ES2250667T3 - Hexahidroazepino(4,5-g)indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en el que el enlace representado por R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-8, (alcoxi C1- 8)carbonilo, alcanoiloxi C1-8, R7C( = O)-, R8R7NC( = O)-, R8R7N-, arilo, arilalquileno C1-8-, heteroarilo, heteroarilalquileno C1-8-, Het o Hetalquileno C1-8-; o R1 y R2 juntos son una cadena de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)2-), o -NR10- en la cadena; R3 es hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo, Het, R7C( = O)-, R7OC( = O)-, R7SO2-, R8R7NC( = O)-, R7C( = S)-, R7SC( = O)-, R8R7NC( = S)-, R7SO2-, R8R7NSO2-, R7S( = O)-, R8R7NS( = O)-, Ra-alquileno C1-8-, o Ra(alquilen C1-8)C( = O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Hexahidroazepino[4,5-G]indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-HT.

Campo de la invención

La presente invención proporciona derivados tricíclicos de hexahidroazepinoindol e indolina, y más específicamente, proporciona compuestos de la Fórmula (I) que se describen a continuación. Estos compuestos son ligandos de 5-HT, y son de utilidad para el tratamiento de enfermedades en las que se desea modulación de la actividad de 5-HT.

Antecedentes de la invención

La serotonina has sido implicada en numerosas enfermedades y afecciones que se originan en el sistema nervioso central. Éstas incluyen enfermedades y afecciones relacionadas con el sueño, el comer, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia y otros estados del cuerpo. (R. W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, ed. Neville V. Osborne, John Wiley and Sons (1982), página 221; D. J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1, John Wiley and Sons (1978), página 316; J. Barchas, y cols., Serotonin and Behavior, Academic Press, Nueva York, Nueva York (1973).) La serotonina también desempeña un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, donde se ha encontrado que actúa de mediadora en una variedad de efectos de contracción, secreción y electrofisiológicos.

Como resultado de la amplia distribución de la serotonina en el cuerpo, existe un interés tremendo en fármacos que afectan a los sistemas serotoninérgicos. En particular, son interesantes los agonistas y antagonistas específicos de receptor para el tratamiento de un amplio abanico de trastornos, que incluyen ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, Parkinson, y corea de Huntington), y vómitos inducidos por quimioterapia (M. D. Gershon, y cols., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P. R. Saxena, y cols., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Suplemento 7 (1990).)

Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT_{1-7}) contienen de catorce a dieciocho receptores diferentes que han sido clasificados formalmente. Véase Glennon, y cols., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; y D. Hoyer, y cols. Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203. Información descubierta recientemente respecto a la identidad, distribución, estructura y función de los subtipos sugiere que es posible identificar agentes novedosos específicos de subtipo, que tengan perfiles terapéuticos mejorados (por ejemplo menos efectos secundarios).

Por ejemplo, la familia 5-HT_{2} de receptores está formada por los subtipos 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B}, y 5-HT_{2C}, que se han agrupado en base a su estructura primaria, sistema de mensajeros secundarios y perfil de operación. Los tres subtipos están acoplados a proteína G, activan fosfolipasa C como mecanismo de transducción principal y contienen una estructura de siete dominios transmembrana. Existen diferencias marcadas en la distribución de los tres subtipos de 5-HT_{2}. Los receptores 5-HT_{2B} y 5-HT_{2A} tienen una amplia distribución en la periferia, mientras que el receptor 5-HT_{2C} ha sido encontrado sólo en el sistema nervioso central, y está altamente expresado en muchas regiones del cerebro humano. Véase G. Baxter, y cols. Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110.

El subtipo 5-HT_{2A} ha sido asociado a efectos que incluyen vasoconstricción, agregación plaquetaria y broncoconstricción, mientras que el subtipo 5-HT_{2C} ha sido asociado a enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de pánico, fobias, síndromes psiquiátricos y obesidad. Se conoce muy poco sobre el papel farmacológico del receptor 5-HT_{2B}. Véanse F. Jenck, y cols., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 1, 1587-1599; M. Bos, y cols., J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martin y cols., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromidge. y cols., J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456-470; y A. Dekeyne y cols., Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423.

El documento WO-A- 01/12602 describe una clase particular de ligandos del receptor 5-HT, que son derivados de indolina condensados.

Actualmente existe una necesidad de agentes farmacéuticos que son útiles para tratar enfermedades y afecciones que están asociadas a los receptores 5-HT.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos novedosos que demuestran actividad biológica útil, y particularmente actividad como ligandos del receptor 5-HT. Así, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I):

1

en el que el enlace representado por - - - está ausente o presente;

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-; o

R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-),
o -NR^{10}- en la cadena;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;

R^{a} es arilo, Het, heteroarilo, R^{7}CO_{2}-, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}O-, R^{7}O(alquilen C_{1-8})O-, R^{7}S-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo o Het;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-;

R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, Het, arilo, heteroarilo, arilalquileno C_{1-8}-, o heteroarilalquileno C_{1-8}-;

en el que cualquier arilo, heteroarilo o Het de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo C_{1-8}, fenilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}R^{11}, -C(=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{11}, -NR^{10}OC(=O)NR^{11}R^{12}, -CO_{2}R^{10}, -C(=O)R^{10}, -OC(=O)R^{10}, tetrazol, triazol, amidina, guanidina, tioguanidina o cianoguanidina;

en el que cualquier alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo o alcanoiloxi C_{1-8} de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con ariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{10}S(O)_{m}-, R^{11}R^{10}NS(O)_{m}-, R^{11}R^{10}N-, o R^{11}R^{10}NC(=O)-;

en el que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, arilalquileno C_{1-8}- o heteroarilalquileno C_{1-8};

en el que cualquier alquilo C_{1-8}, alquileno C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, o alcanoiloxi C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8} de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} opcionalmente está parcialmente insaturado;

m es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

Un compuesto específico de la invención es de la Fórmula (II):

2

en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el presente documento.

Un compuesto específico de la invención es de la Fórmula (III):

3

en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el presente documento.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición preferiblemente comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o su sal),

un compuesto de la Fórmula (l) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en diagnóstico o terapia médicos (por ejemplo el tratamiento o prevención de enfermedad relacionada con 5-HT, tal como ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés), y

el uso de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento de utilidad para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un mamífero.

La invención proporciona también intermedios novedosos (Fórmula IV) y procedimientos que se describen en el presente documento para preparar compuestos de la Fórmula (I):

4

en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y PG son tal como se definen en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la invención son de utilidad para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Enfermedades o trastornos específicos del sistema nervioso central para los que un compuesto de la Fórmula (I) puede tener actividad incluyen, pero sin limitación: obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, una enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario, un problema del sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular inducido por el estrés (por ejemplo, incontinencia por estrés), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por quimioterapia, hipertensión, migraña, cefaleas, cefaleas en racimos, disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser humano), trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno del aprendizaje y mental asociado a la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención debido a afecciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, alteración de la conducta (que incluye agitación en afecciones asociadas a cognición disminuida (por ejemplo, demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatoformes, trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno por inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno del movimiento (por ejemplo enfermedad de Huntington o discinesia tardía), trastorno desafiante de oposición, neuropatía periférica, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de duración corta y larga, trastorno psicótico debido a una afección médica, trastorno psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno depresivo mayor o trastorno bipolar con características psicóticas) trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno del desarrollo específico, trastorno de agitación, inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI), síndrome de defecación o un trastorno de tics (por ejemplo, síndrome de Gilles de la Tourette).

La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

en el que el enlace representado por - - - está ausente o presente;

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-; o

R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-),
o -NR^{10}- en la cadena;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;

R^{a} es arilo, Het, heteroarilo, R^{7}CO_{2}-, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}O-, R^{7}O(alquilen C_{1-8})O-, R^{7}S-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo o Het;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-;

R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, Het, arilo, heteroarilo, arilalquileno C_{1-8}-, o heteroarilalquileno C_{1-8}-;

en el que cualquier arilo, heteroarilo o Het de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo C_{1-8}, fenilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}R^{11}, -C(=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{11}, -NR^{10}OC(=O)NR^{11}R^{12}, -CO_{2}R^{10}, -C(=O)R^{10}, -OC(=O)R^{10}, tetrazol, triazol, amidina, guanidina, tioguanidina o cianoguanidina;

en el que cualquier alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo o alcanoiloxi C_{1-8} de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con ariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{10}S(O)_{m}-, R^{11}R^{10}NS(O)_{m}-, R^{11}R^{10}N-, o R^{11}R^{10}NC(=O)-;

en el que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, arilalquileno C_{1-8}- o heteroarilalquileno C_{1-8};

en el que cualquier alquilo C_{1-8}, alquileno C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, o alcanoiloxi C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8} de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} opcionalmente está parcialmente insaturado;

m es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto específico de la invención es de la Fórmula (II):

6

en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el presente documento.

Un compuesto específico de la invención es de la Fórmula (III):

7

en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en el presente documento.

La invención proporciona también intermedios novedosos (Fórmula IV) y procedimientos que se describen en el presente documento para preparar compuestos de la Fórmula (I):

8

en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y PG son tal como se definen en el presente documento.

Se usan las siguientes definiciones, a no ser que se indique lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. denotan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" incluye únicamente el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específica a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". Cuando alquilo o alquileno pueden estar parcialmente insaturados, la cadena alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) enlaces dobles o triples en la cadena.

Arilo denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-condensado que tiene de aproximadamente nueve a diez átomos en el anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Heteroarilo denota un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consisten en carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno no peróxido, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo C_{1-8}, fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivado del mismo, en particular un derivado de benz- o uno que se deriva mediante condensación de un dirradical de propileno, trimetileno o tetrametileno al mismo.

El término "Het" generalmente representa un grupo heterocíclico no aromático, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Grupos "Het" específicos incluyen grupos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" puede incluir también uno o más grupos oxo (=O) unidos a un átomo del anillo donde permita la valencia. Ejemplos no limitantes de grupos Het incluyen 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-ditianilo, 2H-piranilo, 2-pirazolinilo, 4H-piranilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tiomorfolinilo, y similares.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o sus mezclas de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles que se describen en el presente documento, ya que es notorio en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad de 5-HT usando los experimentos estándar que son notorios en la técnica.

El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número máximo y mínimo de átomos de carbono en el resto, es decir, el sufijo C_{i-j} indica un resto con átomos de carbono desde el número entero "i" hasta el número entero "j" inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C_{1-8} se refiere a alquilo de uno a ocho átomos de carbono, inclusive.

Los compuestos de la presente invención generalmente se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Pueden usarse abreviaturas que son notorias para una persona de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo "Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo, "h" por hora u horas y "ta" por temperatura ambiente).

Los valores específicos y preferidos que se listan a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son únicamente a modo de ilustración; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y los sustituyentes.

Específicamente, alquilo C_{1-8} puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, o heptilo; alcoxi C_{1-8} puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, 1-metilhexiloxi, o heptiloxi; alcanoilo C_{1-8} puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 4-metilpentanoilo, hexanoilo o heptanoilo; (alcoxi C_{1-8})carbonilo puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, o heptiloxicarbonilo; alcanoiloxi C_{1-8} puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, o heptanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).

Un valor específico para R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, arilo o arilalquileno C_{1-8}-.

Otro valor específico para R^{1} es hidrógeno.

Otro valor específico para R^{1} es arilo o arilo sustituido.

Otro valor específico para R^{1} es fenilo.

Un valor específico para R^{2} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, arilo o arilalquileno C_{1-8}-.

Otro valor específico para R^{2} es hidrógeno.

Otro valor específico para R^{2} es arilo o arilo sustituido.

Otro valor específico para R^{2} es fenilo.

Un valor específico para R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-.

Otro valor específico para R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo, R^{8}R^{7}NC(=O)alquileno C_{1-8}- o R^{7}O-alquileno C_{1-8}-.

Un valor específico para R^{7} es heteroarilo.

Un valor específico para R^{7} es tiazolilo, quinolilo o piridilo.

Otro valor específico para R^{7} es arilo.

Un valor más específico para R^{7} es fenilo, naftilo o tetralilo (tetrahidronaftilo).

Otro valor específico para R^{7} es arilo sustituido con al menos un cloro, bromo o alquilo C_{1-8}.

Un valor más específico para R^{7} es arilo sustituido con metilo.

Un valor más específico para R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.

Otro valor específico para R^{4} es hidrógeno, metilo o fenilo.

Un valor para R^{5} es halo, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.

Un valor específico para R^{5} es hidrógeno.

Otro valor específico para R^{5} es arilo o arilo sustituido.

Otro valor específico para R^{5} es fenilo.

Un valor específico para R^{6} es halo, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.

Un valor específico para R^{6} es hidrógeno.

Otro valor específico para R^{6} es arilo o arilo sustituido.

Otro valor específico para R^{6} es fenilo.

Un grupo específico de compuestos son los compuestos de la Fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno y R^{4} es alquilo C_{1-8}; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Otro grupo específico de compuestos son los compuestos de la Fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno y R^{3} es R^{a}-alquileno C_{1-8}-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

\newpage

Otro grupo específico de compuestos son los compuestos de la Fórmula (I) en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno, R^{3} es R^{a}-alquileno C_{1-8}-; y R^{4} es alquilo C_{1-8} y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Específicamente, la invención proporciona también el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir ansiedad, obesidad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés (por ejemplo trastorno de ansiedad generalizada), trastorno de pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático, depresión del sistema inmunitario, un problema del sistema gastrointestinal o cardiovascular inducido por el estrés, o disfunción sexual en un mamífero (por ejemplo un ser humano).

Específicamente, la invención proporciona también el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés en un mamífero (por ejemplo un ser humano).

La invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I), en el que R^{3} o R^{4} es hidrógeno que comprende desproteger un compuesto correspondiente de la Fórmula (I), en el que R^{3} o R^{4} es un grupo protector de nitrógeno adecuado.

Los compuestos de la invención generalmente pueden prepararse usando los esquemas de síntesis que se ilustran en los Esquemas 1-4. Los materiales iniciales pueden prepararse mediante procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que serían notorios para una persona de experiencia ordinaria en la química orgánica. Las variables que se usan en los Esquemas son tal como se definen más adelante o tal como en las reivindicaciones.

Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante las reacciones que se describen en los Esquemas 1 a 4. Los intermedios que se usan en la síntesis para preparar compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse tal como se ilustra en los Esquemas 1 y 2, en los que el grupo protector (PG) es -COOMe y -Boc, respectiva-
mente.

Esquema 1

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

El Esquema 1 ilustra la síntesis de los intermedios 4 y 6 (PG es COOMe y Boc respectivamente). Benzoazepina (1) (Pecherer, B. y cols., J. Heterocycl. Chem., 9, 609 (1972)) se protege con metilcarbamato y se nitra en condiciones de nitración estándar notorias para una persona de experiencia en la técnica de la síntesis orgánica, tal como, por ejemplo, NH_{4}NO_{3}/H_{2}SO_{4}, proporcionando una mezcla de dos regioisómeros 3 y 4, que puede separarse mediante cromatografía. El tratamiento del compuesto 4 con Ba(OH)_{2} proporciona el intermedio 5, en el que el grupo Boc puede ser introducido usando un procedimiento estándar (por ejemplo, Boc_{2}O/Dioxano).

\newpage

Esquema 2

10

El Esquema 2 ilustra un procedimiento alternativo para la preparación del intermedio 6. La metoxibenzoazepina 7 (Pecherer, B. y cols., J. Heterocycl. Chem., 9, 609 (1972)) se protege con un grupo trifluoroacetilo y la desmetilación subsiguiente con un ácido de Lewis tal como BBr_{3} proporcionando un compuesto hidroxi 9, que se convierte en el triflato correspondiente 10 en condiciones de Buchwald/Hartwig (véase Yang, B. H. y cols., J. Organomet. Chem. 576, 125 (1999) y Hartwig, J. F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 2046 (1998)). La anilina 11 puede formase tras la reacción del triflato 10 con benzofenonaimina seguida de hidrólisis ácida. La anilina 11 se oxida proporcionando el compuesto de nitro 12, y el grupo protector se convierte en un grupo Boc proporcionando el compuesto 6.

Esquema 3

11

Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante las reacciones que se describen en el Esquema 3 (en el que X es H u O) construyendo el anillo indol (véase, Indoles, Best Synthetic Methods en Academic Press, 1999, San Diego, CA). Por ejemplo, cuando X es hidrógeno y PG es COOMe, la anilina reacciona con hidrato de cloral e hidroxilamina formando isatina, que se reduce con LiAlH_{4} formando el anillo indol. En las mismas condiciones de reacción, el grupo carbamato se reduce al grupo metilo. La anilina también puede transformarse a la hidracina correspondiente y someterse después a condiciones de síntesis de indoles de Fisher proporcionando indoles. La anilina también puede reaccionar con \alpha-haloaldehídos o cetonas formando los intermedios de \alpha-anilino correspondientes que en condiciones ácidas puede producir la formación de indol.

En el Esquema 3, en los compuestos en los que X es oxígeno, el compuesto nitro puede someterse a síntesis de indoles de Bartoli (Véase Bartoli, G. y cols., Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989).) Las condiciones empleadas, cloruro de vinilmagnesio/THF, proporcionan el indol 14 (R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno). En el compuesto 15, cuando R^{1} es hidrógeno, la sustitución electrofílica puede producir la introducción de una variedad de electrófilos, por ejemplo, los grupos acilo y nitro y halógenos. Los compuestos de 15, cuando R^{1} o R^{2} son halógenos, pueden reaccionar con una variedad de ácidos borónicos usando un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(OAc)_{2},
y similares formando los índoles arilados. (Véase por ejemplo, Miyaura, N. y cols., Chem. Rev., 95, 2457 (1995).) Para introducir R^{3} en forma de un grupo arilo (o heteroarilo), la reacción se realiza usando un catalizador de paladio tal como catalizador de dibencilidenacetona paladio (dba) (Pd_{2}(dba)_{3}) en presencia de base tal como terc-butóxido sódico o K_{3}PO_{4} con una variedad de haluros de arilo o heteroarilo o triflatos de arilo o heteroarilo (Véase Old, D. W., y cols., Org. Lett., 2, 1403 (2000).)

El grupo R^{4} puede introducirse (15 a 16) empezando con la escisión de los grupos protectores (Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición en Greene y Wuts, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991)). Después, la amina secundaria puede derivatizarse con un haluro de alquilo o mesilato de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato sódico en disolventes tales como acetonitrilo o dimetilformamida (DMF) (véase, por ejemplo, Glennon, y cols., Med. Chem. Res., 197 (1996)) o condiciones de alquilación reductora estándar tales como tratamiento con un aldehído en presencia de cianoborohidruro sódico en condiciones ácidas usando ácidos tales como ácido trifluoroacético (TFA) proporcionando los productos sustituidos con R^{4}. (Véase por ejemplo, Lane, C. F., Sodium Cyanoborohydride - A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups en, Synthesis, 135
(1975).)

El Compuesto 16 puede reducirse con cianoborohidruro sódico en un medio ácido tal como TFA o ácido acético proporcionando la formación del compuesto de indolina 17.

Esquema 4

12

El Esquema 4 ilustra las manipulaciones del grupo R^{3} en el nitrógeno del indol. El nitrógeno del indol se alquila con un haluro de alquilo o mesilato de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina, hidruro sódico o carbonato sódico (o de cesio) en disolventes tales como acetonitrilo o DMF. (Véase Glennon, y cols., Med. Chem. Res., 197 (1996).) Por ejemplo, puede usarse bromoacetato de etilo para formar el compuesto 19, que se reduce selectivamente con LiBH_{4} proporcionando el alcohol 20. La reacción de Mitsunobu con una variedad de hidroxiaromáticos consigue los compuestos de ariléter 21. La desprotección con un ácido tal como, por ejemplo, HCl, TFA, o \beta-clorocatecolborano, genera el producto deseado, 22. El Compuesto 22 puede reducirse también con cianoborohidruro sódico en un medio ácido tal como TFA o ácido acético proporcionando la formación del compuesto de indolina 23.

En los casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o bases no tóxicas, puede ser apropiada la administración de los compuestos en forma de sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato y \alpha-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas que incluyen sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándar notorios en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido apropiado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metal alcalino (por ejemplo sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse convenientemente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto o su sal combinado con un excipiente adecuado. Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse por procedimientos y contener excipientes que son notorios en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de tales procedimientos e ingredientes es Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15ª Ed, 1975). Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), por vía tópica, oral o rectal.

Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo o su sal puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, tabletas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y convenientemente puede estar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma farmacéutica monodosis dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga un nivel de dosis eficaz.

Los comprimidos, tabletas, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato magnésico; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante tal como hierbabuena, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma farmacéutica monodosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma farmacéutica monodosis. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y/o propilparabenes como conservantes, un tinte y/o un agente aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material que se use en la preparación de cualquier forma farmacéutica monodosis debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación mantenida.

Los compuestos o composiciones también pueden administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y sus mezclas y en aceites. En condiciones de almacenamiento y de uso ordinarias, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

Formas farmacéuticas adecuadas para inyectar o infundir pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables o infundibles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma farmacéutica final debería ser estéril y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y sus mezclas adecuadas. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede realizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede realizarse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.

Soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria al disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes que se enumeran anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtrado. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son las técnicas de secado a vacío y de liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente filtradas estériles.

Para la administración tópica, los presentes compuestos o sus sales pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos sobre la piel en forma de composiciones o formulaciones, combinadas con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.

Vehículos sólidos útiles incluyen sólidos fraccionados muy finos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que pueden disolverse o dispersarse los presentes compuestos a niveles eficaces, opcionalmente con ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de parches absorbentes, usarse para impregnar tiritas y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o de aerosol. También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos formando pastas, geles, ungüentos, jabones y similares que puedan extenderse, para aplicar directamente sobre la piel del usuario.

Dosis útiles de los compuestos de la Fórmula (I) pueden determinarse comparando su actividad in vitro e in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosis eficaces en ratones, y otros animales, a los seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de Estados Unidos n.º 4.938.949.

El compuesto convenientemente se administra en una forma farmacéutica monodosis; por ejemplo que contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg, de forma conveniente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, de la forma más conveniente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica monodosis. La dosis deseada puede presentarse de forma conveniente en una dosis única o en forma de dosis divididas a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis, en sí misma puede dividirse más, por ejemplo, en un número de administraciones separadas espaciadas de forma flexible.

Las composiciones de forma conveniente pueden administrarse por vía oral, sublingual, transdérmica o parenteral con niveles de dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150 mg/kg. Preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del mamífero.

Para la administración parenteral, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10%, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsionantes, antioxidantes o tampones.

La posología exacta para la administración de los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que se esté tratando, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del juicio del médico a cargo.

La capacidad de un compuesto de la invención de actuar como agonista o antagonista del receptor 5-HT también puede determinarse usando ensayos in vitro e in vivo que son conocidos en la técnica. La invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) que actúan bien como agonistas o como antagonistas de uno o más subtipos de receptor 5-HT. Los compuestos de la invención son ligandos de 5-HT, que típicamente desplazan >50% de un ligando de experimentación radiomarcado de uno o más subtipos del receptor 5-HT a una concentración de 1 \muM. Los procedimientos que se usan para analizar tal desplazamiento son notorios y pueden estar fácilmente disponibles para una persona de experiencia en la técnica. Por ejemplo, véanse L.W. Fitzgerald, y cols., Mol Pharmacol., 2000, 57, 1, 75-81; y D.B. Wainscott, y cols., J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 276, 2, 720-727.

Descripción de realizaciones preferidas

Preparación 1

Preparación de 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato terc-butílico

13

Etapa a

1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico

Se cargó un matraz de tres bocas de 2 l secado a la llama con 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (95,0 y 0,645 mol), bicarbonato sódico (108,4 g, 1,29 mol), THF (600 ml), y agua (600 ml). El matraz se enfrió a 0ºC y se añadió cloroformiato metílico (62,3 ml, 0,81 mol) gota a gota durante 30 minutos. Se retiró del baño y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió EtOAc, se separó la mezcla y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron proporcionando 133 g (100%) del producto del título en forma de un aceite claro que cristaliza a temperatura ambiente: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15-7,13 (m, 4 H), 3,76 (s, 3 H), 3,71-3,53 (m, 4 H), 2,99-2,82 (m, 4 H); EM (IES+) m/z 206 (M+H)^{+}.

\newpage

Etapa b

7-Nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico y 6-Nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico (respectivamente)

Un matraz de tres bocas y 2 l se cargó con 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico (132,4 y 0,645 mol) y ácido sulfúrico (400 ml). En un matraz aparte se añadió nitrato de amonio (54,2 g, 0,677 mol) a una solución de ácido sulfúrico enfriada en un baño de hielo y salmuera (400 ml) a -5ºC, y se agitó hasta que se volvió homogénea. La solución de nitrato de amonio y ácido sulfúrico se añadió gota a gota durante 1 hora a la solución de 1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato en ácido sulfúrico a -5ºC. Después de 1,5 horas la solución se vertió sobre hielo (2 l). La mezcla acuosa se extrajo primero con EtOAc y después con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se concentraron y secaron sobre sulfato magnésico proporcionando 59,5 g de un aceite naranja (37%). El aceite se sometió a HPLC preparativa y los isómeros se separaron y purificaron proporcionando muestras puras de los compuestos del título 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico (1%) y 7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico (20%). Para 7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico: IR (reflectancia difusa) 1693, 1517, 1471, 1440, 1415, 1345, 1318, 1310, 1270, 1243, 1199, 1108, 953, 895, 751 cm^{-1}; Anal. calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19. Hallada: C, 57,56; H, 5,79; N, 11,19. Para 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato metílico: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,35-7,33 (m, 1 H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,70-3,61 (m, 4 H), 3,08-2,96 (m, 4 H); EM (BAR) m/z 251 (MH+); EMAR (BAR) calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}+H 251,1032, hallada 251,1040; Anal. calc. para C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}: C, 57,59; H, 5,64; N, 11,19. Hallada: C, 57,41; H, 5,69; N, 11,22.

Etapa c

Sal maleato de 6-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

6-Nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato (1,05 g, 4,2 mmol) se disolvió en metanol (3,0 ml) y se añadieron hidróxido de bario octahidratado (6,31 y 0,020 mol) y agua (6,0 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró proporcionando 0,80 g de un aceite marrón anaranjado. La cromatografía en columna (elusión con CHCl_{3} al 1-5%/MeOH con amoniaco metanólico) proporcionó 0,62 g (78%) de 6-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en forma de un aceite naranja. Una porción se convirtió en la sal maleato proporcionando un sólido blanco: pf 193-195ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,88 (br, 2 H), 7,74 (dd, J = 1, 8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 1, 7 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 6 H), 3,16-3,13 (m, 2 H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 167,1, 159,2, 150,4, 142,8, 136,0, 133,4, 132,6, 127,8, 122,2, 44,4, 43,9, 31,6, 25,6; IR (reflectancia difusa) 1630, 1570, 1527, 1498, 1491, 1458, 1393, 1349, 1327, 1005, 983, 866, 746, 731, 714 cm^{-1}; EM (El) m/z 192 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2}+H 193,0977, hallada 193,0980; Anal. calc. para C_{10}H_{12}N_{2}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 54,54; H, 5,23; N, 9,09. Hallada: C, 54,50; H, 5,27; N, 9,08.

Etapa d

Preparación de 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato terc-butílico

6-Nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,51 g, 2,65 mmol) se disolvió en dioxano (4,0 ml) y se añadió dicarbonato di-terc-butílico (0,65 g, 3,0 mmol). Una vez terminó la reacción exotérmica inicial, la solución se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después se concentró la solución y se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró proporcionando 0,85 g de un aceite ámbar. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al 10-20%/heptano) proporcionó 0,75 g (97%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. La cristalización de EtOAc/hexano proporcionó 0,68 g de cristales blancos: pf 73-76ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54 (dd, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3,66-3,60 (m, 4 H), 3,02-2,99 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 1676, 1531, 1468, 1454, 1427, 1366, 1314, 1301, 1267, 1241, 1170, 1108, 948, 807, 739 cm^{-1}; EM (El) m/z 292 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{15}H_{20}N_{2}O_{4}+H 293,1501, hallada 293,1498; Anal. calc. para C_{15}H_{20}N_{2}O_{4}: C, 61,63; H, 6,89; N, 9,58. Hallada: C, 61,66; H, 6,95; N, 9,55.

Preparación 2

Preparación alternativa de 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato terc-butílico

\vskip1.000000\baselineskip

14

\newpage

Etapa a

6-Metoxi-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

Se combinaron 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (19,11 g, 0,108 mol), CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y trietilamina (16,7 ml, 0,119 mol) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético (16,2 ml, 0,119 mol) mediante un embudo de adición. La solución después se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la solución se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Después de extraer con NaHCO_{3} y lavar con H_{2}O, la fase orgánica se concentró proporcionando 27,6 g de un líquido marrón. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al 10-20%/heptano) proporcionó 20,5 g (70%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón. La cristalización de EtOAc/hexano proporcionó 12,9 g de cristales blanquecinos: pf 75-78ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,81-3,71 (m, 2 H), 3,70-3,64 (m, 2 H), 3,12-3,07 (m, 2 H), 2,99-2,95 (m, 2 H); IR (reflectancia difusa) 1681, 1468, 1269, 1209, 1189, 1176, 1166, 1151, 1136, 1088, 1004, 950, 780, 754, 739 cm^{-1}. EM (El) m/z 273 (M+); Anal. calc. para C_{13}H_{14}F_{3}NO_{2}: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13; F, 20,86. Hallada: C, 57,23; H, 5,15; N, 5,17.

Etapa b

3-(Trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-ol

6-Metoxi-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (11,5 g, 42,0 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro de boro (10,0 ml, 0,105 mol) mediante una jeringuilla, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado lentamente agitando durante 2 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la solución se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La mezcla resultante se concentró y se volvió a fraccionar entre acetato de etilo y H_{2}O. La fase orgánica se concentró proporcionando un sólido blanco. La cristalización de EtOAc/hexano proporcionó 9,95 g (91%) del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco: pf 183-186ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,93 (dt, J = 2, 8 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 6,61 (t, J = 6 Hz, 1 H), 3,68-3,60 (m, 4 H), 3,00-2,88 (m, 4 H); IR (reflectancia difusa) 3311, 1671, 1466, 1375, 1337, 1313, 1277, 1217, 1199, 1175, 1160, 1147, 949, 785, 739 cm^{-1}; EM (El) m/z 259 (M+); Anal. calc. para C_{12}H_{12}F_{3}NO_{2}: C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40; F, 21,99. Hallada: C, 55,24; H, 4,75; N, 5,36.

Etapa c

Trifluorometanosulfonato de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-ilo

Un matraz de tres bocas de 500 ml en atmósfera de N_{2} se carga con 3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-ol (3,97 g, 15,3 mmol), CH_{2}Cl_{2} (150 ml), y trietilamina (6,4 ml, 45,9 mmol), y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (7,7 ml, 45,9 mmol) mediante una jeringuilla durante 15 minutos, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió lentamente cloruro de amonio saturado agitando durante 2 horas. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional y la solución se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Después de extraer con NaHCO_{3} y lavar con H_{2}O, la fase orgánica se concentró proporcionando 8,0 g de un aceite marrón. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al 5-20%/heptano) proporcionó 5,69 g (95%) del compuesto del título en forma de un aceite. Una muestra para análisis se cristalizó de EtOAc/hexano proporcionando cristales blancos: pf 59-61ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,17 (m, 3 H), 3,82-3,79 (m, 2 H), 3,74-3,71 (m, 2 H), 3,11-3,04 (m, 4 H); IR (reflectancia difusa) 1686, 1466, 1397, 1251, 1208, 1172, 1167, 1150, 1137, 947, 891, 882, 852, 814, 806 cm^{-1}; EM (El) m/z 391 (M+); Anal. calc. para C_{13}H_{11}F_{6}NO_{4}S: C, 39,90; H, 2,83; N, 3,58; S, 8,19; F, 29,13. Hallada: C, 39,89; H, 2,85; N, 3,70.

Etapa d

3-(Trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-amina

En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas de 500 ml secado a la llama se carga con acetato de paladio (0,60 g, 2,7 mmol), (S)-BINAP (2,5 y 4,0 mmol), THF (80 ml), trifluorometanosulfonato de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-ilo (11,7 g, 30,0 mmol), benzofenonimina (6,5 ml, 38,9 mmol) y carbonato de cesio (9,8 g, 29,9 mmol). La mezcla se calentó a 65ºC durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadió éter, y la mezcla se filtró con celite. El filtrado se concentró proporcionando 20,8 g de aceite marrón, se combinó con un lote anterior del intermedio de imina (3,4 g), y se sometió a cromatografía en columna (elución con EtOAc al 5-20%/heptano). Las fracciones combinadas que contenían el compuesto deseado se recolectaron y se concentraron proporcionando 11,8 g de un sólido amarillo, que estaba contaminado con benzofenona. El sólido se cristalizó proporcionando 7,82 g del intermedio de imina en forma de cristales amarillos. Los líquidos madre se sometieron a una segunda cromatografía en columna (elución con EtOAc al 5-20%/heptano) proporcionando 3,37 g más del intermedio de imina.

Este intermedio (10,27 g, 24,3 mmol) se disolvió en THF (75 ml), se añadió HCl (25 ml, 2 N), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró y se fraccionó entre HCl (aproximadamente 200 ml, 1 N) y hexano:EtOAc (2:1, 400 ml). La fase acuosa se lavó con hexano:EtOAc (2:1, 150 ml) eliminando la impureza de benzofenona que quedaba. Después se separó la fase acuosa y se añadió bicarbonato sódico lentamente agitando hasta que el pH de la mezcla era 7-8. La extracción con CH_{2}Cl_{2} (2 X 250 ml) y la concentración de la fase orgánica proporcionan 6,2 g (98%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. Una muestra para análisis se cristalizó de EtOAc/hexano proporcionando cristales blancos: pf 85-88ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,65-6,58 (m, 2 H), 3,82-3,70 (m, 4 H), 3,61 (br s, 2 H), 2,98-2,95 (m, 2 H), 2,88-2,84 (m, 2 H); IR (reflectancia difusa) 3383, 3253, 1687, 1467, 1382, 1300, 1224, 1212, 1202, 1166, 1126, 778, 756, 730, 662 cm^{-1}; EM (El) m/z 258 (M+); Anal. calc. para C_{12}H_{13}F_{3}N_{2}O: C, 55,81; H, 5,07; N, 10,85; F, 22,07. Hallada: C, 55,87; H, 5,12; N, 10,84.

Etapa e

6-Nitro-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina

En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas de 100 ml secado a la llama se carga con perborato sódico tetrahidratado (5,75 g, 37,4 mmol) y ácido acético (20 ml) y se calentó a 50-60ºC usando un baño de aceite. Lentamente se añadió una solución de 3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-amina (1,93 g, 7,5 mmol) en ácido acético (20 ml) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se calienta a 55ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró y se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se lava con agua y se concentra proporcionando 2,24 g de un aceite ámbar. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al 10-25%/heptano) proporciona 1,52 g (70%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Una muestra para análisis se cristalizó de EtOAc/hexano proporcionando cristales blanquecinos: pf 64-67ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,41-7,29 (m, 2 H), 3,89-3,74 (m, 4 H), 3,15-3,10 (m, 4 H); IR (reflectancia difusa) 1687, 1523, 1466, 1451, 1376, 1368, 1295, 1197, 1186, 1179, 1168, 1147, 950, 818, 752 cm^{-1}; EM (El) m/z 288 (M+); Anal. calc. para C_{12}H_{11}F_{3}N_{2}O_{3}: C, 50,01; H, 3,85; N, 9,72; F, 19,77. Hallada: C, 49,95; H, 3,88; N, 9,68.

Etapa f

6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato terc-butílico

En un matraz de base redonda se disolvió 6-nitro-3-(trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (5,17 g, 17,9 mmol) en dioxano (50 ml), y se añadió hidróxido sódico (4 N, 13,4 ml, 53,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió dicarbonato di-terc-butílico (7,83 g, 35,9 mmol) y la solución se agitó durante otras 16 horas más. La solución se concentró y se fraccionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica se concentró proporcionando 7,1 g de un aceite. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al 10-30%/heptano) proporcionó 5,11 g (98%) del compuesto del título en forma de un aceite ámbar. Las propiedades físicas del compuesto obtenido eran idénticas a las del compuesto obtenido de la preparación 1.

Preparación 3

Preparación de 1-(2-hidroxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

\vskip1.000000\baselineskip

15

Etapa a

6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas, de 500 ml secado a la llama se cargó con 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato terc-butílico (5,49 y 18,8 mmol) y THF anhidro (150 ml) y la solución se enfrió a -40ºC. Se añadió bromuro de vinilmagnesio (100 ml, 94,0 mmol) mediante una cánula y la solución se agitó de -20 a -40ºC durante 1,5 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla después se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y la fase orgánica se concentró proporcionando 6,72 g de un sólido marrón. La mezcla después se trituró con CH_{2}Cl_{2} y se filtró proporcionando 2,39 g (44%) del compuesto del título en forma de un sólido beige. El filtrado restante se sometió a cromatografía en columna (elución con EtOAc al 15-25%/heptano) proporcionando 0,26 g (5%) más del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Se obtuvo una muestra para análisis triturando con CH_{2}Cl_{2} y éter proporcionando cristales blancos: pf 226-229ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (br, 1 H), 7,27-7,25 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,38-6,36 (m, 1 H), 3,55-3,47 (m, 4 H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 2,98-2,89 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 3289, 2965, 1664, 1475, 1440, 1419, 1365, 1356, 1303, 1226, 1162, 1121, 802, 738, 724 cm^{-1}; EM (El) m/z 286 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}+H 287,1759, hallada 287,1758; Anal. calc. para C_{17}H_{22}N_{2}O_{2}: C,71,30; H, 7,74; N, 9,78. Hallada: C, 71,14; H, 7,71; N, 9,63.

Etapa b

1-(2-Etoxi-2-oxoetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas de 250 ml secado a la llama se cargó con hidruro sódico (0,56 g, 13,9 mmol) y DMF anhidra (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una suspensión de 6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico (2,66 g, 9,3 mmol) en DMF anhidra (30 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato etílico (2,06 ml, 18,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con agua y la fase orgánica se concentró proporcionando 4,32 g de un aceite marrón. La disolución del aceite en CH_{2}Cl_{2} y la filtración del precipitado resultante eliminan el material inicial sin reaccionar. La cromatografía en columna del filtrado (elución con Et_{2}O al 20-50%/hexano) proporcionó 2,11 g (61%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: pf 111-115ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,93-6,90 (m, 2 H). 6,48 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,60-3,57 (m, 4 H), 3,17-3,13 (m, 2 H), 3,04-3,00 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3 H); EM (El) m/z 372 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}+H 359,1971, hallada 359,1972; Anal. calc. para C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}: C, 67,72; H, 7,58; N, 7,52. Hallada: C, 68,06; H, 7,70; N, 7,73.

Etapa e

1-(2-Hidroxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas de 100 ml secado a la llama, se cargó con borohidruro de litio (0,39 y 17,0 mmol) y THF anhidro (10 ml) y se enfrió a 10ºC. Se añadió una solución de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico (2,11 g, 5,66 mmol) en THF anhidro (20 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió un equivalente adicional de borohidruro de litio (0,13 ml, 5,66 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua lentamente y la mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua. Las fases orgánicas combinadas se concentraron proporcionando 2,09 g de un aceite. La cromatografía en columna (elución con Et_{2}O al 10-30%/hexano) proporcionó 1,70 g (91%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. Se cristalizó una muestra para análisis de EtOAc/hexano proporcionando un sólido blanco: pf 109-111ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,45 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,99-3,88 (m, 2 H), 3,72-3,54 (m, 4 H), 3,39-3,25 (m, 2 H), 3,10-2,99 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 3470, 2976, 1666, 1457, 1428, 1369, 1350, 1312, 1267, 1251, 1192, 1178, 1081, 816, 720 cm^{-1}; EM (El) m/z 330 (M+); Anal. calc. para C_{19}H_{26}N_{2}O_{3}: C, 69,06; H, 7,93; N, 8,48. Hallada: C, 68,92; H, 7,94; N, 8,43.

Ejemplo 1 8-Metil-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

16

En atmósfera de N_{2}, un matraz de dos bocas, de 50 ml secado a la llama se cargó con LiAlH_{4} (0,10 g, equivalente en peso) y THF (3,0 ml) y se enfrió a 0ºC. Después se añadió una solución de 6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato metílico (0,105 g, 0,43 mmol) en THF (2,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (0,1 ml) lentamente, seguido de NaOH al 15% (0,1 ml) y después agua (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió celite y la mezcla se filtró con celite y el filtrado se concentró proporcionando 84 mg (98%) de producto bruto. La cristalización de EtOAc/hexano proporciona 27 mg del producto del título en forma de un sólido beige: pf 150-153ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (br, 1 H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 3 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 2, 3 Hz, 1 H), 3,10-3,05 (m, 4 H), 2,67-2,62 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 135,5, 135,0, 126,5, 123,8, 123,8, 123,6, 121,9, 118,0, 103,1, 57,7, 56,8, 47,6, 36,2, 29,3; EMAR (BAR) calc. para C_{13}H_{16}N_{2}+H 201,1392, hallada 201,1390.

El intermedio 6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato metílico se preparó de la forma siguiente.

1(a). 6,7,9,10-Tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato metílico

En atmósfera de N_{2}, un matraz de dos bocas, de 100 ml secado a la llama se cargó con 6-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato (0,85 g, 3,4 mmol) y THF (20 ml) y se enfrió a -40ºC. Se añadió bromuro de vinilmagnesio (11,2 ml, 11,2 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos dejando calentar a -20ºC. Se añadió cloruro de amonio y la mezcla se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró proporcionando 0,88 g de un aceite marrón. La cromatografía en columna (elución con EtOAc al 10-30%/heptano) proporcionó 0,28 g (34%) del compuesto del título en forma de un sólido. La cristalización de EtOAc/hexano proporciona 0,192 g de un sólido blanco: pf 169-171ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,19-7,17 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,53-6,52 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,72-3,63 (m, 4 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 3,00-3,10 (m, 3 H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,6, 135,5, 134,1, 133,6, 126,6, 124,3, 122,7, 118,3, 102,9, 52,7, 47,4, 46,0, 37,3, 30,4; IR (reflectancia difusa) 3313, 1673, 1476, 1446, 1414, 1275, 1260, 1237, 1217, 1115, 947, 805, 764, 745, 731 cm^{-1}; EM (El) m/z 244 (M+); Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 68,83; H 6,60; N, 11,47. Hallada: C, 68,78; H, 6,58; N, 11,43.

Ejemplo 2 1-(2-Fenoxietil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

17

En un matraz de dos bocas, de 50 ml secado a la llama, en atmósfera de N_{2}, se disolvió 1-(2-fenoxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico (0,134 g, 0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió \beta-clorocatecolborano (0,105 g, 0,66 mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió bicarbonato sódico y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después se fraccionó entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La fase orgánica se concentró a sequedad a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna (elución con MeOH al 5-20%/CHCl_{3} con amoniaco metanólico al 1%) proporcionando 0,050 g (50%) de un aceite transparente: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,33-7,19 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,02-6,95 (m, 2 H), 6,91-6,88 (m, 2 H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,72 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,32 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,43-3,40 (m, 2 H), 3,13-3,10 (m, 4 H), 3,06-3,03 (m, 2 H); EM (El) m/z 306 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O+H 307,1810, hallada 307,1812. Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O: C, 78,40; H, 7,24; N, 9,14.

El intermedio 1-(2-fenoxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

2(a). 1-(2-Fenoxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

En atmósfera de N_{2}, un matraz de tres bocas, de 50 ml secado a la llama se cargó con 1-(2-hidroxietil)-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico (0,148 g, 0,45 mmol), trifenilfosfina (0,177 g, 3,86 mmol), fenol (0,064 g, 0,675 mmol) y THF anhidro (3 ml). Se añadió azodicarboxilato di-terc-butílico (0,155 g, 0,675 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una alícuota adicional de trifenilfosfina (0,059 g, 0,225 mmol) y azodicarboxilato di-terc-butílico (0,052 y 0,225 mmol), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante otras 60 horas más. La mezcla se concentró, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se sometió directamente a cromatografía en columna (elución con EtOAc al 10-30%/heptano) proporcionando 0,135 g (74%) de un aceite transparente: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8Hz, 1 H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,02-6,94 (m, 2 H), 6,90-6,87 (m, 2 H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,73 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,31 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,91-3,70 (m, 2 H), 3,70-3,63 (m, 2 H), 3,46-3,36 (m, 2 H), 3,14-3,05 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).

Ejemplo 3 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

\vskip1.000000\baselineskip

18

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título a partir de 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico en forma de un aceite ámbar (34%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,14-7,08 (m, 3 H), 7,04-6,78 (m, 3 H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,74 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,44-3,41 (m, 2 H), 3,14-3,05 (m, 6 H).

El intermedio 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

3(a). 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2(a), usando 2-fluorofenol en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (74%): pf 132-134ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,15-6,86 (m, 6 H), 6,51 (s, 1 H), 4,77 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,80-3,70 (m, 2 H), 3,70-3,72 (m, 2 H), 3,46-3,37 (m, 2 H), 3,14-3,05 (m, 2H), 1,46 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 1690, 1506, 1456, 1423, 1362, 1318, 1282, 1256, 1249, 1201, 1173, 1108, 814, 748, 728 cm^{-1}; EM (El) m/z 424 (M+); Anal. calc. para C_{25}H_{29}FN_{2}O_{3}: C, 70,73; H, 6,89; N, 6,60. Hallada: C, 70,81; H, 6,97; N, 6,51.

Ejemplo 4 1-[2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

\vskip1.000000\baselineskip

19

\vskip1.000000\baselineskip

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título a partir de 1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico en forma de una espuma beige (54%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3, 1 H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,72 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,52-3,45 (m, 2 H), 3,21-3,00 (m, 6 H), 2,79-2,73 (m, 2 H), 2,64-2,57 (m, 2 H), 1,84-1,73 (m, 4 H); EM (El) m/z 360 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{24}H_{28}N_{2}O+H 361,2280, hallada 361,2284.

El intermedio 1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

4(a). 1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2(a), usando 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite transparente (30%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,23 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,76-3,65 (m, 2 H), 3,65-3,58 (m, 2 H), 3,39-3,31 (m, 2 H), 3,08-3,00 (m, 2 H), 2,75-2,67 (m, 2 H), 2,59-2,52 (m, 2 H), 1,81-1,79 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H); IR (liq.) 2973, 2930, 2858, 1692, 1585, 1456, 1421, 1366, 1335, 1326, 1316, 1251, 1170, 1097, 765 cm^{-1}; EM (El) m/z 460 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{29}H_{36}N_{2}O_{3}+H 461,2804, hallada 461,2814; Anal. calc. para C_{29}H_{36}N_{2}O_{3}: C, 75,62; H, 7,88; N, 6,08. Hallada: C, 75,32; H. 8,17; N, 5,98.

Ejemplo 5 1-{2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

20

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico en forma de una espuma beige (44%): EM (El) m/z 388 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{25}H_{28}N_{2}O_{2}+H 389,2229, hallada 389,2200.

El intermedio 1-{2-[5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

5(a). 1-{2-[5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2(a), usando 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite transparente (74%): EM (El) m/z 488 (M+).

Ejemplo 6 1-[2-(8-Quinoliniloxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

\vskip1.000000\baselineskip

21

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título a partir de 1-[2-(8-quinoliniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico en forma de un sólido beige (57%): pf 129-132ºC; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,98 (dd, J = 2, 4 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,46-7,36 (m, 4 H), 7,12 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,47 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,93 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,42-3,39 (m, 2 H), 3,07-2,98 (m, 6 H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 154,1, 149,6, 140,3, 137,1, 136,0, 134,1, 131,2, 129,6, 129,5, 126,6, 124,7, 122,5, 121,7, 120,6, 118,7, 109,4, 102,0, 68,2, 49,0, 48,1, 47,7, 39,6, 31,8; IR (reflectancia difusa) 2928, 2918, 1501, 1464, 1422, 1379, 1361, 1330, 1316, 1261, 1111, 816, 789, 747, 732 cm^{-1}; EM (El) m/z 357 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{23}H_{23}N_{3}O+H 358,1919, hallada 358,1927.

El intermedio 1-[2-(8-quinoliniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

6(a). 1-[2-(8-Quinoliniloxi)etil]-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2(a), usando 8-hidroxiquinolina en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite transparente (93%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,00 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,53-7,37 (m, 4H), 7,17 (br s, 1 H), 6,95 (dd, J = 1, 7 Hz, 2 H), 6,49 (br s, 1 H), 4,98 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,55 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,77-3,67 (m, 2 H), 3,67-3,61 (m, 2 H), 3,47-3,38 (m, 2 H), 3,10-3,02 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); EM (El) m/z 457 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{28}H_{31}N_{3}O_{3}+H 458,2443, hallada 458,2444.

Ejemplo 7 1-{2-[(5,7-Dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

22

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[(5,7-dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico en forma de una espuma blanquecina (72%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,97 (dd, J = 2, 4 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 2, 9 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,73 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,44-3,40 (m, 2 H), 3,09-3,01 (m, 8 H); EM (El) m/z 425 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O+H 426,1140, hallada 426,1136; Anal. calc. para C_{23}H_{21}Cl_{2}N_{3}O: C, 64,79; H, 4,96; N, 9,86; Cl, 16,63. Hallada: C, 64,38; H, 5,17; N, 9,55.

El intermedio 1-{2-[(5,7-dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

7(a). 1-{2-[(5,7-Dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2(a), usando 5,7-dicloro-8-hidroxiquinolina en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de un aceite transparente (88%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,96 (s, 1 H), 8,57-8.50 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 6, 11 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,23 (br, 1 H), 6,96-6,88 (m, 1 H), 6,47 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 9 Hz, 2 H), 4,71 (t, J = 8 Hz, 2 H), 3,73-3,57 (m, 4 H), 3,46-3,37 (m, 2 H), 3,08-3,01 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H); EM (El) m/z 525 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{28}H_{29}Cl_{2}N_{3}O_{3}+H 526,1664, hallada 526,1666.

Ejemplo 8 1-{2-[(5,7-Dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

23

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, se preparó el compuesto del título a partir de 1-{2-[(5,7-dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico en forma de un aceite transparente (78%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,93 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,73 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,55-3,47 (m, 2 H), 3,17-3,06 (m, 6 H); EMAR (BAR) calc. para C_{23}H_{21}Br_{2}N_{3}O+H 514,0131, hallada 514,0136.

El intermedio 1-{2-[(5,7-dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico se preparó de la forma siguiente.

8(a). 1-{2-[(5,7-Dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-6,7,9,10-tetrahidroazepino[4,5-g]indol-8(1H)-carboxilato terc-butílico

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2(a), usando 5,7-dibromo-8-hidroxiquinolina en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (87%): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,92-8,90 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,69 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,72-3,64 (m, 2 H), 3,64-3,57 (m, 2 H), 3,44-3,38 (m, 2 H), 3,07-3,00 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H); IR (reflectancia difusa) 1688, 1482, 1451, 1421, 1390, 1385, 1365, 1345, 1318, 1262, 1248, 1209, 1168, 1106, 809 cm^{-1}; EM (El) m/z 613 (M+); EMAR (BAR) calc. para C_{28}H_{29}Br_{2}N_{3}O_{3}+H 614,0655, hallada 614,0646.

Usando procedimientos de síntesis similares a los descritos en el presente documento, también pueden prepararse los siguientes compuestos de la fórmula (I):

Ejemplo 9 1-(3-Fenoxipropil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

24

Ejemplo 10 8-Metil-1-(3-fenoxipropil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

25

Ejemplo 11 1-(2-(2,3-dimetilfenilamino)-2-oxoetil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

26

Ejemplo 12 1-(2-(4-metiltiazol-3-ilamino)-2-oxoetil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol

27

La invención ha sido descrita refiriéndose a diversas realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debería entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones permaneciendo dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (36)

1. Un compuesto de la Fórmula (I):

28

en el que el enlace representado por - - - está ausente o presente;

R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-; o

R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que comprende uno o más átomos de carbono y opcionalmente comprende uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-),
o -NR^{10}- en la cadena;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-;

R^{a} es arilo, Het, heteroarilo, R^{7}CO_{2}-, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}O-, R^{7}O(alquilen C_{1-8})O-, R^{7}S-, R^{7}C(=S)-,
R^{7}S(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}C(=O)N(R^{7})-, R^{8}C(=S)N(R^{7})-, R^{8}R^{7}N-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{8}S(=O)N(R^{7})-, o R^{8}SO_{2}N(R^{7})-;

R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo o Het;

R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-;

R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, Het, arilo, heteroarilo, arilalquileno C_{1-8}-, o heteroarilalquileno C_{1-8}-;

en el que cualquier arilo, heteroarilo o Het de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo C_{1-8}, fenilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, -NR^{10}R^{11}, -C(=O)NR^{10}R^{11}, -NR^{10}C(=O)R^{11}, -NR^{10}OC(=O)NR^{11}R^{12}, -CO_{2}R^{10}, -C(=O)R^{10}, -OC(=O)R^{10}, tetrazol, triazol, amidina, guanidina, tioguanidina o cianoguanidina;

en el que cualquier alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo o alcanoiloxi C_{1-8} de R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} está opcionalmente sustituido con ariloxi, hidroxi, nitro, halo, ciano, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{10}S(O)_{m}-, R^{11}R^{10}NS(O)_{m}-, R^{11}R^{10}N-, o R^{11}R^{10}NC(=O)-;

en el que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, arilalquileno C_{1-8}- o heteroarilalquileno C_{1-8};

en el que cualquier alquilo C_{1-8}, alquileno C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alcanoilo C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, o alcanoiloxi C_{1-8} o cicloalquilo C_{3-8} de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} opcionalmente está parcialmente insaturado;

m es 0, 1 ó 2;

en el que arilo es un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-condensado que tiene de nueve a diez átomos en el anillo, en el que al menos un anillo es aromático;

en el que heteroarilo es un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco a seis átomos en el anillo que consisten en carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que cada uno se selecciona independientemente de oxígeno no peróxido, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo C_{1-8}, fenilo o bencilo, o radical de un heterociclo bicíclico orto-condensado de ocho a diez átomos en el anillo derivado del mismo;

y en el que Het es un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que además puede contener uno o más grupos oxo unidos a un átomo del anillo donde permita la valencia;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de la Fórmula (II):

29

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de la Fórmula (III):

30

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, arilo o arilalquileno C_{1-8}-.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, arilo o arilo sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que uno de R^{1} y R^{2} es fenilo.

7. El compuesto de la reivindicación 4, en el que uno o ambos de R^{1} y R^{2} es/son hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}SC(=O)-, R^{a}-alquileno C_{1-8}- o R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo, heteroarilo, R^{8}R^{7}NC(=O)alquileno C_{1-8}- o R^{7}O-alquileno C_{1-8}-.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{7} es heteroarilo.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{7} es tiazolilo, quinolilo o piridilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R^{7} está sustituido con al menos un flúor, cloro, bromo o alquilo C_{1-8}.

13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R^{7} está sustituido con al menos un metilo.

14. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}.

15. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{7} es arilo.

16. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R^{7} es fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R^{7} está sustituido con al menos un flúor, cloro, bromo o alquilo C_{1-8}.

18. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R^{7} está sustituido con al menos un metilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que R^{4} es hidrógeno o metilo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, arilo o arilo sustituido.

22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, arilo o arilo sustituido.

23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o fenilo.

24. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno.

25. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno hidrógeno y R^{4} es metilo.

26. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

8-Metil-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-(2-Fenoxietil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-[2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1-naftaleniloxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-{2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-[2-(8-Quinoliniloxi)etil]-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-{2-[(5,7-Dicloro-8-quinolinil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-{2-[(5,7-Dibromo-8-quinolinil)oxi]etil}-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-(3-Fenoxipropil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

8-Metil-1-(3-fenoxipropil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

1-(2-(2,3-dimetilfenilamino)-2-oxoetil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol; o

1-(2-(4-metiltiazol-3-ilamino)-2-oxoetil)-1,6,7,8,9,10-hexahidroazepino[4,5-g]indol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

28. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para usar en el diagnóstico o terapia médicos.

29. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central es ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés.

31. Un compuesto de la fórmula IV:

31

en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-8}, (alcoxi C_{1-8})carbonilo, alcanoiloxi C_{1-8}, R^{7}C(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{8}R^{7}N-, arilo, arilalquileno C_{1-8}-, heteroarilo, heteroarilalquileno C_{1-8}-, Het o Hetalquileno C_{1-8}-; o

R^{1} y R^{2} juntos son una cadena de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros saturada o parcialmente insaturada que comprende uno o más átomos de carbono y que opcionalmente comprende uno o dos oxi (-O-), tio (-S-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (S(O)_{2}-), o -NR^{10}- en la cadena;

R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo, Het, R^{7}C(=O)-, R^{7}OC(=O)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NC(=O)-, R^{7}C(=S)-, R^{7}SC(=O)-, R^{8}R^{7}NC(=S)-, R^{7}SO_{2}-, R^{8}R^{7}NSO_{2}-, R^{7}S(=O)-, R^{8}R^{7}NS(=O)-, R^{a}-alquileno C_{1-8}-, o R^{a}(alquilen C_{1-8})C(=O)-; y

PG es COOMe o Boc.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que PG es COOMe.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que PG es Boc.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-8}.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, arilo o arilo sustituido.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno.