratoria en un
colectivo de animales.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el
que la enfermedad respiratoria es Complejo de enfermedad
respiratoria porcina (CERP) en cerdos y Síndrome Respiratorio
Bovino (SRB) en terneros.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el
que el ketoprofeno se administra como un coadyuvante a un
tratamiento antibiótico.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 3 en el que el ketoprofeno se disuelve
previamente en una solución acuosa.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el
que la concentración de ketoprofeno en esta solución acuosa de
ketoprofeno varía entre 1 y 15% (p/v).
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 5, en el que esta solución acuosa comprende un
co-solvente.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que este co-solvente se selecciona entre
polietilenglicol 400 y
1-metil-2-pirrolidona.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 - 7, en el que esta solución acuosa comprende
un aminoácido básico capaz de formar una sal in situ con el
ketoprofeno y aumentar la solubilidad del ketoprofeno.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el
que dicho aminoácido básico se selecciona entre
L-lisina y L-arginina.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 - 9, en el que esta solución acuosa comprende
uno o más aditivos, aceptables desde un punto de vista veterinario,
seleccionados entre agentes humectantes, agentes de ajuste de pH,
agentes conservantes y las combinaciones de los mismos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que este agente humectante es un polisorbato o un poloxámero.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que este agente de ajuste de pH es un compuesto, ácido o base,
que proporciona a la solución acuosa de ketoprofeno un pH
comprendido entre 5,5 y 7,0.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que este agente conservante es alcohol bencílico o un
parabeno.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 - 13, en el que esta solución acuosa de
ketoprofeno tiene la siguiente composición:
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en
el que esta solución acuosa de ketoprofeno tiene la siguiente
composición:
\newpage
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 - 12
en el que esta solución acuosa de ketoprofeno tiene la siguiente
composición:
17. Una solución acuosa para preparar una
preparación bebible que comprende agua de bebida para animales o
leche artificial para animales lactantes, suplementada con
ketoprofeno, que tiene la siguiente composición:
18. Una solución acuosa de acuerdo con la
reivindicación 17 que tiene la siguiente composición:
19. Una solución acuosa para preparar una
preparación bebible que comprende agua de bebida para animales o
leche artificial para animales lactantes, suplementada con
ketoprofeno, que tiene la siguiente composición:
20. Procedimiento para obtener una preparación
bebible suplementada con ketoprofeno que comprende la mezcla de una
solución acuosa de ketoprofeno de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19 con agua de bebida para animales o leche
artificial para animales lactantes.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| ES200102744 | 2001-12-11 | ||
| ES200102744A ES2189682B1 (es) | 2001-12-11 | 2001-12-11 | Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea. |
| PCT/ES2002/000590 WO2003053430A1 (es) | 2001-12-11 | 2002-12-11 | Preparación bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamación y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultánea |
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| ES02796784T Expired - Lifetime ES2283638T3 (es) | 2001-12-11 | 2002-12-11 | Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento simultaneo de enfermedades respiratorias en un grupo de animales. |
Family Applications Before (1)
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