ES2251936T3 - Derivados de ergolina para aplicacion transdermica. - Google Patents

Derivados de ergolina para aplicacion transdermica.

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ES2251936T3 ES00250117T ES00250117T ES2251936T3 ES 2251936 T3 ES2251936 T3 ES 2251936T3 ES 00250117 T ES00250117 T ES 00250117T ES 00250117 T ES00250117 T ES 00250117T ES 2251936 T3 ES2251936 T3 ES 2251936T3
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Jutta Dr. Riedl
Clemens Dr. Gunther
Ralph Dr. Lipp
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NeuroBiotec GmbH
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Abstract

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración de lisurida, o de su sal fisiológicamente aceptable, constituido por a) una capa de cubrición impermeable, una capa de medicamento adherente a la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y unos agentes potenciadores de la penetración, siendo dicha capa de medicamento permeable a dichos componentes, y autoadhesiva o cubierta o rodeada por un adhesivo para la piel, que puede contener agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección desprendible, o b) una capa de cubrición impermeable, una reserva de medicamento situada en la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y los agentes potenciadores de la penetración, una capa polimérica permeable para dichos componentes, una capa de un adhesivo para la piel, permeable, que contiene eventualmente unos agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección desprendible, en el que el agente potenciador de la penetración es un alcoholalifático mono- o polivalente, cicloalifático o aromático-alifático con hasta 8 átomos de carbono, un alcohol graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de carbono, aceite mineral, un ácido graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de carbono, un isopropiléster de ácido palmítico, ácido isopalmítico, ácido isoesteárico o ácido esteárico o un diéster de ácido dicarboxílico de fórmula general R¿OCO(CH2 )m COOR¿ en la que m es un número comprendido entre 4 y 8 y R¿ representa en cada caso un radical alquilo con un máximo de 6 átomos de carbono o una mezcla de los mismos.

Description

Derivados de ergolina para aplicación transdérmica.
La presente invención se refiere a un agente para la aplicación transdérmica, caracterizada porque contiene derivados de ergolina, si se desea, en combinación con uno o varios agente(s) potenciadores de la penetración.
Los derivados de ergolina, tales como lisurida conocida ya desde el año 1960 [3-(9,10-dihidro-6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea] y sus derivados, que se han descrito, entre otros, en los documentos DE-A-2 238 540, EP-A-0 021 206, EP-A-0 056 358 y EP-A-0160840, son sustancias de acción farmacológica que pueden utilizarse para la preparación de medicamentos.
Los derivados de ergolina de este tipo incluyen, por ejemplo, los de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\underline{.......} simboliza un enlace sencillo o un enlace doble,
R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono en el radical alquilo, y
R_{2} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o su sal con un ácido fisiológicamente aceptable.
Entre los derivados de ergolina de eficacia elevada que pueden citarse, además de lisurida, se incluyen bromolisurida [=3-(2-bromo-9,10-dehidro-6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea], tergurida [=3-(6-metil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea] y protergurida [=3-(6-propil-8\alpha-ergolinil-1,1-dietilurea].
Entre las sales de dichos derivados de ergolina que pueden citarse, se incluyen los sulfatos, fosfatos, maleatos, citratos y succinatos.
Los derivados de ergolina están hoy en día bien establecidos como agonistas de dopamina en la terapia de una amplia gama de enfermedades, causadas por hiperprolactinemia o en las que prolactina es de importancia patogéni-
ca.
Para el destete primario y secundario, los agonistas de dopamina son la mejor opción, igual que para las disfunciones de fertilidad de la mujer que acompañan la hiperprolactinemia. Las disfunciones de potencia en el hombre causadas por hiperprolactinemia pueden tratarse también con éxito. Mientras que la dopamina y los agonistas de dopamina estimulan la secreción de STH en personas sanas, presentan el efecto contrario en la acromegalia. El síndrome premenstrual, la preeclampsia, geriatría y mastodinia se han relacionado también con el amplio espectro de acción de prolactina y pueden tratarse con agonistas de dopamina. Uno de los factores causantes del Parkinsonismo es una falta de dopamina, por lo cual los pacientes de la enfermedad de Parkinson pueden tratarse con éxito con agonistas de dopamina.
Muchos derivados de ergolina, tal como por ejemplo la propia lisurida, presentan un periodo de semidesintegración terminal corto, por lo cual resulta difícil obtener un nivel plasmático del medicamento constante en la sangre durante un periodo prolongado.
Se ha hallado ahora que la lisurida en combinación con uno o varios agente(s) potenciadores de la penetración, pueden utilizarse con muy buenos resultados para la preparación de un agente para la aplicación transdérmica del principio activo.
Los medicamentos que deben aplicarse por vía transdérmica presentan la ventaja, como es conocido, de que permiten una liberación más uniforme del principio activo durante un periodo prolongado que en caso de agentes que deben aplicarse de otra forma - por ejemplo por vía oral. Estas características pueden aprovecharse de forma ventajosa en una serie de enfermedades. Sin embargo, para los principios activos de baja solubilidad en las composiciones de parche convencionales, tales como por ejemplo los derivados de ergolina, resulta normalmente problemático producir sistemas transdérmicos que garanticen una penetración del principio activo por la piel suficiente para la
terapia.
Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que el agente según la invención permite conseguir una velocidad de penetración de la lisurida por la piel terapéuticamente suficiente y muy uniforme.
Para la preparación de los preparados farmacéuticos, el principio activo puede disolverse o suspenderse en disolventes volátiles y/o agentes potenciadores de la penetración apropiados. Las soluciones o suspensiones obtenidas pueden tratarse con agentes auxiliares convencionales, tales como por ejemplo espesantes. Además, cabe mencionar que las soluciones o suspensiones según la invención pueden elaborarse, por medio de elastómeros de silicona, para dar parches o vendajes que contienen el principio activo (DE-A 31 31 610; US-A 3.996.934 ó US-A 4.336.243).
Los ejemplos de disolventes volátiles aptos incluyen alcoholes de bajo peso molecular, cetonas o ésteres carboxílicos de bajo peso molecular, tales como etanol, isopropanol, acetona o acetato etílico, éteres polares, tal como tetrahidrofuran, hidrocarburos de bajo peso molecular, tales como ciclohexano o bencina y también hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, triclorometano, triclortrifluoroetano y trifluorometano. No hace falta una explicación de que las mezclas de dichos disolventes son aptas también.
Los ejemplos de agentes potenciadores de la penetración apropiados incluyen alcoholes líquidos alifáticos mono- o polivalentes, cicloalifáticos o aromático-alifáticos con hasta 8 átomos de carbono tales como 1,2-propanodiol, mentol, dexpantenol o alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados e insaturados con 8 a 18 átomos de carbono, tales como alcohol láurico, alcohol isocetílico o alcohol cetílico, hidrocarburos, tales como aceite mineral, ácidos grasos saturados e insaturados con 8 a 18 átomos de carbono, tales como ácido láurico, ácido isopalmítico, ácido isoesteárico o ácido oleico.
Los ejemplos de ésteres de ácido graso, que resultan adecuados para el agente según la invención, incluyen por ejemplo el ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico y el ácido palmítico, tal como por ejemplo el éster metílico, éster etílico, éster de 2-hidroxietilo, éster de glicerol, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, sec-butiléster, éster isobutílico de estos ácidos. Los ésteres particularmente preferidos son los de ácidos palmíticos, ácidos isopalmíticos, ácidos isoesteáricos y ácidos esteáricos, particularmente para la preparación del agente que contiene lisurida destinada a la aplicación transdérmica, así como sus ésteres metílicos y particularmente sus ésteres isopropílicos. Los ejemplos de diéster de ácido dicarboxílico adecuados incluyen por ejemplo adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo y sebacato de diisopropilo. No es necesario explicar con mayor detalle que la mezcla de este agente potenciador de la penetración resulta asimismo apta para la preparación del agente según la invención.
Una aplicación muy uniforme con una dosificación ajustada del principio activo puede conseguirse si el principio activo se incorpora en un sistema terapéutico transdérmico (TTS). Los sistema terapéuticos transdérmicos que son aptos son los que se utilizan normalmente para la administración percutánea de principios activos (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., Nueva York y Basilea, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" y "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers", Membrane Technology & Research, 1030 Hamilton Court, Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
Así, por ejemplo, puede utilizarse un sistema terapéutico transdérmico de este tipo que está constituido por
a)
una capa de cubrición impermeable,
una capa de medicamento adherente a la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y el agente o los agentes potenciadores de la penetración, permeable para dichos componentes, y que es autoadhesivo o es cubierta o rodeada por un autoadhesivo para la piel, el cual puede contener también agentes potenciadores de la penetración y
una capa de protección desprendible, o
b)
una capa de cubrición impermeable,
una reserva de medicamento situada en la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y, si se desea, agentes potenciadores de la penetración,
una capa polimérica permeable para dichos componentes,
una capa de un autoadhesivo para la piel, permeable que contiene, si se desea, agentes potenciadores de la penetración y
una capa de protección desprendible.
Un sistema terapéutico transdérmico según la variante a constituye un sistema de matriz sencillo. Puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera.
Una solución o suspensión de 1 a un 25% en peso de principio activo, un 0 a un 40% en peso de un agente potenciador de la penetración, un 30 a un 70% en peso de un adhesivo habitual en la medicina, completada con un disolvente volátil apropiado para dar un 100% en peso, se aplica con cepillo a una capa de cubrición plana impermeable y se provee, tras el secado, con una capa de protección desprendible.
Si se utiliza un formador de matriz habitual en la medicina que no adhiere o no adhiere lo suficientemente a la piel, tras el secado del sistema, es posible recubrir o rodear el sistema, antes de aplicar la capa de protección desprendible, adicionalmente con un autoadhesivo para la piel.
Los ejemplos de disolventes y agentes potenciadores de la penetración apropiados incluyen los líquidos ya citados de este tipo. Los adhesivos aptos como adhesivos convencionales en la medicina son poliacrilatos, silicona, poliuretano, así como cauchos naturales o sintéticos. Como formador adicional de matriz se pueden considerar el éter de celulosa, los compuestos polivinílicos o los silicatos.
Las hojas que son aptas como capa de protección incluyen todas las hojas que se utilizan habitualmente en los sistemas terapéuticos transdérmicos. Las hojas de este tipo están por ejemplo siliconizadas o recubiertas con un fluoropolímero.
Las capas de cubrición utilizadas en dicho sistema son, por ejemplo, hojas de polietileno o poliéster de un espesor comprendido entre 10 y 100 \mum, opcionalmente pigmentadas o metalizadas. La capa de medicamento aplicada sobre dicha capa de cubrición presenta preferentemente un espesor comprendido entre 20 y 500 \mum. La liberación de los principios activos se realiza preferentemente sobre un área comprendida entre 5 y 100 cm^{2}.
Un sistema terapéutico transdérmico según la variante b puede prepararse por ejemplo de la siguiente manera.
Una hoja impermeable se deforma por calor y/o tracción de tal manera que se forma un abombamiento con una capacidad de 0,1 a 3 ml. La misma se llena con una solución o suspensión del principio activo que contiene de 1 a un 50% en peso del principio activo en un agente potenciador de la penetración. La solución o suspensión del principio activo puede haberse también espesado con hasta un 10% en peso de un formador de matriz.
Para recubrir la reserva hacia la piel se utiliza una capa polimérica permeable aplicada por sellado o pegado, a la cual se aplica una capa de un autoadhesivo para la piel permeable y una capa de protección desprendible.
En dicho sistema, pueden aplicarse los agentes potenciadores de la penetración citados anteriormente. Como capa polimérica permeable se utiliza por ejemplo una hoja de 20 a 200 \mum de espesor constituida por ésteres de celulosa, éteres de celulosa, siliconas o compuestos poliolefínicos. Variando dicha capa polimérica permite variar la velocidad de difusión del principio activo o de la mezcla de principios activos dentro de límites muy amplios.
Los materiales aptos como adhesivo y capa de protección son los mismos que se han descrito para el sistema terapéutico transdérmico según la variante a.
De esta manera, variando simplemente los parámetros diferentes, pueden prepararse sistemas terapéuticos transdérmicos con distintas velocidades de liberación del principio activo o de la mezcla de principios activos, que para fines de almacenamiento pueden envolverse por ejemplo en hojas de aluminio.
La concentración con la que se disuelve o se suspende el derivado de ergolina ventajosamente en el potenciador de penetración depende naturalmente del tipo de principio activo y del potenciador de penetración utilizados y de la dosis individual deseada. En el caso individual, debe determinarse por medio de ensayos preliminares conocidos por los expertos en la materia, tales como por ejemplo de la determinación de la concentración del principio activo asequible en el plasma de sangre por unidad de área para los agentes según la invención seleccionados. Por lo general, serán suficientes concentraciones de principio activo comprendidas entre un 0,2 y un 20% en peso en el agente según la invención.
La determinación de la gama de velocidades de la resorción percutánea por los agentes según la invención puede realizarse por ejemplo por medio de derivados de ergolina radiactivamente marcados.
La piel procedente del abdomen de ratones sin pelo recién preparada, de la que se había retirado la grasa subcutánea, se sujeta en una célula de difusión de Franz, que contiene, como liquido colector, una solución isotónica de polietilenglicol (peso molecular 400) o una solución de tampón fosfato del pH 7. A continuación, se colocan 2 \mul de la solución de ensayo sobre la piel y se determina el contenido del derivado de ergolina que llega al líquido colector tras 24, 48 y 72 horas por medio de un contaje por escintilación de líquido.
Se ensayó una solución al 5% en peso de ergolina en propilenglicol (PG) y propilenglicol/ácido láurico 9:1 p/p (PG + 10% de LS).
La tabla siguiente muestra los resultados obtenidos en este experimento:
TABLA
Lisurida en
Parámetro Dimensión PG + 10% de LS
Corriente máximo \mug/cm^{2}/h 4,0 14,6
t (corriente máximo) h 15,1 4,5
Corriente medio (0-24h) \mug/cm^{2}/h 3,0 7,0
Corriente medio (24-48h) \mug/cm^{2}/h 1,6 4,3
Dosis \mug/10 \mul 477 469
Dosis resorta en 48 h \mug 75,4 183,0
Dosis resorta en 48 h % 15,8 39,0
El nivel terapéutico plasmático (C_{ss}) para el tratamiento del Parkinsonismo se sitúa en 1-2 ng/ml, siendo el nivel terapéutico plasmático más bajo para las otras indicaciones citadas en la tabla.
La corriente percutánea (I) necesaria con un área dada (A) para alcanzar el nivel terapéutico plasmático puede calcularse a partir del "clearance" del cuerpo total (Cl) de LISURIDA de la siguiente manera.
I=\frac{CL \ \text{*} \ C_{ss}}{A}
Si se selecciona para un TDS un tamaño de 50 cm^{2}, se alcanza el nivel terapéutico plasmático deseado de 1-2 ng/ml con un "clearance" total de LISURIDA de 65,250 ml/h con una corriente percutánea de 1,3-2,7 \mug/cm^{2}/h. Las corrientes alcanzables in vitro por la piel del ratón de más de 14 \mug/cm^{2}/h están situados muy por encima de este requerimiento. Incluso si se supone realísticamente una permeabilidad de la piel del ratón para lisurida más alta en un factor de 5, se conseguirá fácilmente la corriente transdérmica necesario para el ser humano.
Los agentes que contienen los derivados de ergolina según la invención para su aplicación transdérmica pueden utilizarse para el tratamiento de las mismas enfermedades que los agentes del estado de la técnica que deben aplicarse por ejemplo por vía oral o subcutánea y contienen derivados de ergolina.
Los ejemplos de formas de realización siguientes sirven para ilustrar la invención con mayor detalle. En las mismas, se han utilizado los siguientes productos comerciales:
Hoja de poliéster de 0,074 mm de espesor (SkotchPak® 1009) del fabricante 3M; hoja de polipropileno (Celgard® 2500) del fabricante Celanese, hoja de cubierta SkotchPak® 1022 y 1360 del fabricante 3M; adhesivo de transferencia 9871 del fabricante 3M, adhesivo de éster poliacrílico del tipo Gelva® 2723 del fabricante Monsanto y adhesivo de silicona del tipo X-7-4502 del fabricante Dow Corning.
Ejemplo 1
En 100 g de una solución al 50% de adhesivo de silicona en bencina, se disuelven o se suspenden (puesto que los adhesivos son turbios, no se puede decidir claramente si se trata de una solución o de una suspensión) con agitación sucesivamente
2,0 g de lisurida y
10,0 g de palmitato de isopropilo
Tras degasificación de la mezcla de reacción durante 24 horas, se aplica la solución/suspensión a una hoja de poliéster recubierta con una capa de fluropolímero por medio de un dispositivo de recubrimiento cuchilla-sobre-rodillo de tal manera que, después de eliminar el disolvente volátil a 60-80ºC, se obtiene una película uniforme con una capa de sólido de 100 g/m^{2}. A continuación, se recubre la hoja con una hoja recubridora de poliéster impermeable a la luz. El laminado así obtenido se divide en parches individuales de un área de 10 cm^{2} mediante un dispositivo de punzonado, que se envuelven en bolsas aluminizadas herméticamente selladas. Tras retirar la hoja de cubierta, el parche adhiere a la piel.
La determinación del contenido da una distribución uniforme del principio activo en el agente de 4,4 mg/cm^{2}.
Ejemplo 2
En 100 g de una solución al 50% de adhesivo de éster poliacrílico en acetato etílico, se disuelven o se suspenden con agitación sucesivamente
1,0 g de lisurida y
17,5 g de 1,2-propanodiol
Tras degasificación de la mezcla de reacción durante 24 horas, se aplica la solución/suspensión a una hoja de poliéster por medio de un dispositivo de recubrimiento cuchilla-sobre-rodillo de tal manera que, después de eliminar el disolvente volátil a 60-80ºC, se obtiene una película uniforme con una capa de sólido de 50 g/m^{2}. A continuación, se recubre la hoja con una hoja recubridora de poliéster impermeable a la luz. El laminado así obtenido se divide en parches individuales de un área de 10 cm^{2} mediante un dispositivo de punzonado, que se envuelven en bolsas aluminizadas herméticamente selladas. Tras quitar la hoja de cubierta, el parche adhiere a la piel.
El contenido en el derivado de ergolina tiene un valor medio de 1,1 mg/cm^{2}.
Ejemplo 3
En 100 g de una solución al 50% de adhesivo de éster poliacrílico en acetato etílico, se disuelven o se suspenden con agitación sucesivamente
1,0 g de tergurida,
1,0 g de ácido silícico de alta dispersión y
17,5 g de 1,2-propanodiol que contiene un 10% de 1-dodecanol
Tras degasificación de la mezcla de reacción durante 24 horas, se aplica la solución/suspensión a una cubierta de poliéster siliconizado por medio de un dispositivo de recubrimiento cuchilla-sobre-rodillo de tal manera que, después de eliminar el disolvente volátil a 60-80ºC, se obtiene una película uniforme con una capa de sólido de 100 g/m^{2}. A continuación, se recubre la hoja con una hoja recubridora de poliéster impermeable a la luz. El laminado así obtenido se divide en parches individuales con un área de 10 cm^{2} mediante un dispositivo de punzonado, que se envuelven en bolsas aluminizadas herméticamente selladas. Tras retirar la hoja de cubierta, el parche adhiere a la piel.
El contenido en tergurida se sitúa en cada caso en 2,2 mg/cm^{2}.
Ejemplo 4
Una hoja de poliéster impermeable a la luz de 7,4 cm de diámetro se deforma por medio de tracción y calor de tal manera que se obtiene un abombamiento circular de un área de 10 cm^{2}, que se llena con 1 ml de una suspensión de
3,0 mg de protergurida
en 1,2-propanodiol que contiene un 10% de dexpantenol. Por el borde se aplica una hoja de polipropileno por sellado. Según la presión por unidad de tiempo, la temperatura de sellado está comprendida entre 70ºC y 100ºC. A la capa polimérica permeable se transfiere una hoja de autoadhesivo. El parche está provisto de una cubierta y se envuelve en una bolsa aluminizada herméticamente sellada.

Claims (7)

1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración de lisurida, o de su sal fisiológicamente aceptable, constituido por
a) una capa de cubrición impermeable, una capa de medicamento adherente a la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y unos agentes potenciadores de la penetración, siendo dicha capa de medicamento permeable a dichos componentes, y autoadhesiva o cubierta o rodeada por un adhesivo para la piel, que puede contener agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección desprendible, o
b) una capa de cubrición impermeable, una reserva de medicamento situada en la capa de cubrición, que contiene el derivado de ergolina y los agentes potenciadores de la penetración, una capa polimérica permeable para dichos componentes, una capa de un adhesivo para la piel, permeable, que contiene eventualmente unos agentes potenciadores de la penetración, y una capa de protección desprendible,
en el que el agente potenciador de la penetración es un alcohol alifático mono- o polivalente, cicloalifático o aromático-alifático con hasta 8 átomos de carbono, un alcohol graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de carbono, aceite mineral, un ácido graso saturado o insaturado con 8 a 18 átomos de carbono, un isopropiléster de ácido palmítico, ácido isopalmítico, ácido isoesteárico o ácido esteárico o un diéster de ácido dicarboxílico de fórmula general
R'OCO(CH_{2})_{m} COOR'
en la que m es un número comprendido entre 4 y 8 y R' representa en cada caso un radical alquilo con un máximo de 6 átomos de carbono o una mezcla de los mismos.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por alcoholes alifáticos mono- o polivalentes, cicloalifáticos o aromáticos-alifáticos es el 1,2-propanodiol, el mentol, el dexpantenol y el alcohol bencílico.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por alcoholes grasos saturados e insaturados es el alcohol láurico, el alcohol isocetílico y el alcohol cetílico.
4. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por ácidos grasos saturados e insaturados es el ácido láurico, el ácido isopalmítico, el ácido isoesteárico y el ácido oleico.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, en el que el agente potenciador de la penetración seleccionado de entre el grupo constituido por diésteres de ácido dicarboxílico es el adipato de diisopropilo, el adipato de diisobutilo y el sebacato de diisopropilo.
6. Agente para la aplicación transdérmica de lisurida y de sus sales fisiológicamente incompatibles, basado en el sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 a 5.
7. Agente para la aplicación transdérmica de lisurida y de sus sales fisiológicamente incompatibles, basado en el sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento y la prevención del síndrome premenstrual, para la inhibición de la lactancia y para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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