ES2291307T3 - Procedimiento de sistesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula (I): y de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el bencil éster de fórmula (IV): donde Bn representa el grupo bencilo, con el compuesto de fórmula (V): en acetato de etilo, en presencia de una cantidad de 1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0, 4 y 0, 6 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado y de una cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1, 2 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado, en ausencia de trietilamina o en presencia de una cantidad de trietilamina inferior o igual a 0, 25 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 77oC, para conducir, después de aislamiento, al compuesto de fórmula (VI): en la cual Bn representa el grupo bencilo, del cual se desprotege el grupo carboxílico del heterociclo por hidrogenación catalítica, para conducir al perindopril, de fórmula (I), el cual setransforma, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable.
Description
Procedimiento de síntesis de perindopril y de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial de perindopril, de fórmula
(I):
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más en particular su sal de
terc-butilamina, poseen propiedades farmacológicas
interesantes.
Su principal propiedad es inhibir la enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite
por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina
I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra
parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en
un péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy en particular en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardiaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
en terapéutica se han descrito en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento
de síntesis industrial que proporcionase rendimiento, que fuese
fácilmente trasladable a escala industrial, que condujese al
perindopril con un alto rendimiento y sobre todo con una excelente
pureza.
La patente EP 0 308 341 y la publicación "Drug
Design and Discovery", 1992, Vol. 9, páginas
11-28, describen ambas la síntesis de perindopril
mediante acoplamiento del bencil éster del ácido
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
con el etil éster de
N-[(S)-1-carboxibutil]-(S)-alanina,
seguido de la desprotección del grupo carboxílico del heterociclo
por hidrogenación catalítica.
Este procedimiento presenta la ventaja de
conducir al perindopril con un buen rendimiento a partir de materias
primas cuya síntesis industrial ya está descrita.
Sin embargo, la pureza del perindopril obtenido
por este procedimiento no es satisfactoria, siendo necesaria una
etapa de purificación para obtener un perindopril de una calidad tal
que permita su utilización como principio activo farmacéutico.
En efecto, bajo las condiciones descritas en
estos documentos, el perindopril obtenido se contamina en
proporciones importantes por las impurezas de fórmulas (II) y
(III):
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
nuevo procedimiento de síntesis industrial que conduce al
perindopril con una pureza que es compatible con su utilización como
principio activo farmacéutico, y en el cual el porcentaje de las
impurezas de fórmulas (II) y (III) son inferiores al 0,2% y al 0,1%
respectivamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial de perindopril
caracterizado porque se hace reaccionar el bencil éster de fórmula
(IV):
donde Bn representa el grupo
bencilo,
con el compuesto de fórmula (V):
en acetato de
etilo,
en presencia de una cantidad de
1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0,4 y 0,6
moles por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado y de una
cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles
por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado,
en ausencia de trietilamina o en presencia de
una cantidad de trietilamina inferior o igual a 0,25 moles por mol
de compuesto de fórmula (IV) utilizado,
a una temperatura comprendida entre 20ºC y
77ºC,
para conducir, después de su aislamiento, al
compuesto de fórmula (VI):
donde Bn representa el grupo
bencilo,
compuesto en el que se desprotege el grupo
carboxílico del heterociclo por hidrogenación catalítica para
conducir al perindopril, de fórmula (I),
el cual se transforma, si se desea, en una sal
farmacéuticamente aceptable tal como una sal de
terc-butilamina.
Este procedimiento es particularmente
interesante por las razones siguientes:
- -
- El acoplamiento en medio básico del bencil éster de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) ya se ha descrito en la patente EP 0 308 341. Sin embargo, bajo las condiciones descritas (utilización de 3 moles del compuesto de fórmula (V), 3 moles de trietilamina, 3,8 moles de 1-hidroxibenzotriazol y 2,9 moles de diciclohexilcarbodiimida por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado), se forman numerosos subproductos. En particular, el compuesto de fórmula (VI) obtenido contiene una proporción importante (del 5 al 15%) de las impurezas de fórmulas (VII) y (VIII), las cuales, en la desbencilación, conducen a las impurezas de fórmulas (II) y (III).
- -
- La firma solicitante ha encontrado que, de forma inesperada, la disminución, incluso la supresión de la trietilamina en la etapa de acoplamiento permitía limitar el porcentaje de las impurezas de fórmulas (VII) y (VIII) en el compuesto de fórmula (VI) a menos de un 1,5%.
- -
- La hidrogenación catalítica del compuesto de fórmula (VI) así obtenido conduce al perindopril con una pureza bastante mayor y, en particular, con un porcentaje de impurezas de fórmulas (II) y (III) inferior al 0,2% y 0,1% respectivamente.
- -
- Además, la disminución en la etapa de acoplamiento de la cantidad de compuesto de fórmula (V), en 1-hidroxibenzotriazol y en diciclohexilcarbodiimida, permiten obtener un rendimiento tan bueno para el compuesto de fórmula (VI) como con una mayor cantidad de reactivos, haciendo así que el procedimiento sea mucho más ventajoso a escala industrial.
Los ejemplos dados a continuación ilustran la
invención.
Ejemplo
1
En un reactor se introdujo, bajo agitación, 1 kg
de para-toluensulfonato de
(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilato
de bencilo, 0,06 kg de trietilamina, 4,6 l de acetato de etilo
luego, después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, 0,52
kg de
N-[(S)-carboetoxi-1-butil]-(S)-alanina,
0,15 kg de 1-hidroxibenzotriazol y 0,5 kg de
diciclohexilcarbodiimida. La mezcla heterogénea se llevó
seguidamente a 30ºC durante 3 h bajo fuerte agitación y entonces se
refrigeró a 0ºC y se filtró.
Seguidamente, se lavó el filtrado y luego se
evaporó hasta sequedad, para conducir al producto esperado con un
rendimiento del 92%.
Ejemplo
2
El residuo obtenido en la fase precedente (1 kg)
se puso en solución en 1 l de metilciclohexano y se transfirió a un
hidrogenador, a continuación se añadieron 0,13 kg de carbono/paladio
al 5% en suspensión en 0,4 l de metilciclohexano, posteriormente
3,2 l de agua.
Seguidamente, la mezcla se hidrogenó bajo una
presión de 0,5 bar a una temperatura comprendida entre 15ºC y 30ºC,
hasta absorción de la cantidad teórica de hidrógeno.
\newpage
Después de filtrar el catalizador, la fase
acuosa del filtrado se lavó con metilciclohexano y luego se
liofilizó, para conducir al producto esperado con un rendimiento
del 94%.
Ejemplo
3
El liofilizado obtenido en la fase precedente (1
kg) se puso en solución en 14 l de acetato de etilo y luego se
añadieron 0,2 kg de terc-butilamina y 2 l de acetato
de etilo.
Seguidamente, la suspensión obtenida se llevó a
reflujo hasta disolución completa, entonces la solución obtenida se
filtró en caliente y se refrigeró bajo agitación a una temperatura
de 15ºC-20ºC.
Entonces se filtró el precipitado obtenido, se
reempastó con acetato de etilo, se secó y luego se trituró, para
conducir al producto esperado con un rendimiento del 95%.
Claims (4)
1. Procedimiento de síntesis industrial de
perindopril, de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y de sus sales farmacéuticamente
aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar el bencil
éster de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Bn representa el grupo
bencilo,
con el compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en acetato de
etilo,
en presencia de una cantidad de
1-hidroxibenzotriazol comprendida entre 0,4 y 0,6
moles por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado y de una
cantidad de diciclohexilcarbodiimida comprendida entre 1 y 1,2 moles
por mol de compuesto de fórmula (IV) utilizado,
en ausencia de trietilamina o en presencia de
una cantidad de trietilamina inferior o igual a 0,25 moles por mol
de compuesto de fórmula (IV) utilizado,
a una temperatura comprendida entre 20ºC y
77ºC,
\newpage
para conducir, después de aislamiento, al
compuesto de fórmula (VI):
en la cual Bn representa el grupo
bencilo,
del cual se desprotege el grupo carboxílico del
heterociclo por hidrogenación catalítica, para conducir al
perindopril, de fórmula (I),
el cual se transforma, si se desea, en una sal
farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1 de perindopril en su forma de sal de
terc-butilamina.
3. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado
porque el compuesto de fórmula (VI) se obtiene con un porcentaje de
las impurezas de fórmulas (VII) y (VIII) inferior al 1,5%.
4. Procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque el perindopril se obtiene con un porcentaje de las impurezas
de fórmulas (II) y (III) inferior al 0,2% y al 0,1%
respectivamente.
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